DE1545943A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten

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DE1545943A1
DE1545943A1 DE19651545943 DE1545943A DE1545943A1 DE 1545943 A1 DE1545943 A1 DE 1545943A1 DE 19651545943 DE19651545943 DE 19651545943 DE 1545943 A DE1545943 A DE 1545943A DE 1545943 A1 DE1545943 A1 DE 1545943A1
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Schaeren Sidney Frank
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Description

JJr. '.u i
RAN 4223/50
P. Hoff mann-La Roehe & Co. Aktiengesellschaft., Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung yon Fyridinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel
?HpR2
(D
worin R1 eine niedere Alkylgruppe und R2 und R3 zusammen die Atomgruppierung
209815/1688
BAD ORIGINAL
R4
i
— O C R5 (II)
oder ein Sauerstoffatom, bzw. einzeln je eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl.,) Aryl oder zusammen niederes Alkylen darstellen,
sowie von deren Salzen.
Unter niederen Alkyl- und Alkenylgruppen sind solche Gruppen zu verstehen, welche bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Als niedere Alkylengruppen werden Methylen, Aethylen, Propylen und Butylen bezeichnet. Unter "Aryl" ist beispielsweise Phenyl und substituiertes Phenyl zu verstehen und unter "Aralkyl" beispielsweise Benzyl und Phenäthyl.
Die Pyridinderivate der obigen Formel I stellen bekannte Verbindungen dar. Bevorzugte Verfahrensprodukte der Formel I sind diejenigen, in welchen R1 die Methylgruppe bedeutet. Wenn bei dieser Bedeutung von R1 die Substituenten Ra und R3 je eine Hydroxylgruppe bedeuten, so handelt es sich um Pyridoxin. Wenn R1 Methyl und R2 und R3 zusammen ein Sauerstoff ·-
2098 'S/1688 -ad 0R1G|NAU
atom darstellen, so handelt es sich um den inneren Aether von Pyridoxin, eine in bekannter Weise in Pyridoxin überführbare Verbindung. In den Fällen schllesslinh, wo R1 die Methylgruppe und R2 und R3 zusammen die Atomgruppierung der obigen Formel II darstellen, handelt es sich um cyclische Acetale von Pyridoxin,, die ebenfalls in bekannter Weise in Pyridoxin überführbar sindο Bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind diejenigen Acetale, in welchen R4 und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche, in welchen zumindest einer der beiden Substituenten eine derartige Alkylgruppe, beispielsweise die Isopropy!gruppe, darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Alkyl-5-alk.oxy-oxaz.ol der allgemeinen Formel
N ., R1
(IH)
-0Rä
worin R1 die obige Bedeutung hat ur.i Rn eine r.i'-.-i^re Alkylgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
BAD
;09815/1f?R8 :■:
(IV)
3«
worin R2 und R3 zusammen die Atomgruppierung II, oder ein Sauerstoffatom darstellen,
bei erhöhter Temperatur zu einem Diels-Alder-Additionsprodukt umsetzt, dieses isoliert und bei niederer Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und in schwach saurem Medium, zu einer Verbindung der Formel I umlagert, worin R2 und R3 zusammen die Atomgruppierung II oder ein Sauerstoffatom bedeuten, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 je eine Hydroxylgruppe bedeuten, hydrolysiert und bzw. oder in ein Salz überführt»
Durch eine derartige Aufteilung der Diels-Alder-Reaktion in eine Diels-Alder-Addition und eine Umlagerung des Additionsproduktes zum gewünschten Pyridinderivat ist es möglich, für jede dieser beiden Einzelreaktionen optimale Reaktionsbedingungen zu wählen, woraus eine wesentliche Ausbeuteerhöhung gegenüber bekannten Verfahren resultiert.
Als Ausgangsverbindungen der Formel III kommen insbesondere 4-Methyl-5""rriethox.y-o.xazol, 4-Methyl-5-atfcox.y-ox.asel und 4-Methyl-5-isopropoxy-oxazol in Betracht, wovon das 4-Meihy:.-
209815/1688
5-äthoxy-oxazol besonders bevorzugt ist«
Ausgangsverbindungen der Formel' IV sind 4,7-Dihydro-1,3-dioxepine und 2,5-Dihydrofuran, Eine bevorzugte Gruppe von Ausgangsverbindungen der Formel IV sind 2-Alky.l-4j7-dib.ydro-1,3-dioxepine und 2,2-Dialkyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepine, insbesondere das 2-Tsopropyl-4J7-äihydro-l.93-dioxepin.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens unter Verwendung von 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol als Ausgangsverbindung der Formel III und von 2-Isopropyl-4j7-dihydro-l,3-dioxepin als Ausgangsverbindung der Formel IV hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird zweckmässig eine der beiden Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV, und zwar insbesondere diejenige der Formel IV, in einem mindestens 10-fachen molaren IJeberschuss verwendet. Wenn hierbei das als Ausgangsverbindung der Formel IV bevorzugte 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin verwendet wird, so wird dieses vorzugsweise in einem 15- bis 20-fachen molaren Ueberschuss über die eingesetzte Menge der Ausgangsverbindung der Formel III (beispielsweise 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol) angewandt.
