DE3643103A1 - Substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3643103A1
DE3643103A1 DE19863643103 DE3643103A DE3643103A1 DE 3643103 A1 DE3643103 A1 DE 3643103A1 DE 19863643103 DE19863643103 DE 19863643103 DE 3643103 A DE3643103 A DE 3643103A DE 3643103 A1 DE3643103 A1 DE 3643103A1
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DE19863643103
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Brenda Dr Costall
Robert Dr Naylor
Jacques Acher
Jean-Claude Monier
Jean-Paul Schmitt
Renee Gardaix-Luthereau
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Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Benzamide der allgemeinen Formel (I) in der
A eine Alkyl-, Alkenyl- oder Diethylaminoethylgruppe oder eine Gruppe der Formel in welcher R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkenylalkylgruppen ist,
R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkenylgruppen,
R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen,
X ein Halogenatom wie Chlor oder Brom,
Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom wie Chlor oder Brom, und
Z eine Gruppe NH, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten,
wobei die Werte Alkyl und Alkenyl (cyclisch oder aliphatisch) maximal 6 Kohlenstoffatome aufweisen,
sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Wenn die Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Formel das Auftreten optischer Isomeren bedingt, gehören diese ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der substituierten Benzamide der Erfindung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die substituierten Benzamide der Erfindung weisen Eigenschaften auf, die sie zur Verwendung in der Therapie geeignet machen; sie sind insbesondere Aktivierungsmittel des zentralen Nervensystems.
Zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung setzt man eine Säure der allgemeinen Formel (II) in der R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und Z wie in Formel (I) definiert sind, oder ein reaktives Derivat derselben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III)
in der A wie in Formel (I) definiert ist,
oder ein reaktives Derivat desselben, zu dem gewünschten Benzamid um. Man kann auch zunächst die Amidierung der Säurefunktion vornehmen, bevor man die Substituenten X, Y oder R2 in das Molekül einführt.
Zu den reaktiven Derivaten der Säuren der Formel (I), die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung eingesetzt werden können, gehören Derivate wie Säurehalogenide, Alkylester, reaktive Ester wie z. B. Methoxymethylester oder Cyanmethylester, aromatische Ester, N-Hydroxyimidester, symmetrische Anhydride oder gemischte Anhydride, welche z. B. ausgehend von einem Kohlensäureester oder von einem Halogenameisensäureester geildet werden, sowie Azide, Hydrazide und Azolide.
Zu den reaktiven Derivaten der Amine der Formel (III), die zur Synthese der Benzamide der Erfindung verwendet werden können, gehören Derivate wie diejenigen, die durch vorherige Umsetzung des Amins mit einem Phosphorsäurechlorid, einem Phosphorsäureoxychlorid, einem Dialkyl-Diaryl- oder o-Phenylenchlorphosphit oder einem Alkyl- oder Aryl-dichlorphosphit erhalten werden, ebenso wie Isothiocyanate des Amins.
Die Erfindung beschränkt sich nicht auf die obengenannten Derivate der Säure und des Amins.
Die Amidierungsreaktion kann in situ oder nach Isolierung der reaktiven Derivate als Zwischenstufen durchgeführt werden.
Es ist auch möglich, die Reaktion der freien Säure mit dem freien Amin durchzuführen, und zwar in Gegenwart eines Kondensierungsmittels wie Siliziumtetrachlorid, Phophorsäureanhydrid, einem Carbodiimid oder einem Alkoxyacetylen.
Die Amidierungsreaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösemittels erfolgen.
Die verwendbaren Lösemittelsysteme, die gegenüber der Amidierungsreaktion inert sind, sind z. B. Alkohole, Polyole, Ketone, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform und Dimethylether des Diethylenglykols. Es ist auch möglich, als Lösemittel einen Überschuß des als Reaktionspartner verwendeten Amins zuzusetzen. Es kann vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch während der Amidierung zu erhitzen, z. B. bis zum Siedepunkt der obengenannten Lösemittel.
Die gemäß dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Mineralsäuren oder pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren umgesetzt werden, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Methansulfonsäure, wobei man die Säureadditionssalze erhält.
Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls gegebenenfalls mit Alkylhalogeniden oder -sulfaten umgesetzt werden, wobei man die quartären Ammoniumderivate erhält.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt man die Verbindungen der Formel (I) gemäß zwei Varianten her, wobei man von dem gleichen Ausgangsmaterial ausgeht:
  • 1. Ein 4-Amino-5-halogen-alkylbenzoat wird mit Thiophosgen behandelt, wobei man das 4-Isothiocyanato-5-halogen- alkylbenzoat (IV) erhält. Dies wird in ein 4-[N′-Amino- (oder Hydroxy)alkyl]-thioureido-5-halogen-alkylbenzoat (V), anschließend in ein 4-[4,5-Dihydro-2-imidazolyl-(oder 2-thiazolyl- oder 2-oxazolyl-)amino]-5-halogen- alkylbenzoat (VI) und schließlich in ein 4-[4,5-Dihydro-2- imidazolyl-(oder 2-thiazolyl- oder 2-oxazolyl-)amino]-5- halogenbenzamid (I) umgewandelt.
  • 2. Das 4-Amino-5-halogen-alkylbenzoat wird mit Ameisensäure behandelt, wobei man das 4-Formylamino-5-halogen- alkylbenzoat (VII) erhält. Dieses wird in 4-Dichloroformylimino-5-halogen-alkylbenzoat (VIII), ancshließend in 4-(1H-4,5-Dihydro-2-imidazolyl)-amino- alkylbenzoat (VI) und schließlich in ein Benzamid der Formel (I), in welcher Z eine Gruppe NH bedeutet, umgewandelt.
Die in diesen Synthesen verwendeten Zwischenprodukte der Formel (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) sind neue, zum Gegenstand der Erfindung gehörende Verbindungen, auch in dem Fall, daß sie 3,5-Dihalogen-Verbindungen sind.
Zur Erläuterung der technischen Merkmale der Erfindung werden im folgenden einige Ausführungsbeispiele beschrieben, wobei zu beachten ist, daß diese nicht in bezug auf die Ausführung und auf die Anwendung beschränkend sind.
Beispiel I: N-[(DIETHYLAMINO)ETHYL]-METHOXY-4-[(1H-4,5- DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID. Stufe I:2-METHOXY-4-ISOTHIOCYANATO-5-CHLORMETHYLBENZOAT
In einen 4 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 450 ml Wasser, 318 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlormethylbenzoat, 155 g Calciumcarbonat, 900 ml Dichlorethan und 195,5 g Thiophosgen.
Man erhitzt vorsichtig unter Rühren. Die Reaktion beginnt bei 30-35°. Man hält das Erwärmen bei 40° an. Die Temperatur steigert sich bis auf 48-50°. Man kühlt im Wasserbad und mit Eis bis auf 40° und hält diese Temperatur während ca. 15 Minuten aufrecht. Die Gasentwicklung verschwindet. Man erwärmt langsam bis zum Rückfluß bei 75° und läßt 2 Stunden stehen. Die CO2-Entwicklung endet etwa nach 1 Stunde Rückfluß.
Man kühlt auf 30°, dekantiert und wäscht die wässrige Phase mit 100 ml Dichlorethan.
Die organischen Phasen werden vereinigt. Man fügt 1 l Wasser hinzu und destailliert das Azetrop im Vakuum, bis das Dichlorethan übergegangen ist. Die wässrige Suspension wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend in 1 l Petrolether suspendiert, 15 Minuten gerührt, abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und bei 50° getrocknet.
Man erhält 364 g Produkt (Ausbeute = 95,8%)
Smp. = 90°
NMR = steht im Einklang, keine Spuren von Verunreinigungen.
Stufe II: 2-METHOXY-4-(N′-2-AMINOETHYL)-THIOUREIBO-5-CHLOR- METHYLBENZOAT
In ein 1 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Tropfrichter gibt man 13,4 ml (0,2 Mol) Ethylendiamin und 300 ml Isopropylether. Man kühlt auf 0 bis -5° und fügt tropfenweise bei dieser Temperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 25,75 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-isothiocyanato- 5-chlor-methylbenzoat in 150 ml Toluol hinzu. Man rührt noch 2 Stunden bei 5° und saugt den Niederschlag ab. Man gibt ihn in feuchtem Zustand mit 250 ml Wasser wieder in den Dreihalskolben. Man rührt 15 Minuten bei 5°, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 50°.
Man erhält 29,7 g Produkt (93,5%)
Smp. = 80-90°
Titer = 91,1%
S = 9,35% (berechnet 10,08%)
Ausbeute am Reinheitsprodukt = 85,2%.
Stufe III: 2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]- 5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einem 4 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler sowie einem Tropfrichter gibt man 322,2 g (etwa 0,92 Mol) 2-Methoxy-4-(N′-2-aminoethyl)-thioureido-5- chlor-methylbenzoat und 645 ml Wasser. Man erwärmt die Suspension auf 70-75° und fügt tropfenweise innerhalb 1 Stunde 461,6 g (1,218 Mol) Bleiazetat, gelöst in 1,8 l destilliertem Wasser, hinzu.
Man hält 2 Stunden bei 70-75° und kühlt auf 20°. Das Bleisulfid wird abgesugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (258,1 g).
Das Filtrat wird in einen 6 l-Dreihalskolben gegeben. Man fügt tropfenweise unter Rühren eine zuvor mit Aktivkohle behandelte und filtrierte Lösung von 132,5 g Natriumcarbonat (1,25 Mol) in 1 l Wasser hinzu. Man rührt 1 Stunde (pH 7-8), filtriert, wäscht und trocknet den Niederschlag. Man erhält 79,5 g. Die Mutterlaugen werden erneut mit 132,5 g Natriumcarbonat behandelt und man erhält einen Niederschlag, den man absaugt, wäscht und trocknet. Man erhält auf diese Weise 210,4 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 216-217°C.
Gesamtbeute 80,4%.
Stufe IV: N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL-2-METHOXY-4-(1H-4,5- DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einem 250 ml-Dreihalskolben gibt man 28,35 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4((1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor- methylbenzoat, 28 ml Ethylenglykol und 12,76 g (0,11 Mol) Diethylaminoethylamin und rührt 48 Stunden bei 70-75°. Man fügt 50 ml Wasser hinzu, kühlt auf 10°, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält 30,7 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 185-190° (83,5%).
22,3 g des Produktes werden in 100 ml Wasser und 3 ml Sodalösung 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Man filtriert bei 60°, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet.
Man erhält 19,8 g (88,8%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 198°.
NMR = im Einklang, ohne Spuren des Esters.
17,8 g des Produktes werden in der Wärme in 240 ml Dichlorethan gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, abgesaugt, mit Dichlorethan gewaschen und bei 50° getrocknet.
Das Produkt, das noch Dichlorethan enthält, wird erneut zweimal 48 Stunden bei 70° getrocknet. Es bleibt noch Dichlorethan zurück.
Erhaltenes Gewicht: 12,1 g (Ausbeute 64,2%).
Das Produkt wird bei 60° mit Azeton angeteigt, gekühlt, filtriert und mit Azeton gewaschen, sowie 48 Stunden bei 70° getrocknet. Man erhält 9,7 g Produkt.
Smp. (Büchi) 190,5-191,5°, (Kofler) 194-195°.
NMR: im Einklang; enthält noch etwas Dichlorethan.
Titer: 98,4%
DC: 3 Nebenflecken, Rf. 0,22 ≦ωτ0,1% 0,37  0,1% 0,75 ≦ωτ0,1%.
Beispiel II: N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-2-METHOXY-4-[N-ETHYL- (1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5- CHLORBENZAMID
In einem 250 ml-Autoklaven gibt man 42 g (0,0114 Mol) N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2- imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid, 100 ml Methanol und 24,8 g (0,228 Mol) Ethylbromid. Man erwärmt unter Rühren auf 100°. Der Druck steigt auf 10 kg und erniedrigt sich anschließend auf 6 kg. Die Temperatur stabilisiert sich bei 90°. Man läßt 6 Stunden rühren, kühlt und vertreibt das Methanol im Vakuum. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und unter Kühlen mit 25 g KOH-Pastillen alkalisch gemacht.
Man fügt 150 ml Methylenchlorid hinzu und rührt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt und mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen wird. Das Filtrat wird dekantiert, die wässrige Phase wird mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen.
Das Lösemittel wird im Vakuum bis zur Trockene vertrieben. Der öloge Rückstand kristallisiert beim Rühren mit 100 ml Isopropylether.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 50 ml Isopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 22 g Produkt (Ausbeute = 48,8%)
Smp. = 135°
NMR: Im Einklang; enthält 2-3% des Ausgangsprodukts.
Das Produkt wird in der Wärme in 90 ml Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte (-10°) kristallisiert, abgesaugt, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet.
Man erhält: 16,2 g Produkt (Ausbeute 73,6%)
Smp. (Kofler) = 136°C
Gewichtsverlust (100°) = 0,12%
Titer = 99,1%
Cl = 8,93% - berechnet = 8,95%
N = 17,76% - berechnet = 17,69%.
Die NMR- und IR-Spektren stehen im Einklang.
Beispiel III: N-[2-DIETHYLAMINO)ETHYL]-2-METHOXY-3,5-DIBROM- 4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]- BENZAMID Stufe I: 2-METHOXY-4-ISOTHIOCYANATO-5-BROM-METHYLBENZOAT
In einen 2 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Falle gibt man 260 g (1 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-brom-methylbenzoat, 110 g (1,1 Mol) Calciumcarbonyt, 300 ml Wasser, 600 ml 1,2-Dichlorethan und 88 ml (132 g, d. h. 1,15 Mol) Thiophospgen.
