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Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
In einem noch nicht zum Stande der Technik gehörenden Vorschlag wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I a :
EMI1.1
in der Ri ein Bromatom und R2 einen Morpholino- oder Piperidinorest bedeuten, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass sich Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. z wie oben definiert ist und R. aber ein Jodatom darstellt, nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen : Olefinierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
EMI1.3
in der R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen hat und R4 einen niederen Alkylrest darstellt.
Die Verbindung der Formel III wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Äther oder Benzol, zunächst mit einer Base, z. B. einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat, Alkalimetall, in ihr Carbanion überführt, welches mit einem Aldehyd der Formel II vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C zu einem Zimtsäureamid der allgemeinen Formel I reagiere.
Diese Umsetzung ist jedoch auch mit Alkali-Basen in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, z. B. mit einem Alkalicarbonat in einem wässerigen niederen Alkohol, durchführbar.
Die Darstellung einer Verbindung der Formel III erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung der Trialkylphosphite mit dem entsprechenden Halogenessigsäureamid (Lit. Kosolapoff : Organophosphorus Compounds, Seite 121 ff., Verlag : J. Wiley, Inc. New York 1950).
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Im Kaolin- und Carrageenin-Ödem-Test an der Ratte sind die Verbindungen der Formel I dem Phenylbutazon bezüglich der therapeutischen Breite überlegen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Herstellung der Ausgangsprodukte : Diäthylphosphon-essigsäurepiperidid. Zu 615 g (3, 8 Mol) Chloressigsäurepiperidid werden bei 100 C 624 g (3, 8 Mol) Triäthylphosphit getropft, wobei Äthylchlorid aus dem Reaktionsgemisch entweicht. Man erhitzt anschliessend 2 h auf 140 C. Durch Destillation werden 674 g (67% d. Th. ) des Produktes vom Kp. 0, 05 136-1370 Cerhalten.
Beispiel 1 : 4- Jod-zimtsäurepiperidid. Ein Gemisch aus 4, 1 g (0, 016 Mol) Diäthylphosphon-essigsäure- piperidid, 2, 8 g (0, 012 Mol) 4-Jodbenzaldehyd und 4, 3 g (0, 031 Mol) Kaliumcarbonat in 45 ml Methanol und 15 ml Wasser wird 6 h zum Sieden erhitzt. Man versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit 100 ml Wasser, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol unter Verwendung von Aktivkohle um.
Ausbeute : 2, 8 g (71% d. Th. ), Fp. 134-135 C.
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Beispiel 2 : 4-Jod-zimtsäuremorpholid. Aus 4- Jodbenzaldehyd und Diäthylphosphonessigsäuremorpholid analog Beispiel 1.
Ausbeute : 64% d. Th., Fp. 176-178 C (aus Methanol).
Beispiel 3 : 3-Jod-zimtsäurepiperidid. Aus 3-Jodbenzaldehyd und Diäthylphosphonessigsäurepiperidid analog Beispiel 1.
Ausbeute : 44% d. Th., Fp. 109-110 C (aus wenig Essigester).
Analog wurde folgende Verbindung hergestellt : 3-Jod-zimtsäuremorpholid, Schmp. 100-101 C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00-600, 00 mg, bevorzugt 300,00-400 mg.
Tagesdosis : 400, 000-1. 200, 00 mg, bevorzugt 600, 00-800, 00 mg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I :
EMI2.1
in der R2 einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI2.2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
EMI2.3
in der R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen hat und Rg einen niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Base olefiniert wird.