DE2616657A1

DE2616657A1 - Oxadiazolderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2616657A1
Application number: DE19762616657
Authority: DE
Inventors: Trajan Dr Balea; Jean-Pierre Buret; Jean-Francois Hamon; Bernard Hercelin
Original assignee: CASSENNE LAB SA
Current assignee: CASSENNE LAB SA
Priority date: 1975-04-16
Filing date: 1976-04-15
Publication date: 1976-10-28
Also published as: CA1080233A; GB1510423A; US4067988A; AR216901A1; FR2307531A1; JPS51136671A; DK138421B; ATA283576A; ZA762217B; AT349006B; DK137476A; SE7604082L; BE840719A; IE43686B1; SU639452A3; FR2307531B1; DK138421C; LU74761A1; AU1313576A; ES447094A1

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - L>ip!.-Ing. K. Küngseisan - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE - ~ ,. „ _ _ _

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8 MÜNCHEN 2.

BRÄUHAUSSTRASSE 4

97/n

Cas 16 76 D

LABORATOIRES CASSENNE, Paris/Frankreich

Oxadiazolderivate und deren Salze,

SSSC SZ SS SX SC ZS 32 32 SS — — ZS SC ZZl — ZS SS — ZZ — — SS ZZZZ SS SS SS SS ZS ZZi ZZi SS 9C

Verfahren zu ihrer Herstellung und

pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Oxadiazolderivate sowie deren Salze, wobei die Derivate die allgemeine Formel I

CH₂-S-R

aufweisen, worin R einen Rest der Formel -(CH₀) -CO-R. dar- ¹ 2ml

stellt, worin m für die ganze Zahl 2, 3 oder 4 steht und R. einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -O-(CH_?) -N^ ^x darstellt,

^Xl

worin η für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und X ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R einen Rest der Formel -CH-CO-R₉ darstellt,

CH₃

worin Rp die Bedeutung von R^ hat oder einen Rest der Formel -NH-(CHp)-CO-R₁ darstellt, worin η und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder R einen Rest der Formel

ORIGINAL INSI³ECTED

-(CHp) -N\ darstellt, worin ρ die ganze Zahl 1, 2, 3 oder

1
darstellt und X₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

In der allgemeinen Formel I und im folgenden bedeutet der Ausdruck "Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" beispielsweise einen Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxy-Rest; der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butyl-Rest.

Die Verbindungen der Formel I (mit Ausnahme derjenigen, worin R₁ einen Hydroxyrest darstellt) weisen einen basischen Charakter auf. In diesem Fall können die Salze beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzylsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R. einen Hydroxyrest darstellt, weisen einen sauren Charakter auf. In diesem Fall können die Salze Metallsalze oder Salze mit den Stickstoffbasen sein.

Die Metallsalze können beispielsweise die Salze der Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium oder Lithium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium, oder von Metallen, wie Aluminium oder Magnesium, sein.

Die Salze der Stickstoffbasen können beispielsweise die Ammoniumsalze oder die Salze der Amine, wie Lysin, Arginin und Triethanolamin, sein.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere die Oxadiazolderivate der vorstehenden Formel I sowie deren Salze genannt, welche Derivate dadurch gekennzeichnet sind, daß in der genannten Formel I R einen Rest der Formel

60984W120 8

-CO-R₂

darstellt, worin R~ die bereits angegebene Bedeutung hat, oder R einen Rest der Formel

darstellt, worin ρ und X^ die bereits angegebene Bedeutung haben.

Unter diesen letzteren seien speziell diejenigen genannt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der genannten Formel I R einen Rest der Formel

-CH-CO-R₂
CH₃

darstellt, worin R~ die bereits angegebene Bedeutung hat.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien besonders genannt:

3-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure und ihre Ester,

2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure und ihre Ester,

2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycin und seine Ester,und insbesondere der Äthylester, und

das Hydrochlorid des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-dimethylaminoäthanthiols.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden allgemeinen Formel I sowie deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II

ß 0 9 H 4 A / 1 7 Π 8

II

worin A ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Mercaptorest darstellt, mit einer Verbindung der Formel

B-R' III

umsetzt, worin B einen Mercaptorest oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, wobei B einen Mercaptorest darstellt, wenn A ein Chlor—, Brom- oder Jodatom ist, und ein Chlor-, Bromoder Jodatom darstellt, wenn A ein Mercaptorest ist, und R¹ einen Rest der Formel -(CH₂)_m~CO-R' darstellt, worin m die bereits angegebene Bedeutung hat und R' einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R¹ einen Rest der

Formel -CH-CO-R' darstellt, worin R' die Bedeutung von R' _t ζ ti ι

CH₃

hat oder einen Rest der Formel -NH-(CHp) -CO-R' darstellt, worin η und R'^ die bereits angegebene Bedeutung haben, oder

R¹ einen Rest der Formel -(CH₀) -N darstellt, worin ρ

und X^ die bereits angegebene Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel

zu erhalten, worin R¹ die bereits angegebene Bedeutung hat, und daß man entweder die so erhaltene Verbindung der Formel isoliert und sie gewünschtenfalls durch Zugabe einer Mineralsäure oder organischen Säure in die Salzform überführt, oder, wenn man eine Verbindung der Formel I hergestellt hat, worin R¹ einen Rest der Formel

