HU196794B - Process for producing new benzamide derivatives - Google Patents

Process for producing new benzamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196794B
HU196794B HU865271A HU527186A HU196794B HU 196794 B HU196794 B HU 196794B HU 865271 A HU865271 A HU 865271A HU 527186 A HU527186 A HU 527186A HU 196794 B HU196794 B HU 196794B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
defined above
water
Prior art date
Application number
HU865271A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43844A (en
Inventor
Jacques Acher
Jean-Paul Schmitt
Brenda Costall
Jean-Claude Monier
Renee Gardaix-Luthereau
Robert Naylor
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of HUT43844A publication Critical patent/HUT43844A/hu
Publication of HU196794B publication Critical patent/HU196794B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benzamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (1) általános képletben
A jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, dietil-ammino-etil- vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, 1 -5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, fenil-(l 4 szénatomos alkil)-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-, 4—6 szénatomos cikloalkenil- vagy 4—6 szénatomos cíkloalkenil-(l —4 szénatomos alkil)-csoport,
Rj jelentése 1—4 szénatomos alkil-vagy 2—5 szénatomos alkenil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy 2—5 szénatomos alkenil-csoport,
R3, R4, R5 és R? jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy közülük legalább kettő hidrogénatom,
X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom,
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom,
Z jelentése NH-csoport vagy oxigén- vagy kénatom.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek gyógyászati, elsősorban a központi idegrendszerre való hatással rendelkeznek.
Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással pl. úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben Rt, R2, R3, R4, Rs, R6, X, Y és Z jelentése a fenti - vagy reakcióképes származékát egy (111) általános képletű aminnal — a képletben A jelentése a fenti — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyiileten a karboxilcsoport az R2 csoport bevitele előtt amidálva is lehet.
A (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékai például a következők lehetnek: savhalogenid, alkil-észter, reakcióképes észter, így például metoxi-metil- vagy ciano-metil-észter, aromás észter, amid-észter, szimmetrikus anhidrid vagy kevert anhidrid, így például karbonsav-észterből vagy klór-hangya sav-észterből képzett anhidrid, továbbá azid, hidrazid vagy azolid.
A (111) általános képletű amin-vegyületek reakcióképes származékait például az amidok foszfor-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal, dialkil- vagy diarilvagy orto-fenilén-klór-foszfittal, alkil- vagy aril-diklór-foszfittal vagy izotiocianáttal való reagáltatásával állíthatjuk elő.
Természetesen a találmány szerinti eljárásnál más anún- vagy karbonsav-származékokat is alkalmazhatunk.
Az amidálási reakciót in situ is végezhetjük, de megfelelő intermediert elválasztás után is reagáltathatjuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy a szabad savat és a szabad amint kondenzáló szer, így például szilídum-tctraklorid, foszforsavanhidrid, karbodiimid vagy alkoxi-acetilén jelenlétében reagáltatjuk.
Az amidálási reakciót végezhetjük oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül.
Oldószerként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: alkoholok, többértékű alkoholok, ketonok, benzol, toluol, dioxán, kloroform vagy dietílén-glikol, vagy dimetil-éter, de a kiindulási amin feleslegben alkalmazva szintén oldószerül szolgálhat. Az amidálási reakciót előnyösen melegítés közben, különösen az oldószer forráspontján végezzük.
A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli formál az alábbiak:
1) egy (11/1) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rt, X, Y jelentése a fenti - tiofoszgénnel kezelünk, a kapott (IV) általános képletű 4-izocianát-származékot NH2-C(R3R4)-C(R5R6)-B általános képletű aminnal - a képletben R3, R4, Rs, R6 jelentése a fenti és B jelentése amino- vagy hidroxilcsoport — (V) általános képletű vegyületté — a képletben R, Rt, X, Y jelentése a fenti — alakítjuk, majd ezt a vegyületet, ha B jelentése aminocsoport, melegítjük, adott esetben ólom-acetát jelenlétében olyan (VI) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Z jelentése NH-csoport, vagy ha az (V) általános képletű vegyületben B jelentése hidroxilcsoport, azt vagy kénsavval kezeljük olyan (VI) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Z jelentése kénatom, vagy metil-jodiddal kezeljük olyan (VI) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Z jelentése oxigénatom, majd bármely kapott (VI) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű aminnal — a képletben A jelentése a fenti — kezeljük olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, és az így kapott (1) általános képletű vegyületet adott esetben a megfelelő alkil- vagy alkenil-bromiddal kezelve olyan (1) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R2 jelentése a fenti alkil- vagy alkenilcsoport.
2) egy (11/1) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rí, X, Y jelentése a fenti — hangyasavval kezelünk, a kapott (Vll) általános képletű vegyületet — a képletben R, Rí, X, Y jelentése a fenti — tionil-kloriddal és szulfuril-kloriddal kezelve (Vili) általános képletű vegyületté - a képletben R, R[, X, Y jelentése a fenti — alakítjuk, majd ezt a vegyületet NH2-C(R3R4)· -C(R5R6)-NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti -, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése -NH-csoport, R, Rí, R3, R4, R5, R6, X, Y jelentése a fenti - egy (111) általános képletű aminnal — a képletben A jelentése a fenti - amidálunk olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, és az így kapott (l) általános képletű vegyületet adott esetben a megfelelő'alkil- vagy alkenil-bromiddal reagáltatva olyan (1) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R2 jelentése a fenti alkil- vagy alkenilcsoport.
A fenti (IV), (V), (VI), (VII) és (Vili) általános képletű vegyületek újak, beleértve a 3,5-dihalogén-származékokat is.
A következő példákban a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti eljárást részletesebben bemutatjuk.
1. Példa
N-[(DietiI-amino)-etil]-2-metoxi-4-[(l -H-4,5-dihidro-2-imidazoli!)-amino]-5-klói-benzamid
1. lépés: Metil-2-metoxi-4-izotiocianát-5-kIór-benzoát
450 ml víz, 318 g metil-2-met&xi-4-amino-5-klór-benzoát, 155 g kalcium-karbonát, 900 ml diklór-etán és 195,5 g tio-foszgén keverékét 4 literes, háromnyakú, keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott lombikba tesszük, keverés közben enyhén melegítjük. A reakció kb. 30—35 °C hőmérsékleten beindul. 40 °C-on a melegítést abbahagyjuk, ekkor a hőmérséklet még tovább 48-50 °C-ra emelkedik. Ekkor az anyagot 40 °C-ra visszahűtjük és ezt az értéket 15 percig tartjuk. Ekkor a gázfejlődés megszűnik és az anyagot lassan visszafolyatásig melegítjük és 75 °C hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. A szén-dioxid felszabadulása kb. 1 óra után megszűnik. Ekkor a reakciókeveréket kb. 30 °C hőmérsékletre lehűtjük, dekantáljuk, a vizes fázist 100 ml diklór -etánnal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és 1 liter víz hozzáadásával azeotroposan vákuumban ledesztilláljuk. Amikor az összes diklór-etán menynyiség eltávozott, a visszamaradó vizes szuszpenziót leszívatjuk, vízzel mossuk és 1 liter petrol-éterben szuszpendáljuk. 15 perc keverés után leszívatjuk, petrol-cterrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 364 g terméket nyerünk (95,8%), op.: 90 °C.
NMR: a kívánt szerkezetnek megfelel (továbbiakban kompatibilis), szennyezés nem mutatható ki.
2. lépés: Metil-2-metoxi-4-(N’-2-amino-etil)-tiokarbamid-5-klór-henzoát
13,4 ml (0,2 mól) etilén-diamint és 300 ml izopropil-étert 1 literes háromnyakú, keverővei, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott lombikba teszünk, 0 °—5t hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadjuk 25,75 g (0,1 mól) metil-2-metoxi-4-izotiocianáto-5-klór-benzoátot 150 ml toluolban oldva, kb. 30 perc leforgása alatt. A kapott keveréket 5 °C hőmérsékleten további 2 órán át keveijük, a kiváló csapadékot leszívatjuk és 250 ml vízzel együtt visszatesszük a lombikba. Ezt az anyagot 14 percig 5 °C hőmérsékleten keverjük, leszívatjuk, mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 29,7 g (93,5%) terméket nyerünk, op.: 80—90 °C,
Tisztaság: 91,1%.
S-tartalom: 9,35% (számított 10,08%).
A tisztítás után a kitermelés 85,2%.
3. lépés: Metil-2-metoxi-4-[(l-H-4,5-dihidro-2-imidazolil)-atnino]-5-klór-benzoát
322,2 g (kb. 0,92 mól) metil-2-metoxi-4-(N’-2-amino-etil)-tiokarbamido-5-klór-benzoátot és 645 ml vizet 4 literes, háromnyakú, keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és adagoló tölcsérrel ellátott lombikba teszünk, a szuszpenziót 70—75 °C hőmérsékleten melegítjük és hozzáadunk 461,6 g (1,218 mól) ólom-acetoto 1,8 liter desztillált vízben oldva, kb. 1 óra leforgása alatt. A kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 2 órán át tartjuk, majd 20 °C-ra viszszahú'tjük, az ólom-szulfidot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk (258,1 g).
Λ szűrletet 6 literes, háromnyakú lombikba teszszük, hozzáadunk 132,5 g nátrium-karbonátot (1,25 mól) 1 liter vízben oldva, amelyet előzőleg aktívszénnel kezeltünk, majd szűrtünk, és a kapott reakciókeveréket pH= 7—8 értéknél, kb. 1 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. Ily módon 79,5 g anyagot nyerünk.
A fenti anyalúghoz 132,5 g nátrium-karbonátot adagolunk, a kapott csapadékot leszívatjuk, mossuk, szárítjuk, amikoris 210,4 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 216-217 °C.
Kitermelés: 80,4%.
4. lépés: N-[2-(Dietil-amino-etil]-2-metoxi4-[(iH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
28,35 g (0,1 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 28 ml etilén-glikolt és 12,76 g (0,11 mól) dietil-amino-etil-amint 250 rnl-es lombikba teszünk és 48 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor 50 ml vizet adunk hozzá, lehűtjük 10 °C-ra, leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Ily módon 30,7 g terméket nyerünk, op.: 185-190 °C, (83,5%).
22,3 g fenti anyagot vízzel forráspontig melegítünk, hozzáadunk 3 ml nátrium-hidroxidot 15 perc alatt, 60 °C-on szűrjük, a kiváló csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 19,8 g anyagot nyerünk, (88,8%), op.: 198 °C.
NMR: kompatibilis, észter nem mutatható ki.
17,8 g fenti anyagot 240 ml diklór-etánban melegen oldunk, 3 SACTI CARBONE-típusú aktívszénnel kezeljük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, diklór-etánnai mossuk és 50 C-on szárítjuk. Az anyag kevés mennyiségű diklór-etánt tartalmaz, ezért a szárítást 70 °C hőmérsékleten kétszer 48—48 óráig megismételjük, bár még ekkor is kevés diklór-etán kimutatható. Az anyag mennyisége 12,2 g (64,2%).
A fenti anyagot acetonnal elpépesítjük, 60 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, szűrjük, acetonnal mossuk és 48 órán át 70 °C-on szárítjuk, a termék mennyisége 9,7 g, op.: (Büchi): 190,5-191,5 °C, (Kofler): 194-195 °C.
NMR: kompatibilis, kis mennyiségű diklór-etán kimutatható.
Tisztaság: 98,4%.
TLC: 3 másodlagos jel: —
Rf 0,22< 0,1%, 0,37 0,1%, 0,75 < 0,1 % (jellemző szennyezés mennyisége).
2. példa
N-[2-(DietiI-amino)-etil]-2-metoxi-4-[N-etil,
N-(lH-4,5-dihidro-2-imidazoli!)-ainino]-5-klór-benzamid g (0,114 mól) N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzaamidot, 100 ml metanolt és 24,8 g (0,228 mól) etil-bromidot 250 ml-es autoklávba helyezünk és keverés közben 100 °C-ra melegítjük. A belső nyomás 98.IO4 Pa értékre növekszik, majd visszaesik 59.104 Pa-ra, és a hőmérsékelt 90 °C-on stabilizálódik. Ekkor a keverést 6 órán át még folytatjuk, majd a keveréket lehűtjük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml vízben oldjuk és hűtés közben 25 g kálium-hidroxid adagolásával meglúgosítjuk.
A fenti anyagba 150 ml metilén-kloridot keverünk el, a kiváló csapadékot leszivatjuk, 50 ml metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet dekantáljuk és a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal mossuk.
Az oldószert száraz vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékot 100 ml izopropil-éterrel elkeverve kristályosítjuk. A kiváló anyagot leszívatjuk, 50 ml izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 22 g terméket nyerünk, kitermelés 48,8%, op.: 135 °C.
NMR: kompatibilis, 2-3% kiindulási anyagot tartalmaz.
A kapott anyagot melegen 90 ml etil-acetátban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, hidegen (-10 °C) kristályosítjuk, leszívatjuk, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 16,2 g (73,6%) terméket nyerünk, op.: (Kofler) 136 °C.
Tömegveszteség 100 °C-on: 0,12%.
Tisztaság: 99,1%.
Cl-tartalom: 8,93% (számított: 8,95%),
N-tartalom: 17,7% (számított: 17,69%).
Az NMR és IR spektrum kompatibilis.
3. Példa
N-[2-(Dimetil-amino)-etil]-2-metoxi-3,5-dibróm-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzamid
1. lépés: MetiI-2-metoxi4-izotíocianát-5-brőm-benzoát
260 g (1 mól) metil-2-metoxi4-amino-5-bróm-benzoátot, 110 g (1,1 mól) kalcium-karbonátot, 300 ml vizet, 600 ml 1,2-diklór-etánt és 88 ml (132 g, 1,15 mól) tio-foszgént 2 literes, keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és adagolóval ellátott háromnyakú lombikba teszünk és a keveréket enyhén melegítjük. A szén-dioxid fejlődése kb. 30-35 °C hőmérsékleten megindul. A melegítést 40 °C-nál megállítjuk, ezen az értéken tartjuk kb. 1 órán át vízfürdő segítségével, amikoris a gázfejlődés megszűnik. Az anyagot visszafolyatás mellett 70—75 °C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni 3 órán át. Ezután 40—50 °C hőmérsékletre visszahűtjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml diklór-etánnal mossuk. A szerves fázishoz 30 ml vizet adunk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A vizes szuszpenziót leszívatjuk, mossuk és hozzáadagolunk 600 ml petrol-étert, majd ismételten leszívatjuk, petrol-éterrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 290,09 g terméket nyerünk, kitermelés 96%, op.: 99 °C.
NMR: kompatibilis, szennyezés nem mutatható ki.
S-tartalom: 10,16% (számított: 10,59%).
