AT204045B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten und von deren Salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten und von deren Salzen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der Formel   (I) :   
 EMI1.1 
 worin die   R1-Reste   für gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-8 C-Atomen stehen und n eine Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise 0 bis 6, bedeutet, sowie von deren Salzen mit therapeutisch verwendbaren Säuren. 



   In   1, 4-Stellung   durch Alkylreste disubstituierte Piperazinderivate sind bereits bekannt. Die in der Literatur beschriebenen Piperazinverbindungen sind jedoch entweder in   1, 4-Stellung   symmetrisch durch unverzweigte Aralkylreste substituiert, wie dies beispielsweise beim 1, 4-Dibenzylpiperazin (C. A. [1949] S. 310) der Fall ist, oder sie sind unsymmetrisch durch einen Arylverzweigten und einen unverzweigten Aralkylrest 
 EMI1.2 
 ist die Tatsache bemerkenswert, dass diese bekannten Piperazinverbindungen überwiegend antihistaminische und antispasmodische Eigenschaften haben. 
 EMI1.3 
 substituierten Piperazinverbindungen der Formel (I) sowie deren Salze mit therapeutisch verwendbaren Säuren eine ausgeprägte zentraldämpfende, narkosepotenzierende und periphergefässerweiternde Wirkung besitzen.

   Diese überraschenden Eigenschaften waren nicht vorauszusehen und sind therapeutisch wertvoll. 



   Die Herstellung der in der Literatur noch nicht beschriebenen Verbindungen der beanspruchten Art kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. 



   So kann man die neuen Verbindungen dadurch gewinnen, dass man ein primäres Amin der allgemeinen Formel (II) : 
 EMI1.4 
 worin   R   und n die obige Bedeutung haben, mit einem Äthylendihalogenid bei erhöhter Temperatur umsetzt und die erhaltenen Piperazinderivate gegebenenfalls mit therapeutisch verwertbaren Säuren in ihre Salze überführt. Man kann die Reaktionskomponenten dabei für sich oder in Anwesenheit von Wasser oder organischen Lösungsmitteln umsetzen. Wenn man die Reaktionskomponenten für sich umsetzt, können Reaktionstemperaturen von z. B.   160-180  C   zweckmässig sein. 



   Besonders vorteilhaft sind Piperazinverbindungen der Formel (I) und deren Salze durch Umsetzung von primären Aminen der oben angeführten Formel (II) mit Äthylendihalogeniden in wässeriger Lösung oder in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln unter Verwendung von anorganischen oder organischen basischen Kondensationsmitteln wie Metallhydroxyden,   - karbonaten oder-bikarbonaten   als säurebindende Mittel zu erhalten, wobei es gleichgültig ist, in welcher Reihenfolge (gegebenenfalls auch gleichzeitig) die drei Reaktionspartner zur Reaktion gebracht werden. 



   Die   erfindungsgemäss   in   1, 4-Stellung   durch sekundäre Aralkylreste disubstituierten Piperazine stellen hell gefärbte Öle dar, die im Vakuum unter 1 Torr meist unzersetzt destillierbar sind. Sie bilden mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie den Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel- und Salpetersäure sowie organischen Säuren, wie Ameisen- und Essigsäure, gut kristallisierte Salze. 



   Infolge der Anwesenheit zweier asymmetrischer C-Atome können die erfindungsgemäss herstellbaren Piperazine in Isomeren auftreten. Es wurde gefunden, dass die razemischen Verbindungen bei der Umsetzung von primären Aminen mit Alkylendihalogeniden in Gegenwart von Alkalikarbonaten bei Temperaturen, die nicht über   110  C   liegen, gebildet werden. Die Mesoverbindungen werden jedoch aus primären Aminen, 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Alkylendihalogenid und Alkalihydroxyd bei Temperaturen oberhalb von   130   C   erhalten. Razemat und Mesoverbindung lassen sich leicht über deren Hydrobromidsalze trennen. Das Razemat-Hydrobromid ist in heissem Methanol leicht, die MesoHydrobromidverbindung ist dagegen in heissem Methanol unlöslich. 



   Die verfahrensgemäss erhaltenen Piperazinverbindungen zeigen therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Die pharmakologische Untersuchung ergab, dass diese Verbindungen am Tier stark zentral dämpfende und narkosepotenzierende Wirkungen entfalten. Besonders bemerkenswert ist die starke und lang anhaltende periphergefässerweiternde Wirkung, wodurch diese Verbindungen wertvolle Therapeutica zur Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen darstellen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden. 



   Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert :
Beispiel 1 : Zu 196, 5 g Phenylisopropylamin gibt man die Lösung von 58 g NaOH in 150   cm3   Wasser und erwärmt auf 60   C. Dazu lässt man unter Rühren im Laufe einer halben Stunde 137 g Äthylenbromid zutropfen und hält anschliessend das Ganze 10 Stunden auf   100-110'C.   



   Das ölige Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. 



  Der ölige Rückstand wird durch Abdestillieren im Vakuum von Phenylisopropylamin befreit. 



   Zu dem verbliebenen Destillationsrückstand tropft man unter Rühren bei einer Temperatur von 90 bis 100   C 73 g Äthylenbromid im Laufe einer halben Stunde hinzu. Für eine weitere halbe Stunde hält man die Heizbadflüssigkeit auf 100  C. In dieser Zeit setzt gewöhnlich durch plötzliche Temperaturerhöhung auf zirka   l400 C   eine kräftige Reaktion ein, die man durch 13stündiges Erhitzen auf   130-140  C   beendet. 



   Das ölige Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Abtreiben des Methylenchlorids aus dem Extrakt verbleibende Rückstand wird in 425 cm3 Methanol aufgenommen und mit 50 cm3 wässeriger Bromwasserstoffsäure (33%ig) versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird scharf abgesaugt und anschliessend mit 300 cm3 Methanol   (70% zig)   ausgekocht. Der überwiegend ungelöst verbliebene Anteil des Niederschlages wird aus Wasser umkristallisiert, wobei man das   Di- (oc-Methylphenäthyl) -piperazin-   dihydrobromid als kristallines weisses Pulver mit 
 EMI2.1 
 bad 1 Stunde auf   1600 C   und weitere 8 Stunden auf 180   C erhitzt. Das dunkelgefärbte Reaktionsprodukt wird in 250 cm3 Wasser gelöst, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Öl mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.

   Nach dem Trocknen der Methylenchloridlösung und Abtreiben des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand in Methanol auf- genommen und mit 33"iger Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Der ausfallende weisse Niederschlag wird scharf abgesaugt, mit Methanol zweibis dreimal ausgekocht und schliesslich aus Wasser umkristallisiert. Man erhält   Di- (K-Methylphen-   äthyl)-piperazin-dihydrobromid als weisses kristallines Pulver, das keinen charakteristischen Schmelzpunkt besitzt, sondern sich oberhalb    320 - C   allmählich zersetzt. 



   Beispiel 3 : Zu einem Gemisch von 59, 6 g Phenylisobutylamin, 32 g NaOH und 80 cm3 Wasser wird bei der Temperatur von 80 bis 90   C unter Rühren 75 g Äthylenbromid langsam zugetropft. Nun steigert man die Temperatur allmählich, wobei bei etwa 100 C kurzzeitig eine kräftige Reaktion einsetzt. Schliesslich wird das Ganze bei einer Ölbadtemperatur von 130 bis   140 cO C l5   Stunden erhitzt. 



   Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt zweimal mit je 50 cm3 Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat getrocknet und schliesslich das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei man die Fraktion vom Siedebereich   160-210   C   bei 1-3 Millitorr Vakuum gesondert auffängt. 



