DE1545725A1 - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten

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DE1545725A1
DE1545725A1 DE19651545725 DE1545725A DE1545725A1 DE 1545725 A1 DE1545725 A1 DE 1545725A1 DE 19651545725 DE19651545725 DE 19651545725 DE 1545725 A DE1545725 A DE 1545725A DE 1545725 A1 DE1545725 A1 DE 1545725A1
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alkylxanthine
propylene
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Klingler Dr Karl Heinz
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Evonik Operations GmbH
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Degussa GmbH
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    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

DIUT8CHB GOLD« UHD SIIiBBB-SCHEIDEANaTAIT VORMALS ROEaSLER Frankfurt an Main, Weissfrauenstrasse 9
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten
ifach der deutschen Patentschrift 1 119 868 werden baslsoh substituierte Alkylxanthinderivate der allgemeinen Formel I
T-(Alkylen)-SH-CH-GH-R■
Il
R OH
(I)
durch katalytisohe Hydrierung von Ketonen der allgemeinen Formel II
T-(Alkylen)-NH-OH-O-R·
I It
R 0
(II)
dargestellt, wobei in den Formeln I und II T einen 1,3- bzw. 3»7-pialkyl»nthinyl-(7 bzw. 1)-Rest, vorzugsweise den Theophyllinyl-(7)~Rest.fe R ein Wasserstoffatom oder eine nledtre Alkylgruppe von O1 - Og vorzugsweise von O1 bie Og und H? einen Hydroxyarylrest, insbesondere den Mono- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet.
909885/1660 ".
BAD ORIGINAL
Verbindung II wird hierbei 'durch Umsetzung von Aminoalkylxanthinen der allgemeinen Formel III mit Halogenketonen der allgemeinen Formel IV erhalten.
1?-Alkylen-NH2 + X-CH-C-R1 y II
ι η
R 0
III IV
Dieses Verfahren verläuft im allgemeinen zufriedenstellend. Pur den Pail, daß Alkylen Propylen bedeutet, entetehen jedoch bei der Herstellung der als Vorstufe von I nötigen Verbindung II bedeutende Schwierigkeiten und Verbindung II entsteht nur in geringer Ausbeute.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel VI
MPropyleni -NH-CH-CH-R1
I I
R QH
VI
worin T, R und R* die o.a. Bedeutung haben, - insbesondere ' den Theophyllinyl-(7)-Reet und R1 einen Dihydroxyphenylrest bedeuten - , in guten Ausbeuten daduroh zugängig sind, daß man die leicht herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel V (Bedeutung von T, R und R1 wie oben)
T-(Propylen)-N-CH-O-R·
It Il
R 0
CH2C6H5
809885/1660
V BAD ORIGINAL
·. 3 —
in Gegenwart eines Hydrierungakatalysatorß hydriert. Als Katalysatoren kommen Edelmetalle, insbesondere Palladium in Präge. '
Die Katalysatoren können mit und ohne Träger verwendet werden; als Träger eignen sich z.B. Aktivkohle, Bariumsulfat.
Die Hydrierung kann bei Temperaturen von 20° bis 80° in Lösungsmitteln wie Hasser, Methanol, Äthanol odor Waeser-Alkohol-Gemisohen durchgeführt werden·
Zur Gewinnung der Ketone der Formel V hat ee sioh als besondere vorteilhaft erwiesen, die nach der deutschen Auslege3chrift 1 011 424 leioht darstellbaren Benzylaminoderivate der allgemeinen Formel VII mit Halogenketonen der allgemeinen Formel IV, worin X ein Halogenatom bedeutet, umzusetzen.
T-Propylen-NH + X-CH-C-R1
ι f η
CH2-C6H5 R O
VII IV
Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren in guten Ausbeuten (Auebeute nach dem bekannten Verfahren 5 bis IQß» d. Th*, Kondensation nach III + IV plue Reduktion;Ausbeute nach dem neuen Verfahren 55 bis 75# d.Th., Kondensation nach VII + IV plus Reduktion plus Entbenzylierung) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind kreislaufwirksam. Unerwartet und al3 neuer Effekt tritt jedoch bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VI eine starke bronciiolytische Wirkung hinzu, die insbesondere bei den Derivaten der allgemeinen Formel VI, in denen R· den Dihydroxyphenylrest bedeutet, überraschend hohe Werte erreicht.
909805/1ßßO
BAD OREGINAL
Aue der folgenden Tabelle gehen z.B. die am Trachealpräparat des Meerschweinchens gegenüber dem Hietamin-Spasmue ermittelten Werte für die broncholytische Wirkung des 7-£3-[2-( 3,4-Mhydroxyphenyl)^-hydroxy-äthylamino] -propylj-theophyllin-hydrochlorid (Verbindung A) im Vergleich zu d«a vorbeechriebenon Athylderivat 7-{2-[2-(3t4-Dihydroxyphe.-nyl) -2-hydroxy-äthylamino] -äthyll -theophyllin hydrochloric. (Verbindung B) hervor:
Strukturformel
T = Theophyllin 		.HCl Broncholytische
Wirkung
Papaverin = 1
A Atf