2. lépés: Metil-2-metoxi-4-(N’-2-amino-etil)-tio-karbamid-5-bróm-benzoát
1,1 liter izopropil-éter és 63,5 g (1,06 mól)etilén-diamint 2 literes háromnyakú lombikba helyezünk és 0 °C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadagolunk szűrés után 106,6 g (0,351 mól) metil-2-metoxi4-izotiocianáto-5-bróm-benzoátot 350 ml toluolban oldva, csepegtetve, kb. 30 perc leforgása alatt, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket ezután ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert elvátolítjuk, a visszamaradó gumiszerű anyagot, amely a lombik falán válik ki, 1 liter vízzel 30 percen át keverjük. Ekkor a kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 85,7 g (67,4%) terméket nyerünk, op.: 80-90 °C, tisztaság 90,4%.
S-tartalom: 8,1% (számított 8,84%).
3. lépés: Metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzoát
65,0 g (0,167 mól) metil-2-metoxi4-(N’-2-amino-etil)-tiokarbamído75-bróm-benzoátot (98,8%) és 60 ml vizet 1 literes háromnyakú lombikba teszünk és 70 C-ra melegítjük keverés közben, majd 75 g (0,198 mól) ólom-acetátot adagolunk hozzá 30 ml desztillált vízben oldva, kb, 30 perc leforgása alatt, a hőmérsékletet konstans értéken tartva. A kapott reakciókeveréket 2 órán át 70-80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd visszahűtjük 20 °C-ra, a kapott ólom-szulfidot szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk (46,74 g). A szűrletet 15 g nátrium-karbonáttal, amelyet 150 ml vízben oldottunk (pH= 6-7), kezeljük, a kiváló csapadékot leszívatjuk, mossuk és szárítjuk (11,16 g só). A szűrletet 27,4 g nátrium-kaibonáttal meglúgosltjuk, 10 percig keverjük, majd a kiváló csapadékot leszívatjuk, mossuk, szárítjuk. Dy módon 47,92 g terméket nyerünk, kitermelés 87,7%, op.: 214 °C, tisztaság 98%.
NMR: kompatibilis.
4. lépés: Metil-2-metoxi-3,5-dibróm4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoát
362 g(l,l mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolíl)-amino]-5-bróm-benzoátot, 550 ml ecetsavat és 256 g (1,43 mól) N-bróm-szukcinimidet háromnyakú lombikba mérünk, a kapott keveréket 55 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten 5 órán át keveijük, majd 55 °C hőmérsékleten 70 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és 5 liter vízhez adagoljuk, a kiváló oldhatatlan anyagot leszívatjuk, mossuk, a szűrletet 750 ml nátrium-karbonát-oldattal (pH= 6) meglúgosítjuk jéghűtés mellett, majd 230 g nátrium-karbonát adagolásával a pH értékét
9-10-re beállítjuk. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 416 g terméket nyerünk, kitermelés 92,44%, op.: (Kofler) 193 °C (kis része 170 °C-on olvad).
Br-tartalom: 39,63% (számított; 39,31%).
NMR: kompatibilis.
5. lépés: N-[2-(dietil-amino)-etil]-metoxi-3,5-dibróm4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benamid
30,5 g (0,075 mól) metil-2-metoxi-3,5-dibróm4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-ber!Zoátot, 50 ml etilénglikolt és 17,4 g (0,15 mól) dietil-amino-etil-amint 250 ml-es háromnyakú lombikba mérünk és 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keveijük, majd 150 ml vizet adunk hozzá, 10 °C-ra lehűtjük, leszívatjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 18,7 g terméket nyerünk, kitermelés 50,8%.
NMR: kompatibilis.
Tisztaság: 99,7%.
g fenti anyagot 15-szörös térfoga tnyi (270 ml) metil-etil-ketonban melegen oldunk, átív szénnel kezelünk, szüljük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk. Dy módon 14,5 g terméket nyerünk (80,7%), op.: (Kofler): 192 °C, tisztaság 99,7%.
Tömegveszteség 100 °C-on: 0,07%.
Br-tartalom: 32,49% (számított: 32,49%).
N-tartalom: 14,17% (számított: 14,26%).
Az NMR és IR adatok kompatibilisek.
4. Példa
N-[2-(Dietil-amino)-etil]-2-metoxi-3,5-diklór-4-[(lH-4,5-dihidro-2 -irnidazolil )-amino]-benzamid
1. lépés: Metil-2-metoxi4-formilamino-5-klór-benzoát
829 g (768 ml, 8,13 mól) ecetsavanhidridet (d= = 1,08) háromnyakú lombikba mérünk, hozzáadunk vékony sugárban 1444 g (1184 ml, 31,4 mól) hangyasavat (d= 1,22). Az exoterm reakció indul meg, miközben a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik, ezután a keveréket 50 °C-on 1 órán át melegítjük, majd 5—10 °C hőmérsékletre hűtjük. Ekkor hozzáadunk 345 g (1,6 mól) metil-3-metoxi-4-amino-5-klór-benzoátot és a reakciókeveréket 2,5 órán át 50 °C-on melegítjük, majd 20 °C-ra visszahűtjük és az oldatot 10 liter vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ilymódon 366 g (94%) terméket nyerünk, op.: 150 °C (Kofler).
2. lépés: Metil-2-metoxi-3,5-diklór4-diklór-formil-imino-benzoát
443 g (270 ml, 3,72 mól) tioníl-kloridot és 161,3 g (96 ml, 1,68 mól) szulfuril-kloridot 1 literes, keverővei, hőmérővel és visszafolyató-hűtővel ellátott lombikba mérünk, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 121,7 g (0,50 mól) metil-2-metöxi4-formil-amino-5-klór-benzoátot 10 perc leforgása alatt. Ezalatt az idő alatt a benzoát feloldódik, a kapott oldatot 1 óra 30 percig még keverjük^ majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 1 éjszakán át 15 6C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, 30 C-nál nem magasabb hőmérsékleten. A viszszamaradó porszerű anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk (163 g).
3. lépés: Metil-2-metoxi-3,5-diklór4-[(l H4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoát
89,9 g (1,50 mól) etilén-diamint és 1000 ml etil-acetátot 2 literes, keverővei, hőmérővel, visszafolyató-hűtővel és brómadagolóval ellátott lombikba mérünk, -20 °C-ra lehűtjük és az előző, 2. lépés szerint előállított anyagot 500 ml etil-acetátban oldva vékony sugárban, kb. 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk. Ekkor narancsszínű csapadék képződik, amely a keverő körül felgyülemlik és azt megállítja. Ekkor a reakciókeveréket 15 percig -20 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk a hőmérsékletet 0 °C-ra emelkedni és ekkor 300 ml sósavat (d= 1,18) adunk hozzá 500 ml vízben oldva.
vizes fázist dekantáljuk, kétszer 250—250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, hozzáadunk 200 gjeget és 50 ml metilén-kloridot, majd 300 ammóniával (d= = 0,90) meglúgosítjuk úgy, hogy a hőmérséklet 10 °C értéket ne haladja meg.
A kapott reakciókeveréket 45 percig 5—10 °C hőmérséklet közötti értéken keverjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk, ötször 40—40 ml vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Dy módon 21 g (13%) terméket nyerünk, op.: 207 °C, tisztaság 93,4%.
Cl-tartalom: 22,9% (számított: 22,33%).
4. lépés: N-l2-(Dimetil-amino)-etil]-2-metoxi-3,5-diklór4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzamid g (0,072 mól) metil-2-metoxi-3,5-diklór4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoátot, 40 ml glikolt, 16,7 g (0,144 mól) Ν,Ν-dimetil-amino-etil-amint és 3 csepp sósavat (d= 1,18)250 ml-es lombikba teszünk, a kapott keveréket 67 órán át 75 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük és a kapott szuszpenziót 300 ml vízbe öntjük. A kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel négyszer mossuk (30-30 ml) és 50 °C-on szárítjuk. Uy módon 10,6 g (36,5%) terméket nyerünk, op.: 187 dC (Kofler).
22,6 g fenti terméket 66 ml 80%-os etanolban a forrás hőmérsékletén oldunk, majd növényi eredeti csontszénen keresztül szűrjük és a szűrletet 1 éjszakán át hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, kétszer 5-5 ml előző oldószerrel mossuk és 50 öC-on szárítjuk. Ily módon
18,8 g (83%) terméket nyerünk, op.: 187 °C (Kofler).
H2O-tartalom: Számított (%) Mért (%) 0,1
Tisztaság: 100 99,6
Cl-tartalom: 17,62 17,62
5. Példa
N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-3,5-díbróm4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil>amino]-benzamid
81,4 g(0,2 mól) metil-2-metoxi-3,5-dibróm-4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoátot, 80 ml etilén-glikolt és 51,2 g (0,4 mól) l-etil-2-amino-metil-pirrolidint 500 ml-es háromnyakú lombikba mérünk és 72 órán át 70—75 °C hőmérsékleten melegítünk.
A reakciókeveréket ezután lehűtjük, a fekete pasztaszerű anyagot háromszor 150—150 ml etil-éterrel extraháljuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó 20 g anyagot 100 ml izopropil-éterbői kikristályosítjuk. A kristályos anyagot leszivatjuk, izopropil-étercel mossuk, szárítjuk, amikoris 6,8 g terméket nyerünk, op.: 115 °C.
Az etilén-glikolban maradó fekete anyagot 150 ml vízben oldjuk, ötször 200-200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot (78,7 g) 150 ml etil-acetátban oldjuk melegen, és hidegen kikristályosítjuk, szűrjük, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ilymódon 29,65 g terméket gyerünk, az anyalúgot is kikristályosítjuk, leszívatjuk, mossuk, szárítjuk és a kapott 8 g kristályos anyagot a többihez adjuk.
A fenti három lépésben nyert terméket (43 g) 130 ml izopropanolban melegen oldjuk, aktivszénnel kezeljük, hűtőszekrényben 1 éjszakán át kristályosítjuk, majd mossuk és szárítjuk. Ily módon 22,1 g (22%) terméket nyerünk, ojí.: 180 °C.
Ezt az anyagot további tisztítás céljából 185 ml metil-etil-ketonban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, metil-etil-ketonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 18,6 g beigeszinű kristályos anyagot nyerünk, amelyet ismételten metíl-etil-ketonból átkristályosítunk, aktív szénnel kezelve. A kapott termék mennyisége 13,1 g, tisztítási kihozatal: 59,3%, op.: 180 °C (Kofler), korrigált tisztaság: 98,5%.
Br-tartalom: 32,47%, korrigált: 32,50% számított: 31,75%
N-tartaloin: 13,68%, korrigált: 13,69% számított: 13,92%
Az NMR és ÍR spektrum adatok kompatibilisek.
6. Példa
N-[2-(Dietil-amino) etil]-2-metoxi4-[N-allil,
N-(l 11-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamíd
1. lépés: Metil-2-metoxi-4-[N-allil, N-(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoát (hidrobromid)
113.4 g (0,4 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolií)-aminoJ-5-klór-benzoátot, 400 ml metanolt és 96,8 g (0,8 mól) allil-bromidot 1 literes autoklávba helyezünk és keverés közben 100 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a pasztaszerű visszamaradó anyagot 200 ml acetonban oldjuk, keverjük, leszívatjuk, 200 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 103,2 g terméket nyerünk, kitermelés 63,8%, op.: 226 °C, tisztaság: 99%.
Br-tartaiom: 19,53% (számított: 20,02%).
NMR: kompatibilis.
2. lépés: N-[2-(Dictil-amino)-etil]-2-metoxi4-[N-allil, N-(l H4,5-dihidro-2-iniidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
40,45 g (0,1 mól) metil-2-metoxi4-[N-alliI-N-(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-aniino]-5-klór-benzoát-hidrobromidot, 40 ml etilén-glikolt és 34,8 g ÍO,3 mól) dietil-amino-etil-amint 500 ml-es lombikba mérünk és 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keveijük, majd lehűtjük, hozzáadunk 110 ml nátriumkarbonát-oldatot, 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, 150 ml dietil-étert adagolunk hozzá, és a kapott emulziót leszűrjük. A szűrőn maradó csapadékot 300 ml vízzel mossuk, és szárítjuk. Ily módon 12,6 g terméket nyerünk, kitermelés 30,9%, op.: 142 °C.
NMR: kompatibilis (kis mennyiségű aromás szenynyezés mutatható ki).
A szűrletből a dietil-étert elpárologtatjuk, a viszszamaradó anyagot először 200 ml, majd kétszer 100—100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 ml izopropil-éterrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 12,6 g terméket nyerünk, kitermelés 30,9%, op.: 140 °C.
NMR: kompatibilis (szennyeződés nem mutatható ki).
34.4 g fenti terméket 200 ml izopropil-acetátban melegen oldunk, aktívszénnel kezeljük, 1 éjszakán át hűtőszekrényben kristályosítjuk, majd izopropil-acetátta! mossuk és szárítjuk. Ilymódon 27,6 g tisztított terméket nyerünk, amelyet ismételten kristályosítunk, kétszer aktívszénnei kezelünk és 60 °C-on szárítunk. Ily módon 16,5 g terméket nyerünk, tisztítási kihozatal 48%, op.: 141 °C, tisztaság: 98,9%.
NMR: kompatibilis.
7. Példa
N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil)l-2-metoxi-4-[N-allil-N-(l H4,5-dihidro-2-imidazolil)-amIno]-5-klór-benzamid
60,68 g (0,15 mól) metil-2-metoxi-4-[(N-allil, N-(1H-4,5 -dihidro-2-i mida zolil)-amino ] -5 -klór-benzoátot, 60 ml etilénglikolt és 38,4 g (0,3 mól) l-etil-2-amino-metil-pirrolidint 500 ml-es lombikba teszünk és 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcíókeveréket lehűtjük, hozzáadunk 15 ml nátriumkarbonát-oldatot és a feketés színű anyagot először 200 ml, majd kétszer 100—100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikoris 19,6 g olajos anyagot nyerünk (kiindulási amin fölösleg).
A vizes fázist 150 ml vízzel hígítjuk és először 200 ml, majd kétszer 100-100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó pasztaszerű anyagot 300 ml izopropil-éterből kikristályosítjuk, leszívatjuk, 50 ml izopropil-acetáttal elpépesítjük, ismételten leszívatjuk, 50 ml izopropil-acetáttal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Uy módon
21,6 g terméket nyerünk, op.: 123 °C, kitermelés 34,3%.
NMR: kompatibilis (a szennyeződés a kimutathatóság határán).
27,3 g fenti terméket 60 ml izopropil-acetátban melegen oldunk, aktívszénnel kezelünk, 1 éjszakán át hűtőszekrényben kristályosítunk, leszívatunk, izopropil-éterből átkristályosítunk, majd szárítunk. A második kristályosítás után 7,9 g beige színű terméket nyerünk, tisztítási kihozatal: 29%, op.: 120—122 °C (pontosan nem határozható meg), tisztaság: 98,2%.
NMR: kompatibilis (nem befejezett szétválás).