Um bei Durchführung der ersten Stufe des erfindungs- ^emässen Verfahrens eine möglichst hohe Ausbeute an dem Diels-
0 9815/1688 BA0
Alder-Additionsprodukt zu erzielen und um zu vermeiden,, dass bereits in dieser ersten Stufe eine Umlagerung des Additionsproduktes erfolgt, ist die Umsetzung der Ausgangsmaterialien der Formeln III und IV unter möglichst schonenden Bedingungen durchzuführen. Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, diese Umsetzung bei Temperaturen zwischen etwa 13O und 17O C durchzuführen und die Erhitzungsdauer auf höchstens etwa 5 Stunden zu beschränken. Es hat sich gezeigt, dass etwa 3- bis 5-stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches auf etwa I70 C zu guten Resultaten führt. Wenn 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol und 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin als Ausgangsmaterialien verwendet werden, genügt 3~stündiges Erhitzen unter Rückfluss {I70 G). Wird diese Umsetzung unter Verwendung eines etwa 15-faehen molaren Ueberschusses an 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepir_ durchgeführt, so haben sich am Ende der 3-stündigen Erhitzung etwa 80$ des Oxazols umgesetzt.
Hierauf wird nun zweckmässig das erhaltene Reaktionsgemisch der Vakuumdestillation unterworfen. Der dabei anfallende Destillationsrückstand besteht aus dem gewünschten Diels-alder-Additionsprodukt, welches später in der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens der Umlagerung unterworfen wird,. Der. anfallenden Destillat, welches aus überschüssigem Ausgangsr.aserial der Formel IV und nicht umgesetztem Ausgangsmaterial der Formel III besteht, wird nun eine derartige Menge an Ausgangsmathrift..', der Bnormel IV zugesetzt, dass man einen neuen Reaktior.sa::.:,atz
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BAD ORiGiNAL
erhält, in welchem das Ausgangsmaterial der Formel IV wieder in mindestens etwa 10-fachem molaren Ueberschuss (im Falle der Verwendung von 2-Isopropyl-4J7~<3-iiiydro-lJ3-dioxepin als Ausgangsmaterial der Formel IV, vorzugsweise in etwa 15- bis 20-fachem molaren Ueberschuss) vorhanden ist. Dieser neue Reaktionsansatz kann nun wieder der Umsetzung unterworfen werden. Diese Verfahrensweise kann beliebig oft wiederholt werden.
Den bei Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Diels-Alder-Additionsprodukten kann die folgende allgemeine Formel zugeschrieben werden?
0Rf
HpR2
(V)
worin R1 und Re die früher angegebene Bedeutung haben und R und R^ zusammen die Atomgruppierung der obigen Formel II oder ein Sauerstoffatom darstellen.
BAD ORfGJNAL
209815/1688
Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen die Substituenten R4 und R5 der Atomgruppierung II die gleiche Bedeutung haben, kommen in zwei stereoisomeren Racematen zu je zwei optischen Antipoden vorv während diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen die Substituenten R4 und Rs der Atomgruppierung II voneinander verschieden sind, vier stereoisomere Racemate zu je zwei optischen Antipoden bilden können.
Diese Diels-Alder-Ädditionsprodukte werden nun, nach ihrer Isolierung, in der zweiten. Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, bei niederer Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und in schwach saurem Medium zu Verbindungen der allgemeinen Formel
CH2R2
(Ia)
worin R x, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, umgelagert.
