AT211821B - Verfahren zur Herstellung Alkylaminoacetaryliden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   Alkylaminoacetaryliden   
Es gibt derzeit bereits eine   grössere Anzahl sub-   stituierter Essigsäureanilide, von denen einige mehr oder weniger starke anästhesierende Eigenschaften aufweisen. Sie werden durch Kondensation eines geeigneten funktionellen Derivates der Monochloressigsäure mit aromatischen Aminen und nachfolgenden Ersatz des Halogenatoms   durch eine basische Gruppe hergestellt. Das dabei die beste Ausbeute liefernde Chloracetyl-   chlorid stellt jedoch eine physiologisch sehr aggresive Substanz dar, so dass es nicht uninteressant erscheint, nach neuen Wegen zur Herstellung dieser Verbindungen zu suchen. 



   Es wurde nun gefunden, dass die relativ leicht erhältlichen Alkylaminomalonsäureester (I) in guter Ausbeutemit   l   oder 2 Mol eines aromatischen Amins reagieren : 
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In den angegebenen Gleichungen bedeuten R und R'Wasserstoff oder niedere Alkyle, die gleich oder verschieden sein können und Ar einen aromatischen Rest. 



   Aus den auf diese Art erhaltenen Mono- bzw. 



  Di-Aryliden der Alkylaminomalonsäuren   (II,   III) können dann in einfacher Weise die gewünschten Alkylaminoacetarylide erhalten werden, wobei es im ersten Falle genügt, das Chlorhydrat des Monoarylides II kurze Zeit auf höhere Temperatur zu   erhitzen. Die Verbindung zerfällt dann vorwiegend nach dem folgenden Schema :    
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 und man erhält direkt die entsprechenden freien Basen, die in üblicher Weise in die gewünschten Salze übergeführt werden können. 



   Interessanterweise zeigen bereits die Salze einiger Verbindungen der Formel II anästhesierende Eigenschaften. 
Aus den Diaryliden der Formel III erhält man die gleichen Alkylaminoacetarylide durch Erhitzen mit Eisessig und geschmolzenem Natriumacetat : 

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 wobei neben Kohlendioxyd   l   Mol des entsprechenden Acetarylides zurückerhalten wird, aus dem durch Verseifung das aromatische Amin regeneriert werden kann. 



   Das Verfahren wird in der Weise ausgeführt, dass man 1 Mol eines aromatischen Amines mit etwa 3 Mol Alkylaminomalonester, der in Anlehnung an die Vorschrift von M. Busch und F. 



  Keyser (Biochem. Z. 293,16 [1937), Chem. Zentralbl. 1938,73) aus Chlormalonsäureester hergestellt wird, mit absteigendem Kühler auf 
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 klingen lässt und anschliessend bis   zu 1   Stunde weitererhitzt, wobei die Hauptmenge des bei der
Reaktion gebildeten Alkohols abdestilliert. 



   Die Abtrennungdes überschüssigen Alkylamino- malonesters kann durch Vakuumdestillation er- folgen, doch tritt dabei immer eine teilweise Di- proportionierung des gebildeten   K-Carbäthoxy-     IX-a1kylamino-acetarylides   in Alkylaminomalon- ester und Alkylaminomalondiarylid ein. Es erwies sich vorteilhafter, den überschüssigen   Alkylamino-   malonester durch Ausschütteln des in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel (z. B. Äther) aufgenommenen Reaktionsproduktes mit 10%iger wässeriger primärer Natriumphosphatlösung abzutrennen. 



   Zweckmässig zieht man anschliessend das    -Car-     bäthoxy-tx-alkylamino-acetarylid   mit verdünnter Salzsäure aus, wobei eventuell ausgeschiedenes Chlorhydrat des entsprechenden Alkylaminomalondiarylides durch Filtration leicht abgetrennt werden kann. 