609844/1208

oder der Formel

-CH-CO-R^

darstellt, in denen m, R' und R'₂ die bereits angegebenen Bedeutungen haben, die Verbindung der Formel I. verseift, um eine Verbindung der Formel I_R

¹S

zu erhalten, worin R" einen Rest der Formel

-(CH₂ J_1n-CO-OH

darstellt, wobei m die bereits angegebene Bedeutung hat, oder worin R" einen Rest der Formel

-CH-CO-OH I CH₃

oder einen Rest der Formel

-CH-CO-NH-(CH₂)_n-COOH

CH₃

darstellt, wobei η die bereits angegebene Bedeutung hat, welche man entweder isoliert und gewünschtenfalIs entweder der Einwirkung einer Mxneralbase oder organischen Base unterwirft, um das Salz zu bilden, oder durch Einwirkung eines Alkanols mi^t 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert, um eine Verbindung der Formel I„

zu erhalten, worin R¹'' einen Rest der Formel

-(CH₂I_n-CO-R-I₁

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einen Rest der Formel

-CH-CO-R"_α CH₃

oder einen Rest -CH-CO-NH-(CH₂) ^COR" _α

CH₃

darstellt, wobei m und η die bereits angegebenen Bedeutungen haben und R",. einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder durch Einwirkung eines Aminoalkohols der Formel IV

HO-(CH₂J_n-NC IV

worin η und X. die bereits angegebenen Bedeutungen haben, verestert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R·'¹ einen Rest der Formel

einen Rest

-CH-CO-R" CH₃

oder einen Rest

-CH-CO-NH-(CH₂)_n-C0R" CH₃

darstellt, wobei m und η die bereits angegebenen Bedeutungen haben und R" ein Rest der Formel

-O-(CH₂)_n-l

^Xl

ist, worin η und X^ die bereits angegebene Bedeutung haben, welche Verbindungen der Formel I_ man isoliert oder gewünschtenfalls durch Einwirkung einer Mineralsäure oder organischen Säure in die Salzform überführt.

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Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren wie folgt durchgeführt:

a) Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III erfolgt in wasserfreiem Milieu in Gegenwart eines Alkanols von niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol, und in einem basischen Milieu, beispielsweise in Gegenwart von Natrium.

b) Die Verseifung der Verbindung der Formel I. erfolgt mit Hilfe eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.

Man kann die Salze der Verbindungen der Formel I (wobei R^. nicht einen Hydroxyrest darstellt) mit Vorteil dadurch herstellen, daß man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineralsäure oder organische Säure mit den genannten Verbindungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Äther, umsetzt. Ebenso kann man mit Vorteil die Metallsalze oder die Salze mit den Stickstoffbasen der Verbindungen der Formel I, worin R^ einen Hydroxyrest darstellt, dadurch herstellen, daß man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen ein Metallhydroxyd oder eine Stickstoffbase mit den genannten Verbindungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Äthanol, umsetzt.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen können diejenigen, für die in der Formel I.R einen Rest der Formel

-CH-CO-R₂
CH₃

darstellt, worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, racemisch oder optisch aktiv sein.

Diejenigen von diesen Verbindungen, die racemisch sind und für die R₂ die Gruppe OH oder, die Gruppe -NH-(CH₂)_n-COOH, wobei η

. '6 098U/1208

die vorstehend angegebene Bedeutung hat, darstellt, können nach den üblichen Methoden aufgespalten werden, beispielsweise durch Einwirkung einer organischen optisch aktiven Base, wie Cinchonin, Cinchonidin, Chinin, Chinidin, oc-Phenyläthylamin oder Brucin.

Die gebildeten optisch aktiven Säuren können, wie vorstehend angegeben wurde, verestert werden.

So betrifft die Erfindung ebenfalls die optisch aktiven Isomeren der Verbindungen der Formel I

CH₀-S-CH-COR₀ 2 J 2

■ ^CH3

worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, sowie die Salze der genannten Isomeren der Formel I_.

Die Salze der Verbindungen der Formel I„ können, wie vorstehend angegeben wurde, hergestellt werden.

Unter den optisch aktiven Isomeren der Verbindungen der Formel I_D seien insbesondere genannt die optisch aktiven Isomeren der 2-[S-(3-Pheny1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure und die entsprechenden Äthylester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere bemerkenswerte atmungs-antiinflammatorische und periphere Anti-Husten-Eigenschaften auf.

Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.

Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der erfindungsgemäßen Oxadiazolderivate und deren pharmazeutisch verträglichen Salze als Arzneimittel.