Man erwärmt vorsichtig: die Entwicklung von Kohlendioxid beginnt bei 30-35°. Man hält das Erwärmen bei 40° an und hält diese Temperatur ca. 1 Stunde auf einem Wasserbad bei. Die Gasentwicklung verschwindet. Man erwärmt langsam innerhalb 1 Stunde am Rückfluß (70-75°) und hält 3 Stunden bei dieser Temperatur.
Man kühlt auf 45-50°, filtriert eventuell einen leichten Niederschlag, dekantiert und wäscht die wässrige Phase mit 100 ml Dichlorethan.
Man fügt 300 ml Wasser zu der organschnischen Phase und vertreibt das Lösemittel im Vakuum. Die wässrige Suspension wird abgesaugt, gewaschen und unter Rühren in 600 ml Petrolether suspendiert, anschließend erneut abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und bei 50° getrocknet.
Man erhält 290,09 g Produkt (Ausbeute 96%).
Smp.= 99°
NMR: Im Einklang; keine Spuren von Verunreinigungen
S% = 10,16 (berechnet = 10,59).
Stufe II: 2-METHOXY-4-(N′-2-AMINOETHYL)-THIOUREIDO-5-BROm- METHYLBENZOAT
In einen 2 l-Dreihalkolben mit Rührer, Thermometer und Tropfrichter gibt man 1,1 l Isopropylether und 63,5 g entsprechend 1,06 Mol Ethylendiamin und kühlt auf 0°.
Man fügt tropfenweise innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eine filtrierte Lösung von 106,6 g (0,351 Mol) 2-Methoxy-4- isothiocyanato-5-brom-methylbenzoat in 350 ml Toluol hinzu, wobei man die Temperatur bei 0° hält. Man rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur und trennt anschließend die Lösemittel ab. Das gummiartige Produkt haftet an den Wänden. Man fügt 1 l Wasser in den Dreihalskolben und rührt eine halbe Stune. Das Produkt kristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen sowie anschließend bei 50° getrocknet.
Man erhält 85,7 g Produkt (Ausbeute = 67,4%).
Smp. = 80-90° (pastenartig)
Titer = 90,4%
S% = 8,10 (berechnet 8,84).
Stufe III: 2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5- BROM-METHYLBENZOAT
In einem 1 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Tropfrichter gibt man 65 g (0,167 Mol) 2-Methoxy-4-(N′-2- aminoethyl)thioureido-5-brommethylbenzoat (Titer 98,8%) und 60 ml Wasser.
Man erwärmt unter Rühren auf 70° und fügt tropfenweise innerhalb von 30 Minuten bei dieser Temperatur 75 g (0,198 Mol) in 30 ml destilliertem Wasser gelöstes Bleiacetat hinzu.
Man rührt 2 Stunden bei 70 bis 80°, kühlt auf 20°, filtriert das Bleisulfid und wäscht es mit Wasser (46,74 g Schwefel im Trockengewicht).
Das Filtrat wird mit 15 g Natriumcarbonat in 150 ml (pH 6-7) behandelt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen, getrocknet (11,16 g Salze).
Das Filtrat wird mit 27,4 g Natriumcarbonat alkalisch gemacht, und 10 Minuten gerührt; der Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 42,92 g Produkt (Ausbeute = 87,7%)
Smp. = 214°C
Titer = 98%
Das NMR steht im Einklang.
Stufe IV: 2-METHOXY-3,5-DIBROM-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2- IMIDAZOLYL)-AMINO]-METHYLBENZOAT
In einen Dreihalskolben gibt man unter Rühren 362 g (1,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-brommethyl- benzoat, 550 ml Essigsäure und 256 g (1,43 Mol) N-Brom- succinimid. Man erwärmt auf 55° und rührt bei dieser Temperatur 5 Stunden lang; anschließend läßt man 70 Stunden bei 55° stehen.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 5 l Wasser unter Rühren gegeben. Der unlösliche Niederschalg wird abgesaugt und gewaschen.
Das Filtrat wird mit 750 ml Natronlauge (pH 6) unter Kühlen mit Eis und anschließend mit 230 g Natriumcarbonat bis zu einem pH von 9-10 alkalisch. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 416 g (Ausbeute = 92,44%)
Br = 39,63% (berechnet 39,31%)
Smp. Kofler = 193° (leichtes partielles Schmelzen bei 170°)
NMR = im Einklang.
Stufe V: N-[2-DIETHYLAMINO]-2-METHOXY-3,5-DIBROM-4- [(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-BENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben gibt man 30,5 g (0,075 Mol) 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-[1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]- methylbenzoat, 50 ml Ethylenglykol und 17,4 g (0,15 Mol) Diethylamin. Man hält 72 Stunden bei 70 bis 75° unter Rühren. Man fügt 150 ml Wasser hinzu, kühlt auf 10°, saugt ab, wäscht mit Wasser und danach mit Aceton und trocknet.
Man erhält 18,7 g (Ausbeute 50,8%)
NMR: im Einklang; Titer = 99,7%.
18 g werden in der Wärme in 15 Volumina (270 ml) Methylethylketon gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Man erhält 14,5 g (Ausbeute der Reinigung = 80,7%)
Smp. (Kofler) = 192°
Gewichtsverlust bei 100°C = 0,07%
Titer = 99,7%
Br = 32,49% (berechnet 32,49%)
N = 14,17% (berechnet 14,26%).
Die NMR- und IR-Spektren stehen im Einklang.
Beispiel IV: N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-2-METHOXY-3,5-DICHLOR- 4-[(1H-4,5-DIHYFRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-BENZAMID@Ü ! Stufe I: 2-METHOXY-4-FORMYLAMINO-5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 3 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropfrichter gibt man 829 g (768 ml entsprechend 8,13 Mol) Essigsäureanhydrid (d = 1,08) und in dünnem Strahl 1444 g (1184 ml entsprechend 31,4 Mol) Ameisensäure (d = 1,22).
Die Reaktion ist exotherm (40°). Man erwärmt anschließend 1 Stunde auf 50° und kühlt auf 5 bis 10°.
Man fügt anschließend portionsweise 345 g (1,6 Mol) 2-Methoxy- 4-amino-5-chlor-methylbenzoat hinzu.
Man erwärmt anschließend 2,5 Stunden auf 50°C, kühlt auf 20°C und gibt die Lösung in 10 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenofen bei 50°C getrocknet.
Ausbeute = 366 g (94%)
Smp. = 150°C (Kofler).
Stufe II: 2-METHOXY-3,5-DICHLOR-4-DICHLORFORMYLIMINO-METHYL- BENZOAT
In einen 1 l-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler, welcher mit einer Waschflasche für Natronlauge verbunden ist, gibt man 443 g (270 ml entsprechend 3,72 Mol) Thionylchlorid und 161,3 g (96 ml entsprechend 1,68 Mol) Sulfurylchlorid. Man kühlt auf 0°C und fügt portionsweise innerhalb von etwa 10 Minuten 121,7 g (0,50 Mol) 2-Methoxy-4- formylamino-5-chlor-methylbenzoat hinzu, das sich auflöst. Man rührt 1 h 30, indem man das Wasserbad wegnimmt und läßt eine Nacht bei 15°C stehen. Man dampft die Lösemittel im Vakuum ab, wobei eine Temperatur von 30°C in dem Reaktionsgemisch nicht überschritten wird. Man erhält einen pulverförmigen Rückstand, den man in dieser Form ohne Reinigung weiterverwendet (Gewicht = 163 g).
Stufe III: 2-METHOXY-3,5-DICHLOR-4-[1H-4,5-DIHYDRO-2- IMidazolyl)AMINO]-METHYLBENZOAT
In einen 2 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropfrichter gibt man 89,9 g (1,50 Mol) Ethylendiamin und 1000 ml Ethylacetat. Man kühlt auf -20°C und fügt in dünnen Strahl innerhalb von ca. 15 Minuten das in Stufe II erhaltene Produkt in 500 ml Ethylacetat hinzu.
Zu Beginn der Zugabe bildet sich ein orangenfarbener Niederschlag. Am Ende der Zugabe hat es sich als Masse um den Rührer gesammelt, der blockiert wird. Man läßt 15 min bei -20°C stehen und fügt unter Erwärmen auf 0°C eine Lösung von 300 ml Salzsäure (d = 1,18) in 500 ml Wasser hinzu.
Die wässrige Phase wird dekantiert, zweimal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und anschließend mit 200 g Eis und 50 ml Methylenchlorid versetzt. Man macht mit 300 ml Ammoniak (d = 0,90) alkalisch, ohne die Temperatur über 10° zu steigern.
Man läßt 45 Minuten zwischen 5 und 10°C rühren und saugt den Niederschlag ab, der fünfmal mit 40 ml Wasser gewaschen und im Trockenofen bei 50°C getrocknet wird.
Ausbeute = 21 g (13%)
Smp. = 207°C
Cl%, gefunden = 22,90, berechnet = 22,33
Titer%, gefunden = 93,4, berechnet = 100.
Stufe IV: N-[2-DIETHYLAMINO)ETHYL]-2-METHOXY-3,5-DICHLOR-4- [1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-BENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 23 g (0,072 Mol) 2-Methoxy-3,5- dihlor-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-methylbenzoat, 40 ml Glykol, 16,7 g (0,144 Mol) NN-Diethylaminoethylamin und 3 Tropfen Salzsäure (d = 1,18).
Man erwärmt das Gemisch 67 Stunden bei 75°C, kühlt und gibt die Suspension in 300 ml Wasser.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen (4 × 30 ml) und eine Nacht im Trockenofen bei 50°C getrocknet.
Ausbeute = 10,6 g (36,5%)
Smp. = 187°C (Kofler).
22,6 g des Produkts werden in 66 ml Ethanol (80%) in der Siedehitze gelöst.
Man filtriert in Gegenwart von Aktivkohle und läßt das Filtrat eine Nacht im Kühlschrank auskristallisieren.
Der Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit 5 ml des Lösemittels der Umkristallisation gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute = 18,8 g (83%)
Smp. 187°C (Kofler).
Beispiel V: N-[(1-ETHYL-2-PYRROLIDINYL)METHYL]-2-METHOXY-3,5- DIBROM-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]- BENZAMID
in einen 500 ml-Dreihalskolben gibt man 81,4 g (0,2 Mol) 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]- methylbenzoat, 80 ml Ethylenglykol und 51,2 g (0,4 Mol) 1-Ethyl-2-aminoethylpyrrolidon und rührt 72 Stunden bei 70 bis 75°C.
Man kühlt und extrahiert die schwere Paste mit 3 × 150 ml Diethylether. Man verdampft das Extraktioslösemittel im Vakuum und erhält 20 g einer Paste, die aus 100 ml Diisopropylether umkristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Diisopropylether und trocknet. Man erhält 6,8 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 115°C. Man nimmt die in Ethylenglykol zurückbleibende schwarze Paste in 150 ml Wasser auf und extrahiert fünfmal mit 200 ml Methylenchlorid. Das Lösemittel wird nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat im Vakuum abgedampft. Der Rückstand (78,7 g) wird in der Wärme in 150 ml Ethylacetat gelöst und in der Kälte kristallisiert, filtriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 29,65 g des zu reinigenden Produktes. Die wässrigen Mutterlaugen werden kristallisiert. Man saugt ab, wäscht und trocknet und erhält 8 g Kristalle.
Die drei Partien (43 g) werden in der Wärme in 130 ml Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, eine Nacht im Kühlschrank kristallisiert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 22,1 g Produkt (Ausbeute = 22%) mit einem Schmelzpunkt bei 180°C, das man reinigt. Hierfür löst man 26,6 g Produkt in der Wärme in 185 ml Methylethylketon, behandelt mit Aktivkohle, kristallisiert in der Kälte, saugt ab, wäscht mit Methylethylketon und trocknet. Man erhält 18,6 g beigefarbene Kristalle, die erneut aus Methylethylketon mit Aktivkohlenbehandlung umkristallisiert werden. Man erhält 13,1 g Kristalle (Ausbeute der Reinigung = 49,3%).
Smp. = 180°C (Kofler), korrigierter Titer = 98,5%
Br = 32,47%, korrigiert = 32,50%, berechnet 31,75%
N = 13,68%, korrigiert = 13,69%, berechnet 13,92%.
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel VI: N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-2-METHOXY-4-[N-Allyl, N-(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLOR- BENZAMID Stufe I: 2-METHOXY-4-[N-ALLYL, N-(1H-4,5-DIHYDRO-2- IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLOR-METHYLBENZOAT (BROM- HYDRAT)
In einen 1 l-Autoklaven gibt man 113,4 g (0,4 Mol) 2-Methoxy 4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 400 ml Methanol und 96,8 g (0,8 Mol) Allylbromid und erwärmt 18 Stunden unter Rühren auf 100°. Man kühlt und verdampft das Lösemittel im Vakuum.
Der pastenartige Rückstand wird in 200 ml Aceton aufgenommen, gerührt, abgesaugt, mit 200 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 103,2 g (Ausbeute = 63,8%) des Produkts mit den folgenden Daten:
Smp. = 226°, augenblicklich, später 220°
Titer = 99%
HBr = 19,53% (berechnet 20,02%)
NMR = kompatibel.
Stufe II: N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-2-METHOXY-4-[N-ALLYL, N- (1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 500 ml-Dreihalskolben gibt man 40,45 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[N-allyl, N-(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5- chlor-methylbenzoat, 40 ml Ethylenglykol und 34,8 g (0,3 Mol) Diethylaminoethylamin und rührt 72 Stunden bei 70 bis 75°C.
Man kühlt und fügt 110 ml Natronlauge hinzu, kühlt weiter auf 5°, setzt 150 ml Diethylether hinzu und filtriert die gebildete Emulsion. Der Kuchen wird mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 12,6 g (Ausbeute = 30,9%)
Smp. = 142°C
NMR = kompatibel (aromatische Verunreinigungen in geringer Menge).