8. Példa
N-[(l-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-3,5-diklór4-[(l-H4,5-dihidro-2-imidazolil)-aminoj-benzamid
1, lépés: MetiI-2-metoxi4-acetamino-3,5-diklór-benzoát
256 g (1 mól) metil-2-metoxi4-acetamino-5-klór-benzoátot és 100 ml ecetsavat 1 literes lombikba mérünk és a kapott szuszpenzióhoz 177 g (1 mól) ♦ 30% felesleg) klór-szukcinimidet adagolunk egyszerre, majd a kapott keveréket vízfürdőn 50—55 °C hőmérsékleten 2 órán át keveijük. Amikor a Jeljes anyagmennyiség feloldódott, a keverést megszüntetjük és a reakciókeveréket 50—55 °C hőmérséklfeten kb. 40 órán át állni hagyjuk. Ekkorra a klór-szukcinimid nyomai is eltűnnek az oldatból (ezt kvantitatív analízissel ellenőriztük).
A reakciókeveréket ezután lehűtjük, 10 liter vízzel hígítjuk, az észter először folyadék, majd szilárd anyag formájában válik ki. Ezt leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, mennyisége 237 g (81%), op.: 132— -133 °C. Abszolút etanolból való átkristályosítás után 185 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 141—142 °C, kihozatal 78%, teljes kihozatal 63%.
2. lépés: Metil-2-metoxi-3,5-diklór4-amino-benzoát
407 g (1,39 mól) metil-2-metoxi-3,5-diklór4-acetamino-benzöátot és 2215 ml metanolt 6 literes lombikba mérünk és hozzáadunk 161 g (88 ml) kénsavat (d= 1,83) vékony sugárban. Ekkor a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik, majd a keveréket visszafolyatás mellett (65 °C) 21 órán át melegítjük, visszahűtjük 20 °C-ra és 3500 g víz és 1500 g jég keverékébe öntjük. A termék kristályosán válik ki, ezt leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Kihozatal 88%, 305 g, op.: 69°C. NMR: kompatibilis.
Cl-tartalom: 28,09% (számított: 28,4%).
3. lépés: metil-2-metoxi-3,5-diklór-4-formil-amino-benzoát
630 g (6,2 mól) ecetsavanhidridet 4 literes lombikba mérünk, hozzáadunk 1083 g (23,5 mól) hangyasavat vékony sugárban. Az exoterm reakció révén a hőmérséklet 23 C-ról 47 °C-ra emelkedik, mire a teljes anyagmennyiséget beadagoltuk. A kapott reakciókeveréket ezután 1 órán át 50-55 °C hőmérsékleten még melegítjük, majd 5 °C-ra hú'tjük és hozzáadunk 305 g (1,22 mól) metil-2-metoxi-3,5-diklór-4-amino-benzoátot. A reakciókeverék hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, a hűtőfürdő eltávolításával, majd 2,5 órán át 50-55 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután visszahűtjük 20 °C-ra és 4400 ml víz és 1700 g jég keverékébe öntjük. Ekkor kristályos anyag válik ki, amelyet leszívatunk, vízzel mosunk és 50 °C-on szárítunk. Kihozatal: 312 g (92%), op.: 136-138 °C.
4. lépés: Metil-2-metoxi-3,5-diklór-4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoát g (0,33 mól) metil-2-metoxi-3,5-diklór4-formil-amino-benzoátot, 386,5 g tionil-kloridot és
50.4 g szulfuril-kloridot 1 literes, keverővei, hőmérővel cs átbuborékoltaíó csővel ellátott visszafolyó hűtővel felszerelt lombikba mérünk és a kapott szuszpenziót 22 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldat néhány órás reakció után teljesen kitisztul. A reagensek feleslegét vákuumban melegítés nélkül eltávolítjuk, majd 135 ml etil-acetátot adagolunk hozzá és a vákuumos elpárologtatást melegítés nélkül megismételjük. A visszamaradó olajos anyaghoz ismételten 135 ml etil-acetátot adunk, a kapott oldatot egy másik reakció-edénybe töltjük, amelyet — 15 °C hőmérsékleten tartunk, és amely 59,1 g etilén-diamint és 390 ml etil-acetátot tartalmaz. Á hűtőfürdő eltávolítása után a reakciókeverék hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedik, és ekkor a szuszpenziót lassan 196,5 g sósav (d= 1,18) és 132 ml víz elegyébe öntjük. A hőmérséklet ekkor 35 °C-ra emelkedik, ekkor visszahűtjük 30 °C-ra és 475 ml vizet adunk hozzá és a szerves fázist azonnal dekantáljuk. A szerves fázist 120 ml vízzel mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük, és 200 ml metilén-kloriddal mossuk, A vizes fázisokat lehűtjük, semlegesítjük (pH= 9-10) anélkül, hogy a hőmérséklet 30 C fölé emelkednék, kb. 225 ml ammónia (d= 0,91) adagolásával. A termék kristályos formában válik ki, ezt leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Menynyisége 53 g (50%·), op.: 206 °C.
5. lépés: N-[(l-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-3,5-diklór-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil )-amino]-benza mid
23,3 g (0,073 mól) metil-2-metoxi-3,5-diklór-4-[(lI14,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoátot,
22.5 g l-ciklopropil-metil-2-amino-metil-pirrolidint és 200 ml metanolt 1 literes lombikba mérünk, majd a keveréket 10 napon át visszafolyatás mellett melegítjük, végül a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó színes olajat 150 ml butil-acetátban 60 °C hőmérsékleten oldjuk, majd megfagyasztjuk és beoltás után 24 órán át 20 °C hőmérsékleten kristályosítjuk. Az ily módon kapott kristályos anyagot, kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. fly módon 22 g kristályos anyagot nyerünk, kitermelés 69%, op.: 158-160 °C. A terméket 200 ml etil-acetát és 20 ml elegyéből átkristályosítva 10 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 162 °C.
9. Példa
N-[l -(1 -Ciklohexil-metil)-2-pirrolidinil-metil]-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
1. lépés: l-Metoxi-4-[(lH-4>5-dihidro-2-ímidazolil)-ami no] -5 -klór-ben zoesa v
11,8 g metiI-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-aminoJ-5-klór-benzoátot 20 ml vízzel és 50 ml 1 normál nátrium-hidroxiddal 2 órán át 70 °C hőmérsékleten kezelünk, majd 20 °C-ra lehűtjük és 1 n, vizes sósav oldattal semlegesítjük. A kapott kristályos csapadék, amely a cím szerinti sav monohidrátja 190—200 °C hőmérsékleten olvad bomlás közben (99%).
2. lépés: N-[/l-(l-Ciklohexil-metil)-2-pirrolidinil/:metil]-2-nietoxi4-[(l H-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
250 ml-es keverővei, hőmérővel, visszafolyó-hűtővel és bróm-adagolóval ellátott lombikba bemérünk 4,85 g (0,018 mól) 2-metoxi4-((lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klor-benzoesavat, 50 ml acetont és 5,45 g (0,054 mól) trietil-amint, majd a kapott szuszpenzióhoz 5,8 g (0,054 mól) klór-hangyasav-etilésztert adagolunk, miközben a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. Λ kapott keveréket 45 percen át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadagolunk
4,2 g (0,021 mól) ζ-(Ι-ciklohexenil-metiI)-2-amino-metil-pirrolidint 20 °C-on, majd a kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, végül 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 108 ml 1 n nátrium-karbonát oldatot adagolunk hozzá, az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradt pasztaszerű anyagot leszívatjuk, a maradékot 2 ml nátriumkarbonát-oldatban felvesszük és hozzáadunk 50 ml etanolt és 20 ml vizet. Az ily módon nyert keveréket 30 percig visszafolyatás mellett melegítjük, majd hozzáadunk 70 ml vizet, az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott termék mennyisége 4,9 g (61%), op.: 181 °C.
Ezt a terméket 95%-os etanolból átkristályositjuk. amikoris 3,1 g terméket nyerünk, op.: 190 °C,
NMR: kompatibilis.
10. Példa
N-[/l-(Ciklohexenil-metil)-2-pinolidinil/-metil]-2-metoxi -3,5 -dikl ór-4 -[(1H-4,5 -dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzamid
250 ml-es, keverővei, hőmérővel, visszafolyó-hűtővel és bróm-adagolóval ellátott lombikba bemérünk
4,5 g (0,015 mól) 2-metoxi-3,5-diklór-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoesavat, 4,5 ml acetont és 4,5 g (0,045 mól) trietil-amint, majd a kapott szuszpenzióhoz 4,9 g (0,045 mól) Wór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. A kapott keveréket 45 percen
-7I át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 3,4 g (0,0175 mól) 1-(1-ciklohexenil-metil)-2-amino-metil-pirrolidint, miközben a hőmérsékletet 20 °C értéken tartjuk. A reakció exoterm, az adagolás ideje alatt állandó hűtés szükséges. A reakciókeveréket 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 47 ml 1 n nátriumkarbonát-oldatot adagolunk hozzá, és az acetont és a víz legnagyobb részét vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó pasztaszerű anyaghoz 50 ml etanolt és 1,5 ml nátriumkarbonát-oldatot adagolunk, majd 30 percen át vísszafolyatás mellett melegítjük, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és 30 ml vizet adagolunk hozzá. A kapott kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kitermelés 4,65 g (65%), op.: 128 °C. Ezt a terméket 11,5 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk, amikoris 2 g kristályos anyagot nyerünk, op.: 156 °C.
NMR: kompatibilis.
11. Példa
N-(2-Dietil-amino-etil)-2-metoxi-3-bróm4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
1. lépés: Metil-2-metoxi-3-bróm4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoát ml-es Erlanmeyer-lombikba bemérünk 56,7 g (0,2 mól) metil-2-metoxi4-[(l H4,5-dihidro-2-ímidazolil)]-5-klór-benzoátot, 53,5 g (0,3 mól) N-bróm-szukcinimidet. Λ reakciókeverék kissé felmelegszik és 2 órán át 55—60 °C hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyag kb. 15 perc alatt teljesen feloldódik. A reakciókeveréket 70 órán át 55—60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és keverés közben 1 liter vizet adunk hozzá. A kiváló oldhatatlan terméket leszívatjuk és mossuk. A szűrletet nátriunikarbonát-oldattal pH= 6 értékre beállítjuk hűtés közben. Ezután 40 g nátrium-karbonát adagolásával a pH értékét 9—10-re állítjuk be és a keveréket 30 percen át keverjük, majd a csapadékot leszívatjuk, mossuk, szárítjuk. A kapott kristályos termék mennyisége 60,5 g, op.: 197—198 °C (83,45%).
NMR: kompatibilis.
Bróm-tartalom: 21,90% (számított érték: 22,07%),
2. lépés: N-(Dietil-amino-eíil)-2-metoxi-3-bróm4-[(1 H4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamic
250 ml-es, háromnyakú, keverővei, hőmérővel és visszafolyó-hűtővel ellátott lombikba bemérünk 54,38 g (0,15 mól) metil-2-metoxi-3-bróm4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot,
34,8 g (0,3 mól) dietil-amino-etil-amint és 100 ml etilén-glikolt, majd a kapott keveréket 72 órán át 70 °C hőmérsékleten keveijíik, végül 400 ml vízbe öntjük. A kiváló anyagot háromszor 200—200 ml metilén-kloriddal, majd kétszer 100-100 ml oldószerrel extraháljuk. Az extraktuniókból az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml izopropil-éterrel elkeverjük, leszívatjuk, 50 ml éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 33,8 g terméket nyerünk, op.: 164 °C (50%).
NMR: kompatibilis, de a termék tisztítást igényel.
A tisztításhoz 33 g terméket 15 térfogatrész etil-acetátban oldunk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük és kikristályosítjuk. A kapott kristályos anyagot az anyalúgtól elválasztjuk, amelyet 3/4 részre betöményítünk, hidegen kristályosítunk és leszívatunk. Hy módon 25 g terméket nyerünk, amelyet 3 térfogatrész izoproganolban oldunk, aktívszénnel kezelünk, szűrünk, 0 C-on kristályosítunk, leszívatunk, mosunk és szárítunk. A kapott termék 20 g krémszerű, színes anyag, amelyet ismételten aktívszénnel kezelünk és izopropanolból átkristályosítunk. Ily módon 16,3 g terméket nyerünk (49,4%), op.:
179 °C, tisztaság 99,5%.
NMR: kompatibilis.
12. Példa
N-[(l-Benzil-2-pirrolidinil)-metílJ-2-metoxl4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-aminoj-5-klór-benzamid
28,35 g (0,10 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 60 ml metanolt és 38 g (0,2 mól) l-benzil-2-amino-metil-pirrolidint 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és visszafolyató-hűtővel ellátott lombikba teszünk és visszafolyatás mellett 100 órán át melegítjük, majd jéggel lehűtjük. A kapott kristályos anyagot leszívatjuk, háromszor 30—30 ml metanollal mossuk és 1 éjszakán át szárító-szekrényben 50 °C-on szárítjuk. Kihozatal
36,4 g (82,5%), op.: 195 °C.
Az NMR spektrum 30—35 mól% kiindulási vegyület jelenlétét mutatja ki.
A fentiek szerint kapott kristályos anyagot 288 ml abszolút alkoholban feloldjuk, hozzáadunk 38 ml nátriumkarbonát-oldatot és a kapott keveréket 2 órán át vísszafolyatás mellett melegítjük. Ezután 750 ml vizet adunk a szuszpenzióhoz és a kristályos anyagot leszívatjuk, hatszor 50—50 ml vízzel mossuk, 1 éjszakán át 50 °C-on szárítjuk. Kihozatal 23 g (52%), op.:210°C.
13. Példa
N-(l-EtiI-2-pirrolídiniI-metil)-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5 klór-benzamid
28,35 g (0,1 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 28 ml etilénglikolt és 14,08 g (0,11 mól) 1 -etil-2-amino-metil-pirrolidint 250 ml-es, háromnyakú, keverővei és hőmérővel ellátott lombikba teszünk, 48 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. Ekkor 50 ml vizet adunk hozzá, a reakciókeveréket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 31,3 g (82,5%) terméket nyerünk, op.: 200 C.
29,6 g fenti terméket 100 ml vízben oldunk, hozzáadunk 20 ml koncentrált sósavat, és 2,9 g aktívszénnel kezeljük, majd sósavval átmossuk, szűrjük és 25 ml nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával kicsapjuk. A kapott gumiszerű anyagot 150 ml acetonnal elkeverjük, leszívatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 24,7 g terméket nyerünk (83,4%), op.:206°C.
NMR: 25% kiindulási észter mutatható ki.
23,8 g terméket vísszafolyatás mellett 200 ml víz és 9 ml nátriumkarbonát-oldat jelenlétében mele-81 gitünk, majd 60 °C-on szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 18,9 g terméket nyerünk (79,4%), op.:222*C.
NMR: kompatibilis (észter nem mutatható ki).