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Unter diesen Arzneimitteln seien insbesondere die Derivate der Formel I genannt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der genannten Formel I R einen Rest der Formel

-CH-CO-R₂
CH₃

darstellt, worin Rp die bereits angegebene Bedeutung hat oder R einen Rest der Formel

- (CH₂) _p-N^

/ ^Xl

darstellt, worin ρ und X^ die bereits angegebene Bedeutung haben, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Unter den letztgenannten seien insbesondere diejenigen genannt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der genannten Formel I R einen Rest der Formel -CH-CO-R₉ darstellt, worin

CH₃

Rp die bereits angegebene Bedeutung hat, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Unter den bevorzugten Arzneimitteln seien insbesondere genannt:

3-[S-(3-Pheny1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure, 2—[S-(3-Phenyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure,

2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycin,

deren pharmazeutisch verträgliche Salze und deren Ester sowie das Hydrochlorid des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-dimethylaminoäthanthiols.

Diese Arzneimittel finden beispielsweise ihre Anwendung bei der Behandlung von Husten, der akuten und chronischen Bronchitis, bei der Behandlung von bronchopulmonalen Erkrankungen

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infektiösen Ursprungs, von immunologischen Mangelzuständen, von durch Tabak bedingten Beschwerden sowie bei der Behandlung und der Vorbeugung von akuten oder chronischen Hypersekretionen der Bronchien.

Die übliche Dosis, die je nach der verwendeten Verbindung, dem Patienten und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise beim Erwachsenen, oral verabreicht, 1 mg bis 250 mg pro Tag betragen.

Die Erfindung betrifft schließlich auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein Oxadiazolderivat der Formel I oder mindestens eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff enthalten.

Als Arzneimittel können die Derivate der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Salze in die pharmazeutischen Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die für die Verabreichung über den Verdauungstrakt oder parenteral bestimmt sind.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die Gelkügelchen, die Kapseln, die Granulate, die Suppositorien, die injizierbaren Präparate, die Sirupe und die Aerosole. Sie werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können in Excipienten eingearbeitet werden, die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel bzw. Träger, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgier-Mittel und die Konservierungsmittel·

Die Verbindungen der Formel III, worin B einen Mercaptorest darstellt und R¹ einen Rest der Formel

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-CH-CO-NH-(CH₂J_n-CO-R^ darstellt, worin η für die ganze Zahl 1 CH₃

oder 2 steht und R¹^ einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Säure der Formel

HS-CH-CO-NH-(CH₂)_n~COOH CH₃

mit einem Alkohol der Formel R¹^-OH, worin R¹ die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.

Ein Beispiel einer solchen Herstellung ist im nachstehenden experimentellen Teil angegeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als neues industrielles Produkt, welches insbesondere für die Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I wertvoll ist, den Äthylester des 2-Mercapto-propionylglycins herzustellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1

3-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäureäthylester

Man bringt 2,3 g Natrium in 75 ml absoluten Äthanols ein. Nach Beendigung der Reaktion gibt man tropfenweise eine Lösung, gebildet durch 13,4 g 3-Thiopropionsäure-äthylester in 75 ml absoluten Äthanols, und eine Lösung, gebildet durch 19,45 g 5-Chlormethyl-3-phenyl-l,2,4-oxadiazol in 75 ml absoluten Äthanols, hinzu.

Nach Beendigung der Zugabe wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Äthanol entfernt. Man sammelt 27,4 g 3-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure-

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- 12 äthylester in Form eines Öls (Kp_{1 mm} = 182 bis 184°C).

Analyse: C₁₄H₁₆N₂O₃S = 292,3

Berechnet: C 57,51 H 5,51 N 9,58 S 10,96 % Gefunden: 58,98 5,41 10,71 11,89 %

Beispiel 2

3-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure

Man gibt 14 g 3-[s-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure-äthylester (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 53,2 ml ln-Natriumhydroxyd zu 40 ml Wasser. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen und extrahiert mit Äther. Man säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 an, extrahiert den Niederschlag mit Äther, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther. Man kristallisiert das erhaltene Rohprodukt aus einer Wasser/Aceton-Mischung (l/l) um.

Man erhält 7,4 g 3-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure in Form eines weißen Feststoffs. F = 110 C.

Analyse: ^c ₁₂ ^Hi2^N2°3^{S = 264}

Berechnet: C 54,53 H 4,57 N 10,59 S 12,13 % Gefunden: 53,96 4,53 10,44 12,48 %

Beispiel 3

2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäureäthylester

Man führt 2,3 g Natrium in 75 ml absoluten Äthanols ein. Nach Beendigung der Reaktion gibt man tropfenweise 13,4 g Äthylthiolactat in 40 ml absoluten Äthanols und dann langsam 19,45 g 5-Chlormethyl-3-phenyl-l,2,4-oxadiazol in 75 ml absoluten Äthanols hinzu. Man erhitzt 5 Stunden am Rückfluß, filtriert, verdampft zur Trockne, nimmt in 100 ml Äther auf und wäscht mit 75 ml Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft

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den Äther und destilliert im Vakuum.