   Aus der salzsauren Lösung setzt man die freie Base mit festem Natriumkarbonat in Freiheit und extrahiert sie mit Äther. Die freie Base wird mit etwas absolutem Äthanol und chlorwasserstoffhaltigem Äther in das Chlorhydrat übergeführt und dieses durch kurzes, rasches Erhitzen auf 230 bis 250   C am besten in Suspension mit Silikonöl, in das Alkylaminoacetarylid, Chloräthyl und Kohlendioxyd gespalten. 



   Das nach der Reaktion dunkelgefärbte Silikonöl lässt sich durch Erhitzen mit Aktivkohle leicht entfärben und ist dann wieder für einen neuen Einsatz verwendbar. 



   Man kann andernfalls aber auch derart verfahren, dass   man l Mol Alkylaminomalonester mit etwas   mehr als 2 Mol aromatischem Amin 2 bis   2t Stun-   den auf Temperaturen bis   2000 C   erhitzt, wobei man den frei werdenden Alkohol mittels eines Abscheiders fortlaufend aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Bei Zugabe von Äther zum abgekühlten Reaktionsgemisch wird das entsprechende Alkylaminomalondiarylid (III) erhalten, das man nach dessen Trocknung direkt mit etwas über 1 Mol Eisessig und geschmolzenem Natrium- azetat 7-15 Stunden auf   200-210   C   erhitzt und das dabei in der beschriebenen Weise in
Alkylaminoacetarylid, Acetarylid und Kohlen- dioxyd zerfällt. 



   Das Reaktionsgemisch wird in einem organi- schen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungs- mittel, beispielsweise Äther, aufgenommen und das   Alkylaminoacetarylid   mit verdünnter Salz- säure ausgezogen, wobei das nicht umgesetzte
Alkylaminomalondiarylid als Chlorhydrat aus- fällt und abfiltriert werden kann, während die
Hauptmenge des Acetarylides im organischen
Lösungsmittel zurückbleibt. 



   Die vereinigten sauren Auszüge werden mit festem Natriumkarbonat alkalisch gemacht und das Alkylaminoacetarylid mit Äther oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel extrahiert. 



   Beim Eindampfen des getrockneten Extraktes erhält man die rohe Base, die durch Destillation bei 1 Torr gereinigt werden kann. 



   Die Herstellung der genannten Verbindungen ist in den folgenden Beispielen näher beschrieben :   Beispiel l :   270 g Diäthylaminomalonester werden mit 45 g Anilin vermischt und in einem Kolben mit absteigendem Kühler am Drahtnetz rasch auf   155   C   erhitzt. Sobald die exotherm verlaufende Reaktion einsetzt, entfernt man die Flamme, lässt die Mischung ausreagieren und destilliert anschliessend den bei der Reaktion gebildeten Äthylalkohol durch weiteres Zuheizen bis auf 160   C Gemischtemperatur ab, wobei innerhalb 5-10 Minuten etwa   25 rul   Äthanol erhalten werden. 



  Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 600 ml Äther aufgenommen und die klare Lösung mit 6110% iger wässeriger primärer Natriumphosphatlösung in Anteilen zu je 400 ml ausgeschüttelt. Aus den vereinigten, mit fester Soda alkalisch gemachten Phosphatauszügen kann durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel (z. B. Äther) die Hauptmenge des   über- :   schüssigenDiäthylaminomalonesters (89 g) zurückgewonnen werden.

   Anschliessend versetzt man die mit Natriumphosphat ausgezogene Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure   (1   Vol. konz Salzsäure : 3 Vol Wasser), wobei etwas   Chlor- J   hydrat des Diäthylaminomalondianilids (19 g) ausfällt Nach Filtration des Chlorhydrates schüttelt man die ätherische Lösung noch zweimal mit verdünnter Salzsäure aus, macht die vereinigten sauren Auszüge mit fester Soda alkalisch und extrahiert die Base mit Äther. 