Man verdampft den Ether des Filtrats und extrahiert mit 200 ml, anschließend mit 2 × 100 ml Methylenchlorid.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropylether aufgenommen, filtriert, mit 2 × 50 ml Isopropylether gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 12,6 g Produkt (Ausbeute 30,9%).
Smp. = 140°C
NMR = kompatibel (keine Spuren von Verunreinigungen).
34,4 g des Produkts werden in der Wärme in 200 ml Isopropylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, eine Nacht im Kühlschrank kristallisiert, abgesaugt, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet.
Man erhält 27,6 g des gereinigten Produkts. Das Produkt wird erneut zweimal hintereinander umkristallisiert und mit Aktivkohle behandelt sowie bei 60° getrocknet.
Man erhält 16,5 g Produkt (Ausbeute der Reinigung 48%) mit einem Schmelzpunkt von 141°C.
Titer 98,9%
NMR = kompatibel.
Beispiel VII: N-[(1-ETHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)]-2-METHOXY-4- [N-ALLYL, N-(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDA- ZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
in einen 500 ml-Dreihalkolben gibt man 60,68 g (0,15 Mol) 2-Methoxy-4-[(N-allyl, N-(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]- 5-chlor-methylbenzoat, 60 ml Ethylenglykol und 38,4 g (0,3 Mol) 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidon und rührt 72 Stunden bei 70 bis 75°C. Man kühlt und fügt 15 ml Natronlauge hinzu. Die schwärzliche Masse wird mit 200 ml und anschließend 2 × 100 ml Ethylether extrahiert. Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft und ergibt 19,6 g eines Öls (überschüssiges Amin als Ausgangsprodukt).
Die wässrige Phase wird mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml sowie anschließend mit 2 × 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Das über Magnesiumsulfat getrocknete Lösemittel wird im Vakuum abgedampft, und der pastenartige Rückstand wird in 300 ml Isopropylether umkristallisiert, abgesaugt (gummiartiges Produkt), in 50 ml Isopropylacetat angeteigt, abgesaugt, mit 50 ml Isopropylacetat gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Man erhält 21,6 g (Ausbeute = 34,3%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 123°. NMR = kompatibel (Verunreinigungen an der Erfassungsgrenze).
27,3 g des Produkts werden in der Wärme in 60 ml Isopropylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, eine Nacht im Kühlschrank auskristallisiert, abgesaugt, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet. Nach einer zweiten Kristallisation aus 36 ml Isopropylacetat erhält man 7,9 g des beigefarbenen Produktes (Ausbeute der Reinigung = 29%).
Smp. = 120-122° (nicht sauber)
Titer = 98,2%
NMR = kompatibel (schlecht aufgelöstes Spektrum).
Beispiel VIII: N-[(1-CYCLOPROPYLMETHYL-2-PYRROLIDINYL)METHYL]- 2-METHOXY-3,5-DICHLOR-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2- IMIDAZOLYL)AMINO]-BENZAMID Stufe I: 2-METHOXY-4-ACETAMINO-3,5-DICHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 1 l-Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 256 g (1 Mol) 2-Methoxy-4-acetamino-4-acetamino-5-chlor-methylbenzoat und 1000 ml Essigsäure. Man erhält eine Suspension, zu der man in einer Portion 177 g (1 Mol + 30% Überschuß) Chlorsuccinimid gibt. Man erwärmt im Wasserbad auf 50 bis 55°C 2 Stunden lang, bis sich alles gelöst hat. Man beendet daraufhin das Rühren und läßt im Trockenofen etwa 40 Stunden lang bei 50 bis 55° reagieren. In der Lösung bleiben lediglich Spuren von Chlorsuccinimid zurück (Verifizierung durch Zugabe).
Man kühlt, verdünnt mit etwa 10 l Wasser: Der Ester fällt zunächst als Flüssigkeit aus, die sich verfestigt. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; erhaltenes Produkt 237 g (Ausbeute = 81%), Smp. = 132-133°C.
Nach der Umkristallisation aus absolutem erhält man 185 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 141-142°C (Ausbeute 78%), Gesamtausbeute 63%.
Stunfe II: 2-METHOXY-3,5-DICHLOR-4-AMINO-METHYLBENZOAT
In einen 6 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropfrichter gibt man 407 g (1,93 Mol) 2-Methoxy-3,5- dichlor-4-acetamino-methylbenzoat, 2215 ml Methanol und in dünnem Strahl 161 g (88 ml) Schwefelsäure (d = 1,83). Die Temperatur steigt auf ca. 40°C. Man erwärmt am Rückfluß (65°C) für 21 Stunden, kühlt auf 20°C und fügt das Reaktionsgemisch tropfenweise in ein Reaktionsgefäß mit 3500 g Wasser und 1500 g Eis.
Das Produkt kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenofen bei 50°C. Ausbeute = 88% (d. h. 305 g).
Das NMR-Spektrum steht mit der erwarteten Struktur in Einklang.
Cl%: gefunden 28,09, berechnet 28,40.
Stufe III: 2-METHOXY-3,5-DICHLOR-4-FORMYLAMINO-METHYLBENZOAT
In einen 4 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 630 g (6,2 Mol) Acetanhydrid und in dünnem Strahl 1083 g (23,5 Mol) Ameisensäure. Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur steigt zum Ende der Zugabe von 23 auf 48°C. Man erwärmt anschließend 1 Stunde bei 50 bis 55°C, kühlt auf 5°C und fügt portionsweise 305 g (1,22 Mol) 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-amino-methylbenzoat hinzu.
Man läßt auf Raumtemeperatur erwärmen, indem man das Kältebad entfernt, und erwärmt anschließend 2,5 Stunden bei 50 bis 55°C. Man kühlt anschließend auf 20°C ab und gibt das Reaktionsgemisch in ein Reaktionsgefäß, welches 4400 ml Wasser und 1700 g Eis enthält.
Das Produkt kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 50°C. Ausbeute = 312 g (92%); Smp. = 136-138°C.
Stufe IV: 2-METHOXY-3,5-DICHLOR-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2- IMIDAZOLYL)AMINO-METHYLBENZOAT
In einen 1 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler, welcher an eine mit KOH-Pastillen gefüllte Waschflasche angeschlossen ist, gibt man 93 g (0,33 Mol) 2-Methoxy-3,5- dichlor-4-formylamino-methylbenzoat, 386,5 g Thionylchlorid und 50,4 g Sulfurylchlorid. Man rührt die Suspension 22 Stunden zwischen 20 und 26°C (Umgebungstemperatur). Es findet eine vollständige Auflösung nach einigen Stunden der Reaktion statt.
Man verdampft im Vakuum den Überschuß der Reakanten ohne zu erwärmen, fügt 135 ml Ethylacetat hinzu und dampft im Vakuum erneut ein, ohne das Lösemitte zu erwärmen.
Man fügt 135 ml Ethylacetat zu dem zurückbleibenden Öl und gießt die erhaltene Lösung in einen auf -15°C gehaltenen Reaktor, welcher 59,1 g Ethylendiamin und 390 ml Ethylacetat enthält.
Man entfernt anschließend das Kältebad und fügt, wenn die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 20°C zurückgekommen ist, die Suspension langsam in ein Gemisch von 196,5 ml Salzsäure (d = 1,18) und 132 ml Wasser.
Die Temperatur steigt bis auf 35°C. Man kühlt, so daß 30°C nicht überschritten werden, fügt dann 475 ml Wasser hinzu und dekantiert augenblicklich die organische Phase.
Man wäscht die organische Phase mit 120 ml Wasser, vereinigt danach die wässrigen Phasen und wäscht mit 200 ml Methylenchlorid.
Die wässrige Lösung wird abgekühlt und auf einen pH = 9-10 neutralisiert, ohne daß 30°C überschritten werden, mit etwa 225 ml Ammoniak (d = 0,91%).
Man läßt das Produkt kristallisieren, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 50°C. Erhaltenes Gewicht = 93 g, Ausbeute 50%, Smp. = 306°C.
Stufe V: N-[(1-CYCLOPROPYLMETHYL-2-PYRROLIDINYL)METHYL]-2- METHOXY-3,5-DICHLOR-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL) AMINO]-BENZAMID
In einen 1 l-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 23,3 g (0,073 Mol) 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-[(1H-4,5- dihydro-2-imidazolyl)amino]-methylbenzoat, 22,5 g 1-Cyclopropylmethyl- 2-aminomethylpyrrolidin und 200 ml Methanol im Vakuum. Man löst das erhaltee gefärbte Öl in 155 ml Butylacetat bei 60°C. Man kühlt anschließend die Lösung mit Eis und läßt 24 Stunden bei 20°C nach dem Animpfen kristallisieren.
Man saugt das Produkt ab, wäscht mit etwas Ethylacetat und trocknet im Trockenschrank bei 50°C. Man erhält 22 g Kristalle (Ausbeute 69%), die bei 158-160°C schmelzen.
Das Produkt kann in 220 ml eines Gemisches von 200 ml Ethylacetat und 20 ml Methanol umkristallisiert werden.
Man erhält 10 g Kristalle; Smp. = 162°C.
Beispiel IX: N-[1-(1-CYCLOHEXENYLMETHYL)-2-PYRROLIDINYL- METHYL]-2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL) AMINO]-5-CHLORBENZAMID Stufe I: 2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDIAZOLYL)AMINO]- 5-CHLORBENZOESÄURE
Man behandelt 11,8 g 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl) amino]-5-chlor-methylbenzoat mit 20 ml Wasser und 50 ml Natronlauge (N) innerhalb von 2 Stunden bei 70°C. Anschließend kühlt man auf 20°C und neutralisiert mit Salzsäure in normaler Lösung. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält die Säure in Form des Monohydrats. Die Kristalle schmelzen bei 190 bis 200°C unter Zersetzung (Ausbeute = 99%).
Stufe II: N{[1-(1-CYCLOHEXENYLMETHYL)-2-PYRROLIDINYL]METHYL}- 2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL) AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 4,85 g (0,018 Mol) 2-Methoxy-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoesäure, 50 ml Aceton und 5,45 g (0,054 Mol) Triethylamin. Man erhält eine Suspension, und man fügt tropfenweise unter Beibehalt einer Temperatur von 20°C mittels eines Eisbades 5,8 g (0,054 Mol) Chlorameisensäureethylester hinzu. Man läßt anschließend 45 Minuten bei 20°C rühren und fügt 4,2 g (0,021 Mol) 1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise bei 20°C (unter Kühlen) hinzu.
Man rührt die erhaltene Suspension 1 Stunde und läßt eine Nacht stehen.
Man fügt 108 ml N-Natronlauge hinzu, vertreibt das Aceton im Vakuum und saugt das Pastenartige Produkt ab, das in einem Gemisch von 2 ml Natronlauge, 50 ml Ethanol und 20 ml Wasser aufgenommen wird.
Man erwärmt 30 Minuten am Rückfluß, fügt 70 ml Wasser hinzu, verdampft das Ethanol im Vakuum und saugt die Kristalle ab, die mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet werden. Ausbeute = 4,9 g (61%), Smp = 181°C.
Das Produkt wird aus 60 ml Ethanol (95%) umkristallisiert. Ausbeute = 3,1 g, Smp = 190°C.
Das NMR-Spektrum steht mit der erwarteten Struktur im Einklang.
Beispiel X: N-[(1-(1-CYCLOHEXENYLMETHYL)-2-PYRROLIDINYL]- METHYL]-2-METHOXY-3,5-DICHLOR-4-[(1H-4,5- DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-BENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 4,5 g (0,015 Mol) 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]- benzoesäure, 4,5 ml Aceton und 4,5 g (0,045 Mol) Triethylamin. Man erhält eine Suspension, in die man tropfenweise 4,90 g (0,045 Mol) Chlorameisensäureethylester gibt, wobei man die Temperatur unter Kühlen auf 20°C hält.
Man rührt 45 Minuten bei 20°C und fügt anschließend tropfenweise immer noch bei 20°C 3,4 g (0,0175 Mol) 1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin hinzu. Die Reaktion ist exotherm, und man muß kühlen, um bei 20°C zu bleiben.
Man läßt anschließend 2 Stunden bei 20°C rühren und über Nacht stehen.
Man fügt 87 ml N-Natronlauge hinzu und verdampft das Aceton und einen großen Teil des Wassers im Vakuum. Man erhält eine Paste, zu der man 50 ml Ethanol und 1,5 ml Natronlauge gibt. Man erwärmt 30 Minuten am Rückfluß, verdampft das Ethanol im Vakuum und fügt 30 ml Wasser hinzu.
Das Produkt kristallisiert langsam. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 50°C. Ausbeute = 4,65 g (65%), Smp = 128°C.
Das Produkt wird aus 11,5 ml Ethanol (95%) umkristallisiert und ergibt 2 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 156°C. Das NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur des Produktes kompatibel.
Beispiel XI: N-(2-DIETHYLAMINOETHYL)-2-(METHOXY-3-BROM-4-[(1H- 4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID Stufe I: 2-METHOXY-3-BROM-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2- IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 500 ml-Erlenmeyer gibt man 56,7 g (0,2 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor- methylbenzoat, 53,5 g (0,3 Mol) N-Bromsuccinimid und 100 ml Essigsäure. Man erhält eine Erwärmung. Man rührt 2 Stunden bei 55-56°C. Die Auflösung dauert ca. 15 Minuten. Man läßt das Gefäß 70 Stunden in einem Trockenschrank bei 55-60°C stehen, kühlt und gießt in 1 l Wasser unter Rühren. Unlösliches Produkt wird abgesaugt und gewaschen, und das Filtrat wird mit Natronlauge auf pH 6 unter Kühlen neutralisiert.
Man fügt anschließend 40 g Natriumcarbonat portionsweise bis zu einem pH von 9-10 hinzu. Man rührt 30 Minuten, saugt ab, wäscht und trocknet den Niederschlag. Ma erhält 60,5 g (Ausbeute = 83,45%) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 197-198°C. NMR-Spektrum: kompatibel mit der erwarteten Struktur.