Die hierbei angewandten Temperatursn liegen wesentlich unterhalb denjenigen, bei. welchen d.ie erste Stufe des ev~
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''QiNAL
findungsgemässen Verfahrens durchgeführt wird. Die Temperatur, bei welcher diese Umlagerung durchgeführt wird, ist so zu wählen, dass die Umlagerung nicht durch thermische Einflüsse, sondern vielmehr im wesentlichen allein aufgrund der Anwesenheit des schwach sauren Mediums erfolgte Dies ist insbesondere deshalb von Bedeutung, weil bei Temperaturen, bei welchen eine Umlagerung des Additionsproduktes auf thermischem Wege, welche sehr langsam vor sich geht, erfolgt, teilweise Zerstörung des gewünschten Umlagerungsproduktes der Formel Ia eintritt. Wie bereits ausgeführt wurde, wird die Umlagerung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Es ist jedoch auch zulässig, Temperaturen anzuwenden, welche wenig oberhalb der Raumtemperatur, etwa bis 50 C, liegen.
Die Acidität des schwach sauren Mediums, in welchem die Umlagerung durchgeführt wird, ist so zu wählen, dass sie noch nicht zur Hydrolyse des gewünschten Umlagerungsproduktes der Formel Ia zur entsprechenden 4,5~Dimethylolverbindung ausreicht» Vorzugsweise ist die Acidität des schwach sauren Mediums etwa gleich der Acidität einer lO^igen wässrigen Lösung von Pyridoxin-Hydrochlorid.
Als saures Agens zur Herstellung des schwach sauren Modi-JJTiS können uo: ;:>pielsweise die folgenden Säuren verwendet wer-i?.. ; Salzsäure,, Schwefelsäure, Weinsäure und Oxalsäure.
BAD ORIGINAL 209815/1688
Vorzugsweise wird als schwach saures Medium eine wässrigalkoholische Lösung dieser oder anderer saurer Agentien verwende t.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird zur Herstellung des schwach sauren Mediums Pyridoxin-Hydrochlorid selbst verwendet.
Die Umlagerungsprodukte der Formel Ia (-diese entsprechen den Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 zusammen die Atomgruppierung II oder ein Sauerstoffatom bedeuten-) können gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden, in welchen die Substituenten R2 und R5 je eine Hydroxylgruppe darstellen. Diese Hydrolyse kann in bekannter Weise, z.B. mittels Salzsäure, durchgeführt werden. Die Acidität des Milieus, in welchem die Hydrolyse durchgeführt wird, liegt beträchtlich höher als diejenige des schwach sauren Mediums, in welchem die Umlagerung der Additionsprodukte dar Formel V in die Verbindungen der Formel Ia erfolgt, beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 0.5.
Die Verfahrensprodukte der Formel I können, sofern sie nicht bereits als Salze anfallen, in bekannter Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden.
In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgerässe
Verfahren näher erläutert.
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Beispiel 1
' In einem 1-Liter Rundkolben, versehen mit Thermometer, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, wurde unter Argon eine Mischung von 426,6 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin (3 Mol) und 25,4 g 4-Methyl-5-athoxy-oxazol (0,20 Mol) in einem Oelbad von 190°C drei Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch zwecks Rückgewinnung von nicht umgesetzten Reaktionspartnern am Rollverdampfer einer Destillation unterworfen. Der Destillationsrückstand (Diels-Alder-Addukt) wurde beiseite gestellt und gesondert aufgearbeitet.
Das Destillat, enthaltend etwa 20$ nichtumgesetztes 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol, wurde mit 115,4 g 2-Isopropyl-4,?"* dihydro-l,3-dioxepin (0,8l2 Mol) und 25,4 g 4-Methyl-5-'äthoxy~ oxazol (0,20 Mol) auf das ursprüngliche Molverhältnis 15si gebracht und erneut drei Stunden am Rückfluss gekocht.Diese Verfahrensweise wurde sechs mal durchgeführt und ergab ohne den ersten Destillationsrückstand (in der ersten Reaktion wurden nur 8o$ Oxazol umgesetzt) insgesamt 258,4 g Diels-Alder-Addukt (Ausbeute für diese 5 Reaktionen; 96,2$).
In einem 1,5-Liter Vierhalsrundkolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Gaszuleitungsrohr, wurden unter Argon 10,25 g Pyridoxin-Hydrochlorid (0,050 Mol), 200 ml Wasser und 250 ml ghfolger Aethylalkohol vorgelegt. Der so er-
2 0 9815/1888 β» ΟΗβίΝΛΙ.'
haltenen Lösung wurde eine Lösung des obigen Diels-Alder-Adduktes (258,4 g) in 100 ml 94$igem Aethylalkohol über eine Dauer von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch im Wasserbad auf 25 C gehalten und anschliessend noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 245 ml 3 n. Salzsäure versetzt und der Alkohol im Wasserstrahlvakuum abgedampft.