7-CHp-CHp-CH2-NH-CH2-CIr-Zy-OH		 7500
OH OH
.KCl
B 0,77
Line noch weitere Steigerung dieser sohon außerordentlich wertvollen und unerwarteten BronchoIyeewirkungen kann durch die nach bekannten Methoden vorgenommene Spaltung der Fropylderivate in optische Antipoden, 25.B. durch ümkrietallljöieren der L-Tartrate erreicht werden. Die Wirkungsrelation zwischen der L-Form von A und der L-Porm von B fällt analog aus, wie das in obiger Tabelle für die Racemate angegebene Verhältnis.
909885/1660
BAD ORIGINAL
me basischen VerXahrensproduI-cte der allgemeinen Formel VI lassen sich auch auf üblichem Wege in die wasserlöslichen Salze überführen. Als salzbildende Säuren finden anorganische Säuren, wie llalogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder organische sauren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Oluoonsäure Verwendung.
Be:'.Bpiel 1
Zu einer lösung von 300 g 7-(Jf- Bensylaainopropyf)-theophyllin in 920 cn5 25^igera Äthylalkohol wird ia StickstoffetroB unttr Rühren bei 80° eine Lösung von 76,8 g 3t4-Bihydroaty-<J-ohloracetophenon in 460 cnr Äthylalkohol innerhalb von 2 Stunden su^etropft. Man rührt noch 3 Stunden bei dieser Temperatur, versetzt mit 2,4 1 Äthylalkohol und säuert mit konzentrierter Salzsäure zn. Nach 48.Stunden wird das auakristallisierte
tin ophyllin-hydrochlorid abgesaugt und mit Wasser undAthylall.ohol gevaachen. Ausbaute: 164 g; Schmelzpunkt» 240 bis 24;°. Das überschüssige 7-(^Banzylaminopropyl)-theophyllin läit sich durch Eindampfen-4er Mutterlauge, Alkalisieren mit Natronlauge und Ausschütteln mit Chloroform zurückgewinnen. 27f: g 7-[3~[2-(3,4-Dihydro2yphenyl)-2-oxp-äthjrl-beÄzylaminoJ. prc'pyll -theophyllin werden in einen Gemlaph aus 5 1 Wasser unc 2 1 Methanol unter Zusatz von 14 g lO&tgeni Palladiua-Kohle-Katalyaator bei 55° hydriert. Nachdem die. Wasserstoffauinahme zum.Stillstand gekommen-ist, filtriert man und hydriert unter Zugeben weiterer 14 g Palladiumkatalysator zu Ende. Anschließend wird filtriert und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 3 1 eingeengt. Man. stellt über Nacht in siren Kühlachrank und saugt ab. Zur Reinigung wird unter
- 6 -909885/16ÖÖ
BAD ORlGlNAt
Rühren im Stickstoffstrom mit 1,5 1 Äthylalkohol ausgekocht. Ausbeute: 183 g 7-p-rM3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy«*thylamilidf-propyll-theophyllin-hydrochlorid von Schmelzpunkt bie 218° C.
Zur Herstellung der freien Base veraltet mmn die «teerig« Lösung des Hydrochloride mit verdünnte· AMoniak. 3)1· au·- kristallisierte Base schmilzt unter Zersetzung ο·1 9β bie 100°. Durch Umsetzung mit Säuren laaien sioh auf abliefe«· Wego die verschiedensten Salze gewinnen· Mit L-Weinelure entoteht das L-Tartrat, das nach mehrmalige« Umkristallisieren aus Wasser und anschließender Zugabe von Salselure das L-7-ί 3- p2~ (3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylaminoJ-' proj>ylt -theophyllin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 221 bie 222° liefert.
Beinpiel 2
80 fj 7 (jf-Benzylaminopropyl)-theophyllin, das duroh Umsetzung von 7-(iT-Chlorpropyl)-theophyllin mit Benzylamin gewonnen worden kann, werden in 250 cnr 25s£igem wässrigen Äthylalkohol gelöst und unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Dazu läßt man unter Rühren eine-LS sung-von-20 g 3t5-Dih.ydroxy-CJ-chloracetophenon in 130 cm Äthylalkohol innerhalb 3 Stunden zutropfen und kocht weitere 3 Stunden. Anschließend wird der Alkohol abdestilliart, der Rüoketand alt 150 on5 warnen Wasser gut verrührtj "das Wasser abgegossen und die Zurückbleibende Masse mit 175 cm5 5/&ger Salzsäure verrührt. Nach zwei Tagen saugt-man ab. Man erhält 46 g 7-{3-f2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-oxo_äthyl-bensylaaino] - propylithecphyllin-hydrochlorid, das durch Auskochen mit Äthylalkohol gereinigt wird. Der Zersetzungspunkt beträgt 212 bis 214°.
909885/1660
BAD
Zur fcatalytischen Hydrierung werden 10 £ des so gewonnenen Ketone in einem Gemisch von 180 cm Wasser und 75 cm Methanol gelöst und nach Zusats von 1 g eines PaÜLadium-Kohle-Kataljaatore mit Wasserstoff geschüttelt. Nacjdem die berechnete Menge W,?oaerstoff aufgenommen ist, wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird nit Äthylalkohol aufgekocht und abgesaugt. Man erhält auf diese Weise 5,5 β 7-j3-[2-(3,5-Dihydroxyphe:iv-l)-2-hydrOxv-ät':yiarainoJ-propyl{ -theophyllin-hydrochlorid von Schnelspvjikt 245 bia 248 .
909885/1660
BAD