Tisztítás g terméket hidegen 100 tnl vízben és 12 ml sósavban oldunk, 1 órán át növényi eredetű aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hígított nátriumkarbonát-oldattal kicsapjuk, leszívatjuk, majd acetonnal mossuk és szárítjuk. Az ily módon kapott 16,4 g anyagot melegen 400 ml diklór-etánban oldjuk, 3 S ACT1 CARBONE-típusú aktívszénnel kezeljük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, diklór-metánnal mossuk 50 °C-on, majd 1 éjszakán át 100 °C-on szárítjuk. Ily módon 13 g terméket nyerünk, tisztítási hozam 72,3%. Op.: 222 °C (Kofler), tisztaság 98,5%.
Cl-tartalom: 9,39% (számított: 9,33%).
N-tartalom: 18,62% (számított: 18,44%).
Az NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek.
14. Példa
N-(l-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi4-[(lH4,5-díhidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-bcnzamid
28,35 g (0,1 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 28 g etilénglikolt és 30,8 g (0,2 mól) l-ciklopropil-metil-2-amino-metil-pirrolidint 250 ml-es, háromnyakú keverővei és hőmérővel ellátott lombikba teszünk, 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, 150 ml vizet adunk hozzá, és a kapott keveréket leszívatjuk, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon
33,1 g terméket nyerünk, 81,6%, op.: 201 °C.
A fenti anyagot melegen 150 ml propanolban oldjuk, 2 spatula aktívszenet adunk hozzá, cs a kapott keveréket szűrjük, majd hidegen kristályosítjuk. A kapott kristályos anyagot leszívatjuk, propanollal mossuk és szárítjuk, amikoris 27,4 g terméket nyerünk, kristályosítási hozam 82,8%.
NMR és ÍR spektrumok: kompatibilisek.
Op.: 198 °C. Tisztaság: 99,8%. Tömegveszteség 100 C-on:0,16%.
Cl-tartalom: számított: 8,73%, mért: 8,63%
N-tartalom: számított: 18,25%, mért: 17,56%
15. Példa
N-(l -AIlil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-[(1 H4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
28,35 g (0,1 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazoli1)-amino]-5-klór-benzoátot, 28 ml etilén glikolt és 28 g (0,2 mól) l-allil-2-amino-metil-pirrolidint 250 ml-es, háromnyakú, keverővei és hőmérővel ellátott lombikba teszünk és 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 150 ml vizet adunk hozzá, majd leszívatjuk, 10 *C-on vízzel, majd 100 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 31,3 g terméket nyerünk, op.: 207 C.
A fenti anyagot 200 ml víz és 2 ml nátrium-hidroxíd elegyében szuszpendáljuk, 15 percig 60—70 C hőmérsékleten melegítjük, melegen szűrjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 31,2 g terméket nyerünk (79,2%), op.: 207 6C.
g fenti terméket melegen 200 ml propanolban oldunk, aktívszénnel kezeljük (3 S ACT1 CARBONE), szűrjük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, majd propanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon
26,2 g terméket nyerünk (86,1%).
Analízis: tömegveszteség 100 °C hőmérsékleten:
0,17%, op. (Kofler): 208 °C.
Cl-tartalom: mért: 8,89%, korrigált érték: 8,90%, számított: 9,04%.
N-tartalom: mért: 18,4%, korrigált érték: 18,07%, számított: 17,87%.
Tisztaság: mért: 99,9%.
NMR és ÍR spektrumok: kompatibilisek.
16. Példa
N-(l-Metil-2-pirrolidiniI-metil)-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazoíil)-amino]-5-klór-benzamid
28,35 g (0,1 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 28 ml etilénglikolt és 22,4 g (0,2 mól) 1 -metil-2-amino-metil-pirrolidint 200 ml-es, háromnyakú, keverővei és hőmérővel ellátott lombikba teszünk, majd 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keverünk (észter NMR-rel nem mutatható ki). Ezután a reakciókeverékhez 150 ml vizet adunk, lehűtjük, 10 °C-on leszívatjuk, vízzel, majd 100 ml acetonnal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 32,4 g terméket nyerünk (88,6%), op.: 235 °C.
32,1 g fenti terméket 400 ml propanolban oldunk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, majd propanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 27,5 g kristályos anyagot nyerünk, amely propanol-nyomokat tartalmaz (85,7%). 25 g ilyen anyagot 250 ml vízben és 15 ml koncentrált sósavban oldunk, 40 ml ammóniával kicsapjuk, leszívatjuk, majd vízzel mossuk és 60 °C-on szárítjuk. Ily módon 21,9 g termeket nyerünk (87,6%).
Tömegveszteség 100 °C-on: 0,3%.
Op. (Kofler): 236 °C.
Tisztaság: mért: 98,5%,
korrigált: 98,8%.
Cl-tartalom: mért: 9,67%,
korrigált: 9,7%,
számított: 9,69%.
N-tartalom: mért: 19,29%,
korrigált: 19,35%,
számított: 19,14%.
NMR és IR spektrumok: kompatibilisek.
17. példa
N-(l-Propil-2-pirrolidiniI-metil)-2-metoxi-4-[(1H-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
A 15. példában leírtak szerint eljárva, de 28,5 g (0,1 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot és 28,4 g (0,2 mól) l-propil-2-amino-metil-pirrolidÍnt reagáltatva 28 ml etilénglikolban 34,2 g terméket nyerünk (86,9%), op.:207 °C.
A 34 g fenti terméket 300 ml propanolban oldunk, aktívszénnel kezeljük (3 S ACT1 CARBONE), szűrjük, hidegen átkristályosítjuk, leszívatjuk, majd propanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 29,6 g terméket nyerünk (87%).
Tömegveszteség 100 C-on: 0,12%,
Op. (Kofler): 207 °C.
Cl-tartalom: mért: 8,88%, korrigált: 8,89%, számított: 9,00%.
N-tartalom: mért: 18,01%, korrigált: 17,78%, számított: 18,03%.
Tisztaság: mért: 99,7%, korrigált: 99,8%.
NMR és ÍR spektrumok: kompatibilisek.
18. Példa
N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzamid
24,6 g (0,075 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-aminol-5-bróm-benzoátot, 40 ml etilénglikolt és 17,4 g (0,15 mól) dietil-amino-etil-amint 250 ml-es, háromnyakú keverővei és hőmérővel ellátott lombikba teszünk, majd 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten, majd 80 ml vizet adunk hozzá, lehűtjük, 10 °C-on leszívatjuk és vízzel mossuk. A kiváló csapadékot 100 ml vízben oldjuk, 0,8 g nátrium-hidroxid jelenlétében, 15 percig 70—80 °C-on keverjük, melegen szűrjük, majd vízzel, végül acetonnal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 26,4 g terméket nyerünk (85,4%), op.: 216 °C. Tisztaság: 99,5%.
NMR: kompatibilis.
25,8 g fenti terméket 390 ml (15-szörös térfogat) izopropanolban oldunk, aktívszénnel kezeljük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, majd acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 23,3 g terméket nyerünk (tisztítási kihozatal: 86,7%).
Analízis: op. (Kofler): 217 °C
Szárítási tömegveszteség 100 °C-on: . 0,01%,
Tisztaság: 98,8%,
Br-tartalom: 19,61%, (számított: 19,4 %),
N-tartalom: 17,04%, (számított: 16,98%).
NMR és ÍR spektrumok: kompatibilisek.
19. Példa
N-(l-Etil-2-pirrolidinil-metil)-2-rnetoxl-4-((1H-4,5 -dihidro-2 -imida zolil )-a mino]-5-bróm-benzamid
24,6 g (0,075 mól) metil-2-metoxl-4-[(lH-4,5' -dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzoátot és 19 g (0,15 mól) l-etil-2-amino-metil-pirrolidint 40 ml etilénglikollal reagáltatunk, majd a továbbiakban a
17. példában leírtak szerint járunk el. Ily módon 28,7 g (90,5%) kristályos anyagot nyerünk, op.: 235 °C. Tisztaság: 98,8%.
NMR: kompatibilis.
27,65 g fenti terméket tízszeres térfogatú propanolban oldunk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hidegen kristályosítjuk, majd leszívatjuk és acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 24 g · terméket nyerünk (87%).
NMR: kompatibilis.
Tömegveszteség 100 C-on. 0,33%,
Op. (Kofler): 237 °C.
Br-tartalom: mért: 18,61%,
korrigált: 18,67%,
számított: 18,84%.
N-tartalom: mért: 16,48%,
korrigált: 18,53%,
számított: 18,50%.
Tisztaság: mért: 98,1%,
korrigált: 98,4%.
20. Példa
N-(l-AIlil-2-pirrolidini]-metil)-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]· -5-bróm-benzamid
24,6 g (0,075 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzoátot és 21 g (0,15 mól) l-allil-2-amino-metil-pirrolidint 40 ml etilénglikolban a 17. példában leírtak szerint reagáltatunk. A kapott termék 28,4 g, op.: 214 °C, kihozatal: 87%, tisztaság: 99,1%.
NMR: kompatibilis.
27,45 g fenti terméket 11-szeres térfogatú propanolban oldunk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, majd propanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 24,85 g terméket nyerünk (tisztítási kihozatal: 90,5%).
Op. (Kofler): 215 °C.
Szárítási tömegveszteség 100 °C-on: 0,13%.
Tisztaság: mért: 98,6%, korrigált: 98,7%.
Br-tartalom: mért: 18,47%, korrigált: 19,49%, számított: 18,33%.
N-tartalom: mért: 16,11%, korrigált: 16,13%, számított: 16,05%.
NMR és IR spektrumok: kompatibilisek.
21. példa
N-(2-Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-[(1 H-4,5-dihidro-4-metil-2-imida zolil-amino]-5-klór-benzamid
1. lépés: Metil-2-metoxi4-[N’-(2-amino-l-/vagy 2-/-izopropil)-tiokarbamid]-5-klór-benzoát ml (0,6 mól) 1,2-diamino-propánt és 200 ml izopropil-étert 1 literes, háromnyakú keverővei és hőmérővel, valamint adagoló-tölcsérrel ellátott lombikba teszünk, majd 0-(-5) °C hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 39,9 g (0,12 mól) metil-2-metoxi-4-izotiocianáto-5-klór-benzoátot toluolban oldva 30 perc alatt. A reakciókeveréket még 10 percig keverjük az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz 850 ml vizet adunk, amikorls gumiszerű anyag kristályosodik ki. Ezt az anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 1 éjszakán át vákuumban szárítjuk.
-101
Ily módon 40,2 g termeket nyerünk (60,6%), op.: 100-105 °C.
NMR: 40—60%-os keveréke mutatható ki a két izomernek. ,
2. lépés: Metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro4-metil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoát
39,9 g (0,12 mól) metil-2-metoxi4-[N’-(2-amino-1 -/vagy 2/-izopropil)-tiokarbamido]-5-klór-benzoátot háromnyakú lombikba teszünk és 90 ml vízzel 70—75 °C-ra melegítjük. A kapott oldathoz ezután 160 ml desztillált vízben oldott 40,6 g (0,15 mól) ólom-acetátot adagolunk 30 perc leforgása alatt, majd a kapott keveréket 70—75 C hőmérsékleten 3/4 órán át keveijük. A kiváló ólom-szulfidot leszivatjuk és mossuk.
27,3 g (0,26 mól) nátrium-karbonátot 200 ml vízben oldunk és a kapott oldat felét az előző szűrlethez adagoljuk. A kiváló ólom-sót leszivatjuk és mossuk.
A szűrletet a maradék nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és a kiváló csapadékot ismét leszívatjuk, mossuk és vákuumban 25 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 26,5 g (66,4%) terméket nyerünk, op.: 140 bC. Tisztaság: 98,8%.
NMR: kompatibilis.
3. lépés: N-(2-Dietil-amino-etil)-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro4-metil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzarnid
29,75 g (0,1 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro4-metil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, ml etilénglikolt és 23,2 g (0,2 mól) dietil-amino-etil-amint 250 ml-es, háromnyakú lombikba helyezünk és 72 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor 150 ml vizet adunk a keverékhez, 15 °C-ra lehűtjük, leszivatjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 33,4 g terméket nyerünk (87,5%), op.: 179 C.
NMR: kompatibilis, észter nem mutatható ki.
A fenti anyagot 200 ml etanolban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, szüljük, hidegen átkristály osítjuk, leszivatjuk, etanollal mossuk, majd 60 °C-on szárítjuk. Ily módon 23,5 g terméket nyerünk, tisztítási kihozatal: 70,4%.
Op. (Kofler): 185 ’C.
Tömegveszteség 100 °C-on: 0,09%.
Tisztaság: 99,5%.
Ci-tartaloni: 9,19% (számított: 9,28%),
N-tartalom: 18,37% (számított: 18,24%).
NMR és ÍR spektrumok: kompatibilisek.
22. Példa
N-( 1 -Etil -2 - pirr öli din ií -metil )-2-meto xi4-f(lH4,5-dihidro4-metil-2-imidazolil>amino]-5-klór-benzamid
29,75 g (0,1 mól) metil-2-metoxí4-[(lH4,5-dihidro4-metil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 30 ml etilénglikolt és 25,6 g (0,2 mól) l-etil-3-amino-metil-pirrolidint 250 ml-es, háromnyakú lombikba teszünk, 72 órán át kevetjük, 70—75 C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 150 ml vizet. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, leszivatjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk (az anyag acetonban kis mértékben oldódik) és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 24,6 g terméket nyerünk (62,5%), op.: 180 ÖC.
NMR: kompatibilis.
A fenti anyagot melegen 150 ml izopropanolban oldjuk, aktivszénnel kezeljük, melegen szüljük, hidegen kristályosítjuk, leszivatjuk, mossuk és 70 °C-on szárítjuk. Ily módon 13,5 g terméket nyerünk, op. (Kofler): 165 °C, átkristályosítás után: 180 *C. Tömegveszteség 100 °C-on: 0,43%.
Tisztaság: mért: 98,5%,
korrigált: , 98,9%.
N-tartalom: mért: 17,49%,
korrigált: 17,56%,
számított: 17,78%.
Cl-tartalom: mért: 8,87%,
korrigált: 9,01%,
számított: 9,00%.
NMR és IR spektrumok: kompatibilisek.
23. Példa
N-(l-Allil-2-pinolidini]-metil)-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro4-metil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
29,75 ,g (0,1 mól) metíI-2-metoxí4-[(lH4,5-díhidro-4-metil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 30 ml etilénglikolt és 28 g (0,2 mól) l-allil-2-amíno-metil-pirrolidint 250 ml-es háromnyakú lombikba mérünk és 72 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor hozzáadunk 100 ml vizet, a kapott keveréket 15 °C-ra lehűtjük, leszivatjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 32,5 g terméket nyerünk (80,4%),
A fenti terméket 200 ml abszolút etanolban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hidegen átkristályosítjuk, leszivatjuk, majd etanollal mossuk és 60 °C-on szárítjuk. Ily módon 21,3 g (65,3%) terméket nyerünk, op. (Kofler): 170 °C.