Man sammelt 22 g 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure-äthylester in Form eines hellgelben Öls ^(KP₀,5 mm Hg = ^{l62 bis l65}°^C)-

Analyse; C₁₄H₁₆N₃O₃S = 292,36 Berechnet: C 57,55 H 5,51 N 9,57 S 10,96 % Gefunden: 57,22 5,51 9,28 10,99 %

Beispiel 4

2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure

Man suspendiert 14,5 g 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure-äthylester (hergestellt gemäß Beispiel 3) in 55 ml ln-Natriumhydroxyd und 40 ml Wasser. Man erhitzt 30 M inuten zum Rückfluß, läßt abkühlen, verdünnt mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Äther.

Man säuert die wäßrige Phase mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 an, extrahiert mit Äther, vereinigt die Ätherphasen und trocknet über Magnesiumsulfat.

Man verdampft, bis ein dickes Öl erhalten wird, welches langsam kristallisiert. Man löst das erhaltene Produkt in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und läßt kristallisieren.

Man erhält 9,5 g 2-[s-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure in Form von weißen Kristallen vom F = 69°C.

Analyse: C₁₂H₁₂N₃O₃S = 264,31

Berechnet: C 54,52 H 4,57 N 10,58 S 12,13 % Gefunden: 54,29 4,61 10,78 12,23 %

6098U/1 208

Beispiel 5

Hydrochloric! des Dimethylaminoäthylesters der 2-[S-(3-Phenyll,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure

Man läßt gasförmigen Chlorwasserstoff 15 Minuten in eine Lösung von 5,34 g Dimethylaminoäthanol in 100 ml Benzol einperlen. Man erhitzt unter Rückfluß, gibt 10,56 g 2-[S-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure (hergestellt gemäß Beispiel 4) in 50 ml Benzol hinzu, erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß unter Durchleitung von gasförmiger Chlorwasserstoff säure, läßt abkühlen und dekantiert das Benzol ab. Man löst das Öl in Wasser, macht durch Zugabe von Dinatriumcarbonat alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet und läßt erneut gasförmige Chlorwasserstoffsäure einperlen. Man erhält 7 g des Hydrochlorids des Dimethylaminoäthylesters der 2-[S-(3-Phenyl~l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure in Form eines Öls, welches kristallisiert. F = 82°C.

Analyse: C₁₆H₂₂N₃O₃SCl = 371,88

Berechnet: C 51,67 H 5,96 N 11,29 S 8,62 % Gefunden: 51,42 5,86 11,01 8,90 %

Beispiel 6

Kaliumsalz der 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-

thiopropionsäure

Man löst 1,267 g 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure (hergestellt in Beispiel 4) in 10 ml 0,48nalkoholischer Kalilauge auf. Man verdampft zur Trockne und trocknet im einem Exsikkator. Man erhält 1,43 g des entsprechenden Kaliumsalzes, welches sich bei 90 C zersetzt.

Analyse: C₁₂H₁₁N₂O₃SK = 302,39

Berechnet: C 47,66 H 3,66 N 9,26 S 10,60 % Gefunden: 47,92 3,82 9,13 10,2O %

609844/12

Beispiel 7

L-Lysinsalz der 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure

Man führt 2,64 g 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure in 15 ml Äthanol ein und gibt 2,5 g L-Lysin (49%-ig) in 5 ml Äthanol hinzu.

Man rührt 15 Minuten, verdampft das Äthanol zur Trockne, nimmt 3 χ mit wasserfreiem Benzol auf und verdampft im Vakuum.

Man wäscht das erhaltene Produkt.mit Aceton und trocknet. Man erhält 3,5 g des L-Lysinsalzes der 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure in Form von weißen hygroskopen Kristallen, die bei etwa 100 C schmelzen.

Analyse: C₁₈H₂₆N₄O₅S = 410,49

Berechnet: G 52,67 H 6,38 N 13,65 S 7,81 % Gefunden: 52,62 6,44 13,58 7,92 %

Beispiel 8

Triäthanolaminsalz der 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-

methyl]-thiopropionsäure

Man setzt 2,64 g der Säure (hergestellt gemäß Beispiel 4) mit 1,17 g Triäthanolamin in 20 ml Äthanol während 15 Minuten um, gibt 200 ml Äther hinzu und erhält 3 g des Triäthanolaminsalzes in Form eines Öls, welches in der Kälte kristallisiert.

Analyse: C₁₈H₃₇N₃O₆S = 413,49

Berechnet: C 52,28 H 6,58 N 10,16 S 7,75 % Gefunden: 52,09 6,46 10,42 8,02 %

4/1208 .

Beispiel 9

Äthylester des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycins

Man führt 2,3 g Natrium in 75 ml absoluten Äthanols ein. Nach Beendigung der Reaktion gibt man tropfenweise 19,1 g des Äthylesters des 2-Mercaptopropionylglycins in 100 ml absoluten Äthanols hinzu. · ·

Man gibt anschließend langsam 19,45 g S-Chlormethyl-S-phenyl-1,2,4-oxadiazol in 100 ml absoluten Äthanols hinzu. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen, verdampft zur Trockne und nimmt mit 500 ml Methylenchlorid auf. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum. Man nimmt die erhaltenen Kridtalle in Äther auf.

