DE2514630A1

DE2514630A1 - Thyronamin-derivate, herstellungsverfahren dafuer und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2514630A1
Application number: DE19752514630
Authority: DE
Inventors: Pierre Henri Dr Ing Derible; Andre Poittevin
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1974-04-03
Filing date: 1975-04-03
Publication date: 1975-10-09
Also published as: FR2266497A1; NL7503990A; FR2266497B1; BE827444A; GB1463219A

Description

Patentanwälte Dlpl.-Ing. R. B E ETZ sen. Dlpl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. B E E T Z Jr.

8 München 22, stein«dorfstr.io Tel. <O89) 227201/227244/295910

Telegr. Allpatent München Telex 3*20*8

25U630

5O1-2M.O12P

3. M. 1975

ROUSSEL UCLAP, Paris (Frankreich)

Thyronamin-Derivate, Herstellungsverfahren dafür und pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Derivate des Thyronamins der Formel I

-(ch

sowie deren Additionssalze mit Säuren; in der Formel be. deuten:

η eine ganze Zahl von 1-4,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie Y und Z zugleich oder voneinander verschieden sowie in Ortho-, Meta- oder Para-Position ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Ato-

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men, eine Alkenylgruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 2-6 C-Atomen oder eine -N-C-alk -Gruppe, in

HO der alk. eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen ist.

Wenn γ oder Z eine Alkylgruppe darstellen, handelt es sich vorzugsweise um eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutyl-Gruppe in Ortho-, Meta- oder Para-Position.

Wenn Y oder Z eine Alkenylgruppe darstellen, handelt es sich vorzugsweise um eine vinyl- oder Allyl-Gruppe in Ortho-, Meta- oder Para-Position.

Wenn Y oder Z eine Alkoxygruppe darstellen, handelt es sich vorzugsweise um eine Methoxy-, A'thoxy- oder Propoxygruppe in Ortho-, Meta- oder Para-Position.

Wenn Y oder Z eine Acylgruppe darstellen, handelt es sich vorzugsweise um eine von Essigsäure, propionsäure oder Buttersäure abgeleitete Acylgruppe in Ortho-, Meta- oder Para-Position.

Wenn Y oder Z eine Acylaminogruppe darstellen, handelt es sich vorzugsweise um eine von Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure abgeleitete Acylaminogruppe in Ortho-, Meta- oder Para-Position,

Die Erfindung betrifft insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I sowie deren Additionssalze mit Säuren, bei denen X ein Sauerstoffatom bedeutet,

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bei denen η = 1 ist sowie diejenigen verbindungen der Formel I sowie ihre Salze, bei denen Y und Z ein Wasser st off atom bedeuten.

Die Erfindung betrifft insbesondere das N-£ß-Hydroxy- ^-phenoxypropyl] -4- [p-hydroxyphenoxyj-phenäthylamin und seine Additionssalze mit Säuren sowie das N-[ß -Hydroxy-f -(o-allylphenoxy)-propyl]-4-[p-hydroxyphenoxy}-phenäthylamin und dessen Additionssalze mit Säuren.

Von den Additionssalzen mit Säuren sind vorzugsweise diejenigen mit Mineralsäuren zu nennen wie beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, mit Carbonsäuren wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, citronensäure oder Benzoesäure sowie mit Sulfonsäuren·wie Methansulf onsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für die verbindungen der Formel I; das Verfahren beruht auf der, ggf. durch Erwärmen vorgenommenen, Umsetzung von p-(p-Hydroxyphenoxy)-phenylessigsäure oder eines funktionallen Derivats dieser Säure mit einem Amin der Formel II

wobei die Bezeichnungen χ, γ, ζ und η die zuvor angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel III

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^HO~\_./-"O-\ \)-CH₂-C-NHCH₂CHOH

durch Einwirkung eines Reduktionsmittels wird die erwünschte verbindung der Formel I erhalten, die ggf. zur Salzbildung mit einer Säure umgesetzt wird.