   Der mit Natriumsulfat getrocknete Ätherextrakt wird eingeengt, mit etwa 30 ml absolutem Äthanol und mit der zur Neutralisation notwendigen Menge trockenen ätherischen   Chlorwasser- 1   

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 stoffs (durch Trocknen einer Mischung von Äther und konz. Salzsäure mit Calciumchlorid bereitet) versetzt. Man erhält 96 g Chlorhydrat des   &alpha;-Carbäthoxy-&alpha;-diäthylamino-acetanilides,   das am Wasserbad getrocknet werden kann. Die Mutterlauge kann durch Zusatz wässeriger Sodalösung und anschliessendes Ausäthern in die Base zurückverwandelt werden. Durch nochmaliges Ausschütteln dieser Ätherlösung mit weiteren 2 1 10%iger Natriumphosphatlösung in der bereits beschriebenen Weise können noch 18 g Chlorhydrat erhalten werden, so dass sich insgesamt eine Ausbeute von 114 g (= 75% d.

   Th. ) Chlorhydrat des   ot-Carbäthoxy-oc-diäthylamino-aceta-   nilides ergibt. Fp.   = 149-150 C   (Zers. ) nach Umlösen aus Methanol-Äther. 



   Beispiel   2 : 270g Diäthylaminomalonester   und 75 g o-Toluidin werden wie im Beispiel   l   umgesetzt. Die Reaktion beginnt hier bereits bei 145   C und wird bei einer Temperatur von 
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 tionsgemisches werden 65 g Chlorhydrat des   Diäthylaminomalon-di-o-toluidids   erhalten. Freie Base davon : Fp. = 92-93 C nach Umkristallisation aus Petroläther. 



   Man trennt den überschüssigen Diäthylaminomalonester durch Ausschütteln mit 61 10% iger primärer Natriumphosphatlösung in gleicher Weise wie im Beispiel   l   ab und erhält dabei 63 g rohen Ester zurück. Die weitere Aufarbeitung 
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   Beispiel 3 : 392 g Diäthylaminomalonester und 66, 9 g m-Xylidin (= 2, 6-Dimethylanilin) werden wie im Beispiel 1 umgesetzt. Die Reaktion beginnt bei   1400 C   und wird bei 150  C beendet. Innerhalb   t   Stunde scheiden sich etwa 20 ml Äthanol ab. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen in 300 ml Äther aufgenommen und die Lösung mit Leitungswasser gut gekühlt. Das ausgeschiedene Diäthylaminomalonsäure - di xylidid (15 g) wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.

   Filtrat und Waschflüssigkeit des Di-Xylidids schüttelt man nun zur Abtrennung des überschüssigen Diäthylaminomalonesters mit insgesamt 13   10%figer   wässeriger primärer Natriumphosphatlösung, die in Anteilen zu etwa 400 ml eingesetzt werden, aus, wobei man durch Extraktion der mit festem Natriumkarbonat alkalisch gemachten vereinigten Phosphatauszüge mit Äther 156 g Diäthylaminomalonester zurückgewinnt. 



   Die mit Natriumphosphat ausgeschüttelte Ätherlösung wird, wie im Beispiel   1,   mit verdünnter Salzsäure erschöpfend extrahiert und der Extrakt ebenfalls wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Es ergeben sich dabei insgesamt 154, 5 g (=   82, 5%   d. Th. ) Chlorhydrat des   oc-Carbäthoxy-     oc-diäthylamino-acet-m-xylidides.   Fp. = 176 bis   177   C   (Zers. ) nach Umlösen aus Methanol- Äther. 



   Beispiel 4 : 46, 2 g Diäthylaminomalonester werden mit 39, 0 g Anilin vermischt und in einem
Kolben mit Abscheider und Rückflusskühler am
Drahtnetz   1   Stunden erhitzt. Die exotherme
Reaktion beginnt bei   1550 C ;   man entfernt die
Flamme und heizt, nachdem die Dampfentwicklung nachgelassen hat, neuerlich bis auf 180  C auf. Nach dem Abkühlen wird die zähe Masse mit Äther versetzt, wobei sofort Kristallisation eintritt. Man saugt die Kristalle ab, wäscht mit Äther und trocknet am Wasserbad. Die Mutterlauge gibt nach Einengen noch ein zweites Kristallisat. 