Man erhält 23 g des Äthylesters des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycins in Form von weißen Kristallen vom F = 96°C.

Analyse: C₁₅H₁₉N₃O₄S = 349

Berechnet: C 55 H 5,48 N 12,05 S 9,15 % Gefunden: 55,18 5,45 12,04 9,00 %

Der Äthylester des 2-Mercaptopropionylglycins, der als Ausgangsverbindung verwendet wurde, kann wie folgt hergestellt werden:

Man suspendiert 50 g 2-Mercaptopropionylglycin in 100 ml absoluten Äthanols. Man leitet 30 Minuten Stickstoff und dann unter Rühren 1 Stunde gasförmige Chlorwasserstoffsäure ein.

Man läßt über Nacht unter einer Chlorwasserstoffsäure-Atmosphäre stehen und verdampft anschließend das Äthanol. Man nimmt das erhaltene Öl in 150 ml Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther.

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Man erhält 52 g des Äthylesters des 2-Mercaptopropionylglycins in Form eines farblosen Öls, welches man direkt in der folgenden Stufe verwendet.

Beispiel 10

2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionyl-

glycin

Man gibt 10,5 g des Äthylesters des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycins (hergestellt gemäß Beispiel 9) zu 45 ml ln-Natriumhydroxyd und 50 ml Wasser. Man rührt, erhitzt bis zur Erzielung einer homogenen Mischung, läßt abkühlen und extrahiert mit Äther. Man säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 an, extrahiert das erhaltene Öl mit Äther und trocknet über Magnesiumsulfat. Man verjagt den Äther, kristallisiert das erhaltene Produkt aus einer Hexan/ Äthylacetat-Mischung (l/l) um und erhält 8,5 g 2-[s-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycin in Form eines weißen Feststoffs vom F = 112°C.

Analyse: C₁₄H₁₅N₃O₄S = 321,2

Berechnet: C 52,5 H 4,70 N 13,05 S 9,95 % Gefunden: 52,21 4,91 12,89 9,94 %

Beispiel 11

Dimethylaminoäthanolester des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycins

Man führt 32,1 g 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycin (hergestellt gemäß Beispiel 10)und 13,5 g Dimethylaminoäthanol in 250 ml Benzol ein.

Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und unter ständigem Einleiten von trockener gasförmiger Chlorwasserstoffsäure. Man läßt abkühlen, dekantiert das Benzol ab, löst das Ruckstandsöl in einer minimalen Wassermenge auf, überschichtet die erhaltene Lösung mit Methylenchlorid und macht durch Zugabe

609844/1208

einer Dinatriumcarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 8 alkalisch. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, verjagt das Methylenchlorid und läßt kristallisieren. Nach dem Waschen mit Hexan erhält man 19 g Dimethylaminoäthanolester des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycins in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von etwa 50 bis 52°C.

Analyse: C₁₈H₂₄N₄O₄S = 392,481

Berechnet: N 14,30 S 8,16 %
Gefunden: 14,25 8,17 %

Beispiel 12

Diäthylaminoäthanolester des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5 - yl)-methyl]-thiopropionylglycins

7,02 g Diäthylaminoäthanol in 100 ml wasserfreien Benzols werden unter Einleiten von trockener gasförmiger Chlorwasserstoff säure unter Rückfluß erhitzt, und man gibt anschließend eine Suspension von 12,8 g 2-[s-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycin in 100 ml wasserfreien Benzols hinzu.

Unter Einleiten von Chlorwasserstoffsäure wird weitere 3 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, dekantiert das Benzol ab und löst das erhaltene Öl in einer minimalen Wassermenge auf. Man gibt 50 ml einer 10%-igen Dinatriumcarbonatlösung hinzu, extrahiert mit MethylenChlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man verdampft und erhält 8 g Diäthylaminoäthanolester des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycins in Form eines Öls.

Anal^se_2_ C₂₀H₂₈N₄O₄S = 420,535

Berechnet: C 57,1 H 6,71 N 13,07 S 7,62 % Gefunden: 56,63 6,91 13,01 7,65 %

609844/12 Π 8

Beispiel 13

Kaliumsalz des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-

thiopropionylglycins

Man löst 1,54 g der in Beispiel 10 hergestellten Säure in 10 ml O,48n-alkoholischer Kalilauge auf, verdampft zur Trockne und trocknet in Exsikkator. Man erhält 1,72 g des entsprechenden Kaliumsalzes, das sich bei 95 C zersetzt.

Analyse: C₁₄H₁₄N₃O₄SK = 359,45

Berechnet: C 46,78 H 3,92 N 11,69 S 8,92 % Gefunden: 46,48 4,06 11,75 8,46 %

Beispiel 14

L-Lysinsalz des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycins

Man führt 8 g 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycin in 15 ml Wasser ein und gibt 7 g L-Lysin (49%-ig) in 5 ml Wasser hinzu. Man erhitzt unter Rühren 20 Minuten auf 40°C.

Man läßt abkühlen, gibt 200 ml Aceton hinzu, läßt abkühlen, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Aceton und dann mit Äthanol.