Die verwendeten funktionellen Derivate der p-(p-Hydroxyphenoxy)-phenylessigsäure sind im wesentlichen das Anhydrid, die gemischten Anhydride, das Säurechlorid oder niedrige Alkylester.

Bei verwendung eines niedrigen Alkylesters kann die Reaktion durch einfaches Erhitzen mit dem Amin vorgenommen werden.

Bei Verwendung eines Säurechlorids oder Anhydrids wird die Reaktion beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol, Xylol, Toluol) oder etwa in Chloroform oder Äthyläther vorgenommen.

Bei der Verwendung eines gemischten Anhydrids handelt es sich vorzugsweise um ein Anhydrid der p-(ρ-Hydroxy phenoxy)· phenylessigsäure und einer Carbonsäure mit 1-6 C-Atomen. Das gemischte Anhydrid, das mit dem Amin der Formel II in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Aceton umgesetzt wird, wird vorzugsweise durch Einwirkung eines Alkylchloroformiats auf ein Salz der p-(p-Hydroxyphenoxy)-phenylessigsäure, beispielsweise das Triäthylamin-Salz,hergestellt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Produkte der Formel I durch

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Zusatz von Säure zum Amin zur Salzbildung und anschließende Dehydratation des Salzes zur Erzeugung des Amids der Formel III durch einfaches Erhitzen hergestellt.

Die Reduktion der Verbindung der Formel III wird vorzugsweise mit Lithiumalanat in Gegenwart von Aluminiumchlorid vorgenommen.

Das erfindungsgemäße verfahren erlaubt die Herstellung folgender neuer Zwischenprodukte;

N-UP> -Hydroxy-^-- phenoxypropy 1] -4_r [p-hydr oxy phenoxy I phenylacetamid und

N-Uft -Hydroxy-f(o-allylphenoxy)-propy 1] -4-[p-hydroxy phenoxy]-phenylacetamid.

Die verbindungen der Formel II Y

(II)

mit X, Y, Z und η in der zuvor angegebenen Bedeutung sind an sich bekannt; sie sind beispielsweise nach einem von Malinovskii angegebenen verfahren (M.S. Malinovskii et al, ZH. Org. Khim. 1 (8) 1365-7 η (1965)) oder nach CA. 72, 12342 (1970) herstellbar.

Die Erfindung betrifft ferner eine Weiterbildung des o.g. Verfahrens, die auf der Umsetzung von Thyronamin mit einer Verbindung der Formel Iv beruht:

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in der X, Y, Z und η die o.g. Bedeutung haben, wodurch die erwünschte Verbindung der Formel I erhältlich ist, die ggf. zur Salzbildung mit einer Säure umgesetzt wird.

Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Kondensationsreaktion zwischen dem Thyronamin und der verbindung der Formel Iv in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen 100 und 200 ⁰C, vorzugsweise bei etwa I50 °c, vorgenommen.

Die als Ausgangsmaterial nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten verbindungen der Formel IV sind an sich bekannt; sie sind beispielsweise nach dem Verfahren von Werner (Rec. Soc. CMm. FB 6J, W-2 (1948)) herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Additionssalze mit Säuren besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen spasmolytische Eigenschaften auf, zeigen jedoch besonders auch eine kardiovaskuläre Wirkung des positiv inotropen Typs; die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben entsprechend insbesondere eine Steigerung der Herzkontraktion, eine verbesserung der Energieausnützung auf dem Myokardniveau sowie eine Verbesserung der Koronarausbeute. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- oder Tiermedizin zur Behandlung von Koronarinsuffizienzen. Herzinsuffizienzen und Arhythmien verwendbar.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren Additionssalze mit therapeutisch verträglichen Säuren können ent-

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sprechend als Arzneimittel verwendet werden.

Dies trifft insbesondere zu für das N-Cß -Hydroxyt-phenoxy-propyl3-4-[p-hydrox3^phenoxy]-phenäthylamin sowie das N-1(!>-Hydroxy-3-(o-allylphenoxy)-propyl[-4-

p-hydroxyphenoxy]-phenäthylamin sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren.

Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren werden buccal bzw. oral, rektal oder transkutan verabreicht. Sie

etwa
können dabei/in Form von Tabletten, Oblaten bzw. Oblatenkapseln, Gelatinekapseln, Dragees, Emulsionen, Sirupen, trinkbaren Lösungen oder Suppositorien sowie als injizierbare Lösungen oder Suspensionen vorliegen.

Die Erfindung betrifft ferner in gleicher Weise auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I und'oder deren Additionssalze mit therapeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind nach den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Verfahren herstellbar.

Die Dosierung hängt von der behandelten person, der Darreichungsform sowie der Art der behandelten Erkrankung ab und beträgt beispielsweise 10-60 mg/Tag beim Erwachsenen (Perfusion).

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispie, len näher erläutert.

Beispiel I; N-(ft-Hydroxy-y—phenoxypropyl)-4-(p-hydroxyphenoxy)-phenäthylamin-Chlorhydrat

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Stufe A: Ν₌{^

phenylacetamid:

7,4 g 2-Hydroxy-3-phenoxypropylamin werden in 74 ml Äthylacetat unter Erwärmen gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 10 g p-(p-Hydroxyphenoxy)-phenylessigsäure in 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wird 10 min am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und gewaschen. Auf diese weise werden 14,5 g einer kristallinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 108 Verhalten. Die so erhaltenen Kristalle werden langsam auf etwa 200 °C erhitzt und 1 h unter Rühren auf . 200 ⁰C gehalten. Anschließend wird wieder auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in Methanol aufgenommen; nach Zusatz von 1 g Aktivkohle wird sav. Rückfluß erhitzt. Anschließend wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese weise werden 10 g N-[ß-hydroxy-fphenoxypropyl]-4-(p-hydroxyphenoxy)-phenylacetamid erhalten; Smp. - 130 ⁰C.

Die Substanz wird in der folgenden Stufe eingesetzt.

phenäthylamin

2,1 g Lithiumalanat werden in 40 ml Tetrahydrofuran eingebracht. Nach dem Abkühlen des erhaltenen Gemischs werden 2,1 g Aluminiumchlorid zugegeben. Anschließend wird eine Lösung aus 4,2 g des in Stufe A hergestellten Produkts in 80 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 2 h am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschließend abgekühlt und das überschüssige Hydrid mit 10 % Wasser enthaltendem Tetrahydrofuran hydrolysiert. Anschließend wird

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tropfenweise eine gesättigte Lösung von Kaliumnatriumtartrat zugesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und gewaschen und das Filtrat zur Trockne aufkonzentriert. Dem Rückstand wird zunächst Äthylacetat und anschließend mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methylacetat zugesetzt. Man konzentriert anschließend auf, filtriert und wäscht den gebildeten Niederschlag. Auf diese Weise werden 2,8 g N-[I¹J -Hydroxy-y'-phenoxypropy Ij -4 -[ p-hydr oxy phenoxy] phenäthylamin-Chlorhydrat erhalten; Smp. = I38 ⁰C.

Beispiel 2: N-Üß-Hydroxy-f-phenoxyprogyl] -4-[p-hy_droxyphenoxy^-phenäthy_lamin-Chlorhy^irat

1,1 g Thyronamin oder 4-j_~p-Hydroxyphenoxy]-phenäthylamin werden in 5,5 ml Dimethylformamid eingebracht. Dieser Lösung werden 8OO mg l,2-Epoxy-3-phenoxypropan (hergestellt nach: Fourneau,Bull. Soc. Chim. 5, 229) (1909)) zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird 3 h unter Rühren auf 16O ⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 10 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ä'thylacetat zugegeben. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck wird mit Methanol aufgenommen, 0,5 g Aktivkohle zugesetzt und am Rückfluß erhitzt. Nach Filtrieren und Aufkonzentrieren des Filtrats werden 10 ml wasserfreier Äther zugesetzt. Anschließend läßt man 3 h bei Raumtemperatur stehen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und in Isopropanol umkristallisiert; es werden 400 ml N-["ß-Hydroxy-^-phenoxypropyΐ}-4-£ρ-hydroxyphenoxy^-phenäthylamin-Chlorhydrat erhalten; Smp. = 136 ⁰C.