Br = 21,90% (berechnet = 22,07%).
Stufe II: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-3-BROM-4-[(1H- 4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 54,38 g (0,15 Mol) 2-Methoxy-3-brom-4- [(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 34,8 g (0,3 Mol) Diethylaminoethylamin und 100 ml Ethylenglykol. Man rührt 72 Stunden bei 70° und gießt in 400 ml Wasser. Man extrahiert mit 3 × 200 ml Methylenchlorid und anschließend nochmals mit 2 × 100 ml dieses Lösemittels.
Das Lösemittel wird im Vakuum vertrieben und der Rückstand wird in 100 ml Isopropylether gerührt, abgesaugt, mit 50 ml Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 33,8 g Produkt (Ausbeute = 50%) mit einem Schmelzpunkt von 164°C (Titer = 100,4%). Das NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur kompatibel. Trotzdem wird das Produkt gereinigt.
33 g Produkt werden in 15 Volumina Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und kristallisiert. Das Produkt wird abgesaugt. Die Mutterlaugen werden auf 3/4 konzentriert, in der Kälte kristallisiert und abgesaugt. Man erhält 25 g gefärbtes Produkt.
Die 25 g werden in 3 Volumina Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, bei 0°C kristallisiert, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 20 g eines leicht cremefarbenen Produktes, die von neuem mit Aktivkohle behandelt werden und aus 3 Volumina Isopropanol umkristallisiert werden.
Man erhält 16,3 g (Ausbeute der Reinigung 49,4%). Smp. = 179°C, Titer = 99,5%, NMR-Spektrum: kompatibel.
Beispiel XII: N-[(1BENZYL-2-PYRROLIDINYL)METHYL]-2-METHOXY- 4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5- CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 28,35 g (0,10 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H- 4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 60 ml Methanol und 38 g (0,20 Mol) 1-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidon. Man erwärmt das Reaktionsgemisch etwa 100 Stunden am Rückfluß, kühlt in einem Eisbad und saugt die gebildeten Kristalle ab. Man wäscht sie dreimal mit 30 ml Methanol und trocknet sie im Trockenschrank eine Nacht bei 50°C. Ausbeute = 36,4 g (82,5%); Smp. = 195°.
Das NMR-Spektrum zeigt die Anwesenheit von etwa 30-35 Mol-% des Ausgangstesters.
Man nimmt die Kristalle in 288 ml absolutem Ethanol auf, fügt 38 ml Natronlauge hinzu und erhitzt 2 Stunden am Rückfluß.
Man fügt 750 ml Wasser zu der Suspsnsion und saugt die Kristalle ab. Man wäscht sie sechsmal mit 50 ml Wasser und trocknet eine Nacht im Trockenschrank bei 50°C. Ausbeute = 23 g (52%), Smp. = 210°C.
Beispiel XIII: N-(1-ETHYL-2-PYRROLDINYLMETHYL)-2-METHOXY-4- [(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5- CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer gibt man 28,35 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2- imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 28 ml Ethylenglykol und 14,08 g (0,11 Mol) 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidon. Man hält 48 Stunden unter Rühren bei 70-75°, kühlt, fügt 50 ml Wasser hinzu, saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 31,3 g Produkt - Smp. 200° (Ausbeute 82,5%).
29,6 g des Produkts werden in 100 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit 2,9 g mit Salzsäure gewaschener Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 25 ml Natronlauge ausgefällt. Der gummiartige Rückstand wird mit 150 ml Aceton angeteigt, gerührt, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Man erhält 24,7 g Produkt (Ausbeute 83,4%).
Smp.: 206°; NMR: enthält 25% des Ausgangsesters.
23,8 g des Produktes werden am Rückfluß in 200 ml Wasser und 9 ml Natronlauge erhitzt, bei 60° filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 18,9 g (Ausbeute 79,4%)
Smp.: 222°C; NMR: kompatibel, keine Spuren von Ester.
Reinigung.
18 g werden in der Kälte in 100 ml Wasser und 12 ml Salzsäure gelöst, 1 Stunde mit Aktivkohle gerührt, filtriert, mit verdünnter Natronlauge ausgefällt, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Die erhaltenen 16,4 g werden in der Wärme in 400 ml Dichlorethan gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandlet, filtriert, in der Kälte umkristallisiert, abgesaugt, mit Dichlorethan gewaschen und bei 50°, anschließend eine Nacht bei 100°, getrocknet. Man erhält 13 g (Ausbeute der Reinigung 72,3%).
Smp. (Kofler) = 22°C
Titer = 98,5%
Cl = 9,39% (berechnet: 9,33%)
N = 18,62% (berechnet: 18,44%).
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel XIV: N-(1-CYCLOPROPYLMETHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2- METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)- AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer gibt man 28,35 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2- imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 28 ml Ethylenglykol und 30,8 g (0,2 Mol) 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl- pyrrolidin. Man hält unter Rühren 72 Stunden bei 70-75°C. Man kühlt und fügt 150 ml Wasser hinzu, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält 33,1 g (Ausbeute: 81,6%), Smp. 201°C.
Das Produkt wird in der Wärme in 150 ml Propanol gelöst; man fügt 2 Spatel Aktivkohle hinzu, filtriert und kristallisiert in der Kälte.
Man saugt ab, wäscht mit Propanol und trocknet.
Man erhält 27,4 g (Ausbeute der Umkristallisation 82,8%).
NMR- und IR-Spektren: kompatibel
Smp.: 198°C
Titer: 99,8%
Gewichtsverlust bei 100°: 0,16%
Cl: berechnet: 8,73%, gefunden: 8,63%
N: berechnet: 17,25%, gefunden: 17,56%
Beispiel XV: N-(1-ALLYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY-4- [(1H-4,5-Dihydro-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5- CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 28,35 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)- amino]-5-chlor-methylbenzonat, 28 ml Ethylenglykol und 28 g (0,2 Mol) 1-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin. Man hält 72 Stunden unter Rühren bei 70-75°C.
Man kühlt, fügt 150 ml Wasser hinzu, saugt bei 10° ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Aceton (100 ml) und trocknet. Man erhält 31,3 g (Smp. 207°C).
Der Niederschlag wird in 200 ml Wasser und 2 ml Natronlauge suspendiert. Man erwähnt 15 Minuten auf 60-70°, filtriert in der Wärme, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 31,2 g (Ausbeute 79,7%), Smp. 207°C.
31 g wwrden in der Wärme in 200 ml Propanol gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, abgesaugt, mit Propanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 26,7 g (Ausbeute 86,1%).
Analyse:
Gewichtsverlust bei 100°: 0,17%
Smp. (Kofler) 208°C.
Cl:gefunden : 8,89% korrigiert : 8,90% berechnet : 9,04 gefunden : 18,04% korrigiert : 18,07% berechnet : 17,87% Titergefunden : 99,90% korrigiert : 100,1% NMR- und IR-Spektren : kompatibel.
Beispiel XVI: N-(1-METHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY-4- [(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDIAZOLYL)AMINO]-5- CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer gibt man 28,38 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2- imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 28 ml Ethylenglykol und 22,4 g (0,2 Mol) 1-Methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin. Man rührt 72 Stunden bei 70-75°C (im NMR wird keine Esterspur festgestellt). Man fügt 150 ml Wasser hinzu, kühl, saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Aceton und trocknet bei 50°.
Man erhält 32,4 g (Asubeute 88,6%), Smp. 235°C.
32,1 g werden in der Wärme in 400 ml Propanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte umkristallisiert, abgesaugt, mit Propanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 27,5 g Kristalle, die Spuren Propanol enthalten (Ausbeute: 85,7%). 25 g werden in 250 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit 40 ml Ammoninak ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60° getrocknet.
Man erhält 21,9 g Produkt (Ausbeute 87,6%).
Gewichtsverlust bei 100° 0,3%, Smp. 236°C (Kofler) Titer:gefunden : 98,5% korrigiert : 98,8% Cl:gefunden : 9,67% korrigiert : 9,70% berechnet : 9,69% Ngefunden : 19,29% berechnet : 19,14%
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur koompatibel.
Beispiel XVII: N-(1-PROPYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY- 4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5- CHLORBENZAMID
Indem man genau das Verfahren gemäß Beispiel XV befolgt, setzt man 28,5 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2- imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat und 28,4 g (0,2 Mol) 1-Propyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 28 ml Ethylenglykol um.
Man erhält 34,2 g (Asubeute 86,9%); Smp.: 207°.
34 g des Produkts werden in der Wärme in 300 ml Propanol gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandlet, filtriert, in der Kälte umkristallisiert, abgesaugt, mit Propanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 29,6 g Produkt (Ausbeute 87%).
Gewichtsverlust bei 100° : 0,12%
Smp. )Kofler) : 207°C
Cl :gefunden : 8,88% korrigiert : 8,89% berechnet : 9,00% N :gefunden : 18,01% korrigiert : 18,03% berechnet : 17,78% Titer :gefunden : 99,7% korrigiert : 99,8%.
NMR- und IR-Spektren sind mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Beispiel XVIII: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(1H-4,5- DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-BROMBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer gibt man 24,6 g (0,075 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2- imidazolyl)amino]-5-brom-methylbenzoat, 40 ml Ethylenglykol und 17,4 g (0,15 Mol) Diethylaminoethylamin. Man rührt 72 Stunden bei 70-75°C. Man fügt 80 ml Wasser hinzu, kühlt, saugt bei 100 ml Wasser mit 0,8 g Soda aufgenommen, 15 Minuten bei 70-80°C gerührt, in der Hitze filtriert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und bei 50° getrocknet.
Man erhält 26,4 g Produkt (Ausbeute 85,4%) mit einem Schmelzpunkt von 216°C (Titer = 99,5%; NMR kompatibel mit der erwarteten Struktur). 25,8 g werden in 390 ml (15 Vol) Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte umkristallisiert, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Man erhält 23,3 g (Ausbeute der Reinigung 86,7%).
Analyse:
Smp. (Kofler) 217°C
Gewichtsverlust bei 100° 0,01%
Titer 98,8%
Br 19,61% (berechnet 19,40%)
N 17,04% (berechnet 16,98%).
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel XIX: N-(1-ETHYL-2-PYRROLYDINYLMETHYL)-2-METHOXY-4- [(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5- BROMBENZAMID
Indem man genau das Verfahren gemäß Beispiel XVII einhält, läßt man 24,6 g (0,075 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2- imidazolyl)amino]-5-brom-methylbenzoat und 19 g (0,15 Mol) 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 40 ml Ethylenglykol reagieren. Man erhält 28,72 g (Ausbeute 90,5%) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 235°C (Titer 98,8%).
Das NMR ist mit der erwarteten Struktur kompatibel.
27,65 g des Produkts werden in der Wärme in 10 Volumina Propanol gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Analyse:
NMR kompatibel
Verlust bei 100° 0,33%
Smp. (Kofler) 237°C
Br gefunden: 18,61%, korrigiert: 18,67%, berechnet: 18,84%
N gefunden: 16,48%, korrigiert: 16,53%, berechnet: 16,50%
Titer gefunden: 98,1%, korrigiert: 98,4%.
Beispiel XX: N-(1-ALLYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY-4- [(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5- BROMBENZAMID
Indem man genau das Verfahren gemäß Beispiel XVII einhält, setzt man 24,6 g (0,075 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2- imidazolyl)amino]-5-brom-methylbenzoat und 21 g (0,15 Mol) 1-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 40 ml Ethylengylkol um. Man erhält 28,46 g (Ausbeute 87%) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 214°C (Titer 99,1%).
NMR: kompatibel mit der erwarteten Struktur.
27,45 g werden in derr Wärme in 11 Volumina Propanol gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte umkristallisiert, abgesaugt, mit Propanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 24,85 g (Ausbeute der Reinigung 90,5%).
Analyse
Smp. (Kofler) 215°C
Gewichtsverlust (100°) 0,13%
Titer gefunden 98,6% - korrigiert 98,7%
Br gefunden 18,47% - korrigiert 18,49% - berechnet 18,33%
N gefunden 16,11% - korrigiert 16,13% - berechnet 16,05%
Die NMR und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel XXI: N-(2-DIETHYLAMINOMETHYL)-2-METHOXY-4-[(1H-4,5- DIHYDRO-4-METHYL-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5- CHLORBENZAMID Stufe I: 2-METHOXY-4-(N′-2-AMINO-1(ODER 2)-ISOPROPYL)- THIOUREIBO-5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 1 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gibt man 51 ml (0,6 Mol) 1,2-Diaminopropan und 200 ml Isopropylether. Das Gemisch wird auf 0 bis -5° abgekühlt. Man gibt innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 39,9 g (0,12 Mol) 2-Methoxy-4-isothiocyanato-5-chlor- methylbenzoat in Toluol hinzu. Maa rührt nach 10 Minuten und entfernt die Lösemittel. Man rüht mit 850 ml Wasser. Das gummiartige Produkt kristallisiert.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und eine Nacht im Vakuum getrcknet.
Man erhält 40,2 g (Ausbeute 60,6%). Smp. 100-105°
NMR : kompatibel mit einem Gemisch von 40-60" der zwei Isomeren.
Beispiel II: 2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-4-METHYL-2- IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLOR-METHYLBENZOAT
39,9 g (0,12 Mol) 2-Methoxy-4-(N′-2-amino-1-(oder 2)- isopropyl)-thioureido-5-chlor-methylbenzoat werden in einen Dreihalskolben mit 90 ml Wasser gegeben und auf 70-75°C erwärmt. Innerhalb von 30 Minuten gibt man bei dieser Temperatur eine Lösung von 40,6 g (0,15 Mol) Bleiacetat in 160 ml destilliertem Wasser hinzu.