Man erhält nach dem Trocknen 10 g des L-Lysinsalzes des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycins in Form von weißen Kristallen vom F = 164 bis 166°C.

Analyse: C₂₀H₂₉N₅OgS-IH₂O = 485,55

Berechnet: C 49,47 H 6,43 N 14,42 S 6,60 % Gefunden: 50,36. 6,48 14,38 6,27%

'6 09844/1208

Beispiel 15

Triäthanolaminsalz des 2-[s-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylgIyeins

Man setzt 4,8 g der in Beispiel 10 hergestellten Säure mit 2 g Triethanolamin in 15 ml Wasser während 15 Minuten um. Man verdampft zur Trockne, nimmt üiit Äthanol auf und gibt 200 ml Äther hinzu. Man erhält S₅7 g des entsprechenden Triäthanolaminsalzes in Form eines Öls, welches kristallisiert. F = 62 bis 64°C.

Analyse; C_0fJi,_rN₄0₇S = 47O_?54

Berechnet: C 51,05 H 6,42 N 11,90 S 6,81 % Gefunden: 51,35 6,44 11,80 6,81 %

Beispiel 16

Hydrochloric des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-

dimethylaminoäthanthiols

Man führt 4,6 g Natrium in 190 ml absoluten Äthanols ein. Nach Beendigung der Reaktion gibt man langsam 14,15 g Diaethylatninoäthanthiol-hydrochlcrid in 500 ml absoluten Äthanols hinzu.

Man läßt 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe reagieren undführt anschließend tropfenweise 19_?45 g S-Chlcrmethyl-S-phenyl-l,2,4-oxadiazol in 200 ml absoluten Äthanols ein.

Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen, filtriert ab, verjagt das Äthanol im Vakuum und nimmt das Rohprodukt in Äther bis zur Auflösung auf. Man wäscht mit einer Natriumbicarfconatlcsung und dann mit Wasser und trocknet die Ätherphase über Magnesiumsulfat.

Man leitet in die erhaltene Losung einen gasförmigen Chlorwasserstoff säurestrora ein; läSt kristallisieren, filtriert ab, nimmt mit Methanol auf und fällt mit Äther wieder aus,

Man erhält 18 g des Hydrochlorids des 2-[s-(3-Phenyl-1.2.4.-~

6 0 3844/1208

oxadiazol-5-yl)-methyl]-dimethylaminoäthanthiols in Form eines weißen Feststoffs vom F = 134 C.

Analyse: C₁₃H₁₇N₃OS-HCl = 300

Berechnet: C 52,07 H 6,05 N 14,01 S 10,69 % Gefunden: 52,07 5,99 14,13 10,95 %

Beispiel 17

Aufspaltung der racemischen 2-[S-C3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure

Man erhitzt eine Mischung aus 26,4 g racemischer 2-[S-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure, erhalten in Beispiel 4, 29,4 g Cinchonin und 100 cm Methanol 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, verdampft zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 100 cm siedenden Acetons auf und läßt 48 Stunden stehen. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Aceton.

1.) Man verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck, nimmt

3

den öligen Rückstand mit 10 cm Äthanol auf, gibt 75 cm In-Chlorwasserstoffsäure hinzu, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit ln-Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff um und erhält 9 g Kristalle. [α]*° = + 4,7° (Chloroform).

2.) Man löst den vorstehend erhaltenen Niederschlag in 75 cm siedenden Acetons und läßt 24 Stunden bei 20°C stehen. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Aceton und behält das Filtrat. Man behandelt den Niederschlag mit Chlorwasserstoffsäure wie vorstehend unter 1.) angegeben und erhält 8 g Kristalle. [cx]_D = -10° (Chloroform). Das unter 2.) erhaltene Filtrat wird zur Trockne verdampft, und der Rückstand wird mit Chlorwasserstoff-■ säure wie vorstehend unter 1.) angegeben behandelt, und man erhält 4 g Kristalle, die mit denjenigen, die unter

1.) erhalten wurden, identisch sind. Γa]„ = + 4,7°(chloroform), 609 8 U/1208 ^D

Beispiel 18

Äthylester der aufgespaltenen 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazoi-

5-yl)-methyl]-thiopropionsäuren

Man leitet wasserfreie Chlorwasserstoffsäure 15 Minuten in 50 cm Äthanol ein und läßt dann abkühlen.

1.) Veresterung der linksdrehenden Säure

Man rührt bei Raumtemperatur 16 Stunden eine Mischung aus 1 g der in Beispiel 17 erhaltenen linksdrehenden Säure in 20 cm des vorstehend erhaltenen, Chlorwasserstoffsäure enthaltenden Äthanols, verdampft das Lösungsmittel, nimmt mit Äther auf, wäscht mit Wasser und mit Natriumbicarbonat, trocknet und verdampft zur Trockne. Man erhält den gewünschten Ester. [a]_D =«10,9° (Chloroform).