Tömegveszteség 100 °C-on: 0,1%.
Tisztaság: 100,7%.
Cl-tartalom: 8,52% (számított: 8,73%),
N-tartalom: 17,48% (számított: 17,25%).
NMR és IR spektrumok; kompatibilisek.
24. Példa
N-(DietiI-amino-etil)-2-metoxí4-[(1H4,5-dihidro4-metii-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzamid
1. lépés: Metil-2-metoxi4-[N’-(2-amino-l/vagy 2/-izopropil)-tiokarbamid]-5-bróm-benzoát literes, ke verővel, hőmérővel és adagoló-tölcsérrel ellátott lombikba bemérünk 51 ml (0,6 mól) 1(2-diamino-propánt és 200 ml izopropíl-étert, a keveréket 0—(—5) °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 60,4 g (0,2 mól) metil-2-metoxi4-izotiocianáto-5-bróm-benzoátot 350 ml toluolban oldva, kb. 1 óra alatt, amikor az adagolást befejeztük 0-(-5) °C hőmérsékleten a tio-karbamid a lombik falára kiválik- Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a keverékhez 500 ml vizet adunk és 15 percen át keveijük. Ekkor a kapott kristályos anyagot leszivatjuk, vízzel mossuk és 1 éjszakán át 30 C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ily módon 58,5 g terméket nyerünk (78,2%), op.: 117 °C, tisztaság: 101,9%.
NMR: megfelel az izomerek 60-40%-os keverékének.
2. lépés: Metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro4-metil11
-111
-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzoát
310.6 g (0,826 mól) metil-2-metoxi4-[N’-(2-amino-1 /vagy 2/-izopropil)-tiokarbamido]-5-bróm-benzoátot és 1,25 liléi klór-benzolt 2 literes, háromnyakú keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott lombikba helyezünk^ 5 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd 15 6C-ra visszahűtjük és leszívatjuk. A csapadékot izopropil-éterrel mossuk és 70 °C-on szárítjuk. Ily módon 220,4 g terméket nyerünk, op.: nem határozható meg pontosan (145 °C-tóI olvad).
219 g fenti anyagot visszafolyatás mellett 900 ml 40%-os vizes izopropanolban oldunk, 3 S ACTI CARBONE-típusú aktívszénnel kezeljük, szűrjük és kikristályosítjuk. A kristályos anyagot szűrjük, hideg izopropanollal mossuk és 70 °C-on szárítjuk. Ily módon 169,5 g terméket nyerünk (tisztaság: 77,4%, kitermelés: 60,4%), op.: 168 °C.
Tisztaság: 98,2%.
NMR: kompatibilis, klór-benzol és izopropanol nyomok kimutathatók.
3. lépés: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxí4-[(lH4,5-dihidro-4-metil-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzamid
34,2 g (0,1 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro4-metil-2-imidazolil)-ainino]-5-bróm-benzoátot, 60 ml etilén-glikolt és 23,2 g (0,2 mól) dietil-amino-etil-amin keverékét 250 ml-es háromnyakú lombikban 72 órán át, 70-75 °C hőmérsékleten melegítünk, majd vizet adunk hozzá, lehűtjük 10 °C hőmérsékletre, leszívatjuk, vízzel, majd petrol-éterrcl mossuk és szárítjuk. Ily módon 40,4 g (95%) terméket nyerünk, op.:203 °C. Tisztaság: 98,5%.
NMR: kompatibilis.
39,7 g fenti terméket hatszoros mennyiségű (240 ml) abszolút etanolban mosunk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, izopropil-éterrel mossuk és 60 °C-on szárítjuk. Ily módon 34,6 g terméket nyerünk (tisztaság: 87,3%), op. (Kofler): 198 °C.
Tömegveszteség 100 °C hőmérsékleten: 0,04%.
Tisztaság: 98,9%.
N-tartalom: 16,31% (számított: 16,43%),
Br-tartalom: 19,17% (számított: 18,76%).
Az NMR és ÍR spektrum adagai kompatibilisek.
25. Példa
N-(l-Etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi4-[(1114,5 -dihidro4-metil -2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzamid
34,2 g (0,1 mól) metii-2-metoxi4-[(IH4,5-dihidro-4-nietil-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzoátot, 60 ml etilénglikolt és 25,6 g (0,2 mól) l-etil-2-amino-metil-pirrolidint 250 ml-es háromnyakú lombikban 72 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keverünk, majd hozzáadunk 100 ml vizet, lehűtjük 10 °C-ra, leszívatjuk, vízzel majd acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 37,3 g terméket nyerünk (85,4%), op.: 200 °C (kis mennyisége 190 °C-on olvad).
Tisztaság: 98%.
NMR: kompatibilis.
36.6 g fenti terméket 270 ml abszolút etanolban oldunk melegen, aktívszénnel kezeljük, szüljük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 25,6 g (70%) terméket nyerünk, op. (Kofler): 170 °C, átkristályosítás után 196 °C.
Tömegveszteség 100 °C-on: 0,56%.
Tisztaság: 98,6%, korrigált értéke: 99,2%
N-tartalom: mért: 15,7%, korrigált: 15,79%, számított: 15,98%.
Br-tartalom: mért: 18,01%, korrigált: 18,11%, számított; 18,25%.
Az NMR és IR spektrumok kompatibilisek.
26. példa
N-(l-Allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro4-metil-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzamid
34,2 g (0,1 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-4-nietil-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzoátot és 28,9 g (0,2 mól) 1 -allil-2-amino-metil-pirrolidint 60 ml etilénglikolban reagáltatunk a 25. példában leírtak szerint, amikoris 40,17 g terméket nyerünk (89,4%), op.: 175 °C. Tisztaság: 97%.
NMR: kompatibilis.
g fenti terméket 200 ml etanolban melegen oldunk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hidegen kristályosítjuk, hidegen leszívatjuk, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 31,37 g (tisztaság: 78,5%) terméket nyerünk, op. (Kofler): 174 C.
Tömegveszteség 100 °C-on: 0,09%.
Tisztaság: 99,1 %.
N-tartalom: 15,35% (számított: 15,55%),
Br-tartalom: 18,13% (számított: 17,76%).
Az NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek.
27. Példa
N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi4-[(1 H4,5-dihidro4,4-dimetil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
1. lépés: metil-2-metoxi4-[N’-(2-metil-2-amino-pro pil)-tiokarba mid]-5-klór-benzoát
400 ml izopropil-étert és 83,6 ml (0,8 mól) 1,2-diamino-2-metil-propánt 2 literes, háromnyakú lombikba mérünk, 0—(—5) °C hőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 103 g (0,4 mól) metil-2-metoxi4-izotiocianáto-5-klór-benzoátot 600 ml toluolban oldva, kb. 45 perc leforgása alatt, miközben a hőmérsékletet állandó értéken tartjuk. A kapott reakciókeveréket 15 percig keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot dörzsöléssel a lombik falán kikristályosítjuk 1 liter víz hozzáadásával. Az anyagot 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon
117,7 g terméket nyerünk (85,2%), op.: 149-150 °C.
NMR: kompatibilis (izomerek nem mutathatók ki).
2. lépés: Metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro4,4-dimetil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoát
117,7 g (0,34 mól) metil-2-metoxi4-[N’-(2-amino-2-metil-propil)-tiokarbamido]-5-klór-benzoátot és 470 ml klór-benzolt 2 literes, háromnyakú lombikba
-121 mérünk és 100 “C-on 5 órán át keverjük. A szilárd anyag kb. 85—90 °C hőmérsékleten teljesen feloldódik. Az oldatot visszahűtjük 20 °C-ra és hozzáadunk 470 ml vizet és 50 ml ecetsavat. A reakciókeveréket ezután dekantáljuk, a szerves fázist 250 ml vízzel mossuk és a vizes fázis pH-ját 160 g nátrium-karbonát adagolásával pH= 10-es értékre beállítjuk. Ekkor lassan kristályos anyag válik ki, amelyet leszívatunk, vízzel mosunk és szárítunk. Mennyisége 90,1 g (85,1%), op.: 130-180 °C.
109,4 g fenti terméket 440 ml etanolban oldunk, aktívszénnel kezelünk, szűrünk, hidegen kristályosítunk, leszívatunk, etanollal mosunk és szárítunk. Ily módon 88 g terméket nyerünk (80,4%), op.: 167 °C, tisztaság: 94,3%.
NMR: kompatibilis (oldószer kimutatható).
3. lépés: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-[(lH4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
31,15 g (0,1 mól) metil-2-metoxi4-[(lH-4,5-dihidro-4,4)-dimetil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 35 níl ctilénglikolt és 23,2 g (0,2 mól) dietil-amino-etil-amint 200 ml-es, háromnyakú lombikba mérünk és 80 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 150 ml vizet adunk hozzá, a reakciókeveréket lehűtjük leszívatjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk és 50 °C-on szárítjuk, Dyjnódon 33,4 g (84,45%) terméket nyerünk, op.: 194 °C. A fenti terméket 200 ml 50—50 térfogatarányú izopropanol—víz elegyben melegen oldjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, a fenti oldószerrel mossuk és 1 éjszakán át 60 C-on, majd 1 éjszakán át 70 °C-on szárítjuk. Dy módon 26 g terméket nyerünk, tisztítási kihozatal: 77,8%, op. (Kofler): 189 C, tisztaság: 98,1%.
Tömegveszteség 100 “C-on: 0,06%.
Cl-tartalom: 9,02% (számított: 8,95%),
N-tartalom; 17,67% (számított: 17,69%).
Az NMR és ÍR spektrum-adatok kompatibilisek.
28. Példa
N-(l-Allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi4-[(lH-4.5-dihidro4,4-dimetiI-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
31,15 g (0,1 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 35 ml etilénglikolt és 28 g (0,2 mól) l-alhl-2-amino-metil-pirrolidint 250 ml-es, háromnyakú lombikba mérünk és 80 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük (az NMR észter jelenlétét már nem mutatja ki£. Ezután 150 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, 5 “C hőmérsékletre lehűtjük, leszívatjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 26,7 g terméket nyerünk, kitermelés 63,6%, op.: 160 “C.
A fenti terméket 265 ml etil-acetátban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, etil-acetáttal mossuk és 50 “C-on szárítjuk. Dy módon 18,9 g terméket nyerünk, tisztítási kihozatal: 70,8%, op. (Kofler): 161 “C, tisztaság: 98,4%.
Szárítási tömegveszteség: 0%.
Cl-tartalom: 8,41% (számított: 8,44%),
N-tartalom: 16,45% (számított: 16,68%).
Az NMR és ÍR spektrum adagok kompatibilisek.
29. Példa
N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-[ 1H4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
1. lépés: 2-Klór-4-(dietil-amino-2-etil-amino-karbonil)-5-metoxi-fenil-nátrium-ditiokarbamát
600 g N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi4-amino-5-klór-benzamidot és 2,4 liter tetrahidrofuránt 6 Dteres, háromnyakú lombikba mérünk, majd hozzáadunk 144 g 50%-os nátrium-hidridet 20 perc leforgása alatt, kb. 25—30 °C hőmérsékleten, majd a kapott keveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, végül 20 °C-ra visszahűtjük. Ekkor 400 ml szén-diszulfidot adagolunk hozzá vékony sugárban kb. 20 perc alatt, erőteljes keverés köbzen és a kapott keverhet lassan 50 °C-ra melegítjük és enyhe visszafolyatás meUett kb. 30 percig melegítjük. Ezután a keverést és a fűtést megállítjuk és az anyagot 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután leszívatjuk, kétszer 1,5-1,5 liter kloroformmal mossuk, szárítjuk 50 “C-on. Ily módon 886 g anyagot nyerünk.
NMR: kompatibilis, kis mennyiségű szennyeződés kimutatható, kiindulási benzamid jelenléte azonban nincs.
2. lépés: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-izotiocianát-5-klór-benzamid
159 g nátrium-2-klór4-(dietil-amino-2-etU-amino-karbonil)-5-metoxi-fenil-ditiokarbamátot és 470 ml dietil-étert 1 literes, háromnyakú lombikba mérünk, majd lehűtjük és hozzáadunk 43,4 g klór-hangyasavas-etil-észtert 20-22 °C hőmérsékleten 30 pere leforgása alatt. A reakciókeveréket, amelyben a szuszpendált kristályos anyag megjelenése megváltozik, 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az anyagot leszívatjuk, a csapadékot 150 ml vízben szuszpendáljuk, leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 87 g terméket nyerünk, op.: 100-150 “C, kihozatal: 63,7%.
NMR: kompatibilis N-(dietil-amino-etilí2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid bázis nem mutatható ki.
3. lépés: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-aminoj-5-klór-benzarnid
105 g N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi4-izotiocÍanáto-5-klór-benzamidot és 1 Uter xilolt 2 literes, háromnyakú lombikba mérünk és vékony sugárban szobahőmérsékleten kb. 15 perc alatt hozzáadagolunk 30 g etilén-diamint. Az adagolás alatt az anyag sűrűsödése figyelhető meg. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyatásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 10 órán át. Az oldhatatlan komponenst melegen leszűrjük és a szűrletet 10 °C-ra hűtjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 75 g terméket nyerünk, amely kb. 30—35% N-(<tíetil-amino-etil)-2-metoxí-4-amino-5-klór-benzainid bázist tartalmaz, op.: 140 °C.
A fenti terméket 1 órán át 75 ml kloroformban keverjük, majd leszívatjuk és szárítjuk. A kapott 55 g termék, op.: 185 “C, még mindig tartalmaz 5-10% fenti benzamid-bázist.
A terméket 400 ml etanolból átkristályoekjuk, az oldhatatlan anyagot melegen leszűrjük, amikor!* 36 g terméket nyerünk, op.: 197 °C.
NMR: kompatibilis, szennyeződés nem mutatható ki.
-131
A szűrlet betöményítésével (50 ml) egy további 8 g-os mennyiséget nyerünk (op.: 192 C), amely igen kevés szennyeződést tartalmaz. Teljes kihozatal 40%, tisztaság 98,6%.
Cl-tartalom: 8,83% (elméleti: 9,64%).
HjO%: 0,1%.
g fenti terméket 250 ml izopropanolból átkristályosítunk és aktívszénnel kezeljük. A csapadékot leszívatjuk, izopropanollal mossuk és szárítjuk, menynyisége 26 g.
23.8 g fenti terméket 238 ml vízzel elkeverünk, hozzáadunk 6,5 ml ecetsavat, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, 20 ml ammóniával kicsapjuk, leszívatjuk, vízzel mossuk és 70 °C-on vákuumban foszforsavanhidrid felett szárítjuk. Ily módon 20,5 g terméket nyerünk (tisztítási kihozatal: 67,8%), op.: 206 °C, tisztaság: 98,2% (számított: 99,8%).
NMR és IR spektrumok kompatibilisek.
Cl-tartalom: 8,26% (korrigált: 8,39%, számított: 8,44%), H2O-tartalom: 1,6%.