Man läßt 45 Minuten bei 70-75° rühren und kühlt auf 20°, saugt das Bleisulfid ab und wäscht es.
Man bereitet eine Lösung von 27,3 g Natriumcarbonat (0,26 Mol) in 200 ml Wasser und fügt die Hälfte dieser Lösung zum zuvor erhaltenen Filtrat hinzu.
Die Bleisalze fallen aus; sie werden abgesaugt und gewaschen.
Das Filtrat wird mit dem Rest der Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 25°.
Man erhält 26,5 g (Ausbeute 66,4%).
Smp.: vollständig bei 140°
Titer: 98,8%
NMR: kompatibel.
Stufe III: N-(2-DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(1H-DIHYDRO- 4-METHYL-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben gibt man 29,75 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5- chlor-methylbenzoat, 30 ml Ethylenglykol und 23,2 g (0,2 Mol) Diethylaminoethylamin. Man hält 72 Stunden unter Rühren bei 70-75°. Man fügt 150 ml Wasser hinzu, kühlt auf 15°, wäscht, wäscht mit Wasser und Aceton und trocknet bei 50°.
Man erhält 33,4 g (Ausbeute 87,5%)
Smp. 179°
NMR: kompatibel; keine Esterspuren.
Das Produkt wird in der Wärme in 200 ml Ethanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte umkristallisiert, abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 60° getrocknet.
Man erhält 23,5 g (Ausbeute der Reinigung 70,4%)
Smp. (Kofler) 185°C
Gewichtsverlust 0,09%
Titer 99,5%
Cl 9,19% (berechnet 9,28%)
N 18,37% (berechnet 18,34%).
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Beispiel XXII: N-(1-ETHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY-4- [(1H-4,5-DIHYDRO-4-METHYL-2-IMIDAZOLYL)- AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben gibt man 29,75 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5- chlor-methylbenzoat, 30 ml Ethylenglykol und 25,6 g (0,2 Mol) 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidon. Man hält 72 Stunden bei 70-75°C unter Rühren, fügt 150 ml Wasser hinzu, kühlt, saugt ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Aceton (bei leichter Löslichkeit des Produkts in Aceton) und trocknet bei 50°.
Man erhält 24,6 g (Ausbeute 62,5%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 180°C.
NMR: kompatibel mit der erwarteten Struktur.
Das Produkt wird in 150 ml Isopropanol in der Wärme gelöst, mit Aktivkohle behandelt, in der Wärme filtriert, umkristallisiert in der Kälte, abgesaugt, gewaschen und bei 70° getrocknet. Man erhält 13,2 g Kristalle.
Smp. (Kofler) 165°C, unter Rekristallisation; neuer Schmelzpunkt bei 180°C.
Gewichtsverlust bei 100°C 0,43%
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel mit der vorgeschlagenen Struktur.
Beispiel XXIII: N-(1-ALLYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY- 4-[(1H-4,5-DIHYDRO-4-METHYL-2-IMIDAZOLYL) AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben gibt man 29,75 (0,1 Mol) 2-Methoxy- 4-[(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlor- methylbenzoat, 30,5 ml Ethylenglykol und 28 g (0,2 Mol) 1-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin. Man rührt 72 Stunden bei 70 bis 75°C und fügt 100 ml Wasser hinzu. Man kühlt auf 15°C, saugt ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Aceton und trocknet bei 50°C. Man erhält 32,6 g Produkt (Ausbeute 80,4%). Das Produkt wird in der Wärme in 200 ml absolutem Ethanol gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte umkristallisiert, abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 60° getrocknet.
Man erhält 21,3 g (Ausbeute der Reinigung: 65,3%)
Smp. (Kofler) 170°
Gewichtsverlust bei 100° 0,1%
Titer 100,7%
Cl 8,52% (berechnet 8,73%)
N 17,48% (berechnet 17,25%)
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Beispiel XXIV: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(1H-4,5- DIHYDRO-4-METHYL-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-BROMBENZAMID Stufe I: 2-METHOXY-4-(N′-2-AMINO-1-(oder 2)-ISOPROPYL)- THIOUREIBO-5-BROM-METHYLBENZOAT
In einen 2 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gibt man 51 ml (0,6 Mol) 1,2-Diaminopropan und 200 ml Isopropylether. Das Gemisch wird auf 0 bis -5° abgekühlt und man fügt tropfenweise innerhalb 1 Stunde 60,4 g (0,2 Mol) einer Lösung von 2-Methoxy-4-isothiocyanato-5-brom- methylbenzoat in 350 ml Toluol hinzu.
Zum Ende der Zugabe bei 0 bis -5° haftet die Thioharnstoffverbindung an den Wänden. Das Lösemittel wird abgezogen und man fügt 500 ml Wasser hinzu und rührt 15 Minuten. Das Produkt kristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und eine Nacht bei 30° im Vakuum getrocknet. Man erhält 58,8 g (Ausbeute 78,2%)
Smp. 117°
Titer 101,9%
NMR. Kompatibel mit einem Gemisch der zwei Isomeren (60%-40%).
Stufe II: 2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-4-METHYL-2-IMIDAZOLYL) AMINO]-5-BROM-METHYLBENZOAT
In einen 2 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 310,6 g (0,826 Mol) 2-Methoxy-4- (N′-2-amino-1-(oder 2)-isopropyl)-thioureido-5-brom- methylbenzoat und 1,250 l Chlorbenzol. Man erwärmt 5 Stunden bei 100° unter Rühren, kühlt anschließend auf 15°, saugt ab und wäscht den Niedeschlag mit Isopropylether und trocknet bei 70°. Man erhält 220,4 g. Smp. unsauber ab 145°.
219 g des Produkts werden am Rückfluß in 900 ml einer 40%-igen Lösung von Isopropanol in Wasser gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert und am Platz kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit einer eisgekühlten Lösung von Isopropanol in Wasser und trocknet bei 70°. Man erhält 169,5 g (Ausbeute der Reinigung 77,4%; Gesamtausbeute 60,4%).
Smp. 168°
Titer 98,2%
NMR: kompatibel, es bleiben Spuren von Chlorbenzol und Isopropanol.
Stufe III: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO- 4-METHYL-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-BROMBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben gibt man 34,2 g (0,1 Mol) 2-Methoxy- 4-[(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-brom- methylbenzoat, 60 ml Ethylenglykol und 23,2 g (0,2 Mol) bis 75°. Man fügt 100 ml Wasser hinzu und kühlt auf 10°, saugt ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Petrolether und trocknet. Man erhält 40,4 g (Ausbeute 95%).
Smp. 203°C
Titer 98,5%
NMR: kompatibel mit der erwarteten Struktur.
39,7 g des Produkts werden in der Wärme in 6 Volumina (240 ml) absolutem Ethanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, gewaschen und bei 60° getrocknet. Man erhält 34,6 g (Ausbeute der Reinigung 87,3%).
Smp. (Kofler) 198°C
Verlust bei 100° 0,04%
Titer 98,9%
N 16,31% (berechnet 16,43%)
Br 19,17% (berechnet 18,76).
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Beispiel XXV: N-(1-ETHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY-4- [(1H-4,5-DIHYDRO-4-METHYL-2-IMIDAZOLYL)AMINO]- 5-BROMBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben gibt man 34,2 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5- b)rom-methylbenzoat, 60 ml Ethylenglykol und 25,6 g (0,2 Mol) 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und hält unter Rühren 72 Stunden bei 70 bis 75°C. Man fügt 100 ml Wasser hinzu, kühlt auf 10°, saugt ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Aceton und trocknet. Man erhält 37,3 g (Ausbeute 85,4%). Smp. 200° (Teilchen schmelzen bei 190°) Titer 98%
NMR: kompatibel mit der erwarteten Struktur.
36,6 g Produkt werden in der Wärme in 270 ml absolutem Ethanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, abgesaugt, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 25,6 g (Ausbeute der Reinigung 70%).
Smp. (Kofler) bei 170°, kristallisiert erneut und schmilzt erneut bei 196°C
Verlust bei 100° 0,56%
Titer - gefunden: 98,6% - korrigiert 99,2%
N ": 15,70% - "15,79% -
berechnet 15,98
Br : 18,01 % - korrigiert 18,11% -
berechnet 18,25.
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Beispiel XXVI: N-(1-ALLYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY-4- -[(1H-4,5-DIHYDRO-4-METHYL-2-IMIDAZOLYL)AMINO]- -5-BROMBENZAMID
Gemäß dem Verfahren des Beispiels 25 läßt man 34,2 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5- -brom-methylbenzoat mit 28 g (0,2 Mol) 1-Allyl-2-aminomethyl- -pyrrolidin in 60 ml Ethylenglyol reagieren. Man erhält 40,17 g (Ausbeute 89,4%). Smp. 175°
Titer 97%
NMR: kompatibel mit der erwarteten Struktur.
40 g werden in der Wärme 200 ml Ethanol gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, abgesaugt, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 31,37 g (Ausbeute der Reinigung 78,5%).
Smp. (Kofler) 174°C
Gewichtsverlust bei 100° 0,09%
Titer 99,1%
N 15,35% (berechnet 15,55%)
Br 18,13% (berechnet 17,76%).
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Beispiel XXVII: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(1H-4,5- -DIHYDRO-4-DIMETHYL-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5- -CHLORBENZAMID Stufe I: 2-METHOXY-4-[N′-(2-METHYL-2-AMINOPROPYL)-THIOUREIDO]- -5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 2 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Tropfrichter gibt man 400 ml Isopropylether und 83,6 ml (0,8 Mol) 1,2-Diamino-2-methylpropan.
Man kühlt auf 0 bis -5°C und tropft innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 103 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-4-isothiocyanato- -5-chlor-methylbenzoat in 600 ml Toluol hinzu, wobei man diese Temperatur beibehält. Man rührt noch 15 Minuten und zieht die Lösemittel ab. Das gummiartige Produkt, das an den Wänden haftet, wird unter Rühren in 1 l Wasser kristallisiert. Man läßt über Nacht stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 117 g (Ausbeute 85,2%).
Smp. 149 - 150°
NMR: kompatibel (Man kann die Isomeren nicht unterscheiden).
Stufe II: 2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-4-DIMETHYL-2-IMIDAZOLYL) AMINO]-5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 2 l-Dreihalskolben gibt man 117,7 g (0,34 Mol) 2-Methoxy-4-[N′-(2-amino-2-methyl-propyl)thioureido]-5- -chlor-methylbenzoat in 470 ml Chlorbenzol und erwärmt 5 Stunden unter Rühren auf 100°. Bei 85 bis 90° ergibt sich eine vollständige Auflösung. Man kühlt auf 20° und fügt 470 mll Wasser und 50 ml Essigsäure hinzu.
Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit 250 ml Wasser und macht die wässrigen Fraktionen mit 106 g Natriumcarbonat alkalisch (pH 10). Es bildet sich eine langsam kristallisierende Paste. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet das Produkt. Man erhält 90,1 g (Ausbeute 85,1%) Kristalle, die zwischen 130 und 180°C schmelzen. 109,4 g des Produkts werden in 440 ml Ethanol in der Wärme gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 88 g Produkt (Ausbeute = 80,4%).
Smp. 167°C
Titer 94,3%
NMR: kompatibel (Anwesenheit von Lösemitteln).
Stufe III: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO- -4-DIMETHYL-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer gibt man 31,15 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4-dimethyl- -2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 35 ml Ethylenglykol und 32,2 g (0,2 Mol) Diethylaminoethylamin. Man rührt 80 Stunden bei 70 bis 75°C. Man fügt anschließend 150 ml Wasser hinzu, kühlt, saugt ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Aceton und trocknet bei 50°C.
Man erhält 33,4 g (Ausbeute = 84,45%); Smp. 194°C.
33,4 g werden in der Wärme in 200 ml einer Isopropanol/Wasser- Lösung (50-50) gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, abgesaugt, gewaschen mit einer Lösung Isopropanol/Wasser (50-50) und eine Nacht bei 60° und anschließend eine weitere Nacht bei 70° getrocknet.
Man erhält 26 g Produkt (Ausbeute der Reinigung 77,8%). Smp. (Kofler) 189°C
Gewichtsverlust bei 100° 0,06%
Titer 98,1%
Cl 9,02%, berechnet 8,95%
N 17,67%, berechnet 17,69%.
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel XXVIII: N-(1-ALLYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY-4- -[(1H-4,5-DIHYDRO-4-DIMETHYL-2-IMIDAZOLYL) AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 31,15 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H- -4,5-dihydro-4-dimethyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 35 ml Ethylenglykol und 28 g (0,2 Mol) 1-Allyl-2- -aminomethyl-pyrrolidin und rührt 80 Stunden bei 70 bis 75° (im NMR lassen sich keine Esterspuren mehr feststellen). Man fügt 150 ml Wasser hinzu, kühlt auf 5°, saugt ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Aceton und trocknet.
Man erhält 26,7 g (Ausbeute 63,6%), Smp. 160°.
26,7 g des Produkts werden in der Wärme in 265 ml Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und bei 50° getrocknet.
Man erhält 18,9 g (Ausbeute der Reinigung = 70,8%). Smp. (Kofler) 161°
Gewichtsverlust bei 100° 0%
Titer 98,4%
Cl 8,41% (berechnet 8,44%)
N 16,45% (berechnet 16,68%).
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel XXIX: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(1,4-DIHYDRO- -2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID Stufe I: 2-CHLOR-4-(DIETHYLAMINO-2-ETHYLAMINOCARBONYL)-5- -METHOXY-PHENYL-DITHIOCARBAMAT-NATRIUM
In einen 6 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 600 g N-(Diethyl- aminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid in 2,4 l Tetrahydrofuran und fügt portionsweise innerhalb von 20 Minuten 144 g Natriumhydrid (50%) bei 25 bis 30°C hinzu. Man erwärmt 2 Stunden am Rückfluß und kühlt auf 20°.