2.) Veresterung der rechtsdrehenden Säure

Man geht in derselben Weise vor wie vorstehend angegeben, jedoch ausgehend von 0,5 g der in Beispiel 17 erhaltenen rechtsdrehenden Säure, und erhält den gewünschten Ester. [a]p = + 6,25° (Chloroform).

Beispiel 19

Man stellt Tabletten entsprechend der folgenden Formulierung

Äthylester des 2-[s-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-

methyl]-thiopropionylglycins ....... 75 mg

Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 200 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)

Beispiel 20

Man stellt einen Sirup entsprechend der Formulierung her:

Lysinsalz des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycins ............. 2g

gezuckerter und aromatisierter Excipient, q.s. auf . . 100 ml

609 8 44/1208

Beispiel 21

Man stellt ein zu inhalierendes Aerosol her, das für jede Einheitsdosis 5 mg des Wirkstoffs enthält, entsprechend der folgenden Formulierung:

Hydrochlorid des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl5-

methyl]-dimethylaminoäthanthiols ... 5 mg

Emulgiermittel ................... 0.07 mg

Treibmittel 50 mg

Pharmakoloqische Untersuchung Anti-Husten- und Atmungs-anti-inflamtnatorisehe Aktivität

Die Anti-Husten- und Atmuns-anti-inflammatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungenwird am Meerschweinchen untersucht anhand des experimentellen Hustens, erzeugt durch Citronensäure nach der Methode von Winter und Flataker, modifiziert von J.R. Boissier, Congres Therapeut. Strasbourg 1959, S. 275-295 (Doin).

Dieser Test besteht darin, daß man während 4 Minuten an Gruppen von männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 3oO bis 400 g 24 Stunden vor der Behandlung mit der untersuchten Verbindung ein 40%-iges Citronensäure-Aerosol verabreicht.

Die Tiere erhalten die untersuchte Verbindung oral, 1 Stunde vor der Verabreichung eines neuen Aerosols, in einer Dosis von 60 mg/kg.

Die Anti-Husten- und Atmungs-anti-inflammatorische Aktivität wird ausgewertet, indem man die Anzahl der Hustenstöße vor und nach der Behandlung feststellt und indem man die erhaltenen Ergebnisse als prozentualen Schutz gegen den Reizhusten durch Citronensäure ausdrückt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.

6-0 98AA/12Ü8

- 24 Tabelle I

Nr. des Beispiels	Verabreichte Dosis(mg/kg)	% Schutzwirkung gegen den durch Citronen säure hervorgerufenen Reizhusten
1	. · 60 -	40
2		40
3	- .	85
4	-	70
5	-	15
7	-	20
8	-	45
9	-	90
10	—	80
11	-	15
12	-	35
14		65
15	—	50
\6	-	65

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Verbindungen der Beispiele S₅ 4, 9, 10, 14 und 16 eine bemerkenswerte Anti-Husten- und Atmungs-ant-i—inflammatorische Aktivität aufweisen.

Untersuchung der akuten Toxizität

Die Dosis letalis 0 (DLq), d.h. die maximale Dosis, bei der kein Tier stirbt, wird an der Maus nach oraler Verabreichung der untersuchten Verbindungen in steigenden Dosen bestimmt.

Die eventuelle Mortalität wird 8 Tage nach der Verabreichung der Produkte ermittelt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben.

609844/1208

- 25 Tabelle II

	DL₀ (mg/kg)	Beispiel Nr.	DL₀ (mg/kg)
Beispiel Nr.	per os	9	per os
1	> 240	10	! 5* t 600
2	> 240	11	I ^ 1 döO
3	> ' 240	12	\. > 240
4	> 240	H	i > 240
5	^ 240	15	I ^ 240
7	> 240	16 .	I > 240
δ	*> 240	^ 240

609 fi 4W1208

Claims

Patentansprüche

worin R einen Rest der Formel -(CH₀) -CO-R. darstellt, worin m für die ganze Zahl 2, 3 oder 4 steht und R₁ einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-

men oder einen Rest der Formel -0-(CH₀) -Nf^ darstellt,
2. η ν. ¹

^Xl

worin η für die ganze Zahl 1 oder 2 steht und X. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R einen Rest der Formel -CH-CO-R-

CH₃

darstellt, worin Rp die Bedeutung von R^. hat oder einen Rest der Formel -NH-(CH-) -CO-R.. darstellt, worin η und R. die bereits angegebene Bedeutung haben, oder R einen

Rest der Formel -(CHp)-N^ darstellt, worin ρ die ganze

^Xl

Zahl 1, 2, 3 oder 4 darstellt und X^ die bereits angegebene Bedeutung hat, sowie deren Salze.

2· Oxadxazolderivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R einen Rest der Formel —CH-CO-Rp darstellt, worin Rp die vorstehend angege-

CH₃
bene Bedeutung hat, oder R einen Rest der Formel

/^Xl

-(C^)-N' darstellt, worin ρ und X^, die vorstehend an

^Xl
gegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze.