31. Példa
N-[/l-(2-Ciklohexenil)-2-pirrolidinil/-metilj-2-metoxi-4-[(l H-4,5-dihidro-2 -imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
36.8 g (0,130 mól) metil-2-metoxi-4-[(l H-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 73 ml metanolt, 46,8 g (0,260 mól) l-(2-ciklohexén-l-il)-2-amino-metil-pirrolidint és 3 csepp sósavat (d= 1,18 g) 250 ml-es lombikba mérünk, a kapott szuszpenziót visszafolyatás mellett 70 órán át melegítjük, amikoris az észter fokozatosan feloldódik. Ezután a kapott oldatot 20 °C-ra lehűtjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 200 ml vizet adunk. A termék kristályos formában válik ki, amelyet leszívatunk, sok vízzel (6 x 80 ml) mossuk és 50 °C-on 2 napon át szárítjuk. A szűrlet oldhatatlan olajos anyagot tartalmaz. Kihozatal: 45,6 g (85%), op.: 186 °C.
A fenti terméket 250 ml 95%-os etanolból átkristályosítva, leszívatva és kétszer mosva 35,4 g (63%) terméket nyerünk, op.: 204 °C.
Az NMR és IR spektrum-adatok kompatibilisek.
32. Példa
N-(2-PirroIidinil-metil)-2-meto xi-4-[( 1H-4,5-dihidro-2-imidazolil )-amino]-5-klór-benzamid
141 g (0,5 mól) metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 250 ml etilénglikolt és 100 g (1 mól) 2-amino-metil-pirrolidint háromnyakú lombikba mérünk és 70 °C-on 72 órán át keverjük, majd lehűtjük és 1,5 liter hideg vízbe öntjük, A kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon
107,2 g terméket nyerünk, kitermelés 60,9%, op.: 195 °C.
NMR: kompatibilis, de a termék szennyezést tartalmaz.
A fenti szürletet kétszer 500-500 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 100 ml vízben elkeverjük. A kapott szuszpenziót 2 órán át keverjük, leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Ily módon 8,5 g (4,85%) terméket nyerünk, op.: 188—199 °C.
NMR: kompatibilis, de szennyezést-tartalmaz.
120 g terméket 360 ml propanolból átkristályosítunk, aktívszénnel kezeljük, lehűtjük, leszívatjuk, 50 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. A kapott termék mennyisége 90 g. A szűrletet betöményítve további 20 g anyagot nyerünk. A fenti két terméket egyesítve a 110 g anyagot 0,5 liter vízben szuszpendáljuk, sósavval megsavanyítjuk, amíg teljesen feloldódik, majd aktívszénnel kezeljük, szűrjük, 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Ily módon 55 g terméket nyerünk.
NMR: kompatibilis.
30,8 g terméket 118 ml desztillált vízben oldunk és hozzáadunk 189,13 ml sósavat. A kapott oldatot aktívszénnel kezeljük 21 ml 1 normál nátrium-hidroxiddal és 20 ml vízzel meglúgosítjuk, a kapott szuszpenziót 15 percig keverjük, a kapott csapadékot leszívatjuk, mossuk és 60 °C-on vákuumban foszfor-pentoxidon 4 napon át szárítjuk. Ily módon 25,5 g terméket nyerünk, op.: 206 °C, tisztaság (korrigált): 100,9%. H2O-tartalom: 1,3%, Cl-tartalom (korrigált): 9,92%, (számított: 10,07%).
NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek.
33. Példa
N-(Dietil -amino-etil)-2-alliloxi-4-[( 1H4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
1. lépés: Metil-2-hidroxi-4-acetamido-5-klór-benzoát
430 g metil-2-hidroxi-4-acetamino-benzoátot és 2150«| ecetsavat 4 literes lombikba mérünk kb. 35—40 c-ra melegítjük és 278 g N-klór-szukdnimidet adagolunk hozzá. A hőmérsékletet 40 °C-on tartjuk addig, amíg a szilárd anyag feloldódik, majd 50 C-ra emeljük és ezen az értéken tartjuk 23 órán át. Ekkor kristályos anyag jelenik meg, amelyet 20 °C hőmérsékletre lehűtünk és 20 liter, 2 kg jeget tartalmazó vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk, mennyisége
483,5 g (96%), op.: 150-154 °C.
2. lépés: Metil-2-alliloxi-4-acetamido-5-klór-benzoát
428 g metiI-2-hidroxi-4-acetamido-5-klór-benzoátot, 1990 g dimetil-formamidot, 8,8 g benzil-tributil-ammónium-kloridot 266,6 g kálium-karbonátot és 164 g allil-kloridot 4 literes lombikba mérünk, 1 órán át 50 °C hőmérsékleten, majd 60 °C hőmérsékleten, majd 70 °C-onfcmajd 80 °C-on 1-1 órán át melegítjük. Ezután 20 C-ra visszahűtjük és a reakciókeveréket 2 kg jeget tartalmazó 2385 ml vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Mennyisége 463 g (93%), op.: 104-106°C.
A fenti terméket 1200 ml toluolból átkristályosítva 294 g (59%) tisztított terméket nyerünk, op.: 111-112 °C.
3. lépés: Metil-2-allil-oxi-4-amino-5-klór-benzoát
293,5 g metil-2-allil-oxi-4-acetamido-5-klór-benzoátot és 1426 ml metanolt 3 literes lombikba mérünk, hozzáadunk 108 g kénsavat (d= 1,83) vékony sugárban és hagyjuk a hőmérsékletet emelkedni. Az adagolás befejezése után a keveréket 1,5 órán át visz14
-141 szafolyatás mellett melegítjük, majd 20 °C-ra visszaImijük és az egészet 1300 g jeget tartalmazó 5000 ml vízbe öntjük. A kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk cs 60 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége 241 g (96%), op.: 110 °C.
4. lépés; Metil-2-allil-oxi-4-izotiocianát-5-klór-benzoát
241 g metíl-2-aHil-o.xi4-uinino-5-klór-benzoátot, 116 g kálium-karbonátot és 1345 g 1,2-diklór-etánt 2 literes lombikba mérünk, majd hozzáadagolunk 148 g tio-foszgént 20 °C hőmérsékleten. A kapott keveréket 2 órán át 50—60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd tovább ét órán át 70—80 °C-on, végül 20 °C-ra visszaír ütjük. A kapott sót szűrjük, kis mennyiségű díklór-etánnal mossuk és a szűrletet vákuumban 50 C hőmérsékleten betöményítjük. A pasztaszerű maradékot 500 ml petrol-éterben oldjuk. A kiváló kristályos anyagot 1 éjszakán át 0—5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszívatjuk, kis mennyiségű petrol-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Mennyisége 240 g (85%). op.: 74-75 °C.
5. lépés; MetiI-2-alIil-oxi-4-[(l H-4,5-dihidro-2-imidaz.olil)-amino]-5-klór-benzoát
152 g ctiién-diamint és 845 ml nietilén-kloridot 4 literes lombikba mérünk, hozzáadunk 1270 ml metilén-kloridban oldott 240 g metil-2-aIlil-oxM-izotiocianáío-5-k!ór-benzoá(ot vékony sugárban 20 °C hőmérsékleten. A kapott keveréket 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 845 ml vizet és 1 órán át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, kétszer 850—850 ml vízzel mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sűrű, sárga színű olajos terméket nyerünk, amelyhez. 1690 ml etanolt adagolunk és kb. 30-35 °C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg az anyag teljesen feloldódik. Ekkor az oldószerből 400 ml-t vákuumban eltávolítunk, a visszamaradó oldatot 60 °C-ra melegítjük cs hozzáadunk 1350 ml vízben oldott, 338 g óloni-acetát-trihidrátot a lombikon elhelyezett adagoló-tölcséren keresztül. A kapott keveréket 2 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük, és a fekete színű csapadékot 70 °C-on szűrjük. A szűrletet etanollal mossuk, 212 ml és 17 ml kénsav (d= 1,83) elegyéveí megsavanyítjuk és a hőmérsékletet 20 °C-ra beállítjuk. Ekkor 1500 ml vizet adunk hozzá és 1400 ml etanolt vákuumban 60 °C hőmérsékleten eltávolítunk és a visszamaradó anyagot 1 éjszakán át 20 °C-on állni hagyjuk. Ezután aktívszén jelenlétében szűrjük, a szűrletet 211 ml ammóniával (d= 0,90) mcglúgosítjuk, a kiváló kristályos anyagot szűrjük, víz/Ι mossuk és 50—60 °C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 215 g (82%), op.: 174-178 °C.
6. lépés; N-(Dietil-amino-etil)-2-allil-oxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-aniino]-5-klór-benzamid g metil-2-allil-oxi-4-[(l ÍI4,5-dihidro-2-inúdazoIil)-amino]-5-klór-benzoátot, 43 g dietil-amino•ctil-amint és 60 ml metanolt 250 ml-es lombikba teszünk, visszafolyatás inellett (73 °C) melegítjük, amikoris a szuszpenzió először sűrűsödni, majd hígulni kezd, végül a szilárd anyag teljesen feloldódik. 96 óra eltelte után a reakciókeveréket 20 °C-ra visszahütjük, a kristályos anyagot szűrjük, metanollal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 37 g, op.: 194 °C.
A fenti szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékhoz 200 ml vizet adunk és a kapott kristályos anyagot leszivatjuk és vízzel mossuk, mennyisége 8 g.
A fenti 8 g terméket 35 ml etanolban fonón oldunk és a terméket szobahőmérsékleten kristályosítjuk, majd szüljük és 50 °C-on szárítjuk, mennyisége 3 g. A teljes kitermelés 37+3 = 40 g (85%).
Az első menetben kapott 37 g terméket, valamint a harmadik menetben nyert 3 g terméket egyesítjük, kétszer átkristályosítjuk, először 200 ml, majd 165 ml etanolból és szárítjuk.
Kitermelés: 28 g (60%), op.: 194 °C.
Analízis-adatok:
— a termék odlhatósága vízben kisebb, mint 1%, hidroklorid sója 20%-ban vízben oldható,
- NMR spektrum kompatibilis.
34. példa
N-[l-(l-Ciklohexén-metil)-2-pirrolidinil-metil]-2 -al lil -oxi-4-[(l H-4,5 -dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid g metiI-2-allil-oxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil-amino]-5-klór-benzoátot 45 g l-(l-ciklohexenil-metil)-2-amino-metil-pirrolidint és 75 ml metanolt 250 ml-es lombikba helyezünk 96 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, 20 C-ra visszahűtjük és szűrjük. A szürletet bepárolva a termeket 250 ml vízből kikristályosítjuk, a kristályos anyagot leszivatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége 46 g (81%), op.: 194 °C.
A fenti terméket 89 ml (n) sósavból és 120 ml vízből átkristályosítjuk, szűrjük, a szűrletet ammónium-hidroxiddal mcglúgosítjuk, a kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége 18 g (32%), op.: 189 °C.
35. Példa
N-(AUil)-2-metoxi-4-[(l H-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-S-klór-benzamid
85,05 g metil-2-metoxi-4-[(l JM,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 200 ml etilénglikolt és 51,3 g allil-amint 1 literes lombikba mérünk és 2 órán át keverés közben 70 75 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezután 200 ml vizet és 30 ml 40%-os szóda-oldatot adunk hozzá és a keverést még a fenti hőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, leszívatjuk, kétszer 250—250 ml vízzel, majd kétszer 125-125 ml acetonnal mossuk és 70 °C-on szárítjuk. Ily módon 80,7 g terméket nyerünk (87,1%), op.:224 ŐC.
NMR: kompatibilis, kb. 10% étert tartalmaz.
Tisztítás:
g fenti terméket 550 ml, 25% vizet tartalmazó dimetil-formamidban oldunk visszafolyatás mellett, majd aktívszénnel kezeljük, szűrjük és 1 éjszakán át hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kapott termeket leszívatjuk, acetonnal mossuk, szárítjuk, mennyisége: 66 g szürke -színű anyag, amelyet 1320 ml vízben és 30 ml koncentrált sósavban oldunk, aktivszénnel kezeljük és 50 ml ammónium-hidroxiddal kicsapunk. A kapott csapadékot leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. A termék még mindig tartalmaz észtert.
-151
A fenti terméket 3 órán át 660 ml víz és vízben oldott 20 g nátrium-hidroxiddal 80 °C-on keverjük, majd melegen szűrjük, kétszer 300 -300 ml vízzel mossuk, a szűrőn maradt anyagot 3 liter vízben és 30 ml koncentrált sósavban oldjuk (pH- 1), majd aktívszénnel kezeljük és 50 ml ammónium-hidroxiddal kicsapjuk. Λ csapadékot 1 éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd leszívatjuk, vízzel mossuk és 5 napon át 60 °C hőmérsékleten foszfor-pentoxidon szárítjuk. Ily módon 44,6 g terméket nyerünk (tisztítási kihozatal= 56,5%).
Op. (Kofler): 225 C.
H2 O-tartalom:· <0,1%.
, Tisztaság: 99,6%.
Cl-tartalom: 11,47% (számított: 11,48%).
Az NMR és ÍR spektrum-adatok kompatibilisek.
36. Példa
N-(lzopropil)-2-metoxi-4-[(l H-4,5 -dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzamid
85,05 g metil-2-metoxi-4-[(lH-4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-klór-benzoátot, 200 ml etilénglikolt és 53 ml izopropil-amint 1 literes, háromnyakú lombikba helyezünk és 120 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 200 ml vizet és 30 ml 40%-os nátriumkarbonát-oldatot adunk és a keverést további 1 órán át 70—75 °C-on folytatjuk. Ezután a keveréket lehűtjük, leszívatjuk, kétszer 250—250 ml acetonnal mossuk és 70 C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 65,5 g (70,3%), op.:251 °C.
NMR: kompatibilis, az észter éppen kimutatható.
Tisztítás:
64,2 g fenti terméket 110 °C-on 275 ml dimetil-formamidban oldunk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 1 éjszakán át hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kapott terméket leszívatjuk, acetonnal mossuk, szárítjuk, mennyisége 47,6 g, op.: 251 °C.
A kapott anyagot 475 ml víz és 15 ml koncentrált sósav elegyében oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 30 ml 25%-os ammónium-hidroxiddal kicsapjuk. Hűtőszekrényben 2 órán át tároljuk, majd leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxidot, 60 °C-on 4 napon át szárítjuk.. A kapott termék mennyisége 41,8 g, tisztítási kihozatal 65%.
Analízisadatok:
Op. (Kofler): 249 °C.
H2 O-tartalom: 0,1%.
Tisztaság: 100,0%.
Cl-tartalom: 11,39% (számított: 11,41%).
N-tartalom: 18,12% (számított: 18,03%).
Az NMR és ÍR spektrum kompatibilis.