Man fügt unter feinem Strahl (20 Minuten) unter gutem Rühren 400 ml Schwefelkohlenstoff hinzu.
Man erwärmt langsam bis auf 50° und behält 30 Minuten einen leichten Rückfluß bei. Danach beendet man das Rühren und das Erwärmen und läßt eine Nacht stehen. Man saugt ab und wäscht zweimal mit 1,5 l Chloroform, trocknet an der Luft und schließlich im Trockenschrank bei 50°.
Man erhält 886 g (Ausbeute = 111%).
Das NMR ist kompatibel und zeigt einen schwachen Gehalt an Verunreinigungen sowie kein Ausgangs-Benzamid.
Stufe II: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-ISOTHIOCYANATO-5- -CHLORBENZAMID
In einen 1 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 159 g 2-Chlor-4- -(diethylamino-2-ethylaminocarbonyl)-5-methoxy-phenyl-dithiocarbamat- natrium in 470 ml Ethylether.
Man kühlt und fügt innerhalb von 30 min zwischen 20 und 22° 43,4 g Chlorameisensäureethylester hinzu. Es zeigt sich eine Veränderung des physikalischen Aussehens der suspendierten Kristalle. Man läßt 2 Stunden bei 20° unter Rühren stehen.
Man saugt ab und nimmt des suspendierten Niederschlag in 150 ml Wasser auf, saugt erneut ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 50°C.
Man erhält 87 g Produkt (Smp. 100 bis 150°C).
Ausbeute = 63,7%.
Das NMR ist kompatibel; es zeigt keine Spuren von N-(Diethyl- aminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid (Base).
Stufe III: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(1,4-DIHYDRO-2- -IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 2 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 105 g N-(Diethyl- aminoethyl)-2-methoxy-4-isothiocyanato-5-chlorbenzamid in 1 l Xylol. Man fügt in dünnem Strahl unter Kühlen bei Beibehalt einer Temperatur von weniger als 25° 30 g Ethylendiamin hinzu (Dauer 15 Minuten).
Das Reaktionsgemisch wird sehr dick. Man läßt 2 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Anschließend erwärmt man am Rückfluß und hält dieses 10 Stunden bei. (Die Temperatur steigt bis aus 125 bis 128°C). Man filtriert unlösliches Material in der Hitze und kühlt das auf 10°, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser (etwa 400 ml). Man trocknet im Trockenschrank bei 50°.
Man erhält 75 g eines Produkes, das etwa 30 bis 35% N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid in Form der Base enthält.
Smp. pastenartig ab 140°C.
Dieses Produkt wird 1 Stunde in 75 ml Chloroform gerührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 55 g eines Produkts (Smp. 185°), das noch 5 bis 10% der N-(Diethylaminoethyl)-2- -methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid-Base enthält.
Dieses Produkt kristallisiert aus 400 ml Ethanol nach der Filtration in der Hitze von einem unlöslichen Material und ergibt 36 g Produkt.
(Smp. 197°C - NMR: kompatibel - keine Spuren von Verunreinigungen).
Indem man die Filtrate auf 50 ml konzentriert, erhält man eine zweite Ausbeute (Smp. 192°C) von 8 g mit schwachem Gehalt an Verunreinigungen.
Man erhält eine Gesamtausbeute von 40%.
Analysen:Titer% 98,6
Cl%    8,83% (Theorie 9,64)
H2O%   ≦λτ0,1
Beispiel XXX: N-(1-CYCLOPENTYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2- -METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL) AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 28,35 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H- -4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 60 ml Ethylenglykol und 33,6 g (0,2 Mol) 1-Cyclopentyl-2-amino- methyl-pyrrolidin. Man hält 72 Stunden bei 75°C unter Rühren.
Man kühlt das Reaktionsgemisch ab; man fügt 100 ml Wasser hinzu, rührt 15 Minuten, saugt ab, wäscht viermal mit Aceton und trocknet.
Man erhält 33,7 g (Ausbeute 80,3%).
Smp. 166°
NMR: kompatibel (Es ist nicht mit Ester verunreinigt).
33 g des Produkts werden aus 250 ml Isopropanol umkristallisiert und mit Aktivkohle behandelt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 26 g Produkt.
Die 10%-ige Lösung des Chlorhydrats ist gefärbt. 23,8 g des Produktes werden in 238 ml Wasser und 6,5 ml Essigsäure aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit 20 ml Ammoniak ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 70° im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Man erhält 20,5 g Produkt (Ausbeute der Reinigung = 67,8%) mit einem Schmelzpunkt von 206°C (Die NMR- und IR-Spektren sind mit der erwarteten Struktur kompatibel).
Titer 98,2% - korrigiert 99,8%
Cl 8,26% - korrigiert 8,39% - berechnet 8,44%
H2O 1,6%
Beispiel XXXI: N-[(1-(2-CYCLOHEXENYL)-2-PYRROLIDINYL)METHYL]- 2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL) AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 36,8 g (0,130 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H- -4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 73 ml Methanol, 46,8 g (0,260 Mol) 1-(2-Cyclohexen-1-yl)-2-aminomethyl- pyrrolidin und 3 Tropfen Salzsäure (d = 1,18).
Man erwärmt die Suspension 70 Stunden am Rückfluß. Der Ester löst sich langsam auf. Man kühlt auf 20°C, filtriert von einer leichten Unlöslichkeit, vedampft das Filtrat zur Trockene im Vakuum und fügt 200 ml Wasser zu der zurückbleibenden Paste hinzu. Das Produkt kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit reichlich Wasser (6 × 80 ml Wasser) und trocknet im Trockenschrank 2 Tage bei 50°C. In den Filtrat stellt man die Anwesenheit eines unlöslichen Öls fest.
Ausbeute = 45,6 g (81%), Smp. 186°C.
Das Produkt wird aus 250 ml Ethanol (95?p) umkristallisiert. Man saugt ab, wäscht zweimal mit ein wenig Alkohol, und trocknet eine Nacht im Trockenschrank bei 50°C (leichte Gelbfärbung an der Oberfläche).
Ausbeute = 35,4 g (63%), Smp. 204°C.
Die NMR- und IR-Spektren stehen mit der Struktur des erwarteten Produkts in Einklang.
Beispiel XXXII: N-(2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY-4-[(1H- 4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLOR- BENZAMID
In einen Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 141 g (0,5 Mol) 2-Methoxy-4-[(1H-4,5- dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 250 ml Ethylenglykol und 100 g (1 Mol) 2-Aminomethyl-pyrrolidin. Man hält 72 Stunden bei 70°C am Rückfluß. Das Gemisch wird abgekühlt und in 1,5 l Eiswasser eingegossen. Die Suspsnsion wird 1 Stunde gerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 107,2 g Produkt.
Ausbeute 60,9%
Smp. 195°
NMR: kompatibel, jedoch verunreinigt.
Das Filtrat wird mit 2 × 500 ml Methylenchlorid extrahiert, das Lösemittel wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wird 100 ml Wasser aufgenommen. Die Suspension wird 2 Stunden lang gerührt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 8,5 g (4,85%); 188-190°. Das NMR ist kompatibel, jedoch verunreinigt.
120 g Produkt werden aus 360 ml Propanol umkristallisiert, mit Aktivkohle behandelt, mit Eis gekühlt, abgesaugt, mit 50 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 90 g. Das konzentrierte Filtrat ergibt eine zweite Ausbeute von 20 g.
Die 110 g werden in Suspension in 0,5 ml Wsser gegeben und mit Salzwsäure bis zur Auflösung angesäuert, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 55 g; das NMR ist kompatibel.
30,8 g des Produkts werden in 110 ml destilliertem Wasser und 189,13 ml Salzsäure aufgenommen. Die mit Aktivkohle behandeltes Lösung wird filtriert und mit einer Lösung von 21 ml 10 N Natronlauge und 20 ml Wasser alkalisch gemacht. Die Suspension wird 15 Minuten gerührt; der Niederschlag wird abgesaugt, mit reichlich Wasser gewaschen und bei 60° im Vakuum über P2O5 4 Tage lang getrocknet. Man erhält 25,5 g.
Analyse:Smp. 206°
H2O 1,3%
Titer (korrigiert) 100,9%
Cl (korrigiert) 9,92% (berechnet 10,07%)
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Beispiel XXXIII: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-ALLYLOXY-4-[(1H-4,5- DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID Stufe I: 2-HYDROXY-4-ACETAMINO-5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 4 l-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 430 g 2-Hydroxy-4-acetamino-methylbenzoat, 2150 g Essigsäure und erwärmt auf 35 bis 40°C, bevor man 278 g N-chlorsuccinimid hinzugibt. Man hält die Temperatur auf 40°C bis zur vollständigen Auflösung und hält anschließend bei 50°C 23 Stunden lang.
Es erscheinen Kristalle. Man kühlt auf 20°C und gibt das gesamte Reaktionsgemisch in einen 20 l-Reaktor, der 2 kg Eis enthält. Der sich bildende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Ausbeute = 483,5 g (96%), Smp. 150-154°C.
Stufe II: 2-ALLYLOXY-4-ACETAMINO-5-CHLOR-METHYLBENZOAT
in einen 4 l-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 428 g 2-Hydroxy-4-acetamino-5-chlor-methylbenzoat, 1990 g Dimethylformamid, 8,8 g Benzyltributylammoniumchlorid, 266,6 g Kaliumcarbonat und 164 g Allylchlorid.
Man erwärmt eine Stunde auf 50°C, eine Stunde auf 60°C, eine Stunde auf 70°C und eine Stunde auf 80°C. Man kühlt auf 20°C und gibt den Inhalt des Kolbens in einen Reaktor, der 2 kg Eis und 2385 ml Wasser enthält. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute = 463 g (93%), Smp. 104-106°C.
Das Produkt wird durch Umkristallisation aus 1200 ml Toluol gereinigt. Ausbeute = 294 g (59%), Smp. 111-112°C
Stufe III: 2-ALLYLOXY-4-AMINO-5-CHLOR-METHYLBENZOA
In einen 3 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 293,5 g 2-Allyloxy-4-acetamino-5- chlor-methylbenzoat, 1426 ml Methanol und in dünnen Strahl, wobei man sich die Temperatur entwickeln läßt, 108 g Schwefelsäure (d = 1,83).
Man erwärmt anschließend 1,5 Stunden am Rückfluß, kühlt auf 20°C und gibt den Kolbeninhalt in einen Reaktor, der 1300 g Eis und 5000 ml Wasser enthält.
Man rührt eine Stunde, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Ofen bei 60°C. Ausbeute = 241 g (96%), Smp. = 110°C.
Stufe IV: 2-ALLYLOXY-4-ISOTHIOCYANATO-5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 2 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 241 g 2-Allyloxy-4-amino-5-chlor- methylbenzoat, 116 g Kaliumcarbonat, 1345 g Dichlorethan und tropfenweise bei 20°C 148 g Thiophosgen.
Man erwärmt anschließend 2 Stunden auf 50 bis 60°C, danach 2 Stunden auf 70 bis 80°C. Man kühlt auf 20°C, filtriert die Salze, wäscht sie mit wenig Dichlorethan und verdampft das Filtrat im Vakuum bei 50°C.
Der pastenartige Rückstand wird in einen Becher überführt und wird in 500 ml Petrolether aufgenommen. Es bilden sich Kristalle und sehr harte Blöcke. Man läßt eine Nacht bei 0 bis 5°C stehen, saugt den Feststoff ab, wäscht ihn mit wenig Petrolether und trocknet ihn an der Luft.
Ausbeute 240 gg (85%), Smp. 74-75°C
Stufe V: 2-ALLYLOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]- 5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 4 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 152 g Ethylendiamin, 845 ml Methylenchlorid und in dünnem Strahl bei 20°C eine Lösung von 240 g 2-Allyloxy-4-isothiocyanato-5-chlor-methylbenzoat in 1270 ml Methylenchlorid.
Man läßt anschließend 30 Minuten bei 20°C rühren und fügt 845 ml Wasser hinzu, rührt 1 Stunde und dekantiert die organische Phase. Man wäscht zweimal mit 850 ml Wasser und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält ein gelbes, sehr dickes Öl.
Man fügt 1690 ml Ethanol hinzu, erwärmt auf 30-35°C bis zu vollständigen Auflösung und verdampft im Vakuuum 400 ml des Lösemittels.
Man erwärmt anschließend die Lösung auf 60°C und tropft mit Hilfe eines Tropftrichters eine LÖsung von 338 g Bleiacetat- Trihydrat in 1350 ml Wasser hinzu. Man erwärmt 2 Stunden am Rückfluß, kühlt und filtriert den schwarzen Niederschlag bei 70°C.
Man wäscht ihn mit Ethanol und säuert das Filtrat mit 17 ml Schwefelsäure (d = 1,83) in Lösung in 212 ml Wasser an, nachdem man auf 20°C gekühlt hat.
Man setzt 1500 ml Wasser hinzu, verdampft im Vakuum 1400 ml Ethanol (Bad bei 60°C) und läßt eine Nacht bei 20°C stehen.
Man filtriert in Gegenwart von Aktivkohle 3 S und macht das Filtrat mit 211 ml Ammoniak (d = 0,90) alkalisch.
Das Produkt kristallisiert, es wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50-60°C getrocknet.
Ausbeute = 215 g (82%)
Smp. = 174-178°C.
Stufe VI: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-ALLYLOXY-4-[1H-4,5- DIHYDRO-2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 37 g 2-Allyloxy-4-[(1H-4,5-dihydro- 2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 43 g Diethylaminoethylamin und 60 ml Methanol.
Man erwärmt am Rückfluß (73°C). Die Suspension verdickt sich am Anfang und verflüssigt sich bis zur vollständigen Auflösung..