609844/1208
3. Oxadiazolderivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R einen Rest der Formel -CH-CO-R₅ darstellt, worin R„ die vorstehend angege-

CH₃
bene Bedeutung hat, sowie deren Salze.
4. 3-[ S-O-Phenyl-1, 2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure und ihre Ester gemäß Anspruch 1.
5. 2-[S-(3-Pheny1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure und ihre Ester gemäß Anspruch 1.
6. Äthylester der 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure.
7. 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionylglycin und seine Ester gemäß Anspruch 1.
8. Äthylester des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl}-thiopropionylglycins.
9. Hydrochlorid des 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiaz'ol-5-yl)-methyl]-dimethylaminoäthanthiols.
10. Optisch aktive Isomere der Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel I_x,

CH₂-S-CH-COR₂ CH₃

worin R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, sowie die Salze der genannten Isomeren der Formel I_n.
11. Die optisch aktiven Isomeren der 2-[S-(3-Phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl]-thiopropionsäure und deren Äthylester sowie die Salze dieser Verbindungen.

609844/1208
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(II)

worin A ein Chlor-, Brom- oder -Jodatom oder einen Mercaptorest darstellt, mit einer Verbindung der Formel

B-R' (III)

umsetzt, worin B einen Mercaptorest oder ein Chlor-, Bromoder Jodatom darstellt, wobei B den Mercaptorest darstellt, wenn A ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, und ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, wenn A ein Mercaptorest ist, und R¹ einen Rest der Formel -(CH₀) -CO-R' darstellt,

2ml '

worin m die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R' einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R¹ einen Rest der Formel -CH-CO-R'- darstellt, worin

CH₃

R'p die Bedeutung von P,\ hat oder einen Rest der Formel -NH-(CH₂J_n-CC-R'^ darstelltj worin η und R' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder R' einen Rest der

Formel -CCH₉) -NQ darstellt, worin ρ und X. die vorste-

^Xl

hend angegebene Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel

zu erhalten, worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und aaß man entweder die Verbindung der- Formel I isoliert und sie gewunschtenfalls entweder durch Einwirkung einer Mineralsäure oder organischen Säure in die 609844/1208

Salzform überführt oder, wenn man eine Verbindung der Formel I. hergestellt hat, worin R¹ einen Rest der Formel

-(CH₂)_n-CO-R· _±

oder der Formel

-CH-CO-R¹ ₂ CH₃

darstellt, worin m, R¹^ und R'_? die vorstehenden Bedeutungen haben, die genannte Verbindung der Formel I. verseift, um eine Verbindung der Formel I_ß

zu erhalten, worin R" einen Rest der Formel -p_1n darstellt, wobei m die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder worin R" einen Rest der Formel

-CH-CO-OH

CH₃
oder den Rest

-CH-CO-NH-(CH₂)_n-COOH CH₃

darstellt, wobei η die vorstehend angegebene Bedeutung hat, die man entweder isoliert und gewünschtenfalls entweder durch Einwirkung einer Mineralbase oder organischen Base in die Salzform überführt oder durch Einwirkung eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert, um eine Verbindung der Formel

I I t

zu erhalten, worin R¹¹¹ einen Rest der Formel -(CHp) -CO-R",.,

609844/1208

einen Rest

-CH-CO-R".

CH₃
oder einen Rest

-CH-CO-NH-(CH₂)_n-COR » CH₃

darstellt, wobei m und η die vorstehend angegebene Bedeu tung haben und R" einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder durch Einwirkung eines Amino alkohol s der Formel

HO-(CH₂) _n-N^ ^<IV)

^Xl

verestert, worin η und X^. die vorstehend angegebene Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel I_ zu erhal ten, worin R^lfl einen Rest der Formel

einen Rest

oder einen Rest

-CH-CO-Rⁿ ₁
CH₃

-CH-CO-NH-(CH₂)_n-COR"₁ CH₃

darstellt, wobei m und η die vorstehend angegebene Bedeu tung haben und R" einen Rest

-0-(CH₂J_n-N

darstellt, worin η und X^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, welche Verbindungen der Formel I- man isoliert oder gewunschtenfalls durch Einwirkung einer Mineralsäure oder organischen Säure in die Salzform überführt.

609844/1206

26Ί6657
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß

a) die Reaktion der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III in wasserfreiem Milieu in Gegenwart eines Alkanols von niedrigem Molekulargewicht und in basischem Milieu durchgeführt wird und

b) die Verseifung der Verbindung der Formel I mit Hilfe eines Alkalihydroxyds bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt wird.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Oxadiazolderivate gemäß den Patentansprüchen 2 oder 3 oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Oxadiazolderivate gemäß den Ansprüchen 4 bis 7 oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Oxadiazolderivate gemäß den Patentansprüchen 8 und 9 enthalten.
18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der optisch aktiven Isomeren der Oxadiazolderivate gemäß den Patentansprüchen 10 und 11 oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.

60984A/1208

2616857
19. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens
eines der Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines deren pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff in eine für die therapeutische Anwendung geeignete Form überführt.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem der optisch aktiven
Isomeren der Oxadiazolderivate gemäß den Patentansprüchen 10 und 11 oder aus mindestens einem deren pharmazeutisch verträglichen Salze besteht.

609844/1208