Beispiel J: N-

(p-hydroxyphenoxy)-phenäthylamin-Hemisucc inat

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- ίο -

Es wird in gleicher Weise wie in Beispiel l verfahren unter verwendung von 4-(p-Hydroxyphenoxy!-phenylessigsäure und 2-Hydroxy-3-(o-allylphenoxy)-propylamin (Herstellung nach CA. 72, 12342 η 1970) als Ausgangsstoffen; das erhaltene N-FfA-Hydroxy-Jf-(o-allylphenoxy)-propyl]~4-[p-hydroxyphenoxyl-phenylacetarnid wird mit Lithiumalanat behandelt, wodurch N-fTft -Hydroxy-/-( o-allyl phenoxy )-propyl] 4-(p-hydroxyphenoxy)-phenäthylamin erhalten wird, das zur Erzeugung des Hemisuccinats mit Bernsteinsäure umgesetzt wird; Smp. = I38 °C.

Analyse: C₂₈H₃₃NO₆ = 478,570

% Z' % H # N

berechnet: 70,27 6,76 2,93 gefunden: 70,10 7,0 2,8

Beispiel 4; Pharmazeutische Zusammensetzungen

Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung zur Perfusion hergestellt:

Produkt aus Beispiel l oder 2 20 mg

Natriumchlorid 1.275 mg

Destilliertes Wasser q.s.p. I50 ml.

Pharmakologlsche Untersuchung des N-fß-Hydroxy -f phenoxypropyll-4-[p-hydroxyphenoxy]-phenäthylamin-Chlorhydrats(Produkt A):

1. Ermittlung der akuten Toxizität:

Die akute Toxizität wurde an Gruppen von fünf männlichen Mäusen (Swiss-Mäuse) mit einem mittleren Gewicht

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- li -

von 20 g bestimmt.

Die Mäuse wurden bei i.v.-Verabreichung 24 h unter Beobachtung gehalten, bei i.p.-Gabe 48 h. Die DL 50 (50-#-Letaldosis) wurde nach dem Verfahren von Kärber bestimmt.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

DL 50 i.v. 35 mg/kg
DL 50 i.p. 100 mg/kg.

2. Spasmolytische wirkung:

Die spasmolytische Wirkung wurde an isolierten Organen in vitro nach dem Verfahren von Magnus untersucht.

Dabei wurden Organfragmente entnommen und in ein Gefäß mit einer Tyrode-Lösung bei etwa 37 ⁰C eingebracht. In das Gefäß wird anschließend ein spasmogenes Mittel eingebracht und die submaximale Kontraktion gemessen; darauf wurde das Produkt A in steigenden Konzentrationen zugegeben und die DE 50 bestimmt bzw. diejenige Dosis, die die mit dem spasmogenen Mittel erhaltene submaximale Kontraktion zu 50 % inhibiert.

Auf diese Weise wurden untersucht:

a) die Atropinwirkung am Hasen-Duodenum mit Acetylcholin (0,01 yUg/ml) als spasmogenem Mittel;

b) die Papaverinwirkung am Hasen-Duodenum mit Bariumchlorid (20 ,ug/ml) als spasmogenem Mittel sowie

c) die Anthistaminwirkung am Meerschweinchen-Ileum mit Histamin (0,01 /ug/ml) als spasmogenem Mittel.

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Es wurden folgende Ergebnisse erhalten (ausgedrückt in mol '\):

DE 50 (mol/1)

Atropinwirkung 2,5 - 7,5 * 10 Papaverinwirkung 1 · 10

Antihistaminwirkung 7,5 · 10 - 2,5 · 10 ■>

3. Bestimmung der positiv-inotropen Wirkung:

Erwachsene Hunde beiderlei Geschlechts von 11 - 16 kg wurden mit Chloralose (125 mg/kg i.v.) anästhetisiert. Anschließend wurde die Luftröhre mit einem Röhrchen versehen und die Tiere künstlicher Luftzufuhr ausgesetzt. Es wurde der Druck des linken Ventrikels, der Herzrhythmus und die Kontraktionskraft gemessen; die Kontraktionskraft wurde durch Messung der Geschwindigkeit des Auftretens der isovolumetrischen Spannung des linken Ventrikels, also der Zeitabhängigkeit des Drucks des linken Ventrikels als dp/dt des linken Ventrikels ermittelt.