Nach einer Reaktionszeit von 96 Stunden kühlt man auf 20°C, filtriert die Kristalle, wäscht sie mit Methanol und trocknet sie im Trockenschrank bei 50°C.
Gewicht = 37 g 1. Fällung
Smp. = 194°C.
Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Man fügt 200 ml Wasser zum ölligen Rückstand hinzu, der kristallisiert. Man saugt ab und wäscht die 2.Füllung mit Wasser.
Gewicht = 8 g 2. Fällung.
Die 8 g Produkt werden in 35 ml siedendem Ethanol gelöst, und man läßt das Produkt bei Umgebungstemperatur auskristallisieren. Man filtriert und trocknet bei 50°C.
Gewicht = 3 g 3. Fällung.
Ausbeute = 37 + 40 g (85%).
Die 3. Fällung und die 1. Fällung werden vereinigt und zweimal hintereinander aus 200 ml und anschließend 165 ml Ethanol unter Trocknung der Zwischenstufe umkristallisiert.
Ausbeute = 28 g (60%)
Smp. = 194°C.
Analysen.
Das Produkt ist bis auf 1% unlöslich in Wasser, das daneben hergestellte Chlorhydrat ist zu 20% in Wasser löslich.
Das NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur des Produkts kompatibel.
Beispiel XXXIV: N-[1-(1-CYCLOHEXENYLMETHYL)-2-PYRROLIDINYL- METHYL]-2-ALLYLOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2- IMIDIAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 37 g 2-Allyloxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2- -imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 45 g 1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-aminomethyl-pyrrolidin und 75 ml Methanol.
Man erwärmt 96 Stunden am Rückfluß, kühlt auf 20°C, filtriert, verdampft das Filtrat und läßt das Produkt durch Zugabe von 250 ml Wasser auskristallisieren. Man saugt den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute = 46 g (81%)
Smp. - 194°C.
Man kristallisiert das Produkt aus 89 ml N-Salzsäure und 120 ml Wasser um. Man filtriert und macht das Filtrat mit Ammoniak alkalisch. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute = 18 g (32%)
Smp. = 189°C.
Beispiel XXXV: N-(ALLYL)-2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO-2- -IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 1 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 85,05 g 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro- -2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 200 ml Ethylenglykol und 51,3 g Allylamin und hält 2 Stunden unter Rühren bei 70-75°C.
Man fügt anschließend 200 ml Wasser und 30 ml 40% Natronlauge hinzu und rührt 1 Stunde bei 70-75°C.
Man kühlt, saugt ab, wäscht zweimal mit 250 ml Wasser und anschließend zweimal mit 125 ml Aceton und trocknet bei 70°C.
Man erhält 80,7 g (Ausbeute = 87,1%)
Smp. 224°C
NMR: kompatibel, Anwesenheit von ca. 10% Ester.
Reinigung.
79 g Produkt werden am Rückfluß in 550 ml Dimethylformamid mit 25% Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eine Nacht im Kühlschrank kristallisiert.
Das Produkt wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Man erhält 66 g graues Produkt, das in 1320 ml Wasser und in 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit 50 ml Ammoniak ausgefällt wird.
Der Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Er enthält immer noch den Ester.
Das Produkt wird 3 Stunden (bei 80°C) in 660 ml Wasser und 20 g NaOH-Pastillen gerührt. Man filtriert in der Wärme und wäscht zweimal mit 300 ml Wasser. Der Kuchen wird in 3 l Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure (pH 1) aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und mit 50 ml Ammoniak ausgefällt. Man läßt eine Nacht im Kühlschrank stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet 5 Tage bei 60°C im Vakuum über P2O5.
Man erhält 44,6 g (Ausbeute der Reinigung 56,5%).
Analyse.
Smp. (Kofler)= 225°C H2O≦ωτ 0,1% Titer = 99,6% Cl = 11,47% (berechnet = 11,48%)
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel mit der vorgeschlagenen Struktur.
Beispiel XXXVI: N-(ISOPROPYL)-2-METHOXY-4-[(1H-4,5-DIHYDRO- -2-IMIDAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 1 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 85,05 g 2-Methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro- 2-imidazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 200 ml Ethylenglykol und 53,1 g Isopropylamin und hält 120 Stunden unter Rühren bei 70-75°C.
Man fügt anschließend 200 ml Wasser und 30 ml 40% Natronlauge hinzu und rührt noch 1 Stunde bei 70-75°C.
Man kühlt ab, saugt ab, wäscht zweimal mit 250 ml Wasser und anschließend zweimal mit 125 ml Aceton und trocknet bei 70°C.
Man erhält 65,5 g (Ausbeute 70,3%)
Smp. 251°C
NMR = kompatibel, Ester an der Erfassungsgrenze.
Reinigung.
64,2 g Produkt werden in der Wärme (110°C) in 275 ml Dimethylformamid gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eine Nacht im Kühlschrank auskristallisiert.
Das Produkt wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Man erhält 47,6 g Produkt (Smp. 251°C).
Das Produkt wird in 475 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 30 ml Ammoniak (25%) ausgefällt. Man läßt 2 Stunden im Kühlschrank stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet 4 Tage bei 60°C im Vakuum über P2O5.
Man erhält 41,8 g Produkt (Ausbeute der Reinigung 65%).
Analyse.
Smp. (Kofler) = 249°C H2O = 0,1% Titer = 100,0% Cl = 11,39% (berechnet = 11,41%) N = 18,12% (berechnet = 18,03%).
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Beispiel XXXVII: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(4,5- -DIHYDRO-1,3-THIAZOL-2-YL)AMINO]-5-CHLOR- BENZAMID Stufe I: N-(5-METHOXY-4-METHOXYCARBONYL-2-CHLOROPHENYL)- N′-(2-HYDROXY-1-ETHYL)THIOHARNSTOFF
In einen 2 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 71 g Ethanolamin, 350 ml Methylenchlorid und tropfenweise unter Einhaltung einer Temperatur zwischen 15 und 20°C durch Kühlen eine filtrierte Lösung von 181 g 2-Methoxy-4-isothiocyanato-5-chlor- -methylbenzoat in 100 ml Methylenchlorid. Man rührt anschließend 1,5 Stunden unter Wegnahme des Kältebades und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Man wäscht ihn mit wenig Methylenchlorid und trocknet ihn im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute = 188 g (84%)
Smp. 164-170°C.
Analyse.
Das NMR-Spektrum ist mit der Struktur des erwarteten Produkts kompatibel.
Stufe II: 2-METHOXY-4-[(4,5-DIHYDRO-1,3-THIAZOL-2-YL)AMINO]- -5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 1 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 64 g N-(5-Methoxy-4-methoxy- carbonyl-2-chlorphenyl)-N′-(2-hydroxy-1-ethyl)-thioharnstoff, 375 ml Methanol und tropfenweise unter Kühlen auf 20°C 20 ml Schwefelsäure (d = 1,83).
Man erwärmt anschließend 4 Stunden am Rückfluß, kühlt und gibt das Reaktionsgemisch in 1 000 ml Wasser und 300 g Eis. Man macht das Gemisch mit Ammoniak (d = 0,90) bis zu einem pH 9-10 alkalisch und saugt den Niederschlag ab, der mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet wird.
Ausbeute = 56 g (93%)
Smp. 189°C.
Analyse.
Das NMR-Spektrum ist mit der Struktur des erwarteten Produkts kompatibel.
Stufe III: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(4,5-DIHYDRO- 1,3-THIAZOL-2YL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 45 g 2-Methoxy-4-[(4,5-dihydro- 1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-chlor-methylbenzonat, 90 ml Methanol und 41,3 g Diethylaminoethylenamin. Man erwärmt 2 Tage und 2 Nächte am Rückfluß (70°C), kühlt die Lösung und verdampft das Lösemittel im Vakuum.
Man fügt 150 ml Wasser und 450 ml Ethylacetat zu dem Rückstand hinzu. Das Produktt kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit wenig Ether und trocknet im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute = 41,5 g(72%)
Smp. = um 112?gC.
Das Produkt wird zweimal nacheinander umkristallisiert, und zwar unter Filtration in der Hitze in Gegenwart von Aktivkohle, aus 530 ml und anschließend aus 450 ml Ethylenacetat.
Ausbeute = 20 g (34%)
Smp. = 162°C.
Das Produkt ist kompatibel, enthält jedoch in seiner Struktur etwas Lösemittel. Man löst es in 180 ml Wasser und 12 ml Salzsäure (d = 1,18). Man filtriert die Lösung und fügt Ammoniak (d = 0,90) zum Filtrat bis zu einem pH = 9-10 hinzu.
Man läßt die Susoension 2 Stunden stehen und saugt das Produkt ab, das mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet wird.
Ausbeute = 15,5 g (27%)
Smp. = 166°C.
Analysen.
Das NMR-Spektrum ist mit der Struktur des erwarteten Produkts kompatibel.
Beispiel XXXVIII: N-(1-ETHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2-METHOXY- 4-[(4,5-DIHYDRO-1,3-THIAZOL-2-YL)AMINO]-5- CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 45 g 2-Methoxy-4-[(4,5-dihydro- 1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 50 ml 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 90 ml Methanol.
Man rührt und erwärmt 3 Tage am Rückfluß (70°C). Das Produkt geht langsam in Lösung. Man kühlt ab, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und fügt 300 ml Wasser zum pastenartigen Rückstand hinzu. Man extrahiert mit 400 ml und anschließend mit 100 ml Methylenchlorid.
Die organische Phase wird dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Man läßt die zurückbleibende Paste mit 300 ml Ethylacetat kristallisieren. Man saugt die Kristalle ab, die mit wenig Lösemittel gewaschen und anschließend im Trockenschrank bei 50°C getrocknet werden.
Ausbeute = 47,5 g (80%)
Smp. = 144-148°C.
Das Produkt wird aus 200 ml Methanol umkristallisiert. Man läßt 4 Stunden im Kühlschrank stehen, saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie anschließend im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute = 31 g (52%).
Man löst den Feststoff in 285 ml Wasser und 15 ml HCI (d = 1,18), filtriert die Lösung und fällt die Base erneut mit 25 ml Ammoniak aus (d = 0,90).
Es haben sich dicke Blöcke gebildet; man saugt sie ab und zerkleinert sie und nimmt sie in feuchtem ZUstand in 100 ml Methanol auf.
Man erhitzt bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluß und läßt das Produkt 1,5 Stunden im Kühlschrank stehen. Man saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute = 22 g (37%)
Smp. = 147°C.
Analysen.
Die IR- und NMR-Spektren sind mit der Struktur des erwarteten Produkts kompatibel.
Beispiel XXXIX: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-(METHOXY-4-[(4,5- DIHYDRO-2-OXAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID Stufe I: 2METHOXY-4-[(4,5-DIHYDRO- 11286 00070 552 001000280000000200012000285911117500040 0002003643103 00004 111672-OXAZOLYL)AMINO]- 5-CHLOR-METHYLBENZOAT
In einen 4 l-Kolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man 104 g N-(Chlor-4-methoxy- carbonyl-5-methoxy-phenyl)-N′-(2-hydroxy-l-ethyl)-thioharnstoff, 846 ml Methanol und 80 g Methyljodid. Man erwärmt 1 Stunde auf 50-55°C, kühlt auf 40°C und gibt in dünnem Strahl eine Lösung von 20 g Natrium in 320 ml Methanol hinzu. Man erwärmt anschließend 3,5 Stunden am Rückfluß und läßt eine Nacht stehen. Man fügt eine Lösung von 40 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Wasser und 40 ml Ammoniak (d = 0,90) hinzu. Man verdampft die erhaltene Lösung im Vakuum, um das Methanol zu entfernen.
Ma fügt anschließend eine Lösung von 40 ml Ammoniak (d = 0,90) in 600 ml Wasser hinzu und saugt den Rückstand ab.
Man löst die Kristalle in einer Lösung von 30 ml Salzsäure (d = 1,18) in 300 ml Wasser ohne zu erwärmen. Man filtriert die Lösung und macht das Filtrat mit 40 ml Ammoniak (d = 0,90) alkalisch.
Das Produkt fällt in gummiartiger Form aus, die kristallisiert. Man saugt den weißen Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute = 68,5 g (74%)
Smp. = 154°C.
Analyse.
Das NMR-Spektrum zeigt die Anwesenheit einer geringen Verunsicherung.
Stufe II: N-(DIETHYLAMINOETHYL)-2-METHOXY-4-[(4,5-DIHYDRO- 2-OXAZOLYL)AMINO]-5-CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 34,2 g 2-Methoxy-4-[(4,5-dihydro-2- oxazolyl)amino]-5-chlorbenzamid, 70 ml Methanol und 33 g Diethylaminoethylamin.
Man erwärmt etwa 31 Stunden am Rückfluß (ca. 70°C). Nach 2,5 Stunden am Rückfluß ergibt sich eine vollständige Auflösung.
Man kühlt, verdampft das Lösemittel im Vakuum, fügt 100 ml Methylenchlorid zur Auflösung des dicken Gummis hinzu und wäscht die Lösung ein drittes Mal mit 50 ml Wasser. Man fügt 150 ml Butylacetat hinzu, verdampft das Methylenchlorid im Vakuum, fügtt 200 ml Butylacetat hinzu, erwärmt zur Auflösung und läßt das Produkt eine Nacht bei 20°c kristallisieren.
Die Kristalle werden abgesaugt und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute = 25 g (57%).
Der weiße Feststoff wird aus 100 ml Isopropanol umkristallisiert. Nach 3-stündigem Stehenlassen im Kühlschrank saugt man die Kristalle ab, wäscht mit wnig Lösemittel und trocknet im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute 22,5 g (51%).
Man löst schließlich das Produkt in 150 ml Wasser und 173 ml N-Salzsäure, filtriert die Lösung und macht das Filtrat mit 20 ml Ammoniak (d = 0,90) alkalisch.
