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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel I :
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worinR ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Rest, in welchen Resten allfällige Methylengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein und als Substituenten niedere Alkylgruppen sowie in Ringen von aromatischem Charakter Halogenatome, Nitrogruppen oder Acetylaminogruppen vorhanden sein können und X denÄthylen-, 1, 2-Propylen- oder 2, 3-Butylenrest bedeuten sowie ihreSalze mit Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zentraldämpfende, anti-tussive, analgetische und spasmolytische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität besitzen.
Sie potenzieren ferner die Wirkung anderer Arzneimittel, insbesondere die der Narcotica. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze peroral und in Form von wässerigen Lösungen ihrerSalze auchparenteral verabreicht werden.
Ferner eignen sie sich als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer analgetisch wirksamerstoffe.
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B.allyl- oder Crotylrest oder ein Phenyl-, Benzyl-, ct-Phenyläthyl-, ss-Phenyl-äthyl-, α-Methyl-ss-phe- nyl-äthyl-, y-Phenylpropyl-, ss-Phenoxy-äthyl- oder ss-Benzyloxy-äthylrest, deren Benzolring z. B. durch einen oder mehrere niedereAlkyl-oderAlkoxyreste oder Halogenatome und/oder eine Acetamidoder Nitrogruppe substituiert sein kann. Im weiteren ist Rl z. B. ein Tetrahydrofurfuryl-, Furyl- (2)-me-
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ss-Pyr-pyrimidyl- (2)-mercapto]-äthylrest.
Die im vorstehenden angegebenen Reste R stellen lediglich Beispiele zur Veranschaulichung der Erfindung dar, die letztere beschränkt sich jedoch keineswegs auf die Herstellung von Verbindungen, die nur die genannten Reste enthalten.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen X durch den Äthylen-, 1, 2-Propylen- oder 2, 3-Butylenrest verkörpert ist, setzt man eine Verbindung der Formel n ;
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R und Ra ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten und R die oben angegebene Bedeutung hat, um. Diese Anlagerung kann z. B. durch Erwärmen der Reaktionskomponenten in organischen Lösungsmitteln, wie Äthanol oder einem ändern, als Alkoholkomponente in der verwendeten Verbindung der Formel m vorliegenden niederen Alkanol, in Dioxan, Benzol oder Toluol durchgeführt werden.
Zahlreiche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, insbesondere Acrylsäureester, a-Methacrylsäureester und Crotonsäureester sind bekannt und weitere in analoger Weise herstellbar.
Schliesslich können gewünschtenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere unter diese allgemeine Formel fallende Verbindungen umgewandelt werden. Beispielsweise werden gewünschtenfalls unter die allgemeine Formel I fallende Verbindungen der allgemeinen Formel la :
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worin X die oben angegebene Bedeutung hat, verestert, indem man sie gegebenenfalls nach Überführung in reaktionsfähige funktionelle Derivate wie Halogenide oder Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit Essigsäure, mit Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV : R'-OH (IV), worin R'dieBedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff hat, in Gegenwart wasserabspaltender bzw. säurebindender Mittel kondensiert, oder mit niederen Diazoalkanen umsetzt, wobei man unter die all- gemeine Formel I fallende Ester erhält.
Ebenfalls zu solchen Estern gelangt man durch Umsetzung von Salzen, insbesondere Metallsalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel la mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel V : R-OH (V), worin R'die unter der allgemeinen Formel I für R angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und aromatischen Resten hat, umsetzt.
Anderseits kann man gewünschtenfalls auch unter die allgemeine Formel I fallende Diester, d. h.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI :
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gen der allgemeinen Formel I hydrolysieren, worin R durch ein Wasserstoffatom verkörpert ist. Dies kann z. B. durch Erwärmen der Diester in der äquimolaren Menge einer alkoholisch-wässerigen Natron- oder Kalilauge erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure.
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Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 2, 9 Teile 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat werden in 50 Vol.-Teilen abs. Alkohol gelöst und bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung unter Rückfluss gekocht. Dann wird zur siedenden Lösung eine Lösung von 1 Teil Acrylsäureäthylester in 10 Vol.-Teilen abs. Alkohol zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend noch 2 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels zurückbleibende l- (ss-Carbäthoxy-äthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin wird durch Destillation gereinigt und zeigt einen Sdp. von 140 bis 14 bei 0, 01 mm Hg-Druck.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die Base in der berechneten Menge In-Salzsäure gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 140-1410.
Beispiel 2: 5,3 Teile 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat und 4, 4 Teile Methacrylsäure- - methylester werden 3 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsge-
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Das wie im Beispiel 1 hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus AcetonPetroläther bei 115-1170.
In analoger Weise wird erhalten :
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(ss-Carbäthoxy-isopropyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin, Kpo. 0001 170-1750,Beispiel 3 : 2, 1 Teile 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidincarbonat werden 2 h mit 1 Teil Acrylsäuremethylester unter Rückfluss auf 800 erhitzt. Nach dem Erkalten wird in 500 Vol.-Teilen Äther aufgenommen und diese Lösung mit festem Kohlendioxyd im Überschuss versetzt. Das dabei ausgefallene überschüssige 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidincarbonat wird durch Filtration entfernt und die ätherische Lösung eingedampft. Das ölige Produkt wird in Benzol aufgenommen und an einer Säule von 10 Teilen Aluminiumoxyd Aktivität I (nach Brockmann) gereinigt. Das l- (ss-Carbmethoxyäthyl)-4-phenyl-4-carb- äthoxy-piperidin wird aus Benzol umkristallisiert. Smp. 45-470.
Auf gleiche Weise sind hergestellt worden :
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In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, erhält man :
1-(ss-Carbophenoxy-äthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid, Smp.152-154 (Methanol/Äther)