Der Herzrhythmus wurde mit Hilfe eines Kardiotachometers gemessen.

Die kardiovaskuläre Wirkung des Produkts A und des Thyronamins wurden auf diese Weise in Dosen, von 0,003 0,3 mg/kg bei venöser Verabreichung untersucht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

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■—-_^_I)osis in '——~~-^jng^g	Erhöhung der Kontrakt!ons- kraft in %	0,003	0,01	0,03	0,1	0,3
Produkt A	Wirkungsdauer in min	0	10,5^2	12-2	26ί8	16^4
Thyronamin	Veränderung des Herz rhythmus in j?		ιοί 9	25^4	34ί₅	3ΐίβ
Erhöhung der Kontraktions- kraft in %	0	8±5	9^4	9^4	3⁺-5
Wirkungsdauer in min				1±1
			< 1	<1

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Claims

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Patentansprüche

1.,· Thyronaraln-Derivate der Formel I

Jl \\_₀_A y—CIi₂-CH₂NII-CH₂-CHOH-

in der bedeuten:

η eine ganze Zahl von 1-4,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und

Y und Z zugleich oder voneinander verschieden sowie in o-, m- oder p-Position ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 2 - 6 C-Atomen oder eine ijf-C-alk,-Gruppe, in der alk, eine Alkyl-

H 0 ^x ■ ^x gruppe mit 1-6 C-Atomen bedeutet,

sowie deren Additionssalze mit Säuren.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom ist.

-— ■ snetT- \ -;f

tr zi

4. verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, 2 oder 3

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sowie deren Additionssalze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Z Wasserstoffatome sind.

5. N-C(I-Hydroxy-^-phenoxypropyi] -4-[p-hydroxyphenoxy]-phenäthylamin und seine Additionssalze mit Säuren.

6. N-[ft-Hydroxy-]^l'-(o-allylphenoxy)-propyl]-4-^p-hydroxyphenoxyl-phenäthylamin und seine Additionssalze mit Säuren.

7. Herstellungsverfahren für die verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß p-(p-Hydroxyphenoxy)-phenylessigsäure oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem Amin der Formel II,

OH

wobei X, Y, ζ und η die zuvor genannte Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird:

JIO-

(III),

die durch Einwirkung eines Reduktionsmittels zur erwünschten Verbindung der Formel I reduziert wird, wonach ggf. zur Salzbildung mit einer Säure umgesetzt wird.

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8. Weiterbildung des Verfahrens nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß Thyronamin mit einer Verbindung der Formel Iv umgesetzt wird:

in der X, Y, Z und η die zuvor genannte Bedeutung haben, zur erwünschten verbindung der Formel J, die ggf. zur Salzbildung mit einer Säure umgesetzt wird.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch zumindest eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1-4 oder zumindest eines ihrer Additions salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren als Wirkstoff.

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch N-Lft-Hydroxy-^-phenoxypropyI^-4-jjp-hydroxyphenoxy]-phenäthylamin oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren als Wirkstoff.

11. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch N-rß-Hydroxy-]p-( o-allyl phenoxy )-propyl]-4-Cp-hydroxyphenoxyl-phenäthylamin oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren als Wirkstoff.

12. Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1-4 oder einem ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren.

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501-24.012P-SFBk / ί

ρ 25 14 630.9 30.5.1975

NACHGSREICHT

Neue Patentansprüche 3 und 13

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 sowie deren Additionssalze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist.

13. Herstellungsverfahren für pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1-4 oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren in eine zur therapeutischen Anwendung geeignete Form bringt.

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