   Das erhaltene hellgelbe Öl wird in 180 cm3 Methanol aufgenommen und mit 50   cm3     3300piger   wässeriger   Bromwasserstoffsäure   versetzt. Es bildet sich ein weisser kristalliner Niederschlag, der scharf abgesaugt wird. Zur weiteren Reinigung wird dieser Niederschlag zweimal mit je 200 cm3   70"gem   Methanol ausgekocht. Der ungelöst gebliebene Rückstand wird schliesslich aus Wasser umkristallisiert, wobei man das Di-   (oc - Methyl-y - phenylpropyl) - piperazin - dihydro-    bromid als weisses kristallines Pulver vom Schmelzpunkt   312-314'C erhält.   



   Beispiel 4 : Zu 107, 5 g 1-Phenyl-5-aminohexan werden bei    60 c C   im Zeitraum von   2   Stunden 114 g Äthylenbromid unter Rühren zugetropft und anschliessend das Ganze noch eine weitere Stunde auf   1000 C   erwärmt. Nun fügt man eine Lösung von 46, 8 g NaOH in 120 cm Wasser im Laufe von 15 Minuten hinzu und erhitzt das Gemisch unter Rühren weitere 14 Stunden im Ölbad von 130 bis   140'C.   Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte mit   Na, S04   getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird nun im Vakuum destilliert, wobei man das bei 0, 008 Torr zwischen 182 und   215 0 C   übergehende Öl gesondert auffängt. 



   Dieses Öl wird nun in 250 cm3 Methanol gelöst, mit   33% niger   wässeriger HBr-Lösung bis zur sauren Reaktion versetzt, wobei ein weisses Salz in reichlicher Menge ausfällt. Nach scharfem Absaugen wird das Salz zur weiteren Reinigung zweimal in 200 cm3 siedendem Methanol und weitere dreimal in siedendem Wasser suspendiert und jedesmal heiss filtriert. Das in Methanol und Wasser ungelöst gebliebene weisse kristalline Pulver stellt das Hydrobromidsalz des N, N'-Di- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 [5-phenyl-1-methyl-pentyl-(1)]-piperazins dar, das bei   279-280  C   schmilzt. 



   Beispiel 5 : Zu 87, 6 g   tx-Phenyl- (n)-nonyl-   amin werden bei   60 0 C im Laufe   von 2 Stunden 82, 7 g Äthylenbromid getropft. Anschliessend 
 EMI3.1 
 Wasser versetzt und schliesslich das Ganze 15 Stunden unter Rühren auf   95-100  C   erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in der beschriebenen Weise mit Methylenchlorid durch Ausschütteln isoliert, und man erhält als Zwischenprodukt   N, N'-Di-     [&alpha;-(n)-octylbenzyl]-äthylendiamin   als gelbes Öl vom Siedepunkt    Kp, o Torr = 196-210     C. 



   Nun werden 25, 6 g der erhaltenen Äthylendiaminverbindung erneut mit 11, 4 g Äthylenbromid 1 Stunde auf   95-100  C   erwärmt, dann mit einer Lösung von 7, 1 g   Na2Cü3   in 50 cm3 Wasser versetzt und unter Rühren 15 Stunden auf   100-105  C   gehalten. Nach dem Erkalten wird das entstandene Öl in Methylenchlorid aufgenommen, mit   NA, SO,   getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. 



   Aus dem verbleibenden öligen Rückstand wird das bei 0, 005 Torr bis Kp =   1600 C   Flüchtige abdestilliert und der Destillationsrückstand in 50 cm'Methanol aufgenommen. Durch Zugabe von wässeriger HBr-Lösung (33%ig) bis zur sauren Reaktion wird das Hydrobromidsalz ausgefällt, das nach dem Absaugen aus Butylacetat umkristallisiert werden kann. Man erhält so das   N, N'-Di- [oc- (n)-octyl-benzyl]-piperazin-dihydro-    bromid als weisses kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 203, 5-204, 5  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel (I) : EMI3.2 worin die R1-Reste für gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-8 C-Atomen stehen und n eine Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise 0 bis 6, bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres Amin der allgemeinen Formel (II) : EMI3.3 EMI3.4