Zu der so erhaltenen Lösung des Hydrochlorids von Pyridoxin-isobutyraldehydacetal wurden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und am Rollverdampfer zuerst bei reduziertem Wasserstrahlvakuum Isobutylraldehyd und anschliessend bei vollem Vakuum Wasser abgedampft (Wasserbad bei 70°)· Der trockene Rückstand wurde in 25O ml absolutem Aethylalkohol aufgeschlämmt und über Nacht bei -20 C stehen gelassen. Hierauf wurde das Produkt genutscht und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es wurden 189,1 g Pyridoxin-Hydrochlorid vom Smp. 207-210° erhalten. Ausbeute: 189,1 - 10,25 = 170,85 g oder 87$.
Beispiel 2
In einem 500 ml Autoklaven aus rostfreiem Stahl, versehen mit Manometer und Thermometer, wurde unter Argon eine Mischung von 300,3 g 4,7~Dihydro-l,3-dioxepin (3 Mol) und 25j^ S 4-Methyl-5~äthoxy-oxazol (0,20 Mol) in einem Oelbad von 180 C drei Stunden erhitzt., wobei der Druck auf 3 a-tü stieg.
209815/1688
Das kalte Reaktionsgemisch wurde zwecks Rückgewinnung des nichtumgesetzten Teiles der Reaktionspartner am Rollverdampfer einer Destillation unterworfen. Der Destillationsrückstand (Diels-Alder-Addukt) wurde beiseite gestellt und gesondert aufgearbeitet. Das Destillat, enthaltend etwa 20$ nichtumgesetztes 4-Methyl-5-äthoxyoxazol, wurde mit 81,2 g 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin (0,8l2 Mol) und 25,4 g 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol (0,20 Mol) auf das ursprüngliche Molverhältnis 15:1 gebracht und vorerst drei Stunden im Autoklaven erhitzt. Diese Prozedur wurde sechs Mal ausgeführt und ergab ohne den ersten Destillationsrückstand (in der ersten Reaktion wurden nur 80$ Oxazol umgesetzt) insgesamt 221,0 g Diels-Alder-Addukt (Ausbeute für diese 5 Reaktionen: 97$)· Das Gemisch der zwei stereoisomeren Racemate (ca. 50:50) hat einen Smp. 5Ο-7Ο . Durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropyläther gelingt es, die endo-exo-Racemate zu trennen (Smp. 100-102° und 9O-9I0).
In einem 1-Liter Vierhalsrundkolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Gaszuleitungsrohr, wurden unter Argon 10,25 S Pyridoxin-Hydrochlorid (0,050 Mol) und ml Wasser vorgelegt. Eine Lösung des obigen Diels-Alder-Adduktes (221,0 g) in 200 ml Wasser wurde hierauf über eine Dauer von 2 Stunden tropfenweise zu dieser wässrigen Pyridoxin-Hydrochlorid-Lösung zugesetzt. Während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch in einem Wasserbad bei 20 C gehalten und a,nnoch 15 Stunden bei Raumtemperatur- gerührt. Die
* 2 0 9 8 1 S / 1 6 8 8 BAD
Mischung wurde mit 245 ml 3 η Salzsäure versetzt und das Wasser im Wasserstrahlvakuum bei 70 abgedampft.
Das so erhaltene rohe Hydrochlorid von Pyridoxin-formaldehydacetal (I98 g) wurde mit 800 ml etwa 25$iger methanol!schar Salzsäure versetzt und die Lösung unter Eisbadkühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das Reaktionsgefäss wurde mit einem Vigreux-Aufsatz versehen und die Reaktionsmischung in einem Oelbad von 90 C so erwärmt, dass über die Dauer von drei Stunden das gebildete Methylal (Dimethoxymethan) abdestillierte. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf am Rollver— dämpfer zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einer Mischung von 200 ml Methanol und 200 ml Aceton auf ge schlämmt«, Nach 15-stündigem Kühlen (5 ) wurde genutscht, mit Aceton gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet» Es wurden 186,3 g Pyridoxin-Hydrochlorid vom Smp. 208-210° erhalten, Ausbeute: 186,3-10,25 = 176 g oder 85%.
Beispiel 3
In einem 5OO ml Autoklaven aus rostfreiem Stahl, versehen mit Manometer und Thermometer, wurde unter Argon eine Mischung von 25,4 g 4-Methyl-5-äthoxy-oxazol (0,20 Mol) und 280 g 2,5-Dihydrofuran (4,0 Mol) in einem Oelbad von l80°C zwei Stunden erhitzt, wobei der Druck auf 10 Atü stieg. Das kalte Reaktionsgemisch wurde zur Rückgewinnung des nicht-
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OfVGiNA,'
umgesetzten Teiles der Reaktionspartner am Rollverdampfer einer Destillation unterworfen. Der Destillationsrückstand wurde beiseite gestellt. Das Destillat., enthaltend etwa 20$ nichtumgesetztes ^-Methyl^-äthoxy-oxazol, wurde mit den nötigen Mengen der Reaktionspartner auf das ursprüngliche Verhältnis aufgefüllt und wieder der Reaktion unterworfen. Diese Prozedur wurde mehrere Male wiederholt und die vereinigten Destillationsrückstände im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene Diels-Alder-Addukt wies einen Siedepunkt von 75-8o°/
on
0,005 mm auf; nfu = 1,48Ο7·
In einem 500 ml Vierhalskolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Gaszuleitungsrohr, wurden unter Argon 5,1 g Pyridoxin-Hydroehlorid (0,025 Mol) und 100 ml Wasser vorgelegt. Eine Lösung des obigen DieIs-Aider-Adduktes (98,5 S oder 0,50 Mol) %n 100 ml Wasser wurde über eine Dauer von 2 Stunden tropfenweise zu dieser wässerigen Pyridoxin-Hydroehlorid-Lösung zugesetzt. Während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch in einem Wasserbad bei 20 C gehalten und ar.-schliessend noch I5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 166 ml 3 η Salzsäure versetzt und das Wasser im Wasserstrahlvakuum bei 70 abgedampft. Das se erhaltene rohe Hydrochlorid des inneren Aethers von Pyridoxin wurde kristallin erhalten und nach in der Literatur beschriebenen Methoden in Pyridoxinhydrochlorid übergeführt. [J.Am.Chem, Soc. 61 (1939) 1245-7 und 3307-10].
209815/1688

Claims (8)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel
H2R
(D
worin R1 eine niedere Alkylgruppe und R2 und R3 zusammen die Atomgruppierung
R4
I
0 C R5
I (II)
oder ein Sauerstoffatom, bzw. einzeln je eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Aralkyl, Aryl oder zusammen niederes Alkylen darstellen,
und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eir. 4-Alkyl-5-alkoxy-oxazol der allgemeinen Formel
209815/1688
N-
(IH) -OR6
worin R1 die obige Bedeutung hat und R6 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ή
CH
-CH2R3 '
worin R^ und R zusammen die Atomgruppierung II, oder ein Sauerstoffatom darstellen,
bei erhöhter Temperatur zu einem Diels-Alder-Additionsprodukt umsetzt, dieses isoliert und bei niederer Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und in schwach saurem Medium, zu einer Verbindung der Formel I umlagert, worin R2 und R3 zusammen die Atomgruppierung II oder ein Sauerstoffatom bedeuten, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 je eine Hydroxylgruppe bedeuten, hydrolysiert und bzw» oder in ein Salz überführt.
BAD 2098I5/1R88
- lö -
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet., dass als Ausgangsverbindung der Formel III 4-Methyl-5-äthoxy~ oxazol verwendet wird.
3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung der Formel IV ein 2-Alkyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin, insbesondere das 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3j dadurch gekennzeichnet, dass eine der beiden Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV, insbesondere diejenige der Formel IV, in einem mindestens etwa 10-fachen molaren Ueberschuss verwendet wird.
5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung von 2-Isopropyl-4,7~dihydro-l^-dioxepin als Ausgangsverbindung der Formel IV dieses in einem 15-20-fachen molaren Ueberschuss verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 j dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Ausgangsverbindungen dsr Formeln III und IV durch Erhitzen auf etwa 13O-17O°C erfolgt.
7- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeiiiir·^V« dass das Reaktionsgemisch etwa 3~5 Stunden auf etwa 170 1. er-
209815/1688 «,.,
hitzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7> dadurch gekennzeichnet, dass nach Ablauf der Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV das Reaktionsgemisch der Vakuumdestillation unterworfen wird und zu dem hierbei anfallenden, aus einem Gemisch der Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV bestehenden Destillat, weitere Mengen der Ausgangsverbindungen zugesetzt werden, worauf das so erhaltene Gemisch erneut umgesetzt wird.
9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umlagerung des Additionsproduktes in Gegenwart von Pyridoxin-Hydrochlorid als schwach saures Agens durchgeführt wird.
BAD
209815/1688
DE19651545943 1964-05-27 1965-04-22 Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten Pending DE1545943A1 (de)

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