   Ausbeute : 46, 9 g   (= 72%   d. Th. ) Diäthylaminomalondianilid, Fp. =   113-114   C   nach Umlösen aus Methanol. 



   Aus den nicht mehr kristallisierenden Mutterlaugen lassen sich durch Abdampfen und Verreiben des Rückstandes mit Salzsäure   (1   Vol. konz. 



    Salzsäure + 1   Vol. Wasser) noch 6, 8 g eines kristallinen Chlorhydrates des Diäthylaminomalondianilides abscheiden, wodurch sich die Ausbeute auf   82%   d. Th. erhöht. 



   Beispiel 5 : 58 g Diäthylaminomalonester werden mit 63, 8 g m-Xylidin (=   2, 6-Dimethylanilin)   in einem Kolben mit Abscheider und Rückflusskühler am Drahtnetz 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionstemperatur steigt dabei allmählich von 155   C bis auf 200   C an, wobei man die anfangs exotherme Reaktion wie im Beispiel 4 vor dem weiteren Zuheizen abklingen lässt. Im Abscheider sammeln sich in der angegebenen Zeit etwa 25 ml Äthanol an. Zur abgekühlten Reaktionsmischung setzt man Äther zu, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Äther und trocknet sie am Wasserbad. 



   Durch Einengen der Mutterlauge wird noch ein zweites Kristallisat erhalten. 



   Ausbeute an   Diäthylaminomalon-di-m-xylidid   :   68, 5 g   (=   71, 7%   d. Th. ), Fp. =   180-1810 C   nach Umlösen aus Toluol, nach nochmaligem Durchschmelzen : Fp. =   146-147   C.   (Dimorphie !)
Aus den nicht mehr kristallisierenden Mutter- : laugen lässt sich in gleicher Weise wie im Beispiel 4 noch kristallisiertes Chlorhydrat gewinnen. 



   Beispiel 6 : In einem offenen, mit Rührer und Thermometer ausgestatteten   2 1-Kolben wer-   den   100ml Silikonöl   (z. B. Type AK 350 der Fa. Wacker) am Asbestdrahtnetz unter heftigem Rühren auf 245 C aufgeheizt und rasch 45 g 
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 hydrat zugegeben. Es tritt eine heftige Reaktion unter Entwicklung von Äthylchlorid und Kohlendioxyd ein und die Reaktionstemperatur sinkt auf   1900 C ab.   Man erhitzt nun unter Zuhilfenahme eines zweiten Brenners 5 Minuten lang, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung wieder auf   2350 C   ansteigt. Die Mischung wird nun unter   langsamerem Rühren abkühlen gelassen und anschliessend in 250 ml Chloroform gegossen.

   Die   

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 Chloroformlösung wird mehrmals mit insgesamt 600   ml   verdünnter Salzsäure   (1   Vol. konz. Salzsäure+3 Vol. Wasser) ausgeschüttelt. Die vereinigten sauren Extrakte werden filtriert, mit fester Soda alkalisch gemacht und die freie Base ausgeäthert. Den Ätherauszug trocknet man mit Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der verbleibende Rückstand ergibt bei der Destillation bei   134-136 /1   Torr   24,     6     g (= 83, 5%   d. Th.)   Diäthylaminoacetanilid.   Perchlorat : Fp. = 160 bis 161   C nach Umlösen aus Methanol-Äther. 
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 konöl in gleicher Weise auf 245   C erhitzt. Nach Absinken der Reaktionstemperatur auf 200   C wird 5 Minuten weitererhitzt, bis die Temperatur wieder 230   C erreicht.