37. Példa
N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-[(4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-il)-amino]-5-klór-benzamid
1. lépés: N-(5-Metoxi-4-metoxi-karbonil-2-klór-fenil)-N’-(2-hidroxi-1 -etil)-tiokarbamid g etanol-amint és 350 ml metilén-kloridot 2 literes lombikba adagolunk, majd 100 ml metilén-kloridban oldott 181 g metil-2-metoxi-4-izotiocianáto-5-klór-benzoátot csöpögtetünk hozzá 15-20 C hőmérsékleten, majd a kapott keveréket 1,5 órán át keverjük, miután a hűtőfürdőt eltávolított uk és a kiváló csapadékot leszívatjuk, kis mennyiségű metilén-kloriddal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 188 g (84%) terméket nyerünk, op.: 164-170 °C.
NMR: kompatibilis.
2. lépés: Metil-2-metoxi-4-[(4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-il)-amino]-5-klór-benzoát g N-(5-metoxi-4-metoxi-karbonil-2-klór-fenil)-N’-(2'hidroxi-l-etil)-tio-karbamidot és 375 ml metanolt 1 literes lombikba mérünk, hozzácsepegtetünk 20 ml kénsavat (d= 1,83) 20 °C hőmérsékleten, majd a reakciókeveréket 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük és 1000 ml víz és 300 g jég keverékébe öntjük. Az így kapott keveréket ezután ammónium-hidroxiddal (d= 0,90) pH= 9—10 körüli értékre beállítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk, A kapott termék mennyisége 56 g (93%), op.: 189 °C.
Az NMR spektrum kompatibilis.
3. lépés: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-((4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-il)-amino]-5-klór-benzamid g metil-2-metoxi4-[(4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-il):amino]-5-klór-benzoátot 90 ml metanolt és 41,3 g dietil-amino-etil-amint 250 ml-es lombikba mérünk, visszafolyatás mellett 2 napon és 2 éjszakán át melegítjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ezután a maradékhoz 150 ml vizet és 450 ml etil-acetátot adunk, a kristályos terméket leszívatjuk, kis mennyiségű éterrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége
41,5 g (72%), op.: kb. 112 *C.
A fenti terméket kétszer átkristályosítjuk, fonón aktív szénnel kezeljük, a kristályosításhoz először 530 ml, majd 450 ml etil-acetátot alkalmazva. A kapott termék mennyisége 20 g (34%), op,: 162 °C.
A fentiek szerint kapott termék kompatibilis, bár kis mennyiségű oldószert tartalmaz. Ennek eltávolítására a termékhez 180 ml vizet és 12 ml sósavat (d= 1,18) adagolunk, a kapott oldatot szűrjük és ammónium-hidroxiddal (d= 0,9) a pH értéket 9-10 körüli értékre beállítjuk. A szuszpenziót 2 órán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 15,5 g (27%), op.: 166 °C.
Az NMR spektrum kompatibilis.
38. Példa
N-(l-Eti]-2-pirrolidinil-metÍl)-2-metoxi-4-[(4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-il)-amino]-5-klór-benzamid g metil-2-metoxi-4-[(4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-il)-amino]-5-klór-benzoátot 50 ml l-etil-2-amino-metil-pirrolidint és 90 ml metanolt 250 ml-es lombikba mérünk és visszafolyatás mellett 3 napon át melegítjük. Ez idő alatt a termék teljesen feloldódik. Ezután lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a pasztaszerű maradékhoz 30 ml vizet adunk, és először 400 ml, majd 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 200 -200 ml vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A pasztaszerű maradékot 300 ml etil-acetátból kikristályosítjuk, a kristályos anyagot leszívatjuk, kis menynyiségű oldószerrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége 47,5 g (80%), op.: 144-148 °C.
-161
A fenti terméket 200 ml metanolból ismételten átkristályosítjuk, hűtőszekrényben 4 órán át állni hagyjuk, a kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége 31 8 (52%).
A fenti terméket 285 ml vízben és 15 ml sósavban (d= 1,18) oldjuk, az oldatot szűrjük, és a bázist 25 ml amniónium-hidroxiddal (d= 0,90) kicsapjuk. A kapott darabos anyagot leszívatjuk, összeaprítjuk és 100 ml metanollal elkeverjük, a kapott keveréket viszszafolyatás mellett addig melegítjük, amíg a szilárd anyag teljesen feloldódik. Ezután a terméket hűtőszekrényben 1,5 óra alatt kikristályosítjuk, a kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék mennyisége 22 g (37%), op.: 147 °C.
Az NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek.
39. Példa
N-(Dietil-amino-etil )-2-metoxi-4-((4,5-dihidro-2-oxazoIil)-amino]-5-klór-benzamid
1. lépés: Metil-2-metoxi4-{(4,5-dihidro-2-oxazolil)· -amino]-5-klór-benzoát
104 g N-(2-klór-4-metoxi-karbonil-5-metoxi-fenil)-N’-(2-hidroxi-l-etil)-tÍo-karbamidot, 846 ml metanolt és 80 g metil-jodidot 4 literes lombikba mérünk, 50-55 u hó'mérsékletn 1 órán át melegítjük, majd 40 °C-ra visszahűtjük és 320 ml metanolban oldott 20 g nátriumot adagolunk hozzá vékony sugárban. A kapott reakciókeveréket ezuátn visszafolyatás mellett
3,5 órán át melegítjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 1000 ml vízben és 40 ml ammónium-hidroxidban (d= 0,90) oldott 40 g ammónium-kloridot adagolunk hozzá. A kapott oldatot vákuumban betöményítjük, majd ismételten 600 ml vízben oldott 40 ml ammónium-hidroxidot (d= 0,90) adagolunk hozzá és a kiváló csapadékot leszívatjuk, a kristályos anyagot 30 ml sósav (d= 1,18) és 300 ml víz elegyében oldjuk melegítés nélkül, az oldatot szűrjük és a szűrletet 40 ml ammónium-hidroxiddal (d= 0,90) meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot, amely gumiszerű anyag, kikristályosítjuk, a szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 68,5 g (74%), op.: 154 °C.
Az NMR spektrum kis mennyiségű szennyeződés jelenlétét mutatja ki.
2. lépés: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-[(4,5-dihidro-2-oxazolil)-amino]-5-klór-benzamid
34,2 g 2-metoxi4-[(4,5-dihidro-2-oxazolil)-amino]-5-klór-metil-benzoátot, 70 ml metanolt és 33 g dietil-amino-etil-amint 250 ml-es lombikban mérünk, majd visszafolyatás mellett kb. 31 órán át melegítjük. A teljes oldódás kb. 2,5 óra után következik be. A reakcióidő lejárta után, az anyagot lehűtjük, az oldatot vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 100 ml metilén-kloridot adagolunk, és a kapott oldatot 50 ml vízzel háromszor mossuk. Ezután 150 ml butil-acetátot adagolunk hozzá, a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 200 ml butil-acetátot adagolunk és az anyagot melegítés közben oldjuk, majd 1 éjszakán át 20 °C-on kristáiyositjuk. A kapott kristályos anyagot leszívatjuk, 50 °C-on szárítjuk, mennyisége 25 g (57%).
A fenti fehér színű terméket 100 ml izopropanolból átkristályosítjuk, maid 3 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, végül leszivatjuk, kis mennyiségű oldószerrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Mennyisége
22,5 g (51%).
A fenti terméket 150 ml víz és 173 ml (N) sósav elegyében oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet 20 ml ammónium-hidroxiddal (d= 0,90) meglúgosítjuk. A keveréket ezután 2 napon át 20 °C-on kristályosítjuk, a kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Mennyisége 18 g (41%), op.: 137 °C.
Az NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek.
40. Példa
N-(l-Ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-((4,5-dihídro-2-oxazolil)-amino]-5-klór-benzamid
42,7 g metil-2-metoxi-4-[(4,5-dihidro-2-oxazolil)-aminoj-5-klór-benzoátot, 65 ml metanolt és 46,2 g 1 -ciklopropil-metil-2-amino-metil-pirrolidint 250 prl-es lombikba mérünk, a kapott szuszpenziót visszafolyatás mellett 26 órán át melegítjük, majd 20 °C-ra lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajos anyagot 125 ml etil-acetátból kikristályosítjuk. Az anyagot 4 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kristályos anyagot leszívat|uk, háromszor 30—30 ml etil-acetáttal mossuk és 50 C-on szárítjuk. A termék mennyisége 32,3 g (53%), op.: 159 °C.
A fenti terméket 80 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk, majd szárítás nélkül ismételten 1200 ml etil-acetátból. Ezt a keveréket leszívatjuk, kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A kapott termék mennyisége 20 g (33%), op.: 161 °C.
Az NMR és ÍR spektrumok kompatibilisek.
A monohidroklorid vegyület kb. 32%-ban oldódik vízben.
Vizsgálatokat végeztünk a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek hatására és toxicitására vonatkozóan. Az (1) általános képletű vegyületek szerkezete alapján várható, hogy azok az ismert, különböző metoxi-benzamid származékokhoz hasonlóan antidopamin hatásúak és antiemetikus vagy pszichotropikus szerként alkalmazhatók. A biokémiai és farmakológiai vizsgálataink azonban azt mutatták, hogy a kémiai hasonlóság ellenére a találmány szerinti vegyületek:
— nem kötődnek a D1 vagy D2 típusú dopamin-receptorokhoz az in vitro vizsgálatok során, — nem okozzák a prolaktin növekedését in vivő, amely az antidopamin hatású bizonyos vegyületek jellemzője, amelyek bizonyos hipofízis dopamin receptorok blokkolása útján hatnak, — nem közömbösítenek bizonyos viselkedési hatásokat (hányás, kúszás (climbing), túlzott aktivitás, sztereotip mozgások), amelyeket kutyáknál, patkányoknál, egereknél idéznek elő dopamin-agonista hatóanyagokkal, így például apomorfinnal vagy amfetaminnal, a gyógyszerek antidopamin hatásának kimutatására és mérésére, — nem okoznak központi depressziós hatást, kivéve bizonyos eseteket, a nagy dózisokat, amelyek azonban már toxikusak és így gyógyászatban már
-171 nem alkalmazhatók,
- nem okoznak merevséget, mint egyéb neuroleptikus szerek
Azt, hogy a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek nem kötődnek a dopatnin receptorokhoz, patkányok eorpus striatum készítmények in vitro vizsgálatával mutattuk ki, amely a dopamin receptorok specifikus ligandumainak a találmány szerinti vegyületekkel való elmozdításából áll. Az 1. példa szerinti vegyület esetében például azt tapasztaltuk, hogy 50%-os gátló hatást fejt ki 10'4M-koncentráció felett 3H-spiperon (D2 receptor liganduma) esetében és nem történik elmozdítás 3 H-piflutixol (D, receptorok liganduma) esetén.
Azt, hogy a vérben a prolaktin nem növekszik a találmány szerinti vegyületek adagolása után, hím patkányokon végzett vizsgálattal mutattuk ki, amely során az 1. példa szerinti vegyületet adagoltuk szubkután 1 mg/kg dózisban. A vizsgálatot nyolc patkányon végeztük párhuzamosan és a vegyületek adagolása után 10, 11, 30 perccel levett vérmintákban a prolaktin-tartalom növekedése nem volt kimutatható. Ezzel szemben az összehasonlító antidopánimnál (Sulpiride) végzett vizsgálatnál az eredeti prolaktin mennyisége kb. 10-szeresére növekedett.
Azt, hogy a találmány szerinti vegyületek nem közömbösítik az aponiorfin által kiváltott hatásokat, kutyáknál a hányás-vizsgálattal (észrevehető hatás szubkután adagolásé 100 Mg/kg dózisig nem volt kimutatható), patkányoknál sztereotípia vizsgálattal, ill. egereknél a kúszás-vizsgálattal mutattuk ki. Ezen vizsgálatok során még 100 mg/kg dózis esetében sem volt semmiféle hatás.
Azt, hogy a vegyületek merevséget okoznak, patkányoknál mutattuk ki, és megállapítottuk, hogy még igen magas dózisok (100 mg/kg, szubkután) adagolása után sem maradnak a kísérleti állatok a beállított pozícióban.
A fentieknek megfelelően a találmány szerinti vegyületek nem tekinthetők neuroleptikus szerként ható antídopamin hatású anyagúnak.
Másrészről, igen fontos és meglepő tulajdonsága a találmány szerinti vegyüietnek, hogy a mozgás-aktivitást nemcsak rágcsálók (patkányok, egerek), hanem emlősök (selyemmajom) esetében is stimulálják. Ezt a hatást patkányoknál a találmány szerinti vegyületek szubkután vagy intra accumbens adagolása után úgy határoztuk meg, hogy az állatokat egyenként fotocellával felszerelt kalitkába helyeztük és a mozgás-aktivitást a fotocellára bocsátott fénysugár útjának megszakításával mértük. A szubkután adagolás esetében a dózis 0,00001 —200 mg/kg volt 6—10 kísérleti a Hat esetében, a méréseket 5 percenként végeztük este 8 és 10 óra között. Az eredményeket a csak inért hordozóanyagot kapott kontroll állatoknál mért eredményekhez viszonyítottuk és %-ban fejeztük ki. Intra-accumbens adagolás esetében az adagolást két oldalról végeztük, a dózis 0,000001 — -50 g közötti értékek voltak 8—10 kísérleti állat esetében. A méréseket 60 perces időközönként végeztük és szintén a kontrolihoz viszonyított %-ban fejeztük ki. A kapott eredményeket az 1—14. ábrákon mutatjuk ki, A-val az élénk mozgást jelölve.
Vizsgálatokkal azt is kimutattuk, hogy az aktiváló hatás tartós kezelés esetén is fennáll. A 15. ábrán például bemutatjuk az 1. példa szerinti vegyület aktíváló hatását, amikor azt patkányoknak 0,1 mg/kg dózisban szubkután adagoltuk 48 napon át naponta kétszer. Az aktiváló hatást a fenti fotocellás módszerrel mutattuk ki.
Az aktiváló hatást selyemmajmoknál is hasonlóképpen kimutatható oly módon, hogy az állatokat rácsos kalitkába helyezzük és mozgásukat a kalitka alja és a felső korlát között, infravörös fénysugár segítségével regisztráljuk (16. ábra).
A fenti tulajdonság alapján vizsgáltuk depressziós kísérleti állatoknál a találmány szerinti vegyületek antidepressziós hatását. A kísérleteknél az egereket a vizsgálat előtt 18 órával 5 mg/kg dózisban szubkután reserpinnel kezeltük, a patkányoknak ugyanezt 1 g/24 óra mennyiségben acumbens magba (nucleus accumbens) adagoltuk. Az 1. példa szerinti vegyületet 0,1 mg/kg mennyiségben szubkután adagoltuk, megállapítottuk, hogy megszünteti az idegi depressziót és ptosist, és hatása azonos a 30 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolt imipramin hatásával.