Man läßt 2 Tage bei 20°C kristallisieren, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet das Produkt im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute = 18 g (41%)
Smp. = 137°C.
Analysen.
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der Struktur des erwarteten Produkt komatibel.
Beispiel XL: N-(1-CYCLOPROPYLMETHYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL)-2- METHOXY-4-[(4,5-DIHYDRO-2-OXAZOLYL)AMINO]-5- CHLORBENZAMID
In einen 250 ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gibt man 42,7 g 2-Methoxy-4-[(4,5-dihydro-2- oxazolyl)amino]-5-chlor-methylbenzoat, 65 ml Methanol und 46,2 g 1-Cyclopropylmethyl-1-aminomethyl-pyrrolidin.
Man erwärmt die Suspension 26 Stunden am Rückfluß (72°C). Nach 2,5-stündigem hat sich der Feststoff vollständig gelöst.
Man kühlt auf 20°C, verdampft das Lösemittel im Vakuum und läßt das zurückbleibenden Öl mit 125 ml Ethylacetat kristallisieren.
Man läßt 4 Stunden im Kühlschrank stehen, saugt die Kristalle ab, wäscht dreimal mit 30 ml Ethylacetat und trocknet im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute = 32,3 g (53%)
Smp. = 159°C.
Man kristallisiert das Produkt aus 80 ml Ethanol (95%) und anschließend ohne Trocknen aus 1200 ml Ethylacetat um.
Man saugt ab, wäscht mit wenig Ethylacetat und trocknet im Trockenschrank bei 50°C.
Ausbeute = 20 g (33%)
Smp. = 161°C.
Analysen.
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der Struktur des erwarteten Produkts kompatibel.
Das daneben hergestellte Monochlorhydrat ist zu ca. 32% in Wasser löslich.
Es wurde eine Untersuchung der pharmakologischen Eigenschaften um eine Studie der Toxikologie der Verbindungen der Erfindung durchgeführt. Die Verbindungen zeigen in der Tat durch ihre chemische Struktur eine Verwandtschaft mit verschiedenen, früher beschriebenen Methoxybenzamiden, die für ihre antidopaminergen Eigenschaften bekannt sind, welche sich auf unterschiedlichen Niveaus ausdrücken, und die zu therapeutischen Anwendungen geführt haben, z. B. als Antimetika oder psychotrope Arzneimittel. Die biochemischen und pharmakologischen Untersuchungen haben nun aber gezeigt, daß trotz dieser chemischen Ähnlichkeit die Verbindungen der Erfindung folgende Merkmale aufweisen:
  • -sie binden sich nicht an die dopaminergen Rezeptoren in den "in vitro"-Versuchen, sein es der Rezeptortyp D1 oder D2:
    -sie bestimmen nicht "in vivo" eine Prolactin-Steigerung, ein typischer biochemischer Effekt der antidopaminergen Mittel, der sich durch eine Blockade von bestimmten Hypophysen-Rezeptoren des Dopamins auswirkt;
    -sie widersetzen sich nicht bestimmten Begleiteffekten (Emesis, Vertikalisation, Hyperaktivität, stereotype Bewegungen und dergleichen), die bei dem Hund, der Ratte und der Maus von dopaminergen Agonisten wie Apomorphin und Amphetamin hervorgerufen werden, welche gegenwärtig von den Pharmakologen zur Feststellung und zur Bestimmung der antidopaminergen Effekte von Arzneimitteln verwendet werden;
    -sie zeigen nicht zentrale Depressionseffekte, außer von einigen bei hohen Dosierungen, obgleich dieser Effekt einen toxischen Effekt zeigen könnte und nicht einen neuroleptischen;
    -sie induzieren nicht wie de Neuroleptika Katalepsien.
Der Nachweis des Fehlens einer Bindung an die dopaminergen Rezeptoren wurde durch "in vitro"-Versuche am Striatum der Ratte geführt, und zwar zum Studium des Verschiebens der spezifischen Liganden der Rezeptoren des Dopamins durch die Verbindungen der Erfindung. Man hat z. B. für die Verbindung des Beispiel I eine Inhibitorkonzentration 50 oberhalb von 10-4M in Bezug auf 3H-Spiperon gefunden, einem Liganden der D2-Rezeptoren, und überhaupt keine Verschiebung des 3H-Piflutixols, des Liganden der D1-Rezeptoren.
Die Abwesenheit der Prolactinerhöhung im Blut nach Verarbeitung der Verbindungen wurde an der männlichen Ratte demonstriert, die die Verbindung des Beispiels I bei einer Dosierung von 1 mg/kg s. c. erhielt. Der Versuch wurde an 8 Ratten durchgeführt; es wurde überhaupt kein Anstieg des Prolactinspiegels im SErum dieser Tiere beobachtet, wobei das Blut 10 und 30 Minuten nach der Verarbreichung der Verbindung entnommen wurde. Dagegen führte die gleiche Dosierung eines Vergleichsantidopaminergikums (Sulpirid) unter den gleichen Bedingungen zu einem um den Faktor von etwa 10 erhöhten Spiegel der Ausgangs-Prolactinämie.
Die Abwesenheit eines Antagonismus des Verbidnungen der Erfindung in bezug auf die Begleiteffekte des Apomorphins wurde am Hund durch den Erbrechnungstest geführt (nicht signifikante Wirkung bis 100 mcg/kg, s. c.) und durch die Stereotypientests bei der Ratte und der Vertikalisation bei der Maus. In sämtlichen dieser Teste wurde kein Effekt der Verbindungen beobachtet, selbst bei sehr hohen Dosen, z. B. bei 100 mg/kg.
Das Fehlen eines kataleptigenen Effekts der Verbindungen wurde bei der Ratte beobachtet, die nach Verabreichung einer Dosis, selbst einer hohen (100 mg/kg, s. c.) nicht imstande war, eine eingenommene Position zu behalten.
Folglich können die Verbindungen der Erfindung in überhaupt keiner Hinsicht als antidopaminerge Arzneimittel angesehen werden, die wie Neuroleptika reagieren.
Sie besitzen dagegen die unerwartete und bemerkenswerte Eigenschaft, die motorische Aktivität nicht nur bei den Nagetieren (Ratten und Mäusen), sondern auch bei einem Primaten zu stimulieren, nämlich dem Marmouset (Krallenaffe). Diese Eigenschaft wurde bei Ratten nachgewiesen, die mit photoelektrischen Zellen ausgestatteten Einzelkäfigen gehalten wurden. Die motorische Wirksamkeit wurde an der Zahl der Unterbrechungen eines diese Zellen treffenden Strahlenganges nachgewiese. Die Bestimmungen erfolgen zwischen 8 und 10 h abends, und die Ergebnisse wurden in Prozent, bezogen auf die Werte der Vergleichstiere, ausgedrückt. Andererseits wurde das Verhalten der Tiere beobachtet.
Die graphischen Darstellungen der Fig. 1 bis 15 zeigen die Größe des aktivierenden Effektes der Verbindungen von verschiedenen Beispielen, bei den angegebenen Dosen, und zwar bei subkutaner oder intra-accumbens-Verabreichnung.
Andererseits wurde gezeigt, daß der aktivierende Effekt bei chronischer Behandlung andauert.
Die Fig. 16 zeigt z. B. die Wirkung der Verbindung 1: 0,1 mg/kg, verabreicht subkutan bei der Ratte, täglich bei 2 Injektionen pro Tag während 48 Stunden. Die Aufzeichnung der motorischen Aktivität erfolgte durch photoelektrische Zellen wie in dem Versuch bezüglich einer Einzeldosierung.
Die aktivierende Wirkung der Verbindugen wurde ebenfalls an dem Marmouset gezeigt, der in einem Einzelkäfig mit 2 Balken gehalten wurde. Die Bewegungen des Tiers zwischen dem Boden und dem Käfig, dem mittleren und dem oberen Balken, wurden mittels eines Verfahrens unter Verwendung von Infrarot-Strahlen registriert.
Unter Berücksichtigung dieser aktivierenden Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung wurden Tiermodelle der Verhaltenspepression entwickelt, um einen eventuellen antidepressiven Effekt zu ermitteln, z. B. bei der mit Reserpin (5 mg/kg) intraperitoneal 18 Stunden vor dem Test vorbehandelten Maus oder der Ratte, die das Reserpin in den Nucleus Accumbens (1 ug/24 h) erhielt. Die Verbindungen des Beispiels 1 antagonisiert bei einer Dosierung von 0,1 mg/kg s. c. die motorische Depression und die Ptosis und zeigt sich bei dieser Dosierung ebenso wirksam wie 30 mg/kg Imipramin bei intraperitonealer Verabreichung.
Während dieser pharmakologischen Untersuchung erfolgte eine toxikologische Studie der Verbindung mit den bemerkenswertesten Eigenschaften dieser Reihe. Die folgende Tabelle zeigt die akute Toxizität der Verbindung gemäß Beispiel I und gibt die letale-Dosis 50 (DL 50) der Maus bei unterschiedlichen Verabreichungswegen wieder.
Verbindung gemäß Beispiel I:
VerabreichungswegDl 50 (mg/kg) i. v. 12,8-14,4 s. c. 52-54 i. p. 37,7-40,8 p. o.165-180
Das pharmakologische Profil der Verbindungen der Erfindung legt nahe, das die wirksameren Vertreter in der Therapie in verschiedenen Depressionszuständen oder bei psychomotorischen Inhibitionen eingesetzt werden können.

Claims (22)

1. Substituierte Benzamide der allgemeinen Formel (I) in der
A eine Alkyl-, Alkenyl- oder Diethylaminoethylgruppe oder eine Gruppe der Formel in welcher R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe ist,
R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkenylgruppen
R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen,
X ein Halogenatom wie Chlor oder Brom, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom wie Chlor oder Brom und
Z eine Gruppe NH, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom
bedeuten, wobei die Werte Alkyl und Alkenyl, cyclische oderr aliphatische, bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen,
sowie ihre optische Isomere und physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Substituierte Benzamide nach Anspruch 1 gemäß der Formel in der X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2- imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid gemäß Anspruch 1 oder 2.
4. N-2-(Diethylamino)ethyl-2-methoxy-4-[N-ethyl, N(1H- 4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid gemäß Anspruch 1 oder 2.
5. N[2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-3,5-dichlor-4-[(1H- 4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-benzamid gemäß Anspruch 1 oder 2.
N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-4- dimethyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid gemäß Anspruch 1 oder 2.
7. N-[2-(Diethylamio)ethyl]-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-1,3- thiazol-2-yl)amino]-5-chlorbenzamid gemäß Anspruch 1 oder 2.
8. N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-2- oxazolyl)amino]-5-chlorbenzamid gemäß Anspruch 1 oder 2.
9. Substituierte Benzamide nach Anspruch 1 gemäß der Formel in der X, Y, Z, R2, R3, R4, R6, R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
10. N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxy-3,5-dibrom- 4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzamid gemäß Anspruch 1 oder 9.
11. N-[(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy- 4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid gemäß Anspruch 1 oder 9.
12. N-[(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy- 4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid gemäß Anspruch 1 oder 9.
13. N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-[(1H-4,5- dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzamid gemäß Anspruch 1 oder 9.
14. N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-[(4,5- dihydro-1,3-thiazol-2-yl)amino]-5-chlorbenzamid gemäß Anspruch 1 oder 9.
15. N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy- 4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)amino]-5-chlorbenzamid gemäß Anspruch 1 oder 9.
16. N-(Allyl)-2-methoxy-4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)- amino]-5-chlorbenzamid nach Anspruch 1.
17. Verfahren zur Herstellung der substituierten Benzamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel (II) in der R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Amin der Formel (III) in der A wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein reaktives Derivat desselben, umsetzt.
18. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung der substituierten Benzamide der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Amino-5-(oder 3,5-)-halogenalkylbenzoat der Formel in der R eine Alkylgruppe bedeutet und R1, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind,
in ein 4-Isothiocyanatoalkylbenzoat der Formel (IV) dieses in ein 4-(N′-Amino(oder Hydroxy)alkyl- thioharnstoffderivat der Formel (V) in der B eine Amino- oder Hydroxygruppe bedeutet,
und dieses in ein 4-[(4,5-Dihydro-2-imidazolyl-(oder 2- thiazolyl- oder 2-oxazolyl-)amino]-Derivat der Formel (VI) und einschließlich die Verbindung der Formel (VI) für die Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel (I) amidiert oder die Verbindung (VI) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom ist, amidiert und diese in eine Verbindung der Formel (I) überführt, in der R2 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist.
19. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 18 der Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Anspüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-[(4,5- Dihydro-2-imidazolyl-(oder 2-thiazolyl- oder 2-oxazolyl-)-amino]-Derivat der Formel (VI) in ein Derivat der Formel (VI′) mit R2 = Alkyl oder Alkenyl umwandelt, das man anschließend unter Erhalt der entsprechenden Verbindung der Formel (I9 amidiert.
20. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 17 der Verbindungen der Formel (I), in der Z eine Gruppe NH ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Amino-5-(oder 3,5)- halogen-alkylbenzoat der Formel in der R eine Alkylgruppe ist und R1, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind,
in ein 4-Formylamino-alkylbenzoat der Formel (VII) dieses in ein 4-Dichlorformylamino-alkylbenzoat der Formel (VIII) dieses in ein 4-[(1H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]- benzoat der Formel (VI), in der Z eine Gruppe NH bedeutet, überführt und schließlich die Verbindung der Formel (VI) für die Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel (I) amidiert oder die Verbindung der Formel (VI) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom ist, amidiert und diese in eine Verbindung der Formel (I) überführt, in der R2 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist.
1. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 20 der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (VI) in ein Derivat der Formel (VI′), in der Z eine NH-Gruppe und R2 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, überführt und schließlich die Verbindung der Formel (VI′) zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) amidiert.
22. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten enthalten.
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