   Nach analoger Aufarbei- 
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 werden kann. Perchlorat : Fp.   = 201-202 C   nach Umlösen aus Methanol-Äther. 
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 aminoacet-m-xylidid-chlorhydrat eingetragen, wobei   die Temperatur auf210 0 C   absinkt. Beim nachfolgenden 5Minuten andauernden Weitererhitzen steigt die Temperatur der Reaktionsmischung wieder auf 228   C an. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in 11 Chloroform gegossen und, wie im Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet. 



  Man erhält 51, 3 g (= 82 d. Th.) Diäthylaminoacet-m-xylidid, das im Luftbad bei   150-1600/2   Torr übergetrieben werden kann und gereinigt bei   67-68 C   schmilzt.   Chlorhydrat+lHO :   Fp. =   79-80   C   nach Umlösen aus   Äthanol-   Petroläther. 



   Beispiel 9 : 29, 7 g Diäthylaminomalondianilid,   6, 0   g Eisessig und 8, 2 g geschmolzenes Natriumacetat (gepulvert) werden in einem Kolben mit Steigrohr im Ölbad 4, 5 Stunden auf   200  C   Badtemperatur erhitzt. 



   Das Ausgangsmaterial geht dabei unter Abgabe von Kohlendioxyd und Abspaltung von Anilin, das in Acetanilid umgewandelt wird, in Diäthylaminoacetanilid über. 



   Nach dem Abkühlen löst man die braune Schmelze bei gleichzeitiger Zugabe von verdünnter Salzsäure   (l   Vol. konz. Salzsäure+3 Vol. Wasser) in Äther, filtriert das ausfallende Diäthyl-   aminomalondianilid-chlorhydrat   ab und schüttelt die basischen Anteile mit der gleichen ver-   dünnten   Salzsäure aus. Die mit Salzsäure erschöpfte Ätherlösung ergibt beim Eindampfen Acetanilid. 



   Die salzsauren Auszüge werden vereinigt, mit festem Natriumkarbonat alkalisch gemacht und   ausgeäthert.   Der mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird eingedampft und bei   140-150  /1   Torr im Luftbad übergetrieben. Man erhält 17 g (=   90, 3%   d. Th.) Diäthylaminoacetanilid. Perchlorat : Fp. = 160-1610 C nach Umlösen aus Methanol-Äther. 



   Beispiel 10 : 38, 1 g Diäthylaminomalon-di-mxylidid,   7, 2   g Eisessig und 9, 84 g geschmolzenes Natriumacetat werden wie im Beispiel 9 15 Stunden auf   200-210   C   Badtemperatur erhitzt. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 9 erhält man 18, 3 g (=   78, 2%   d. Th. ) Diäthylaminoacet-m-xylidid. 



   Kpl = 140-150 C (Luftbadtemp. ), Chlorhydrat+1 H2O : Fp. =79-80 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Alkylamino- acetaryliden der allgemeinen Formel : EMI4.4 worin R und R'Wasserstoff oder niedere Alkyle gleicher oder verschiedener Zusammensetzung und Ar einen gegebenenfalls alkylierten aromatischen Rest bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkylaminomalonester der allgemeinen Formel : EMI4.5 entweder mit 1 Mol eines entsprechenden aromatischen Amines umgesetzt und das dabei gebildete Halbamid der allgemeinen Formel : EMI4.6 in Form seines Chlorhydrates unter Abspaltung von Chloräthyl und Kohlendioxyd thermisch zersetzt wird oder mit etwa 2 Mol des aromatischen Amines kondensiert und das dabei gebildete Alkylaminomalondiarylid der allgemeinen Formel :

   EMI4.7 (R, R'und Ar in obiger Bedeutung) mit Eisessig und geschmolzenem Natriumacetat unter Abspaltung von Kohlendioxyd und gleichzeitiger Bildung des entsprechenden Acetarylides in der 1 Hitze behandelt wird, worauf die erhaltenen Basen allenfalls der Salzbildung unterworfen werden.