Claims (2)

p '1JiJLJLJi.
1. Verfahren zur Herstellung von baoi3ch substituierten Alky.lxanthinderiva.ten der allgemeinen Formel
T-(Fropylen)-NH-CH-GH-R1
I I
H OH (I)
in der T einen 1,3- bzw. 3i7-Dialkylxanthinyl-(7 bzw. 1) -Hestj R ein Wasseratoffatom oder eine niedere Alkylgruppe von G^ bis Cg und R' einen Hydroxyarylrest bedeutet, oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone dor allgemeinen Formel
Τ· (Propylen)-H CH-C-R1
ι ir
CH2C6H5
R 0 (II)
in dor T, R und P.f die angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert und danach gegebenenfalls nach bekannton Methoden über die Salze optisch aktiver Säuren in die optiech aktiven Formen überführt«
2. Verfahren nach Anepruoh 1, dadurch' gekennseicbnet, daß als Verbindungen der allgemeinen Formel II Stoffe verwendet worden, in denen T der Theophyllinyl-(7)- Reet und R' einen uihydroxyphenylreet bedeutet.
:)r. Stm/H
1.1965
909865/1660
DE19651545725 1965-11-16 1965-01-16 Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten Pending DE1545725A1 (de)

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US4245093A (en) 1978-06-23 1981-01-13 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler Process for the production of basic substituted alkyltheophylline derivatives

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