A biológiai vizsgálatok során vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek legjellegzetesebb képviselőinek toxieitását is. A következő táblázatban megadjuk az 1. példa szerinti vegyület LD5 0 értékeit különböző adagolási módok esetében
1. Táblázat
Adagolás módja LD50 (mg/kg)
i.v. 12,8- 14,4
s.c. 52 - 54
i.p. 37,7- 40,8 peros 165 —180
A vizsgálatok alapján kimondható, hogy a találmány szerinti vegyületek depresszió-ellenes és/vagy pszichomotorikus szerként is alkalmazhatók.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű benzamidszármazékok előállítására — a képletben
    A jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, dietil-amino-etil- vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos alkil)-, 4—6 szénatomos cikloalkenil- vagy 4-6 szénatomos cikloalkenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoport,
    Rt jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport,
    É3> R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy közülük legalább kettő hidrogénatom,
    X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom,
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom,
    Z jelentése NH-csoport vagy oxigén- vagy kénatom-, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, Rj, R3, R4, Rj, R«, X, Y és Z jelentése a
    -181 fenti — vagy annak reakcióképes származékát egy (111) általános képletű aminnal - a képletben A jelentése a fenti — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy
    b) egy (ΙΙ/a) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Rj, X, Y jelentése a fenti - tiofoszgénnel kezelünk, a kapott (IV) általános képletű 4-izodanát-származékot egy NH2-C(R3R4>C(R5R6)-B általános képletű aminnal - a képletben R3, R4, R5, R6 jelentése a fenti és B jelentése amino- vagy hidroxilcsoport — (V) általános képletű vegyületté - a képletben R, Rj, X, Y jelentése a fenti — alakítjuk, majd ezt a vegyületet ha B jelentése aminocsoport, melegítjük, adott esetben ólom-acetát jelenlétében olyan (VI) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Z jelentése NH-csoport, vagy ha az (V) általános képletű vegyületben B jelentése hidroxilcsoport, azt vagy kénsavval kezeljük olyan (VI) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Z jelentése kénatom, vagy metil-jodiddal kezeljük olyan (VI) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Z jelentése oxigénatom, majd bármely kapott (VI) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű aminnal — a képletben A jelentése a fenti — kezeljük olyan (1) általános képletű vegyület előállítására amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben a megfelelő alkil- vagy alkenil-bromiddal kezelve olyan (1) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely képletében R2 jelentése a fenti alkil- vagy alkenil csoport, vagy
    c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R, Rj, R3, R4, Rs, R6, X, Y és Z jel“ntése a fenti — egy R2 ,Br általános képletű vegyülettel — a képletben R2 Jelentése 1—4 szénatomos alkilvagy 2-5 szénatomos alkenil-csoport — reagáltatunk és a kapott (Via) általános képletű vegyületet — a képletben R, Rj, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z jelentése a fenti, kivéve R2 hidrogénatom jelentését — egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében Z jelentése -NH-csoport, egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és Rj ,X, Y jelentése a fenti — hangyasavval kezelünk, a kapott (Vll) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R, X, Y jelentése a fenti - tionil-kloriddal és szulfurÚ-kloriddal kezelve (Vili) általános képletű vegyületté — a képletben R, Rj, X, Y jelentése a fenti - alakítjuk, majd ezt a vegyületet NH2-C(R3R4)-C(RsRe)-NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R3, R;, R5 és R6 jelentése a fenti — és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése NH-csoport, R, Rj, R3, R4, Rs, R6, X, Y jelentése a fenti - egy (III) általános képletű aminnal — a képletben A jelentése a fenti — amidálunk olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amely képletében R2 jelentése hidrogénatom és az Így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben a megfelelő alkil- vagy alkenil-bromiddal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely képletében R2 jelentése a fenti alkil- vagy alkenilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1986.12.17.).
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű benzamid-származékok előállítására — a képletben
    A jelentése dietil-amino-etil- vagy (a) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l —4 szénatomos alkil)-, 4-6 szénatomos cikloalkenil- vagy 4-6 szénatomos cikloalkenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
    Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 2—5 szénatomos alkenil-csoport,
    R3, R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy közülük legalább kettő hidrogénatom,
    X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom,
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom,
    Z jelentése NH-csoport — azzal jellemezve, hogy
    a) egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, R4; Rs, R6, X, Y és Z jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékát egy (Hl) általános képletű aminnal — a képletben A jelentése a fenti - vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy
    b) egy (II/l) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és Rj, X, Y jelentése a fenti — tiofoszgénnel kezelünk, a kapott (IV) általános képletű 4-izocianát-származékot egy NH2-C(R3R4)-C(R5 R6)-B általános képletű aminnal — a képletben R3, R4, R5, R6 jelentése a fenti és B jelentése aminocsoport - (V) általános képletű vegyületté alakítjuk — a képletben R, Rj, X és Y jelentése a fenti — majd ezt a vegyületet adott esetben ólom-acetát jelenlétében melegítjük és a kapott (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R, Rj, R2, R3, R4, R5, Re, X, Y és Z jelentése a fenti - egy (Hl) általános képletű aminnal - a képletben A jelentése a fenti - reagáltatjuk olyan (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben a megfelelő alkil- vagy alkenil-bromiddal kezelve olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely képletében R2 jelentése a fenti alkil- vagy alkenilcsoport, vagy
    -c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rj, R3, R4, Rs, R6, X, Y és Z jelentése a fenti - egy R2 ,Br általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoport — reagáltatunk és a kapott (Via) általános képletű vegyületet
    - a képletben R, R,, K2, R3, Κ», Rs, Re, X, Y, Z jelentése a fenti, kivéve R2 hidrogénatom jelentését
    - egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületté alakítjuk vagy
    d) egy (II/l) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és Rj, X, Y jelentése a fenti - hangyasavval kezelünk,
    -191
    196.794 a kapott (VII) íltlaános képletű vegyületet - a képletben R, Rt, X, Y jelentése a fenti — tionil-kloriddal és szulfuril-kloriddal kezelve (Vili) általános képletű vegyületté - a képletben R, Rl; X, Y jelentése a fenti - alakítjuk, majd ezt a vegyületet NH2-C(R3 R4 )-C(Rj R6 )-NH2 általános képletű vegyülettel reagáitatjuk — a képletben R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti - és a kapott (VI) általános képletű vegyületet — a képletben Z jelentése -NH-csoport, R, Rj, R3, R4, Rs, R6, X, Y jelentése a fenti - egy (111) általános képletű aminnal - a képletben A jelentése a fenti — amidálunk olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletében R2 jelentése hidrogénatom és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben a meg5 felelő alkil- vagy alkenil-bromiddal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Rj jelentése a fenti alkil- vagy alkenilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1985. 12.19.) . _ 3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulást anyagként, amelynek képletében Z jelentése -NH-csoport. (Elsőbbsége: 1986.12.17.)
HU865271A 1985-12-19 1986-12-17 Process for producing new benzamide derivatives HU196794B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8518829A FR2592042B1 (fr) 1985-12-19 1985-12-19 Nouveaux ortho-anisamides, leur procede d'obtention, et leurs applications therapeutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43844A HUT43844A (en) 1987-12-28
HU196794B true HU196794B (en) 1989-01-30

Family

ID=9325965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865271A HU196794B (en) 1985-12-19 1986-12-17 Process for producing new benzamide derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (2) US4835172A (hu)
EP (1) EP0236646B1 (hu)
JP (1) JPS62246553A (hu)
KR (1) KR930004653B1 (hu)
CN (1) CN1018454B (hu)
AR (1) AR242193A1 (hu)
AT (1) ATE57376T1 (hu)
AU (1) AU586057B2 (hu)
CA (2) CA1298301C (hu)
CH (1) CH671396A5 (hu)
CS (1) CS274285B2 (hu)
DD (1) DD260495A5 (hu)
DE (2) DE3674916D1 (hu)
DK (1) DK612886A (hu)
ES (1) ES2036178T3 (hu)
FI (1) FI865190A (hu)
FR (1) FR2592042B1 (hu)
GB (1) GB2184723B (hu)
GR (1) GR3002524T3 (hu)
HU (1) HU196794B (hu)
IE (1) IE59212B1 (hu)
IL (1) IL81010A (hu)
IN (1) IN163130B (hu)
IS (1) IS1448B6 (hu)
MA (1) MA20835A1 (hu)
NO (1) NO168176C (hu)
NZ (1) NZ218675A (hu)
OA (1) OA08564A (hu)
PH (2) PH24365A (hu)
PL (1) PL148408B1 (hu)
PT (1) PT83982B (hu)
SU (1) SU1496632A3 (hu)
TN (1) TNSN86165A1 (hu)
YU (1) YU44796B (hu)
ZA (1) ZA869560B (hu)
ZM (1) ZM10686A1 (hu)
ZW (1) ZW24886A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE82124T1 (de) * 1987-06-17 1992-11-15 Delagrange Lab Anwendung von n-(2-(diaethylamino)aethyl>-2-methoxy-4((1-h-4,5ihydro-2-imidazolyl)amino>-5- chlorobenzamid als anxiolytisches und antipsychotisches mittel.
FR2640139A1 (fr) * 1988-12-14 1990-06-15 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme gastromoteurs
FR2640507A1 (fr) * 1988-12-20 1990-06-22 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme anxiolytiques et anti-psychotiques
FR2645742A1 (fr) * 1989-04-12 1990-10-19 Delagrange Laboratoires Application de derives de 2-methoxy 4-(4,5-dihydro 2-imidazolyl (ou 2-oxazolyl) amino) 5-chloro benzamide dans le traitement des troubles de la fonction cognitive
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US20050140688A1 (en) * 2003-12-29 2005-06-30 Kim Pallister Method and mechanism for programmable filtering of texture map data in 3D graphics subsystems

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR1539104A (fr) * 1967-07-31 1968-09-13 Ile De France Nouveaux benzamides et leur procédé de préparation
US3682968A (en) * 1969-06-25 1972-08-08 Merck & Co Inc Anti-inflammatory salicylic acid derivatives
DE1963193A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag N-substituierte 2-Arylimino-oxazolidine,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Ektoparasiticide
FR2432513A1 (fr) * 1977-10-24 1980-02-29 Merieux Inst Nouveaux derives de la thiazoline et leur application comme medicaments
DE2905883A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Sohn Ingelheim Radioimmuntest fuer clonidin
CA1201066A (en) * 1981-11-20 1986-02-25 Alcon Laboratories, Inc. N-¬3,5-dichloro-4-(2-imidazolidinylideneamino)- phenyl|-acetamide solutions for lowering intraocular pressure
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
DE3514351A1 (de) * 1985-04-20 1986-11-06 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte 2-(n-alkinyl-n-phenyl)amino)-imidazolinderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
JPS6341471A (ja) * 1986-08-08 1988-02-22 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ゾリジン誘導体、その製造法及び殺ダニ剤
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE3674916D1 (de) 1990-11-15
US4914117A (en) 1990-04-03
YU217986A (en) 1987-12-31
SU1496632A3 (ru) 1989-07-23
IE59212B1 (en) 1994-01-26
IS3178A7 (is) 1987-06-20
PH24469A (en) 1990-07-18
PT83982B (pt) 1989-01-17
DD260495A5 (de) 1988-09-28
ATE57376T1 (de) 1990-10-15
GB2184723B (en) 1989-12-28
ZW24886A1 (en) 1987-05-13
NZ218675A (en) 1990-06-26
CA1299579C (fr) 1992-04-28
YU44796B (en) 1991-02-28
FI865190A (fi) 1987-06-20
CN86108972A (zh) 1987-11-18
NO865148D0 (no) 1986-12-18
FR2592042B1 (fr) 1988-03-25
EP0236646B1 (fr) 1990-10-10
FR2592042A1 (fr) 1987-06-26
GB8630143D0 (en) 1987-01-28
GR3002524T3 (en) 1993-01-25
DK612886A (da) 1987-06-20
ZM10686A1 (en) 1987-11-27
CH671396A5 (hu) 1989-08-31
AU6668786A (en) 1987-06-25
CA1298301C (fr) 1992-03-31
IL81010A (en) 1991-06-30
NO168176C (no) 1992-01-22
NO168176B (no) 1991-10-14
PT83982A (en) 1987-01-01
US4835172A (en) 1989-05-30
IS1448B6 (is) 1991-01-16
NO865148L (no) 1987-06-22
AU586057B2 (en) 1989-06-29
AR242193A1 (es) 1993-03-31
TNSN86165A1 (fr) 1990-01-01
OA08564A (fr) 1988-09-30
KR870006008A (ko) 1987-07-08
KR930004653B1 (ko) 1993-06-02
PL263078A1 (en) 1988-04-14
IL81010A0 (en) 1987-03-31
DK612886D0 (da) 1986-12-18
ES2036178T3 (es) 1993-05-16
CS274285B2 (en) 1991-04-11
PH24365A (en) 1990-06-13
ZA869560B (en) 1987-11-25
CS960386A2 (en) 1990-09-12
GB2184723A (en) 1987-07-01
PL148408B1 (en) 1989-10-31
HUT43844A (en) 1987-12-28
FI865190A0 (fi) 1986-12-18
MA20835A1 (fr) 1987-07-01
EP0236646A1 (fr) 1987-09-16
IN163130B (hu) 1988-08-13
CN1018454B (zh) 1992-09-30
DE3643103A1 (de) 1987-06-25
IE863270L (en) 1987-06-19
JPS62246553A (ja) 1987-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT396685B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-disubstituierten piperazinderivaten
KR0171569B1 (ko) 신규 디아민 화합물 및 이를 함유하는 뇌보호제
AU627203B2 (en) Ethylenediamine monoamide derivatives
FI64157B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-aryl-2-(1-imidazolyl)alkyl-etrar och -tioetrar
CS241016B2 (en) Method of new n-(2-(or)pyrrolidinylmethyl)-benzamides production substituted in positions 2,3,4,5,6
HU196794B (en) Process for producing new benzamide derivatives
NO148524B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater av guanidin
DE2723464A1 (de) Aryltrifluoraethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4001222A (en) 3-(Aminoacyl)-1-{[5-(substituted phenyl)furfurylidene]amino}hydantoins and process for their preparation thereof
US4703055A (en) Benzamides and therapeutic use thereof
US4207317A (en) 1-Aryl-4-carbamoyl-pyrazolin-5-ones
US4003932A (en) Aminoalkylethers
CA1133912A (en) 1-substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US4041072A (en) Acetamidoxime compounds
US3597429A (en) Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids
US4128550A (en) 1-Methyl-4-piperidyl 5-phenyl-2-furoates
JPS6410512B2 (hu)
IL29491A (en) Pyrroline compounds and process for the manufacture thereof
LT4457B (lt) Nauji pasižymintys antispazminiu aktyvumu imidazolin-2,4-dionai, turintys orto-pakeistą aril(alkil)-radikalą 1 padėtyje, ir jų gavimo būdas
Dunbar et al. N-Substitution Products of 2-Aminomethyl-1, 4-benzodioxane
DE2410749A1 (de) 2-nitroimidazole
BE561199A (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee