AT228203B - Verfahren zur Herstellung von neuen 11b-Benzo(a)-chinolizinderivaten - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   llb-Benzo- (a)-chinolizinderivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   llb-Benzo- (a)-chinolizin-   derivaten der allgemeinen Formel IV : 
 EMI1.1 
 worin   R,   eine Alkylgruppe mit   1 - 4   Kohlenstoffatomen, R2 eine niedere Alkoxy- oder die Hydroxygruppe bedeutet und R3 und   R4   entweder Methyl- oder Äthylgruppen sind oder zusammen eine Methylengruppe 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 einer Hydroxygruppe hydrolisiert wird. Die genaue Art der Gruppe   R2   ist relativ unwichtig, da diese Gruppe in einer späteren Stufe bei der Synthese von Emetin und seinen Analoga entfernt wird, und somit im Endprodukt nicht mehr vorhanden ist. 



   Die Bezifferung dieses Ringsystems wird in der Formel I gezeigt : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
In den Verbindungen der Formel IV haben die beiden asymmetrischen Zentren bei   C (3)   und   C (l1b)   die gleiche relative sterische Konfiguration wie im Natruprodukt Emetin, das in Formel II gezeigt wird : 
 EMI2.2 
 
Die Verbindungen der Formel IV können mit guten Ausbeuten von etwa 60% in einfacher Weise zu Verbindungen der Formel III : 
 EMI2.3 
 reduziert werden, welche die gewünschte Konfiguration bei   C (2)   ebenso wie bei C (3) und   G (l1b)   haben und wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Emetin und seiner Analoga sind. (Eine allgemein anwendbare Methode zur Synthese von Emetin und Analoga wurde von A. R. Battersby und J. C.

   Turner in Journal of the Chemical Society   [ 1960], S. 717-725, beschrieben}.   Eine Hauptschwierigkeit in der Synthese von Emetin, einem bekannten Heilmittel von Amoebiasis, und seiner Analoga war die Herstellung von Zwischenprodukten mit der gewünschten stereochemischen Konfiguration. 



   Die Formeln III, IV und V sollen auch die Spiegelbilder der angegebenen Struktur umfassen. 



   Obwohl die Ketone der Formel V zwei asymmetrische Zentren besitzen, ist über die Enolisierung die Einstellung des Gleichgewichtes möglich und es ist nur ein Racemat (die stabilere Form) bekannt, mit der in Formel V gezeigten relativen Konfiguration bei C (3) und   C (llb).   Dieses racemische Keton kann in jedes seiner optischen Enantiomere umgewandelt werden, wovon eines in Formel V dargestellt ist.

   Die vorliegende Erfindung basiert auf dem günstigen Umstand, dass die Verbindung der Formel IV, die aus dem Kondensationsprodukt eines Ketons der Formel V mit dem Phosphoranreagens isoliert wird, die gewünschte Konfiguration bei   C (3)   und   C (Ilb) beibehalt.   Es ergibt daher ein Keton, welches dem in Formel V gezeigten optischen Enantiomer entspricht, eine Verbindung, die dem in Formel IV gezeigten optischen Enantiomer entspricht und die gleiche absolute Konfiguration wie Emetin besitzt.

   Dieses Produkt kann zu einer Verbindung reduziert werden, die dem in Formel III angegebenen Enantiomer entspricht, die dann 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 zum (-)-Emetin oder einem Analogon hievon umgesetzt werden kann, ohne dass dabei das Produkt in einer späteren Stufe in die optischen Isomeren zerlegt werden muss. 
 EMI3.1 
 die vorliegende Erfindung erläutern, ohnezo- (a)-chinolizin (V) und 124, 9 g (Methoxycarbonylmethylen)-triphenylphosphoran wurden in   234 ml   heissem Xylol gelöst. Aus der Lösung wurden 50 ml Xylol abdestilliert und der Rest wurde 6 h lang unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit 900 ml Benzol verdünnt und mit einer Lösung von 35 ml konzentrierter Salzsäure in 900 ml Wasser und dann mit einer Lösung von 2, 5 ml konzentrierter Salzsäure in 350 ml Wasser gewaschen.

   Die vereinigten Extrakte wurden mit Benzol gewaschen, auf   0 C   gekühlt, mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zu dem heissen öligen Rückstand wurden nach und nach unter Schütteln 2500 ml heisses Leichtpetroleum (Kp = 80 bis   1000C) zugesetzt ;   nach Abkühlen wurde der ausgefällte Überschuss an Phosphoran abgetrennt, mit weiteren 1000 ml Leichtpetroleum (Kp =   80-100 C)   erhitzt, gekühlt und abfiltriert. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, der Rückstand in 95 ml heissem Methanol gelöst, gekühlt, angeimpft und bei 0 C kristallisieren gelassen.

   Es wurden so 26 g racemisches 3-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy- -2-methoxycarbonylmethylen-11b-benzo-(a)-chinolizin (IV), Fp =   107-110 C,   erhalten. 



   Die   methanolischenMutterlaugen   wurden eingedampft, das so erhaltene Öl wurde mit 500 ml Petrol- äther (Kp = 60-800C) gekocht, gekühlt und die Petrolätherlösung wurde von dem ungelöst gebliebenen Gummi abfiltriert. Durch Eindampfen der Petrolätherlösung wurde ein Öl erhalten ; dieses wurde in 20 ml Methanol gelöst, angeimpft und auskristallisieren gelassen, wobei 10,69 g einer Feststoffmischung erhalten wurden. Diese Mischung wurde mit 100 ml heissem Petroläther (Kp =   60 - 800C) digeriert,   abgekühlt und von'3, 64 g nicht in Reaktion getretenem 3-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo-   - 11b-benzo- (a) -chinolizin   (V), Fp = 109 - 111 C, abfiltriert.

   Das Petrolätherfiltrat wurde eingedampft und der Rest aus wenigen ml Methanol umkristallisiert, wobei weitere 3, 02 g des gewünschten Produktes, Fp = 109 - 111 C, erhalten wurden. 



   Die vereinigten Produkte wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei 27, 07 g farblose Prismen an 
 EMI3.2 
    2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-9, 10-dimethoxy - 2-methoxycarbonylmethylen-- 2-methoxycarbonylmethylen-llb-benzo- (a)-chinolizin   (IV) in 15 ml 2n-Salzsäure wurde 1 h lang am   Rückfluss   erhitzt. Aus der gekühlten Lösung schieden sich hydratisierte Kristalle des Hydrochlorids von racemischem   2-Carboxymethylen-3-äthyl-l,     2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-9, 10-dimethoxy-llb-benzo- (a)-chi-   nolizin (IV) ab. Nach Vortrocknen bei 900C bildeten die Kristalle   (1   g) bei   144-146 C   eine glasige Masse.

   Durch Umkristallisieren aus Wasser mit einem geringen Gehalt an Salzsäure wurden farblose flache Nadeln erhalten, die nach dem Trocknen bei   146-148 C   eine glasige Masse bildeten. 
 EMI3.3 
 phenylphosphoran nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde (-)-3-Äthyl-1,2,3,4,6,7hexahydro-9,10-dimethoxy-2-methoxycarbonylmethylen-11b-benzo-(a)-chinolizin (IV), Fp = 105, 5 bis 
 EMI3.4 
 
Die asymmetrischen Zentren in diesem optischen Enantiomer des ungesättigten Esters haben die gleiche stereochemische Konfiguration wie in (-)-Emetin. Wenn nämlich der Ester reduziert, das Produkt mit   Homoveratrylamin umgesetzt und das   so erhaltene Homoveratrylamid mit Phosphorylchlorid in Benzol   cyclisiert   wird, wird ein mit dem natürlichen Alkaloid   identisches(t)-O-Methylpsychotrin   erhalten. 



  Durch Reduktion des   (+)-0-Methylpsychotrins   erhält man das gewünschte   (-)-Emetin.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen llb-Benzo- (a)-chinolizinderivaten der allgemeinen Formel IV : EMI4.1 EMI4.2 bilden, oder deren optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton der allgemeinen Formel V : EMI4.3 worin R., R und R, die obige Bedeutung haben, oder dessen optischer Antipode mit einem (nied. Alkoxy- carbonylmethylen)-triarylphosphoran kondensiert und die niedere Alkoxygruppe in R, gegebenenfalls zu einer Hydroxygruppe hydrolisiert wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Äthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro- EMI4.4 in Formel IV gezeigten Konfiguration oder dessen optischen Antipoden kondensiert wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass (Methoxycarbonylmethylen)-triphenyl- EMI4.5 wenn gewünscht, die niedere Alkoxycarbonylgruppe durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird.