DD260495A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierter benzamide - Google Patents
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Abstract
Erfindungsgemaess werden neue substituierte Benzamide der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: A eine Alkyl-, Alkenyl- oder Diethylaminoethyl-Gruppe u. a.; R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkenylgruppen; R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen; X ein Halogenatom wie Chor oder Brom; Y ein Wasserstoffatom oder Halogenatom wie Chlor oder Brom; Z eine NH-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. Formel (I)
Description
Hierzu 8 Seiten Zeichnungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzamiden mit wertvollen pharmakoiogischen Eigenschaften, insbesondere mit aktivierender Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Depressionen und/oder psychomotorischer Inlubition.
Aus dem DE-PS 2905883 ist ein 4-[(2-lmidazolidinyliden)-amino]benzamid-Derivat bekannt.
Weiterhin sind aus der EP-PS 081 923 (2-lmidazolidinyliden)-aminobenzen-Derivate bekannt, die für die Behandlung von Augenüberdruck angewandt werden.
Aus der DD-PS 60756 ist eine Zusammensetzung bekannt, die als aktive Substanz heterocyclische Benzamide enthält mit
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue substituierte Benzamide der allgemeinen Formel I
COMH - A
(D
hergestellt.
— A stellt eine Alkyl-, Alkenyl- oder Diethylaminoethyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
-CH,
dar, worin R7 ein Wasserstoffatom ist oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkenyl-alkyl-Gruppe,
— R1 und R2 bedeuten Wasserstoffatome, Alkyl-Gruppen oder Alkenyl-Gruppen,
— R3, R<t, R5 und R6 sind Wasserstoffatome oder Alkyl-Gruppen,
— X ist ein Halogenatom wie Chlor, oder Brom,
— Y stellt ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom wie Chlor oder Brom dar, und Z bedeutet eine NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
wobei die cyclischen oder aliphatischen Alkyl- und Alkenyl-Werte jeweils maximal sechs Kohlenstoffatome enthalten können, sowie ihre physiologisch akzeptablen Salze.
Wenn die Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Formel die Existenz von optischen Isomeren ermöglicht, so sind diese ebenfalls Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung umfaßt die Herstellungsverfahren dieser Verbindungen und die sie enthaltenden Medikamente. Diese Verbindungen zeigen nämlich Eigenschaften, die sie für die Therapeutik anwendbar machen, das sind insbesondere aktivierende Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
Um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, kann man eine Säure der allgemeinen Formel Il
(II)
in der R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und Z die gleichen Bedeutungen wie in der Formel I besitzen, oder eines ihrer reaktiven Derivate, mit einem Amin der Formel III
A-NH2 (III)
in der A die gleichen Bedeutungen wie in der Formel I aufweist, oder mit einem seiner reaktiven Derivate, zur Reaktion bringen, um das erwartete Benzamid zu erhalten. Man kann auch die Amidierung der Säure-Funktion vornehmen, bevor die Substituenten X, Y oder R2 in das Molekül eingeführt werden.
Unter den reaktiven Derivaten der Säuren der Formel II, die bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen einsetzbar sind, kann man Derivate wie Säurehalogenide, Alkylester, reaktive Ester wie beispielsweise Methoxymethylesteroder Cyanomethylester, aromatische Ester, N-Hydroxy-imid-Ester, symmetrische oder gemischte Anhydride, beispielsweise gebildete aus einem Carbonsäure-ester oder einem Halogenameisensäureester, Azide, Hydrazide oder Azolide nennen.
Unter den reaktiven Derivaten der Amine der Formel III, die bei der Synthese der Benzamide einsetzbar sind, kann man Derivate wie diejenigen nennen, die durch vorhergehende Reaktion des Amins mit einem Phosphorchlorid, mit Phosphoroxychlorid, mit einem Dialkyl- oder Ortho-phenylen-chlorphosphit oder mit einem Alkyl- oder Aryl-dichlorphosphit erhalten wurden, sowie das Isothiocyanat des Amins.
Die Erfindung ist nicht auf die oben genannten Derivate der Säure und des Amins beschränkt.
Die Reaktion der Amidierung kann in situ oder nach Isolierung der reaktiven Zwischenprodukt-Derivate durchgeführt werden.
Es ist ebenfalls möglich, die Reaktion der freien Säure und des freien Amins in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchzuführen, wie Siliciumtetrachlorid, Phosphorsäureanhydrid, einem Carbodiimid oder einem Alkoxyacetylen.
Die Reaktion der Amidierung kann in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Systeme verwenden als Lösungsmittel, die gegenüber der Amidierungsreaktion inert sind, beispielsweise Alkohole, Polyole, Ketone, Benzen, Toluen, Dioxan, Chloroform und Dimethylether des Diethylenglycols. Es ist auch möglich, als Lösungsmittel einen Überschuß an dem als Ausgangsstoff verwendeten Amin zu verwenden. Es kann vorteilhaft sein, die Reaktionsmischung während der Amidierung zu erhitzen, beispielsweise bis zum Siedepunkt der oben genannten Lösungsmittel.
Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen können, wenn dies erforderlich ist, mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Säuren reagieren, wie mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Methansulfonsäure, um die Säureadditionssalze zu ergeben.
Sie können ebenfalls, wenn erforderlich, mit Halogeniden oder Alkylsulfaten reagieren, um quaternäre Ammoniumsalze zu ergeben.
Gemäß einer der bevorzugten Anwendungen der Erfindung stellt man Verbindungen der Formel I nach zwei Varianten, ausgehend von dem gleichen Ausgangsstoff her:
1) Der 4-Amino-5-halogen-benzoesäure-alkylester wird mit Triphosgen behandelt, um den^lsothiocyanato-B-halogenbenzoesäure-alkylester der Formel IV zu ergeben, der in 4-[N'-Amino(oder Hydroxy)-alkyl]-thioureido-5-halogen, benzoesäure-alkylester der Formel V, dann in 4-[4,5-Dihydro-2-imidazolyl (oder 2-thiazolyl oder 2-oxazolyl)amino]-5-halogenbenzoesäure-alkylester der Formel Vl und schließlich in den 4-[4,5-Dihydro-2-imidazolyl (oder 2-thiazolyl oder 2-oxazolyl)-amino]-5-halogen-benzamid der Formel I umgewandelt wird.
2) Der 4-Amino-5-halogen-benzoesäure-alkylester wird mit Ameisensäure behandelt, um4-Formyl-amino-5-halogenbenzoesäure-alkylester der Formel VII zu ergeben, den man in 4-Dichlorformylimino-5-halogen-benzoesäure-alkylester der Formel VIII, dann in 4-(1,H-4,5-Dihydro-2-imidazolyl)-amino-benzoesäure-alkylester der Formel Vl und schließlich in das Benzamid der Formel I umgewandelt wird, in der Z eine NH-Gruppe darstellt.
Bei diesen Synthesen sind die Zwischenprodukte der Formeln IV, V, Vl, VII und VIII neu, darin eingeschlossen der Fall, wo sie 3,5-Dihalogenide sind.
Die Erfindung wird nächstehend an einigen Beispielen näher erläutert mit der Maßgabe, daß sie im Hinblick auf die Art ihrer Durchführung und ihre möglichen Anwendungen nicht einschränkend sind.
Stufe 1: Σ-
In einen Dreihalskolben von 4-Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler, trägt man 450cm3 Wasser, 318g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure-methylester, 155g Calciumcarbonat, 900cm3 Dichlorethan und 195,5g Thiophosgen ein.
Man erhitzt langsam unter Rühren. Die Reaktion beginnt bei einer Temperatur von 3O0C bis 35°C. Bei 400C unterbricht man die Beheizung und die Temperatur steigt bis auf 480C bis 500C. Man kühlt mit einem Eis-Wasser-Bad bis auf 4O0C und hält diese Temperatur für etwa 15 Minuten aufrecht. Die Gasentwicklung verringert sich. Man erhitzt langsam bis zum Rückfluß bei 750C und beläßt die Mischung dabei 2 Stunden lang. Die Entwicklung von CO2 hört nach etwa 1 Stunde unter Rückfluß auf.
Man erhitzt auf etwa 3O0C, dekantiert und wäscht die wäßrige Phase mit 100cm3 Dichlorethan.
Die organischen Phasen werden vereinigt, man gibt 1 Liter Wasser hinzu und estilliert das Azeotrop unter Vakuum bis zur Entfernung des Dichlorethans. Die wäßrige Suspension wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, dann in 1 Liter Petrolether in Suspension gebracht, 15 Minuten lang gerührt, zentrifugiert, mit Petrolether gewaschen und bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet.
Man erhält 134g Produkt (Ausbeute: 95%) - Fp = 90°C.
NMR: kompatibel, keine nachgewiesenen Verunreinigungen
In einem Dreihalskolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einer Einfüll-Ampulle, trägt man 13,4ml (0,2 Mol) Ethylendiamin und 300ml Isopropylether ein. Man kühlt auf eine Temperatur von 00C bis -5°C und gibt tropfenweise bei dieser Temperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 25,75g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-isothiocyanate-5-chlor-benzoesäure-methylesterin 150 ml Toluen hinzu. Man rührt noch 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 5°C und zentrifugiert den Niederschlag, den man feucht wieder in den Dreihalskolben zusammen mit 250cm3 Wasser gibt. Man rührt 15 Minuten lang bei einer Temperatur von 5°C, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet bei einer Temperatur von 500C. Man erhält 29,7g des Produktes (93,5%) Fp = 80-900C; Titer = 91,1%; S = 9,35% (berechnet 10,08%) Ausbeute an reinem Produkt: 85,2%
In einen Dreihalskolben von 4 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einer Einfüll-Ampulle, trägt man 322,2 g (etwa 0,92 Mol) 2-Methoxy-4-(N'-2-aminoethyl)-thioureido-5-chlor-benzoesäure-methylester und 645ml Wasser ein. Man erhitzt die Suspension auf eine Temperatur von 70°C bis 750C und gießt innerhalb einer Stunde 461,6g (1,218MoI) Bleiacetat-Lösung in 1,8 Liter destilliertem Wasser hinzu.
Man hält die Mischung 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C bis 75°C und kühlt dann auf 20°C. Das Bleisulfid wird abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (258,1 g),
Das Filtrat wird in einen Dreihalskolben von 6 Litern gegeben. Man gießt unter Rühren eine Lösung von 132,5g (1,25 Mol) Natriumcarbonat in 1 Liter Wasser, die zuvor über Aktivkohle filtriert wurde, hinzu. Man rührt eine Stunde lang bei einem pH-Wert von 7-8, filtriert den Niederschlag ab und wäscht und trocknet ihn. Man verringert 79,5g.
Die Mutterlaugen werden von neuem mit 132,5g Natriumcarbonat behandelt, und man erhält einen Niederschlag, den man zentrifugiert, wäscht und trocknet. Man erhält auf diese Weise 210,4g Kristalle vom Schmelzpunkt 216°C bis 2170C.
Gesamtausbeute: 80,4%
In einen Dreihalskolben von 250cm3trägt man 28,35g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlorbenzoesäure-methylester, 28ml Ethylenglycol und 12,76g (0,11 Mol)Diethylamino-ethylamin ein und rührt48Stunden lang bei einer Temperatur von 700C bis 750C. Dann gibt man 50cm3 Wasser hinzu, gekühlt auf 1O0C, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet. .
Man erhält 30,7g eines Produktes, das bei 185°C-190°C schmilzt (83,5%).
22,3g des Produktes werden bis zum Sieden in 100cm3 Wasser erhitzt und innerhalb von 15 Minuten 3cm3 Natriumhydroxid hinzugegeben. Man filtriert bei einer Temperatur von 600C, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet. Man erhält 19,8g (entsprechend 88,8%); Fp = 1980CNMR in Übereinstimmung, Ester nicht nachgewiesen. 17,8g des Produktes werden in der Wärme in 240cm3 Dichlorethan gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Dichlorethan gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Das Produkt, das noch Dichlorethan enthält, wurde noch zweimal 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C getrocknet. Es verblieb noch Dichlorethan. Erhaltenes Gewicht: 12,1 g (Ausbeute:64,2%).
Das Produkt wurde in Aceton bei einer Temperatur von 6O0C angeteigt, gekühlt, filtriert, mit Aceton gewaschen und 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C getrocknet. Man erhielt 9,7 g Produkt
Fp (Büchi) = 190,5-191,50C, Fp (kofier): 194-1950C
NMR: kompatibel, enthält noch wenig Dichlorethan Titer: 98,4% ,
Dünnschichtchromatographie: 3Sekundär-Flecke
Rf 0,22 <· 0,1%
0,37 0,1%
0,75<0,1% '
Beispiel II: N-S-iDiethylaminoJ-ethylJ^-methoxy^-fN-ethyl-Nd-H^B-dihydro^-imidazolyD-amino-B-chlor-benzamid In einen Autoklaven von 250cm3 trägt man 42g (0,114 Mol) N-(Diethyl-amino-ethyl)-2-methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-benzamid, 100 ml Methanol und 24,8g (0,228 Mol) Ethylbromid ein. Man erhitzt unter Rühren auf eine Temperatur von 1000C. Der Druck steigt auf 10kg und geht dann auf 6kg zurück. Die Temperatur stabilisiert sich bei 900C. Man läßt6Stunden lang rühren, kühlt und treibt das Methanol unterVakuum heraus. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Kühlung mit 25g Kaliumhydroxid in Pastillen alkalisch eingestellt.
Man setzt 150 ml Methylenchlorid hinzu und rührt. Es bildet sich ein Niederschlag, der zentrifugiert und mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen wird. Das Filtrat wird dekantiert und die wäßrige Phase mit 50ml Methylenchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum bis zur Trockne ausgetrieben und der ölige Rückstand, mit 100 ml Isopropylether gerührt, kristallisiert. .
Der Niederschlag wird zentrifugiert, mit 50 ml Isopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 22g Produkt (Ausbeute = 48,8%) Fp = 135°C
NMR: kompatibel, enthält 2-3% Ausgangsprodukt.
Das Produkt wird in der Wärme in 90cm3 Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle 3S behandelt, filtriert, in der Kälte (-1O0C) kristallisiert, zentrifugiert, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet
Man erhält 16,2g Produkt (Ausbeute = 73,6%) Fp(Kofler): 136°C
Gewichtsverlust (1000C) = 0,12%; Titer: 99,1 % Cl = 8,93%, Berechnet: 8,95% N = 17,76%, Berechnet: 17,69% Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel III: N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methoxy-3,5-dibrom-4-[1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-faenzamid Stufe I: 2-Methoxy-4-isothiocyanato-5-brom-benzoesäure-methylester
In einen Dreihalskolben von 2 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einer Falle, trägt man 260g (1 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoesäure-methylester, 110g (1,1 Mol) Calciumcarbonat, 300cm3 Wasser, 600cm3 1,2-Dichlorethan und 88cm3 (132g, entsprechend 1,15 Mol) Thiophosgen ein.
Man erhitzt langsam, und die CO2-Gasentwicklung beginnt bei 30°C bis 35°C. Man unterbricht die Beheizung bei einer Temperatur von 40°C und hält diese etwa 1 Stunde lang mittels eines Wasserbades aufrecht. Die Gasentwicklung nimmt ab. Man erhitzt langsam innerhalb einer Stunde bis zum Rückfluß (70—75°C) und beläßt 3 Stunden lang bei dieser Temperatur. Man kühlt auf eine Temperatur von 45-500C, filtriert gegebenenfalls etwas unlöslichen Anteil ab, dekantiert und wäscht die wäßrige Phase mit 100ml Dichlorethan.
Man gibt zu der organischen Phase 300cm3 Wasser und treibt das Lösungsmittel unter Vakuum aus. Die wäßrige Suspension wird zentrifugiert, gewaschen, wieder unter Rühren in 600cm3 Petrolether in Suspension gebracht und anschließend von neuem zentrifugiert, mit Petrolether gewaschen und bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet. Man erhält 290,09g Produkt (Ausbeute = 96%) Fp = 990C; NMR kompatibel, keine nachgewiesenen Verunreinigungen; S = 10,16% (Berechnet: 10,59).
In einen Dreihalskolben von 2 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einer Einfüll-Ampulle, trägt man 1,1 Liter Isopropylether und 63,5g (entsprechend 1,06 Mol) auf eine Temperatur von 00C gekühltes Ethylendiamin ein. Dazu gibt man tropfenweise, innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren, eine filtrierte Lösung von 106,6g (0,351 Mol) 2-Methoxy-4-isothiocyanato-5-brom-benzoesäure-methylester in 350ml Toluen, wobei man eine Temperatur bei 00C hält. Man rührt eine Stunde lang bei dieser Temperatur und entfernt dann die Lösungsmittel. Das gummiartige Produkt verbleibt an den Wandungen. Man gibt 1 Liter Wasser in den Dreihalskolben und' rührt 30 Minuten lang. Das Produkt kristallisiert. Es wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und dann bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet. Man erhält 85,7g Produkt (Ausbeute = 67,4%) Fp = 80-90T (pastös) Titer = 90,4%
S = 8,10% (Berechnet 8,84%)
In einen Dreihalskolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einer Einfüll-Ampulle, trägt man 65g (0,167 Mol) 2-Methoxy-4-(N'-2-amino-ethyl)-thioureido-5-brom-benzoesäure-methylester (Titer 98,8%) und 60ml Wasser ein.
Man erhitzt unter Rühren auf eine Temperatur von 700C und gibt innerhalb von 30 Minuten bei dieser Temperatur 75 g (0,198MoI) Bleiacetat, gelöst in 30cm3 Wasser, hinzu.
Man rührt 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C bis 80°C, kühlt auf 2O0C, filtriert das Bleisulfid ab und wäscht es mit Wasser(46,74g getrocknetes Sulfid). Das Filtratwird mit15g Natriumcarbonat in 150cm3Wasser behandelt (pH-Wert 6-7). Der Niederschlag wird zentrifugiert, gewaschen und getrocknet (11,16g Salze). Das Filtrat wird mit 27,4g Natriumcarbonat alkalisch eingestellt, 10 Minuten lang gerührt, der Niederschlag zentrifugiert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 47,92g Produkt (Ausbeute: 87,7%) Fp = 214°C Titer = 98% NMR kompatibel.
Stufe IV: 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzoesäure-methylester In einen Dreihalskolben trägt man unter Rühren 362g (1,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(-1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-brombenzoesäure-methylester, 550 ml Essigsäure und 256g (1,43MoI)N-BrOm-SUCCInImId ein. Man erhitzt auf eine Temperatur von 550C, rührt bei dieser Temperatur 5 Stunden lang und läßt die Mischung dann 70 Stunden lang bei einer Temperatur von .550C ruhen.
Die Reaktionsmasse wird gekühlt und dann unter Rühren in 5 Liter Wasser gegossen. Der unlösliche Anteil wird zentrifugiert und gewaschen.
Das Filtrat wird mit 750 ml Natronlauge unter Eiskühlung alkalisch eingestellt (pH 6) und dann mit 230g Natriumcarbonat bis auf pH 9-10 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 416g (Ausbeute = 92,44%) Br = 39,63% (Berechnet 39,31%)
Fp (Kofier) = 1930C (leichtes teilweises Schmelzen bei 17O0C) NMR kompatibel.
Stufe V: N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methoxy-3,5-dibrom-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzamid In einen Dreihalskolben von 250cm3trägt man 30,5g (0,075 Mol) 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-[(1-H-4,5-dihydro-iimidazolyl)amino]-benzoesäure-methylester, 50cm3 Ethylenglycol und 17,4g (0,15 Mol) Diethylamino-ethylamin ein. Man erhält die Mischung unter Rühren 72 Stunden lang auf einer Temperatur von 700C bis75°C.
Man gibt 150 cm3 auf eine Temperatur von 100C gekühltes Wasser hinzu, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und dann mit Aceton und trocknet.
Man erhält 18,7g (Ausbeute 50,8%) NMR kompatibel; Titer = 99,7%.
18g werden in der Wärme in 15 Volumenanteilen (270cm3) Methylethylketon gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Aceton gewaschen und getrocknet
Man erhält 14,5g (Ausbeute der Reinigung = 80,7%) Fp (Kofier) = 1920C Gewichtsverlust bei 1000C = 0,07% Titer: 99,7%
Br = 32,49% (Berechnet 32,49%) N = 14,17% (Berechnet 14,26%) Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel IV: N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methoxy-3,5-dichlor-4-[(1 -H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzamid Stufe I: 2-Methoxy-4-formylamino-5-chlor-benzoesäure-methylesteΓ
In einen Kolben von 3 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt man 829g (768ml, entsprechend 8,13 Mol) Essigsäure-anhydridfd = 1,08) und in einem dünnen Strahl 1444g(1184ml, 31,4 Mol) Ameisensäure (d = 1,22) ein.
Die Reaktion ist exotherm (400C). Man erhitzt anschließend eine Stunde lang auf eine Temperatur von 5O0C und kühlt dann auf 5°C bis 10°C Anschließend gibt man in Portionen 345g (1,6 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure-methylester hinzu. Man erhitzt dann 2 V2 Stunden lang auf eine Temperatur von 5O0C, kühltauf 20°C und gießt die Lösung in 10 Liter Wasser. Der Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Ausbeute = 366 g (94%) Fp = 150°C (Kofier)
In einem Kolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, der mit einer Gas-Waschflasche mit Natriumhydroxid verbunden ist, trägt man 443g (270ml, entsprechend 3,72 Mol) Thionylchlorid und 161,3g (96ml, entsprechend 1,68 Mol) Sulfurylchlorid ein.
Man kühlt auf eine Temperatur von O0C und gibt in Portionen, innerhalb von etwa 10 Minuten, 121,7 g (0,50 Mol) 2-Methoxy-4-formylamino-5-chlor-benzoesäure-methylester hinzu, der sich auflöst. Man rührt 1 V2 Stunden lang, wobei man das Kühlbad wegstellt und läßt die Temperatur über Nacht auf 150C ansteigen. Dann verdampft man die Lösungsmittel unter Vakuum, wobei die Temperatur in der Reaktionsmasse 3O0C nicht überschreitet. Man erhält einen pulverförmigen Rückstand, den man so wie er ist, ohne Reinigung verwendet (Gewicht = 163g).
In einen Kolben von 2 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt man 89,9g (1,50MoI) Ethylendiamin und 1000 ml Ethylacetatein. Man kühltauf eine Temperatur von -2O0C und gibt in einem dünnen Strahl innerhalb von etwa 15 Minuten das in Stufe Il erhaltene Produkt in 500ml Ethylacetat hinzu. Am Beginn der Zugabe bildet sich ein orangefarbener Niederschlag und gegen deren Ende verfestigt sich dieser um den Rührer herum in einer Masse, die ihn blockiert. Man beläßt die Mischung noch 15 Minuten lang bei einer Temperatur von —200C und gibt anschließend, wobei man die Temperatur auf O0C ansteigen läßt, eine Lösung von 300 ml Salzsäure (d = 1,18) in 500 ml Wasser hinzu. Die wäßrige Phase wird dekantiert, zweimal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert, und anschließend werden 200 g Eis und 50 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Man stellt die Mischung mit 300 ml Ammoniumhydroxid (d = 0,90) alkalisch, ohne die Temperatur über 1O0C ansteigen zu lassen.
Man rührt 45 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 5°C und 100C und zentrifugiert den Niederschlag, den man fünfmal mit 40 ml Wasser wäscht und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 5O0C trocknet. Ausbeute = 21g (13%) Fp = 207°C
Cl = Gefunden 22,90% Berechnet: 22,33% Titer = Gefunden 93,4% Berechnet: 100%
Stufe IV: IM-^-iDiethylaminoJ-ethyll^-methoxy-S.S-dichlor^-Hi-H^B-dihydro^-imidazolyD-aminol-benzamid In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 23g (0,072 Mol) 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-benzoesäure-methylester, 40ml Glycol, 16,7g (0,144 Mol) N,N-Diethylaminoethylamin und 3 Tropfen Salzsäure (d = 1,18) ein.
Man erhitzt die Mischung 67 Stunden lang auf eine Temperatur von 750C, kühlt und gießt die Suspension in 300 ml Wasser. Die Kristalle werden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen (viermal 30 ml) und über Nacht im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C getrocknet
Ausbeute: 10,6g (36,5%) Fp = 187°C (Kofier)
22,6g des Produktes werden in 66 ml 80%igem Ethanol unter Sieden gelöst. Man filtriert in Anwesenheit von Pflanzenkohle und läßt das Filtrat über Nacht im Kühlschrank auskristallisieren. Der Feststoff wird zentrifugiert, zweimal mit 5ml des Rekristallisations-Lösungsmittels gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Ausbeute: 18,8g (83%) Fp = 187°C (Kofier) H2O = 0,1%
199 2 Titer Berechnet: 100%, Gefunden: —-^- %
Cl Berechnet: 17,62% Gefunden: 17,62%
In einen Dreihalskolben von 500cm3 trägt man 81,4g (0,2 Mol) 2-Methoxy-3,5-dibrom-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzoesäure-methylester, 80ml Ethylenglycol und 51,2g (0,4 Mol) 1-Ethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin ein und rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 7O0C bis 750C.
Man kühlt, und die schwarze Paste wird dreimal mit 150 ml Ethylether extrahiert. Man verdampft unter Vakuum das Lösungsmittel von diesem Extrakt und erhält 20g einer Paste, die in 100 ml Isopropylether kristallisiert. Man zentrifugiert, wäscht mit Isopropylether und trocknet. Man erhält 6,8g Kristalle vom Schmelzpunkt 115°C. Die in dem Ethylenglykol verbliebene schwarze Paste nimmt man in 150 ml Wasser auf und extrahiert fünfmal mit 200 ml Methylenchlorid. Das über Magnesiumsulfat getrocknete Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft. Der Rückstand (87,7 g) wird in der Wärme in 150 ml Ethylacetat gelöst und in der Kälte kristallisiert, filtriert, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 29,65g des reinigenden Produktes. Die wäßrigen Mutterlaugen werden kristallisiert. Man zentrifugiert, wäscht und trocknet und erhält 8g Kristalle. Die drei Erträge (43g) werden in der Wärme in 130ml Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, über Nacht im Kühlschrank kristallisiert, zentrifugiert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 22,1 g Produkt (Ausbeute: 22%) vom Schmelzpunkt 1800C, das man reinigt. Dazu werden 26,6g Produkt in der Wärme in 185 ml Methyl-ethyl-keton gelöst, mit Aktivkohle behandelt, in der Kälte
kristallisiert, zentrifugiert, mit Methyi-ethyl-keton gewaschen und getrocknet. Man vereinigt 18,6g beigefarbene Kristalle, die von neuem, einschließlich einer Behandlung mit Aktivkohle, in Methylethyl-keton kristallisiert werden.
Man erhält 13,1 g Kristalle (Ausbeute der Reinigung: 49,3%).
Fp = 1800C (Kofier), korrigiert Titer: 98,5%
Br = 32,47%, korrigiert: 32,50%, Berechnet: 31,75%
N = 13,68%, korrigiert: 13,69%, Berechnet: 13,92%
Die NMR-und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel Vl: N-[2-(Diethyl-amino)-ethyl]-2-methoxy-4-[N-allyl, N-(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzamid Stufe): Z-Methoxy^-tN-Allyl^-d-HAS-dihydro^-imidazolyO-aminol-S-chlor-benzoesäure-methylesterlHydrobromid) In einen Autoklaven von 1 Liter trägt man 113,4g (0,4 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-arnino]-5-chlorbenzoesäure-methylester, 400ml Methanol und 96,8g (0,8 Mol) Allylbromid ein und erhitzt unter Rühren 18 Stunden lang auf eine Temperatur von 100°C. Dann kühlt man und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum.
Der pastöse Rückstand wird in 200 ml Aceton aufgenommen, gerührt, zentrifugiert, mit 200 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 103,2g (Ausbeute = 63,8%) des Produkts mit den folgenden Charakteristiken:
Fp = 2260C plötzlich, dann 2200C ·
Titer: 99%
HBr: 19,53% (Berechnet 20,02%)
NMR kompatibel
Stufe II: ISI-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methoxy-4-[N-allyl, N-(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzamid In einen Dreihalskolben von 500cm3trägt man 40,45g (0,1 Mol)2-Methoxy-4-[N-allyl,N-(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 40ml Ethylenglycol und 34,8g (0,3MoI) Diethylamino-ethylamin ein und rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 7O0C bis 750C.
Man kühlt und setzt 110ml Natronlauge zu, kühlt weiter bis auf eine Temperatur von 50C, gibt 150 ml Ethylether zu und filtriert die gebildete Emulsion.
Der Kuchen wird mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 12,6g (Ausbeute = 30,9%)
NMR kompatibel (aromatische Verunreinigungen in geringer Menge)
Man verdampft den Ethylether des Flltratsund extrahiert dieses mit 200ml und dann mit zweimal 100 ml Methylenchlorid.
Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100ml Isopropylether aufgenommen, filtriert, zweimal mit 50ml Isopropylether gewaschen und bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet.
Man erhältauf diese Weise 12,6g Produkt (Ausbeute 30,9%)
NMR kompatibel, (Verunreinigungen nicht nachgewiesen)
34,4g des Produktes werden in der Wärme in 200 ml Isopropylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, über Nacht im Kühlschrank kristallisiert, zentrifugiert, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet.
Man erhält 27,6g des gereinigten Produktes. Dieses Produkt wird von neuem rekristallisiert und mit Aktivkohle behandelt, und zwar zweimal nacheinander, und bei einer Temperatur von 60°C getrocknet.
Man erhält 15,6g Produkt (Ausbeute der Reinigung 48%)
vom Schmelzpunkt 1410C
NMR kompatibel
Beispiel VII: N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxy-4-[N-allyl, N-{1-HA5-dihydro-2-imidazolyl)-arnino]-5-chlorbenzamid
In einen Dreihalskolben von 500cm3 trägt man 60,68g (0,15 Mol) 2-Methoxy-4-[N-allyl,N-(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester-Hydrobromid, 60ml Ethylenglycol und 38,4g (0,3 Mol) 1-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin ein und rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C bis 750C. Dann kühlt man und gibt 15 ml Natronlauge hinzu. Die schwärzliche Masse wird mit 200ml und dann zweimal mit 100ml Ethylether extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne verdampft wurde, erhält man 19,6g Öl (Überschuß an Ausgangs-Amin).
Die wäßrige Phase wird dann mit 150 ml Wasser verlängert und mit 200 ml, und dann zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Das Lösungsmittel wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft und der pastöse Rückstand in 300ml Isopropylether kristallisiert, zentrifugiert, mit 50 ml Isopropylacetat gewaschen und bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet.
Man erhält 21,6g (Ausbeute = 34,3%) Produkt vom Schmelzpunkt 1230C.
NMR kompatibel (Verunreinigungen an der Nachweisgrenze).
27,3g Produkt werden in der Wärme in 60 ml Isopropylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, über Nachtim Kühlschrank kristallisiert, zentrifugiert, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet. Nach einer zweiten Kristallisation in 36 ml Isopropylacetat erhält man 7,9g eines beigefarbenen Produkts (Ausbeute der Reinigung = 29%).
Fp = 120-122°C (nicht rein)
Titer = 98,2%
NMR kompatibel (Spektrum schlecht aufgelöst)
benzamid
in einen Kolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer und einem Thermometer, trägt man 256g (1 Mol) 2-Methoxy-4-acetamino-5-chlor-benzoesäure-methylesterund 1 000cm3 Essigsäure ein. Man erhält eine Suspension, zu der man auf einmal
177 g (1 Mol + 30% Überschuß) Chlorsuccinimid gibt. Man erhitzt im Wasserbad innerhalb von 2 Stunden auf eine Temperatur von 5O0C bis 55°C, bis sich alles gelöst hat. Dann stellt man das Rühren ein und läßt im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C bis 55dC während etwa 40 Stunden reagieren. Es verbleiben danach in der Lösung nur noch Spuren von Chlorsuccinimid (Ermittlung durch Gewichtbestimmung).
Man kühlt, verdünnt mit etwa 10 LiterWasserundder Ester fällt aus, zunächst flüssig und dann fest. Er wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 237g (Ausbeute = 81 %) Fp = 132-133°C
Nach Rekristallisation in absolutem Alkohol erhält man 185g Kristall vom Schmelzpunkt 141-1420C (Ausbeute: 78%, ' Gesamtausbeute: 63%)
Stufe II: 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-amino-benzoesäure-methylester
In einen Kolben von 6 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt man 407g (1,39 Mol) 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-acetaminobenzoesäure-methylester, 2215ml Methanol und in einem dünnen Strahl 161 g (88 ml) Schwefelsäure (d = 1,83) ein. Die Temperatur steigt bis auf 4O0C. Man erhitzt 21 Stunden lang unter Einfluß (650C), kühltauf 20°C und gießt die Reaktionsmischung in einen Reaktor, der 3500g Wasser und 1 500g Eis enthält. Das Produkt kristallisiert. Man zentrifugiert es, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei einerTemperatur von 5O0C. Ausbeute = 88% (305g)
Fp = 69 °C.
Das NMR-Spektrum ist kompatibel mit der erwarteten Struktur
Cl: Gefunden 28,09% Berechnet: 28,40%
In einen Kolben von 4 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Bromampulle, trägt man 630g (6,2 Mol) Essigsäureanhydrid und in einem dünnen Strahl 1 083g (23,5 Mol) Ameisensäure ein. Die Reaktion ist exotherm, und die Temperatur steigt von 23°C bis auf 47°C gegen Ende der Zugabe an. Man erhitzt anschließend eine Stunde lang auf 50°C bis 550C, kühlt auf 5°C und gibt in Portionen 305g (1,22 Mol) 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-aminobenzoesäuremethylester hinzu).
Man läßt auf Umgebungstemperatur ansteigen, indem man das Kühlbad wegstellt und erhitzt dann 2V2 Stunden lang auf 50-550C. Anschließend kühlt man auf 200C und gießt die Reaktionsmischung in einen Reaktor, der 4400 ml Wasser und 1700g Eis enthält. Das Produkt kristallisiert. Man zentrifugiert es, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei einer Temperatur von 50°C. Ausbeute: 312 g (92%) Fp = 136-138°C
Stufe IV: 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzoesäure-methylester In einen Kolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, der mit einer Gas-Waschflasche verbunden ist, die Kaliumhydroxid in Pastillen enthält, trägt man 93g (0,33 Mol) 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-formylamino-benzoesäure-methylester, 386,5g Thionylchlorid und 50,4g Sulfurylchlorid ein. Man rührt die Suspension 22 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 2O0C und 25°C (Umgebungstemperatur). Nach einigen Stunden Reaktionszeit erfolgt eine völlige Auflösung.
Man verdampft unter Vakuum ohne zu erhitzen den Überschuß an den Reaktionsmitteln, gibt 135 ml Ethylacetat hinzu und dampft von neuem unter Vakuum ein, ohne das Lösungsmittel zu erhitzen.
Dann gibt man 135 ml Ethylacetat zu dem verbleibenden öligen Rückstand und gießt die erhaltene Lösung in einen Reaktor, der auf einer Temperatur von -15°C gehalten wird und 59,1 g Ethylendiamin und 390 ml Ethylacetat enthält. Dann stellt man das Kühlbad weg, und wenn die Temperatur der Reaktiosmasse wieder auf 200C angestiegen ist, gießt man die Suspension langsam in eine Mischung von 196,5ml Salzsäure (d = 1,18) und 132ml Wasser.
Die Temperatur steigt bis auf 35°C. Man kühlt in der Weise, daß 3O0C nicht überschritten werden, gibt anschließend 475 ml Wasser hinzu und dekantiert unmittelbar darauf die organische Phase ab.
Man wäscht die organische Phase mit 120 ml Wasser, und dann werden die wäßrigen Phasen vereinigt und mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen.
Die wäßrige Lösung wird gekühlt und man neutralisiert bis zum pH-Wert 9-10 mit ungefähr 225ml Ammoniumhydroxid (d = 091), wobei die Temperatur 300C nicht übersteigt. Man läßt das Produkt kristallisieren, zentrifugiert und wäscht es dann mit Wasser, bevor es im Trockenschrank bei einer Temperatur von 50°C getrocknet wird. Erhaltenes Gewicht: 53g, Ausbeute 50% Fp = 206°C
Stufe V: N-tti-Cyclopropylmethyl^-pyrrolidinyO-methyn^-rnethoxy-S.S-dichlor^-Cii-H^S-dihydro^-irnidazolyO-arnino]-benzamid
In einen Kolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 23,3g (0,073ΊνΊοΙ) 2-Methoxy-3,5-dichlor-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzoesäure-methylester, 22,5g i-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 200ml Methanol ein. Man erhitzt 10 Tage lang unter Rückfluß und verdampft das Methanol unter Vakuum. Man löst das erhaltene gefärbte Öl in 150 ml Butylacetat bei einer Temperatur von 6O0C. Man kühlt dann die Lösung und läßt 24 Stunden lang bei einerTemperatur von 2O0C kristallisieren, nachdem man die Kristallisation angeregt hat.
Man zentrifugiert das Produkt, wäscht mit wenig Ethylacetat und trocknet im Trockenschrank bei einerTemperatur von 500C. Man erhält 22g Kristalle (Ausbeute = 69%), die bei 158-16O0C schmelzen.
Das Produkt kann in 220ml einer Mischung aus 200ml Ethylacetat und 20ml Methanol rekristallisiert werden. Man erhält 10g Kristalle, Fp = 162°C
Beispiel IX: N-[1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinylmethyl]-2-methoxy-4-[{1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlorbenzamid
Stufe I: 2-Methoxy-4-[1-H-4,5-dihydro-2-imidazolylamino]-5-chlor-benzoesäure
Man behandelt 1-1,8g 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester mit 20ml Wasser und 50 ml N-Natronlauge 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C. Dann kühlt man auf 20°Cund neutralisiert mit N-Salzsäure. Der erhaltene Niederschlag wird gewaschen und getrocknet. Man erhält die Säure in Form des Monohydrates. Die Kristalle schmelzen bei 190-2000C, mit Zersetzung (Ausbeute: 99%).
Stufe II: N-tCI-ii-CyclohexenylmethyD-a-pyrrolidinyn-methyll-a-methoxy^-td-H-^S-dihydro-a-imidazolyO-aminol-S-chforbenzamid
In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt
man 4,85g (0,018 Mol 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure, 50ml Aceton und 5,45g (0,054
Mol) Triethylamin ein. Man erhält eine Suspension und gibt zu dieser tropfenweise 5,8g (0,054 Mol) Chlorameisensäureethylester, wobei man die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades bei 20°C hält. Anschließend läßt man 45 Minuten lang bei einer
Temperatur von 2O0C rühren und gibt dann tropfenweise bei 2O0C (kühlen) 4,2g (0,021 Mol) 1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man rührt die erhaltene Suspension eine Stunde lang und läßt sie dann über Nacht stehen.
Man gibt 108 ml N-Natriumhydroxid-Lösung hinzu, treibt das Aceton unter Vakuum aus und zentrifugiert das pastöse Produkt,' das in einer Mischung von 2 ml Natronlauge, 50 ml Ethanol und 20 ml Wasser aufgenommen wird.
Man erhitzt 30 Minuten lang unter Rückfluß, setzt 70 ml Wasser hinzu, verdampft das Ethanol unter Vakuum und zentrifugiert die
Kristalle, die mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C getrocknet werden.
Ausbeute: 4,9g (61%) Fp= 181 °C
Das Produkt wird in 60ml Ethanol (95%ig) rekristallisiert.
Ausbeute: 3,1 g, Fp = 19O0C
Das NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Beispiel X: N-tH-ii-Cyclohexenyl-methyD-a-pyrrolidinyol-methyn-a-methoxy-S^-dichloM-Ki-H-AS-dihydro-a-imidazolyl)-amino]-benzamid
In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt man 4,5g (0,015 Mol) 2-methoxy-3,5-dichlor-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzoesäure, 4,5ml Aceton und'4,5g (0,045 Mol) Triethylamin ein. Man erhält eine Suspension, zu der man tropfenweise 4,90g (0,045 Mol) Chlorameisensäureethylester gibt, wobei die Temperatur mittels Kühlung auf 200C gehalten wird.
Man rührt 45 Minuten lang bei einer Temperaturvon 200C und gibt dann tropfenweise, immer noch bei 200C, 3,4g (0,0175MoI) i-d-CyclohexenylmethyD^-amino-methylpyrrolidin hinzu. Die Reaktion ist exotherm und es ist eine Kühlung erforderlich, um die Temperatur bei 200C zu halten.
Man rührt dann 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 200C und läßt die Mischung über Nacht stehen. Dann gibt man 87 ml N-Natriumhydroxid-Lösung und verdampft das Aceton und einen großen Teil des Wassers unter Vakuum. Man erhält eine Paste, zu der man 50 ml Ethanol und 1,5 ml Natriumhydroxid-Lösung gibt. Man erhitzt 30 Minuten lang unter Rückfluß, verdampft das Ethanol unter Vakuum und gibt 30 ml Wasser zu.
Das Produkt kristallisiert langsam. Man zentrifugiert es, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei einerTemperatur von 5O0C.
Ausbeute: 4,65g (65%), Fp = 128°C
Dieses Produkt wird in 11,5ml Ethanol (95%ig) rekristallisiert und ergibt 2 g Kristalle vom Schmelzpunkt 156°C. Das NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur des Produktes kompatibel.
In einen Erlenmeyer-Kolben von 500cm3trägt man 56,7g (0,2 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl-amino]-5-chlorbenzoesäure-methylester, 53,5g (0,3 Mol) N-Bromsuccinimid und 100ml Essigsäure ein. Die Mischung erwärmt sich und man rührt 2 Stunden lang bei einerTemperatur von 550C bis 60°C. Die Auflösung erfolgt innerhalb von etwa 15 Minuten. Dann wird der Kolben 70 Stunden lang im Trockenschrank bei einerTemperatur von 550C bis 60 °C aufbewahrt, gekühlt und unter Rühren in 1 Liter Wasser gegossen. Der unlösliche Anteil wird abzentrifugiert und gewaschen und das Filtrat unter Kühlung mit Natriumhydroxid bis zum pH-Wert 6 neutralisiert.
Dann gibt man 40g Natriumcarbonat in Portionen bis zum pH-Wert von 9-10 hinzu. Man rührt V2 Stunde und zentrifugiert, wäscht und trocknet den Niederschlag. Man erhält 60,5g (Ausbeute = 83,45%) Kristalle vom Schmelzpunkt 197-198°C. . NMR-Spektrum: kompatibel mit der erwarteten Struktur Br = 21,90% (Berechnet = 22,07%)
In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, und einem Rückflußkühler, trägt man 54,38g (0,15 MoD^-Methoxy-S-brom^-KI-HAS-dihydro^-imidazolyD-aminol-ö-chlor-benzoesäure-methylester, 34,8g (0,3 Mol) Diethylamino-ethylamin und 100ml Ethylenglycol ein. Man rührt 72 Stunden lang bei einerTemperatur von 7O0C und gießt die Mischung dann in 400 ml Wasser. Man extrahiert dreimal mit 200 ml Methylenchlorid und anschließend noch zweimal mit 100 ml dieses Lösungsmittels.
Das Lösungsmittel wird unter Vakuum ausgetrieben und der Rückstand in 100ml Isopropylether gerührt, zentrifugiert, mit 50ml Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 33,8g Produkt (Ausbeute: 50%) vom Schmelzpunkt 164°C (Titer: 100,4%). Das NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur kompatibel. Man reinigt das Produkt dennoch.
33g des Produktes werden in 15 Volumenteilen Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und kristallisiert. Das Produkt wird zentrifugiert, die Mutterlaugen werden auf 3A ihres Volumens konzentriert, in der Kälte kristallisiert und zentrifugiert. Man erhält 25g gefärbtes Produkt.
Diese 25g werden in 3 Volumenteilen Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, bei einer Temperatur von O0C kristallisiert, zentrifugiert, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 20g eines leicht cremefarbenen Produktes, das von neuem mit Aktivkohle behandelt und in drei Volumenteilen Isopropanol kristallisiert wird.
Man erhält 16,3g (Ausbeute der Reinigung 49,4%) Fp = 179°C, Titer = 99,5% NMR-Spektmm: kompatibel
In einen Kolben von 250 cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 28,35 g (0,10 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 60ml Methanol und 38g (0,20 Mol) i-Benzyl-2-amino-methyl-pyrrolidine ein. Man erhitzt die Mischung etwa 100 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt in einem Eisbad und zentrifugiert die gebildeten Kristalle. Man wäscht sie dreimal mit 30 ml Methanol und trocknet sie über Nachtim Trockenschrank bei einer Temperatur von 5O0C.
Ausbeute: 36,4g (82,5%)
Das NMR-Spektrum zeigt die Anwesenheit von etwa 30 bis 35 Mol-% des Ausgangs-Esters.
Man nimmt die Kristalle in 288ml absolutem Ethanol auf, gibt 38 ml Natronlauge hinzu und erhitzt 2 Stunden lang unter Rückfluß.
Dann gibt man 750 ml Wasser zu der Suspension und zentrifugiert die Kristalle. Man wäscht sie sechsmal mit 50ml Wasser und trocknet über Nacht im Trockenschrank bei einer Temperatur von 5O0C.
Ausbeute: 23g (52%) Fp = 2100C
In einen Dreihalskolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührerund einem Thermometer, trägt man 28,35g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 28ml Ethylenglycol und 14,08g (0,11 Mol) 1-Ethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin ein. Man rührt48 Stunden lang beieinerTemperaturvon70oCbis75°C, kühlt, setzt 50ml Wasser hinzu, zentrifugiert bei 1O0C, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 31,3g Produkt.
Ausbeute: 82,5%, Fp = 2000C
29,6g dieses Produkts werden in 100 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit 2,9g Aktivkohle behandelt, mit Salzsäure gewaschen, filtriert und mit 25 ml Natronlauge gefällt. Der Gummi wird in 150 ml Aceton angeteigt, gerührt, zentrifugiert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 24,7 g Produkt (Ausbeute: 83,4%)
NMR: enthält 25% Ausgangs-Ester
23,8g dieses Produkts werden in 200 ml Wasser und 9ml Natronlauge unter Rückfluß erhitzt, bei 600C filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält: 18,9g (Ausbeute: 79,4%)
NMR = kompatibel (Ester nicht nachgewiesen).
Reinigung
18g werden in der Kälte in 100ml Wasser und 12ml Salzsäure gelöst, eine Stunde lang mit Pflanzenkohle gerührt, filtriert, mit verdünnter Natronlauge gefällt, zentrifugiert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Die erhaltenen 16,4g werden in der Wärme in 400 ml Dichlorethan gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Dichlorethan gewaschen und bei einer Temperatur von 500C, dann über Nacht bei 1000C, getrocknet. Man erhält 13g
(Ausbeute der Reinigung: 72,3%)
Fp = 222°C (Kofier)
Cl: 9,39% (Berechnet: 9,33%)
N: 18,62% (Berechnet: 18,44%)
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel XIV: N-ii-CyclopropylmethyO^-pyrrolidinyn-methyO^-methoxy^-tfi-H^S-dihydro-Z-imidazolyO-aminol-B-chlorbenzamid
In einen Dreihalskolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer und einem Thermometer, trägt man 28,35g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 28ml Ethylenglycol und 30,8g (0,2 Mol) i-Cyclopropyl-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin ein. Man rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C bis75°Cr kühlt, setzt 150 ml Wasser hinzu, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält 33,1 g (Ausbeute: 81,6%), Fp = 201 °C
Das Produkt wird in der Wärme in 150 ml Propanol gelöst, man gibt zwei Spatel Aktivkohle hinzu, filtriert und kristallisiert in der Kälte. Man zentrifugiert, wäscht mit Propanol und trocknet.
Man erhält 27,4g (Ausbeute der Kristallisation: 82,8%)
NMR-und IR-Spektren: kompatibel
Fp = 198°C, Titer = 99,8%
Verlust bei 1000C = 0,16%
Cl = Berechnet = 8,73%, Gefunden = 9,63%
N = Berechnet = 17,25%, Gefunden = 17,56%
In einen Dreihalskolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer und einem Thermometer, trägt man 28,35g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 28ml Ethylenglycol und 28g (0,2 Mol) 1-Allyl-2-amino-methyl-pyrrolidin ein. Man rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C bis 750C. Dann kühlt man, gibt 150 ml Wasser hinzu, zentrifugiert bei einer Temperatur von 1O0C, wäscht mit Wasser und dann mit Aceton (100 ml) und trocknet. Man erhält 31,3 g (Fp = 207°C).
Der Niederschlag wird in 200 ml Wasser und 2 ml Natriumhydroxid-Lösung in Suspension gebracht. Man erhitzt 15 Minuten lang auf eine Temperatur von 6O0C bis 700C, filtriert in der Wärme, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 31,2 g (Ausbeute
31 g werden in der Wärme in 200 ml Propanol gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Propanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 26,7g (Ausbeute: 86,1 %)
Analyse = Gewichtsverlust bei 100°C = 0,17%
Fp (Kofier) = 208°C
Cl: Gefunden: 8,89%, korrigiert: 8,90%, Berechnet: 9,04%
N: Gefunden: 18,04%, korrigiert: 18,07%, Berechnet: 17,87%
Titer: Gefunden: 99,90%, korrigiert: 100,1 %
NMR-und IR-Spektren: kompatibel
In einen Dreihalskolben von 250 cm3, ausgestattet mit einem Rührerund einem Thermometer, trägt man 28,35g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlorbenzoesäure-methylester, 28ml Ethylenglycol und 22,4g (0,2 Mol) i-Methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin ein. Man rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 70°Cbis75°C (Ester im NMR-Spektrum nicht nachgewiesen).
Man gibt 150 ml Wasser hinzu, kühlt, zentrifugiert bei einer Temperatur von 1O0C, wäscht mit Wasser und dann mit 100 ml Aceton und trocknet bei einer Temperatur von 5O0C.
Man erhält: 32,4g (Ausbeute = 88,6%), Fp = 2350C.
32,1 g werden in der Wärme in 400 ml Propanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Propanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 27,5g Kristalle, die Spuren von Propanol enthalten (Ausbeute = 85,7%).
25g werden in 250 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit 40 ml Ammoniumhydroxid-Lösung gefällt, zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 60°C getrocknet.
Man erhält 21,9 g Produkt (Ausbeute: 87,6 %)
Gewichtsverlust bei 1000C: 0,3 %, FP = 236°C (Kofier)
Titer: Gefunden = 98,5 %, korrigiert = 98,8 %
Cl: Gefunden: 9,67 %, korrigiert: 9,70 %, Berechnet: 9,69 %
N: Gefunden: 19,29%, korrigiert: 19,35%, Berechnet: 19,14%
Die NMR-und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Indem man exakt dem Verfahren von Beispiel XV folgt, vollzieht man die Reaktion von 28,5g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyr)amino]-5-chlorbenzoesäure-methylester mit 28,4g (0,2 Mol) i-Propyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 28ml Ethylenglycol.
Man erhä1t34,2g (Ausbeute: 86, 9%), Fp = 207T
34g Produkt werden in der Wärme in 300ml Propanol gelöst, mit Aktivkohle 3S behandelt, filtriert, in der Kälte rekristallisiert, zentrifugiert, mit Propanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 29,6g Produkt (Ausbeute: 87%)
Gewichtsverlust bei 100°C = 0,12%
Fp (Kofier) = 2070C
Cl: Gefunden: 8,88%, korrigiert: 8,89%, Berechnet: 9,00%
N: Gefunden: 18,01 %, korrigiert: 18,03%, Berechnet: 17,78%
Titer: Gefunden: 99,7%, korrigiert: 99,8%
NMR- und IR-Spektren sind mit der erwarteten Struktur kompatibel.
In einen Dreihalskolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer und einem Thermometer, trägt man 24,6g (0,075 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-brombenzoesäure-methylester, 40ml Ethylenglycol und 17,4g (0,15 Mol) Diethylamino-ethylamin ein. Man rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C bis 750C. Dann gibt man 80 ml Wasser hinzu, kühlt, zentrifugiert bei einer Temperatur von 1O0C und wäscht mit Wasser. Der Niederschlag wird in 100 ml Wasser und 0,8g Natriumhydroxid aufgenommen, 15 Minuten lang bei einer Temperatur von 700C bis 8O0C gerührt, in der Wärme filtriert, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 26,4g Produkt (Ausbeute 85,4%), Fp = 216°C.
(Titer = 99,5%, NMR kompatibel mit der erwarteten Struktur)
25,8g werden in 390ml (15 Volumenteilen) Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle 3S behandelt, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Man erhält 23,3g (Ausbeute der Reinigung 86,7%)
Analyse Fp (Kofier): 217°C
Gewichtsverlust bei 1000C: 0,01 %
Br: 19,61% (Berechnet: 19,40%)
N: 17,04% (Berechnet: 16,98%)
NMR-und IR-Spektren kompatibel.
Indem man exakt dem in Beispiel XVII beschriebenen Verfahren folgt, vollzieht man die Reaktion von 24,6g (0,075 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-brom-benzoesäure-methylestermit 19g (0,15 Mol) i-Ethyl-2-aminomethyl-
pyrrolidin in 40ml Ethylenglycol. Man erhält 28,72g (Ausbeute 90,5%) Kristalle vom Schmelzpunkt 235°C (Titer: 98,8%).
NMR kompatibel mit der erwarteten Struktur.
27,65g Produkt werden in der Wärme in 10 Volumenteilen Propanol gelöst, mit Aktivkohle 3S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Aceton gewaschen und getrocknet:
Man erhält 24g (Ausbeute: 87%)
Analyse: NMR kompatibel <
Verlust bei 1000C: 0,33% ·
Fp (Kofier): 2370C :
Br: Gefunden: 18,61 %, korrigiert: 18,67%, Berechnet: 18,84%
N: Gefunden: 16,48%, korrigiert: 16,53%, Berechnet: 16,50
Titer: Gefunden: 98,1 %, korrigiert: 98,4%.
Indem man exakt dem in Beispiel XVlI beschriebenen Verfahren folgt, vollzieht man die Reaktion von 24,6g (0,075 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-brom-benzoesäure-methylestermit21 g (0,15MoI) i-Allyl-2-amino-methylpyrrolidinin40ml Ethylenglycol. Man erhält 28,46 g (Ausbeute 87%) Produkt vom Schmelzpunkt 2140C (Titer 99,1 %).
NMR kompatibel mit der erwarteten Struktur.
27,45g werden in der Wärme in 11 Volumenteilen Propanol gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Propanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 24,85g (Ausbeute der Reinigung: 90,5%)
Analyse
Fp (Kofier) = 2150C
Gewichtsverlust (100°C) = 0,13%
Titer: Gefunden = 98,6%, korrigiert = 98,7%
Br = Gefunden: 18,47%, korrigiert = 18,49%, Berechnet = 18,33%
N = Gefunden: 16,11%, korrigiert = 16,13%, Berechnet = 16,05%
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel.
Beispiel XXI: N-(2-Diethylamino-ethyl)-2-methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzamid Stufe): 2-Methoxy-4-(N'-2-amino-1-(pder2-)-isopropyl)-thioureido-5-chlor-benzoesäure-methylester In einen Dreihalskolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einer Einfüll-Ampulle, trägt man 51 ml (0,6 ml) 1,2-Diaminopropan und 200 ml Isopropylether ein. Die Mischung wird auf eine Temperatur von 00C bis -5°C gekühlt und man gießt innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 39,9g (0,12 Mol) 2-Methoxy-4-iso-thiocyanato-5-chlorbenzoesäure-methylester in Toluen hinzu. Dann rührt man noch 10 Minuten lang und treibt die Lösungsmittel aus. Man rührt mit 850ml Wasser und der Gummi kristallisiert.
Der Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet.
Man erhält 40,2g (Ausbeute 60,6%)
Fp = 100-105°C
NMR: kompatibel mit einer Mischung von 40-60% der zwei Isomeren
39,3g (0,12 Mol) 2-Methoxy-4-[N'-2-amino-1 -(oder 2-)iso-propyl-thioureido-5-chlor-benzoesäure-methylester werden mit 90 ml Wasser ih einen Dreihalskolben gegeben und auf eine Temperatur von 7O0C bis 750C erhitzt. Innerhalb von 30 Minuten gibt man bei dieser Temperatur eine Lösung von 40,6 g (0,15 Mol) Bieiacetat in 160 ml destilliertem Wasser hinzu. Man rührt 45 Minuten lang bei einer Temperatur von 70°C bis 75°C, kühlt auf 200C, zentrifugiert das Bleisulfid ab und wäscht es.
Man stellt eine Lösung von 27,3g Natriumcarbonat (0,26 Mol) in200ml Wasser her und gibt die Hälfte dieser Lösung zu dem vorstehenden Fiitrat.
Die Bleisalze fallen aus, sie werden zentrifugiert und gewaschen.
Das Fiitrat wird mit der verbleibenden Natriumcarbonatlösung alkalisch eingestellt. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet unter Vakuum den gebildeten Niederschlag bei einer Temperatur von 250C.
Man erhält 26,5g (Ausbeute 66,4%)
Fp = vollständig bei 1.4O0C
NMR: kompatibel
In einen Dreihalskolben von 250cm3trägt man 29,75g (0,1 Mol)2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 30ml Ethylenglycol und 23,2g (0,2MoI) Diethylamino-ethylamin ein. Man rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C bis 75°C. Dann gibt man 150 ml Wasser hinzu, kühlt auf 15°C, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und mit Aceton und trocknet bei einer Temperatur von 50°C.
Man erhält 33,4g (Ausbeute 87,5%) ·
NMR: kompatibel, Ester nicht nachgewiesen
Das Produkt wird in der Wärme; in 200 ml Ethanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte rekristallisiert, zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 600C getrocknet.
Man erhält 23,5g (Ausbeute der Reinigung 70,4%)
Fp (Kofier) = 185'C
Gewichtsverlust (1000C): 0,09%
Cl: 9,19%, (Berechnet: 9,28%)
N: 18,37% (Berechnet: 18,34%)
Die NMR-und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Beispiel XXlI: N^ benzamid
In einen Dreihalskolben von 250cm3trägt man 29,75g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-4-methyl-2-irrudazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester,30ml Ethylenglycol und 25,6g (0,2 Mol) i-Ethyl^-amino-methyl-pyrrolidin ein. Man rührt72 Stunden lang bei einer Temperatur von 70°C bis 75°C, gibt 150 ml Wasser hinzu, kühlt, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und dann mit Aceton (leichte Löslichkeit des Produkts in Aceton) und trocknet bei einer Temperatur von 50°C. Man erhält 24,6g (Ausbeute = 62,5% Produkt vom Schmelzpunkt 1800C
NMR: kompatibel mit der erwarteten Struktur.
^Das Produkt wird in der Wärme in 150 ml Isopropanol gelöst, mit Aktivkohle behandelten der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, gewaschen und bei einer Temperatur von 700C getrocknet
Man erhält 13,2g Kristalle
Fp (Kofier) = 1650C, rekristallisiert
Schmilzt von neuem bei 1800C
Verlustbei100°C:0,43% Titer: Gefunden: 98,5%, korrigiert: 98,9% N: Gefunden: 17,49%, korrigiert: 17,56%, Berechnet: 17,78% Cl: Gefunden: 8,97%; korrigiert: 9,01 %, Berechnet: 9,00% Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Beispiel XXIII: N^ benzamid
In einen Dreihalskolben von 250cm3trägt man 29,75g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 30ml Ethylenglycol und 28g (0,2 Mol) 1-Allyl-2-amino-methyl-pyrrolidin ein.
Man rührt 72 Stunden lang bei einerTemperatur von 7O0C bis 75°C und gibt 100ml Wasser hinzu. Man kühlt auf eineTemperatur von 15°C, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und dann mit Aceton und trocknet bei einer Temperatur von 5O0C. Man erhält 32,6g Produkt (Ausbeute: 80,4%)
Das Produkt wird in der Wärme in 200 ml absolutem Ethanol gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert, in der Kälte rekristallisiert, zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 600C getrocknet.
Man erhält 21,3g (Ausbeute der Reinigung: 65,3%)
Fp (Kofier): 170°C
Gewichtsverlust: bei 1000C: 0,1%
Titer: 100,7%
Cl: 8,52% (Berechnet: 8,73%)
N: 17,48% (Berechnet: 17,25%)
NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
In einen Dreihalskolben von 2 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, und einer Einfüll-Ampulle, trägt man 51 ml (0,6 Mol) 1,2-Diaminpropan und 200 ml Isopropylether ein. Das Reaktionsmedium wird auf eineTemperatur von 00C bis -5°C gekühlt und man gibttropfenweisejnnerhalb von 1 Stunde 60,4g (0,2 Mol) einer Lösung von 2-methoxy-4-isothiocyanato-5-brom-benzoesäure-methylester in 350 ml Toluen hinzu. Gegen Ende der Zugabe haftet der Thioharnstoff bei einer Temperatur von 00C bis -50C an den Wandungen. Das Lösungsmittel wird abgezogen, man gibt 500 ml Wasser hinzu und rührt 15 Minuten lang. Das Produkt kristallisiert. Es wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei einerTemperatur von 300C unter Vakuum getrocknet.
Man erhält 58,8g (Ausbeute = 78,2%)
Titer =101,9%
NMR: kompatibel mit einer Mischung der zwei Isomeren (60%-40%).
Stufe Il: 2-Methoxy-4-[(1 -H-4,5-dihYdro-4-methyl-2-imidazolyl)-amino]-5-brom-benzoesäure-methYlester In einen Dreihalskolben von 2 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 310,6g (0,826 Mol)2-Methoxy-4-(N'-2-amino-1-(oder2-)-isopropyl)-thioureido-5-brom-benzoesäure-methylester und 1,250 Liter Chlorbenzen ein. Man erhitzt 5 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von 1000C, kühlt dann auf 15°C, zentrifugiert und wäscht den Niederschlag mit Isopropylether und trocknet bei einer Temperatur von 700C.
Man erhält 220,4g
Fp = nicht klar, ausgehend von 1450C
219 g Produkt werden unter Rückfluß in 900 ml einer 40%igen Lösung von Isopropanol in Wasser gelöst, mit Aktivkohle 3 S behandelt, filtriert und kristallisiert. Man zentrifugiert, wäscht mit einer eisgekühlten Lösung von Isopropanol in Wasser und trocknet bei einer Temperatur von 700C.
Man erhält 169,5g (Ausbeute der Reinigung: 77,4%, Gesamtausbeute: 60,4%)
Titer = 98,2%
- iinrmnatibel.es verbleiben Spuren von Chlorbenzen und Isopropanol.
In einen Dreihalskolben von 250cm3 trägt man 34,2g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)-amino]-5-brom-benzoesäure-methylester, 60ml Ethylenglycol und 23,2g (0,02 Mol) Diethylamino-ethylamin ein. Man rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C bis 750C. Dann gibt man 100 ml Wasser hinzu und kühlt auf eine Temperatur von 100C, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und anschließend mit Petrolether und trocknet.
Man erhält 40,4g (Ausbeute 95%)
Fp: 2030C, Titer: 98,5%
NMR: kompatibel mit der erwarteten Struktur
39,7g Produkt werden in derWärme in 6 Volumenteilen (240ml) absolutem Ethanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Isopropylether gewaschen und bei einer Temperatur von 6O0C getrocknet.
Man erhält 34,6g (Ausbeute der Reinigung: 87,3%)
Fp (Kofier): 198°C
Verlust bei 100°C: 0,04%
N: 16,31 % (Berechnet 16,43%)
Br: 19,17% (Berechnet 18,76%)
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel mit der vorgeschlagenen Struktur.
Beispiel XXV: N-t benzamid
In einen Dreihalskolben von 250cm3trägt man 34,2g (0,1- Mol) 2-Methoxy-4-[1-H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)-amino]-5-brom-benzoesäure-methylester, 60ml Ethylenglycol und 25,6g (0,2 Mol) 1-Ethyl-2-amino-methyl-pyrrolidin ein und rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 7O0C bis 750C. Man gibt 100 ml Wasser hinzu, kühltauf eine Temperatur von 1O0C, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und anschließend mit Aceton und trocknet.
Man erhält 37,3g (Ausbeute: 85,4%)
Fp: 2000C (teilweise 19O0C)
Titer: 98%
NMR: kompatibel mit der erwarteten Struktur
36,6 g Produkt werden in derWärme in 270 cm3 absolutem Ethanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet.
Man erhält 25,6g (Ausbeute der Reinigung 70%) Fp (Kofier): gegen 17O0C, rekristallisiert schmilzt von neuem bei 196°C Verlust bei 100°C: 0,56%
Titer: Gefunden 98,6%, korrigiert: 99,2%
N: Gefunden: 15,70%, korrigiert: 15,79%, Berechnet: 15,98%
Br: Gefunden: 18,01 %, korrigiert: 18,11 %, Berechnet: 18,25%
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
Beispiel XXVI: N-ii-Allyl^-pyrrolidinyl-methyO^-methoxy-^tfi-H-^B-dihydro^-methyl^-imidazolyll-aminol-B-brombenzamid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel XXV vollzieht man die Reaktion von 34,2 g (0,1 Mol)2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-4-methyl-2-imidazolyl)amino]-5-brom-benzoesäure-methylestermit28g(0,2 Mol) i-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 60 ml Ethylenglycol. Man erhält: 40,17g (Ausbeute: 89,4%)
Fp = 1750C,Titer: 97%
NMR: kompatibel mit der erwarteten Struktur
40g werden in derWärme in 200 ml Ethanol gelöst, mit Aktivkohle 3S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet.
Man erhält 31,37g (Ausbeute der Reinigung: 78,5%)
Fp (Kofier): 174°C
Verlustbei100°C:0,09%
N: 15,35% (Berechnet: 15,55%)
Br:.18,13% (Berechnet: 17,76%)
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel mit der vorgeschlagenen Struktur.
In einen Dreihalskolben von 2 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einer Einfüll-Ampulle, trägt man 400ml Isopropylether und 83,6ml (0,8 Mol) 1,2-Diamino-2-methyl-propan ein.
Man kühlt auf eine Temperatur von 0°C bis —5 0C und gibt innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 103 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-4-isothiocyanate-5-chlor-benzoesäure-methylester in 600 ml Toluen hinzu, wobei man die genannte Temperatur aufrecht erhält.
Man rührt noch 15 Minuten lang und zieht die Lösungsmittel dann ab. Das an den Wandungen klebende gummiartige Produkt wird mittels Rühren in einem Liter Wasser kristallisiert. Man läßt über Nacht stehen, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält 117,7g (Ausbeute 85,2%)
Fp = 149-15O0C
NMR kompatibel (man erkennt keine Isomeren)
In einen Dreihalskolben von 2 Litern trägt man 117,7g (0,34 Mol) 2-Methoxy-4-[N'-(2-amino-2-methyl-propyl)-thioureido]-5-chlor-benzoesäure-methylester in 470 ml Chlorbenzen ein und erhitzt unter Rühren 5 Stunden auf eine Temperatur von 1000C.
Die Auflösung ist bei 850C bis 900C vollständig. Man kühlt auf eine Temperatur von 20°Cund gibt 470 ml Wasser und 50 ml Essigsäure hinzu.
Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit 250 ml Wasser und stellt die wäßrigen Fraktionen mit 106g Natriumcarbonat alkalisch ein (pH 10). Es bildet sich eine Paste, die langsam kristallisiert. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet das Produkt. Man erhält 90,1g (Ausbeute 85,1%) Kristalle vom Schmelzpunkt zwischen 13O0C und 18O0C.
109,4g dieses Produktes werden in 440 ml Ethanol in der Wärme gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 88g Produkt (Ausbeute 80,4%)
Fp = 1670C, Titer: 94,3%
NMR kompatibel (Anwesenheit von Lösungsmitteln)
In einen Dreihalskolben von 250 cm3, ausgestattet mit einem Rührerund einem Thermometer, trägt man 31,15 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[1-H-4,5-dihydro-4-dimethyl-2-imidazolyi)-amino]-5-chior-benzoesäure-methylester, 35ml Ethylehglycol und 23,2 g (0,2 Mol) Diethylamino-ethylamine ein. Man rührt 80 Stunden lang bei einer Temperatur von 7O0C bis75°C. Dann gibt man 150 ml Wasser hinzu, kühlt, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und dann mit Aceton und trocknet bei einer Temperatur von 500C.
Man erhält 33,4g (Ausbeute 84,45%), Fp = 194°C.
33,4g werden in der Wärme in 200 ml einer Isopropanol-Wasser-Lösung (50/50) gelöst, mit Aktivkohle 3S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit einer Isopropanol-Wasser-Lösung (50/50) gewaschen und eine Nacht lang bei einer Temperatur von 600C, dann eine Nacht lang bei 7O0C getrocknet. Man erhält 26g Produkt (Ausbeute der Reinigung 77,8%) Fp (Kofier): 1890C
Verlust bei 1000C: 0,06 %, Titer: 98,1 %
Cl 9,02% Berechnet: 8,95%
N 17,67%, Berechnet: 17,69% :
Die NMR-undlR-Spektren sind kompatibel.
BeispielXXVII: Ν-ί chlorbenzamid
In einen Dreihalskolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 31,15g (0,1 Mol)2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-4-dimethyl-2-imidazoiyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester,35mlEthylenglycol und 28g (0,2MoI) i-Allyi-2-aminomethyl-pyrrolidin ein und rührt 80 Stunden lang bei einer Temperatur von 7O0C bis 750C (in NMR kein Ester nachgewiesen). Man gibt 150 ml Wasser hinzu, kühlt auf eine Temperatur von 50C, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und dann mit Aceton und trocknet.
Man erhält 26,7g (Ausbeute 63,6%), Fp = 16O0C
26,7 g Produkt werden in der Wärme in 265 ml Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle 3S behandelt, filtriert, in der Kälte kristallisiert, zentrifugiert, mit Ethylacetat gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet.
Man erhält 18,9g (Ausbeute der Reinigung: 70,8%)
Fp {Kofier) = 161 °C
Verlust bei 1000C = 0%
Titer = 98,4%
C! = 8,41 % (Berechnet: 8,44%)
N = 16,45% (Berechnet: 16,68%)
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel.
In einen Dreihalskolben von 6 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einer Einfüll-Ampulle, trägt man 600g N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid in 2,4 Liter Tetrahydrofuran und dann in Portionen innerhalb von 20 Minuten und bei einer Temperatur von 25°C bis 3O0C 144g Natriumhydrid (50%ig) ein.-Man erhitzt 2 Stunden lang unter Rückfluß und kühlt dann auf eine Temperatur von 2O0C.
Anschließend gibt man in einem dünnen Strahl innerhalb von 20 Minuteri und unter kräftigem Rühren 400 ml Schwefelkohlenstoff hinzu.
Man erhitzt langsam bis auf eine Temperatur von 5O0C und hält 30 Minuten lang unter leichtem Rückfluß, dann stellt man das Rühren und das Erhitzen ein und läßt die Mischung über Nacht stehen. Man zentrifugiert und wäscht zweimal mit 1,5 Liter Chloroform, trocknet an der Luft und dann im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C.
Man erhält 886g (Ausbeute 111 %)
NMR kompatibel, geringe Verunreinigungen, kein Benzamid als Ausgangsprodukt.
Stufe II: N-fDiethylaminoethyO-Z-methoxy^-isothiocyanato-B-chlor-benzamid In einen Dreihalskolen von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Einfüll-Ampulle, trägt man 159g 2-Chlor-4-(diethyiamino-2-ethylamino-carbonyl)-5-methoxy-phenyl-Natrium-dithiocarbamat in 470ml Ethyletherein.
Dann kühit man und gibt innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 200C und 220C 43,4g Chlorameisensäureethylester hinzu. Es entsteht eine Modifikation, die physikalisch gesehen, Kristalle in Suspension darstellt. Man rührt noch 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 200C. Man zentrifugiert und nimmt den Niederschlag in 150 ml Wasser in Suspension auf, zentrifugiert von neuem, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C.
Man erhält 87g Produkt (Fp = 100°C bis 15O0C)
Ausbeute: 63,7%
NMR-kompatibel, es wurde keine N-(Diethylamino-ethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-Base nachgewiesen.
In einen Dreihalskolben von 2 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einer Einfüll-Ampulle, trägt man 105g N-IDiethyl-aminoethyQ^-methoxy^-isothiocyanato-S-chlqr-benzamid in 1 Liter Xylen ein.
Dann gibt man in einem dünnen Strahl und unter Kühlung, um die Temperatur unter 250C zu halten, 30g Ethylendiamin hinzu (Dauer 15 Minuten).
Es entsteht eine starke Eindickung der Reaktionsmischung und man rührt noch 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur.
Dann erhitzt man 10 Stunden lang unter Rückfluß, wobei die Temperatur bis auf 1250C bis 128°C steigt. Man filtriert den unlöslichen Anteil in der Wärme, kühlt das Filtrat auf eine Temperatur von 100C, zentrifugiert den Niederschlag und wäscht ihn mit Wasser (ungefähr 400 cm3). Man trocknet im Trockenschrank bei einer temperatur von 500C.
Man erhält 75g Produkt, das ungefähr 30 bis 35% N-(Diethylamino-ethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-Base enthält.
Fp pastös, ausgehend von 1400C.
Dieses Produkt wird 1 Stunde lang in 75 ml Chloroform gerührt, zentrifugiert und getrocknet. Man erhält 55 g eines Produkts (Fp = 1850C), das noch 5 bis 10% N-(Diethyl-amino-ethyi)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-Base enthält.
Dieses Produkt ergibt nach Rekristallisation in 400ml Ethanol und nach Abfiltrieren eines unlöslichen Anteils in der Wärme 36g Produkt.
Fp = 1970C . . .
NMR = kompatibel, keine nachgewiesenen Verunreinigungen.
Indem man die Filtrate auf 50 ml konzentriert, erhält man einen zweiten Ertrag (Fp = 1920C) von 8g mit einem geringen Anteil an Verunreinigungen. Es wurde eine Gesamtausbeute von 40% erhalten.
Analysen: Titer 98,6%
Cl = 8,83% (Theorie 9,64%)
H2O = >0,1%
In einen Dreihalskolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 28,35g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 60ml Ethylenglycol und 33,6g (0,2 Mol) i-Cyclopentyl-2-aminomethyl-pyrrolidin ein.
Man rührt 72 Stunden lang bei einer Temperatur von 75°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung, gibt 100ml Wasser hinzu, rührt 15 Minuten lang, zentrifugiert, wäscht viermal mit Aceton und trocknet.
Man erhält 33,7g (Ausbeute 80,3%) -
NMR = kompatibel, kein Ester nachgewiesen
33g des Produktes werden in 250 ml Isopropanol rekristallisiert und mit Aktivkohle behandelt. Der Niederschlag wird zentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 26g Produkt. Die 10%ige Lösung des Hydrochbrids in Wasser ist gefärbt.
23,8g des Produktes werden in 238 ml Wasser und 6,5 ml Essigsäure aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit 20 ml Ammoniumhydroxid-Lösung gefällt, zentriguiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 700C unter Vakuum und
über Phosphorsäureanhydrid getrocknet. .
Man erhält 20,5g Produkt (Ausbeute der Reinigung 67,8%) vom Schmelzpunkt 2060C.
NMR- und IR-Spektren sind kompatibel mit der erwarteten Struktur.
Titer: 98,2% korrigiert: 99,8%
Cl = 8,26% korrigiert: 8,39%, Berechnet: 8,44%
Beispiel XXXI: N-KI-benzamid
In einen Kolben von 250 cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 36,8g (0,130 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester,73ml Methanol,46,8g (0,260 Mol) 1-(2-Cyclohexen-1-yl)-2-aminomethyl-pyrrolidin und 3 Tropfen Salzsäure (d = 1,18) ein.
Man erhitzt die Suspension 70 Stunden lang unter Rückfluß. Der Ester löst sich langsam auf. Man kühltauf eine Temperatur von 200C, filtriert einen leichten unlöslichen Anteil ab, dampft das Filtrat unter Vakuum biszurTrockneeinundgibtzudem pas tosen Rückstand 200ml Wasser. Das Produkt kristallisiert. Man zentrifugiert es, wäscht es reichlich mit Wasser (sechsmal 80 ml Wasser) und trocknet es zwei Tage lang im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C. Im Filtrat stellt man die Anwesenheit eines unlöslichen Öls fest.
Ausbeute: 45,6g (81 %), Fp = 186°C
Das Produkt wird in 250 ml Ethanol (95%ig) rekristallisiert. Man zentrifugiert, wäscht zweimal mit wenig Alkohol und trocknet dann über Nacht im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C (leichte Gelbfärbung an der Oberfläche).
Ausbeute: 35,4g (63%), Fp = 204°C
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel mit der Struktur des erwarteten Produktes.
Beispiel XXXII: N-iZ-Pyrrolidinyl-methyD^-methoxy^-Cil-H^.B-dihydro-a-imidazolyD-aminol-B-chlor-benzamid In einen Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler, trägt man 141 g (0,5 Mol) 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 250ml Ethylenglycol und 100g (1 Mol) 2-Aminomethyl-pyrrolidin ein. Man rührt72 Stunden lang bei einer Temperatur von 7O0C.
Die Mischung wird dann abgekühlt und in 1,5 Liter Eiswasser gegossen. Die Suspension wird 1 Stunde lang gerührt, zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 107,2g Produkt (Ausbeute 60,9%)
NMR kompatibel, aber unrein.
Das Filtrat wird zweimal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert, das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne ausgetrieben und der Rückstand in 100ml Wasser aufgenommen. Die Suspension wird 2 Stunden lang gerührt, zentrifugiert, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 8,5g (4,85%), Fp = 188-19O0C
NMR kompatibel, aber unrein.
120g Produkt werden in 360 ml Propanol rekristallisiert, mit Aktivkohle behandelt, gekühlt, zentrifugiert, mit 50 ml Aceton
gewaschen und getrocknet. -
Man erhält 90g.
Das konzentrierte Filtrat ergibt einen zweiten Ertrag von 20g.
Diese 110g werden in 0,5 Liter Wasser suspendiert und mit Salzsäure bis zur Auflösung angesäuert, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit 10%iger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch eingestellt, zentrifugiert, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 55g, NMR kompatibel
30,8 g Produkt werden in 118 ml destilliertem Wasser und 189,13 ml Salzsäure aufgenommen. Die mit Aktivkohle behandelte Lösung wird filtriert und mit einer Lösung von 21 ml 10N-Natriumhydroxid-Lösung und 20ml Wasser alkalisch eingestellt. Die Suspension wird 15 Minuten lang gerührt und der Niederschlag zentrifugiert, reichlich mit Wasser gewaschen und 4 Tage lang bei einer Temperatur von 60°C unter Vakuum und über Phosphorpentoxid getrocknet.
Man erhält 25,5g.
Analyse Fp = 2060C
H2O = 1,3% . . .
Titer (korrigiert =100,9%
Cl (korrigiert) = 9,92% (Berechnet = 10,07%)
NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
In einen Kolben von 4 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 430 g 2-Hydroxy-4-acetamido-benzoesäure-methylester und 2150g Essigsäure ein und erhitzt vor der Zugabe von 278g N-Chlorsuccinimidauf eine Temperatur von ungefähr 350C bis 400C. Bis zur vollständigen Auflösung hält man die Temperatur bei 40°C und dann 23 Stunden lang bei 500C.
Es'erscheinen Kristalle. Man kühlt auf eine Temperatur von 200C und gießt die gesamte Reaktionsmischung in einen Reaktor von 20 Litern, der 2 kg Eis enthält.
Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Ausbeute: 483,5g (96%)
Fp = 150-1540C
In einen Kolben von 4 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 428 g 2-Hydroxy-4-acetamino-5-chlor-benzoesäure-methylester, 1990g Dimethylformamid, 8,8g Benzyltributylammoniumchlorid, 266,6g Kaliumcarbonat und 164g Allylchlorid ein. Man erhitzt jeweils eine Stunde lang auf eine Temperatur von 500C, 6O0C, 700C und dann von 80°C, kühltauf 2O0C und gießt den Inhalt des Kolbens in einen Reaktor, der 2 kg Eis und 2385 ml Wasser enthält. Man zentrifugiert den Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C.
Ausbeute: 463g (Ausbeute 93%)
Fp=104-106°C
Das Produkt wird durch Rekristallisation in 1200ml Toluen gereinigt.
Ausbeute: 294g (59%)
Fp = 111-1120C
In einen Kolben von 3 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt man 293,5g 2-Allyloxy-4-acetamino-5-chlor-benzoesäure-methylester, 1426ml Methanol und, indem man die Temperatur sich entwickeln läßt, in einem dünnen Strahl 108g Schwefelsäure (d = 1,83) ein.
Anschließend erhitzt man 1V2 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt auf ein Temperatur von 2O0C und gießt den Inhalt des Kolbens in einen Reaktor, der 1300g Eis und 5000 ml Wasser enthält. Man rührt 1 Stunde lang, zentrifugiert den Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Trockenschrank bei einer Temperatur von 6O0C.
Ausbeute = 241 g (96%), Fp = 1100C
In einen Kolben von 2 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt man 241 g 2-Allyloxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure-methylester, 116g Kaliumcarbonat, 1 345g Dichlorethan und, tropfenweise bei einerTemperaturvon 20°C, 148g Thiophosgen ein.
Man erhitzt dann 2 Stunden lang auf eine Temperaturvon 5O0C bis 6O0C und dann 2 Stunden lang auf 700C bis 8O0C. Man kühlt auf 200C, filtriert die Salze ab, wäscht sie mit wenig Dichlorethan und dampft das Filtrat unter Vakuum bei einer Temperatur von 5O0C ein. Derpastöse Rückstand wird in ein Becherglas gegeben und in 500 ml Petrolether aufgenommen.
Es bilden sich sehrfeste Kristalle und Stücke. Man läßt über Nacht bei einerTemperatur von O0C bis 5°C stehen, zentrifugiert den Feststoff, wäscht ihn mit wenig Petrolether und trocknet ihn dann an der Luft.
Ausbeute = 240g (85%)
Fp = 74-75°C
In einen Kolben von 4 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt man 152 g Ethylendiamin, 845 ml Methylenchlorid und in einem dünnen Strahl bei einer Temperatur von 200C, eine Lösung von 240g 2-Allyloxy-4-isothiocyanato-5-chlor-benzoesäure-methylester in 1 270ml Methylenchlorid ein.
Man rührt 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 2O0C, gibt dann 845ml Wasser hinzu, rührt nochmals 1 Stunde lang und dekantiert die organische Phase. Man wäscht sie zweimal mit 850 ml Wasser und verdampft dann das Lösungsmittel unter Vakuum.
Man erhält ein sehr dickflüssiges, gelbes Öl.
Dann gibt man 1 690 ml Ethanol hinzu, erhitzt bis zur vollständigen Auflösung auf eine Temperatur von etwa 300C bis 35°C und verdampft anschließend unter Vakuum 400 ml des Lösungsmittels.
Anschließend erhitzt man die Lösung auf eine Temperatur von 600C und gibt dann über das Zwischenstück der Brom-Ampulle eine Lösung von 338 g Bleiacetat-Trihydrat in 1 350 ml Wasser hinzu. Man erhitzt 2 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt und filtriert den schwarzen Niederschlag bei einerTemperatur von 70°C ab. Dann wäscht man ihn mit Ethanol und säuert das Filtrat mit 17 ml Schwefelsäure (d = 1,83) in Lösung von 212 ml Wasser an, nachdem die Temperatur wieder bei 20°C angelangt ist.
Man gibt 1 500 ml Wasser hinzu, verdampft unter Vakuum 1400 ml Ethanol (Badtemperatur 6O0C) und läßt über Nacht bei 200C stehen. Man filtriert in Anwesenheit von Aktivkohle 3S und stellt das Filtrat dann mit 211 ml Ammoniumhydroxid-Lösung (d = 0,90) alkalisch ein.
Das Produkt kristallisiert, man filtriert es ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Trockenschrank bei einer Temperatur von 50°Cbis60°C.
Ausbeute = 215g (82%)
Fp = 174-178X
In einen Kolben von 250 cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 37 g 2-Allyloxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyi)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 43g Diethylaminoethylamin und 60ml Methanol ein.
Man erhitzt unter Rückfluß (73°C). Die anfangs dicke Suspension verflüssigt sich bis zur vollständigen Auflösung.
Nach 96 Stunden Reaktionszeit kühlt man auf eine Temperatur von 20°C, filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit Methanol und trocknet sie im Trockenschrank bei einerTemperatur von 5O0C.
Gewicht = 37g erster Ertrag
Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Man gibt 200 ml Wasser zu dem öligen Rückstand, der kristallisiert. Man zentrifugiert und wäscht diesen zweiten Ertrag mit Wasser.
Gewicht: 8g zweiter Ertrag
Diese 8g werden in 35 ml siedendem Ethanol gelöst und man läßt das Produkt bei Umgebungstemperatur kristallisieren. Man filtriert es ab und trocknet es bei einer Temperatur von 5O0C.
Gewicht: 3g dritter Ertrag
Ausbeute: 37 + 3g = 40g (85%)
Dieser dritte und der erste Ertrag werden vereinigt und zweimal hintereinander in 200ml und dann in 165ml Ethanol, mit Trocknung der Zwischenstufen, rekristallisiert.
Ausbeute: 28g (60%), Fp = 1940C
Analysen
— 1 % In Wasserunlösliches Produkt, das extra hergestellte Hydrochlorid ist zu 20% in Wasserlöslich,
— NMR-Spektren kompatibel mit der Struktur des erwarteten Produktes.
Beispiel XXXlV: N-[1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-pyrrolidinyl-methyl]-2-Allyloxy-4-[{1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-benzamid
In einen Kolben von 250 cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 37 g 2-Allyloxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäüre-methylester, 45g 1-(1-Cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin und 75ml Methanol ein.
Man erhitzt 96 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt auf eine Temperatur von 20°C, filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert das Produkt mittels Zugabe von 250ml Wasser.
Man zentrifugiert den Feststoff, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C.
Ausbeute: 46g (81 %), Fp = 194°C
Dieses Produkt wird in 89 ml N-Salzsäureund 120 ml Wasser rekristallisiert. Man filtriert und stellt das Filtrat mit Ammoniumhydroxid-Lösung alkalisch ein. Die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und im Trobkenschrank bei einer Temperatur von 50°C getrocknet.
Ausbeute: 18g (32%), Fp = 189°C
Beispiel XXXV: N-iAllyD^-methoxy^-td-H^.S-dihydro-a-imidazolyD-aminol-B-chlor-benzamid In einen Dreihalskolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 85,05g 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 200ml Ethylenglycol und 51,3g Allylamin ein und rührt 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 700C bis75°C.
Dann gibt man 200 ml Wasser und 30 ml 40%ige Natronlauge hinzu und rührt 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 700C bis 750C. Man kühlt, zentrifugiert, wäscht zweimal mit 250 ml Wasser und dann zweimal mit 125 ml Aceton und trocknet bei einer Temperatur von 700C.
Man erhält 80,7g (Ausbeute = 87,1 %)
NMR = kompatibel, Anwesenheit von etwa 10% Ester.
Reinigung
79 g Produkt werden unter Rückfluß in 550 ml Dimethylformamid, das 25% Wasser enthält, gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und über Nacht im Kühlschrank kristallisiert.
Das Produkt wird zentrifugiert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
66 g des grauen Produkts, das in 1 320 ml Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure löslich ist, werden mit Aktivkohle behandelt und mit 50ml Ammoniumhydroxid-Lösung gefällt.
Der Niederschlag wird zentrifugiert, gewaschen und getrocknet. Er enthält noch immer Ester.
Das Produkt wird 3 Stunden lang (bei 8O0C) in 660ml Wasser und 20g Natriumhydroxid in Pastillen gerührt. Man filtriert warm und wäscht zweimal mit 300 ml Wasser. Der Kuchen wird in 3 Liter Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure (pH 1) aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und mit 50 ml Ammoniumhydroxid-Lösung gefällt.
Man läßt über Nacht im Kühlschrank stehen, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und Trocknet 5 Tage lang unter Vakuum und über Phosphorpentoxid bei einer Temperatur von 60°C. Man erhält 44,6g (Ausbeute der Reinigung = 56,5%)
Analyse
Fp (Kofier) = 2250C
Cl = 11,47% (Berechnet: 11,48%)
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der vorgeschlagenen Struktur kompatibel.
In einen Dreihalskolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 85,05g 2-Methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-rnethylester, 200ml Ethylenglycol und 53,1 g Isopropylamin ein und rührt 120 Stunden lang bei einer Temperatur von 70°C bis 75°C.
Man gibt dann 200 ml Wasser und 30 ml 40%ige Natronlauge hinzu und rührt noch eine Stunde lang bei 70°C bis75°C. Man kühlt, zentrifugiert, wäscht zweimal mit 250 ml Wasser und dann zweimal mit 125 ml Aceton und trocknet bei einer temperatur von
Man erhält 65,5g (Ausbeute: 70,3%)
NMR: kompatibel. Ester an der Nachweisgrenze
Reinigung
64,2 g Produkt werden in der Wärme (1100C) in 275 ml Dimethylformamid gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und über Nacht im Kühlschrank kristallisiert.
Das Produkt wird zentrifugiert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Man erhält 47,6g Produkt (Fp = 2510C)
Das Produkt wird in 475 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 30 ml 25%iger Ammoniumhydroxid-Lösung gefällt. Man läßt 2 Stunden lang im Kühlschrank stehen, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet 4 Tage lang unter Vakuum und über Phosphorpentoxid bei einer Temperatur von 6O0C.
Man erhält 41,8g Produkt (Ausbeute der Reinigung: 65%)
Analyse
Fp (Kofier) = 2490C
Titer =100,0%
Cl = 11,39% (Berechnet: 11,41%)
N = 18,12% (Berechnet: 18,03%)
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel mit der vorgeschlagenen Struktur.
In einen Kolben von 2 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt man 71 g Ethanolamin, 350 ml Methylenchlorid und tropfenweise, wobei man die Temperatur mittels Kühlung zwischen 150C und 2O0C hält, eine filtrierte Lösung von 181 g 2-Methoxy-4-isothiocyanate-5-chlor-benzoesäure-methylesterin 100 ml Methylenchlorid ein. lan rührt dann IV2 Stunden lang, wobei man das Kühlbad wegstellt, und zentrifugiert den gebildeten Niederschlag. Man wäscht ihn mit wenig Methylenchlörid und trocknet ihm im Trockenschrank bei einer Temperatur von 50°C. Ausbeute: 188g (84%) Fp = 164-17O0C
Analyse
Das NMR-Spektrum ist kompatibel mit der Struktur des erwarteten Produktes.
In einen Kolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt man 64g N-(5-Methoxy-4-methoxycarbonyl-2-chlorphenyl)-N'-(2-hydroxy-1-ethyl)thioharnstoff, 375ml Methanol und tropfenweise, unter Kühlung auf eine Temperatur von 2O0C, 20 ml Schwefelsäure (d = 1,83) ein.
Man erhitzt anschließend 4 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt und gießt die Reaktionsmischung in 1 000 ml Wasser und 300 g Eis. Man stellt das Ganze mit Ammoniumhydroxid-Lösung (d .= 0,90) alkalisch ein (pH 9-10) und zentrifugiert den Niederschlag, der mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C getrocknet wird.
Ausbeute: 56g (93%)
Analyse
Das NMR-Spektrum ist kompatibel mit der Struktur des erwarteten Produktes.
In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 45g 2-Methoxy-4-[(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 90ml Methanol und 41,3g Diethylaminoethylamin ein.
Man erhitzt unter Rückfluß (7O0C) zwei Tage und zwei Nächte lang, kühlt die Lösung und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum.
Dann gibt man 150 ml Wasser und 450 ml Ethylacetat zu dem Rückstand. Das Produkt kristallisiert. Man zentrifugiert es, wäscht mit wenig Ether und trocknet im Trockenschrank bei einer Temperatur von 5O0C.
Ausbeute: 41,5g (72%), Fp = gegen 1120C.
Dieses Produkt wird zweimal nacheinander rekristallisiert, indem man in der Wärme und in Anwesenheit von Aktivkohle filtriert, und zwar in 530ml und dann in 450 ml Ethylacetat.
Ausbeute: 20g (34%), Fp = 162°C ,
Das Produkt ist kompatibel, enthält jedoch in seiner Struktur etwas Lösungsmittel. Man löst es in 180 ml Wasser und 12 ml Salzsäure (d = 1,18). Dann filtriert man die Lösung und gibt Ammoniumhydroxid-Lösung (d =0,90) zu dem Filtrat, bis zum pH 9-10. Man läßt die Suspension zwei Stunden lang stehen und zentrifugiert das Produkt, das mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 50°C getrocknet wird.
Ausbeute: 15,5g (27%), Fp = 1660C
Analysen
Das NMR-Spektrum ist mit der Struktur des erwarteten Produktes kompatibel.
In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, und einem Kühler, trägt man 45g 2-Methoxy-4-[(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 50ml i-Ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 90ml Methanol ein.
Man rührt und erhitzt unter Rückfluß (7O0C) drei Tage lang. Das Produkt löst sich langsam. Man kühlt, verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum und gibt 300 ml Wasser zu dem pastösen Rückstand. Dann extrahiert man mit 400 ml und
anschließend mit 100*ml Methylenchlorid.
Die organische Phase wird dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen und dann unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert die Rückstands-Paste mit 300ml Ethylacetat und zentrifugiert die Kristalle, die mit wenig Lösungsmittel gewaschen und anschließend im Trockenschrank bei einer Temperaturvon 500C getrocknet werden.
Ausbeute: 47,5g (80%), Fp = 144-148°C
Dieses Produkt wird in 200 ml Methanol rekristallisiert. Nach einer Ruhezeit von 4 Stunden im Kühlschrank zentrifugiert man die Kristalle, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie anschließend im Trockenschrank bei einer Temperatur von 50°C.
Ausbeute: 31g (52%)
Man löst diesen Feststoff in 285 ml Wasser und 15 ml Salzsäure (d = 1,18), filtriert die Lösung und fällt die Base mit 25 ml Ammoniumhydroxid-Lösung (d = 0,90).
Es bilden sich große Stücken, die man zentrifugiert, zerdrückt und anschließend feucht in 100 ml Methanol aufnimmt. Man erhitzt unter Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung und läßt das Produkt dann IV2 Stunden lang im Kühlschrank kristallisieren. Man zentrifugiert die Kristalle, wäscht sie dann mit Wasser und trocknet sie im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C.
Ausbeute = 22 g (37%), Fp = 1470C
Analysen
Die NMR- und IR-Spektren sind mit der Struktur des erwarteten Produktes kompatibel.
Beispiel XXXIX: N-(Diethylamino-ethyl)-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-amino]-5-chlor-benzamid Stufel:2-Methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester In einen Kolben von 4 Litern, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Kühler und einer Brom-Ampulle, trägt man 104g N-(2-Chlor-4-methoxy-carbonyl-5-methoxy-phenyl)-N'-(2-hydroxy-1-ethyl)-thiohamstoff, 846ml Methanol und 80g Methyliodid ein. Man erhitzt eine Stunde lang auf eine Temperatur von 50°C bis 550C, kühlt auf 4O0C und gießt in einem dünnen Strahl eine Lösung von 20g Natrium in 320ml Methanol hinzu.
Man hält die Mischung dann 3V2 Stunden lang unter Rückfluß und läßt sie über Nacht stehen. Anschließend gibt man eine Lösung von 40g Ammoniumchlorid in 1000 ml Wasser und 40 ml Ammoniumhydroxid-Lösung (d = 0,90) hinzu. Man dampft die erhaltene Lösung in der Weise unter Vakuum ein, daß das Methanol entfernt wird.
Dann gibt man nochmals eine Lösung von 40 ml Ammoniumhydroxid-Lösung (d = 0,90) in 600 ml Wasser hinzu und zentrifugiert den Niederschlag. Man löst die Kristalle in einer Lösung von 30ml Salzsäure (d = 1,18) in 300ml Wasser, ohne zu erhitzen. Man filtriert dann die Lösung und stellt das Filtrat mit 40 ml Ammoniumhydroxid-Lösung (d = 0,90) alkalisch ein.
Das Produkt fällt in Form eines Gummis aus, der kristallisiert. Man zentrifugiert den weißen Feststoff, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Trockenschrank bei einer Temperatur von 50°C.
Ausbeute: 68,5g (74%), Fp = 154°C
Analyse
Das NMR-Spektrum zeigt die Anwesenheit von geringen Mengen einer Verunreinigung.
In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 34,2 g 2-Methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-amino]-5-chlor-benzamid,70ml Methanol und 33g Diethylamino-ethylamin ein.
Man erhitzt etwa 31 Stunden lang unter Rückfluß (ungefähr 7O0C). Die vollständige Auflösung erfolgt nach 2V2 Stunden
Man kühlt, verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum, setzt 100 ml Methylenchlorid hinzu, um den dicken Gummi aufzulösen undwäschtdie Lösung dreimal mit 50 ml Wasser. Dann gibtman 150ml Butylacetat hinzu, verdampft das Methylenchlorid unter Vakuum, gibt 200 ml Butylacetat hinzu, erhitzt um wieder aufzulösen und läßt das Produkt bei einer Temperatur von 200C über Nacht auskristallisieren.
Die Kristalle werden zentrifugiert und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Ausbeute: 25g (57%)
Der weiße Feststoff wird in 100 ml Isopropanol rekristallisiert. Nach einer Ruhezeit von drei Stunden im Kühlschrank zentrifugiert man die Kristalle, die mit wenig Lösungsmittel gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C getrocknet werden.
Ausbeute: 22,5g (51%)
Anschließend löst man das Produkt in 150ml Wasser und 173ml N-Salzsäure, filtriert die Lösung und stellt das Filtrat mit 20ml Ammoniumhydroxid-Lösung (d = 0,90) alkalisch ein. Man läßt 2 Tage lang bei einer Temperatur von 2O0C auskristallisieren, zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet das Produkt im Trockenschrank bei einer Temperatur von 500C.
Ausbeute: 18g (41 %, Fp = 137°C
Analysen
Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel mit der Struktur des erwarteten Produktes.
In einen Kolben von 250 cm3, ausgestattet mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler, trägt man 42,7 g 2-Methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-amino]-5-chlor-benzoesäure-methylester, 65ml Methanol und 46,2g i-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin ein. Man erhitzt die Suspension 26 Stunden lang unter Rückfluß (72°C). Nach 21/2 Stunden Erhitzen ist der Feststoff vollständig gelöst.
Man kühlt auf eine Temperatur von 200C, verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum und kristallisiert den öligen Rückstand mit 125ml Ethylacetat.
Man läßt 4 Stunden lang im Kühlschrank stehen und zentrifugiert die Kristalle, die dreimal mit 30 ml Ethylacetat gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet werden.
Ausbeute: 32,3g (53%), Fp = 1590C
Man rekristallisiert das Produkt in 80 ml Ethanol (95%ig) und anschließend ohne Trocknung in 1 200ml Ethylacetat. Man zentrifugiert, wäscht mit etwas Ethylacetat und trocknet dann im Trockenschrank bei 5O0C.
Ausbeute: 20g (33%), Fp = 161 °C
Analysen
— Die NMR- und IR-Spektren sind kompatibel mit der Struktur des erwarteten Produkts.
— Das extra hergestellte Monochlorhydrat ist zu etwa 32% in Wasser löslich.
Es wurden Untersuchungen derpharmakologischen Eigenschaften und der Toxikologie der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt. Diese Verbindungen unterstreichen nämlich durch ihre chemische Struktur die Verwandschaft zu verschiedenen Methoxybenzamid-Derivaten, die früher beschrieben und durch ihre antidopaminergischen Eigenschaften bekannt sind, die ihrerseits in verschiedenen Bereichen wirken und zu der therapeutischen Anwendung, beispielsweise als antiemetische oder psychotrope Mittel, geführt haben. Die biochemischen und pharmakologischen Versuche haben nun aber gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz dieser chemischen Nachbarschaft:
— sich bei den Versuchen „in vitro" nicht mehr mit den dopaminergischen Rezeptoren von Typ D1 oder D2 verbunden haben;
— nicht mehr „in vivo" eine Erhöhung des Prolactins bestimmt haben, eines typischen biochemischen Effektes der antidopaminergischen Mittel, die durch Blockierung gewisser hypophysärer Rezeptoren des Dopamins wirken;
— nicht mehr gewissen Verhaltenswirkungen (Emesis, Vertikalisation, Hyperaktivität, stereotype Bewegungen usw.) entgegenstehen, die beim Hund, der Ratte und der Maus durch dopaminergische Agonisten, wie Apomorphin und Amphetamin, hervorgerufen wurden, die ihrerseits üblicherweise von den Pharmakologen verwendet werden, um die antidopaminergischen Wirkungen einer Droge nachzuweisen und zu messen;
— keine zentrale Depressor-Wirkung hervorgerufen haben, außer bei einigen hohen Dosierungen, und daß diese Wirkung einen toxischen Effekt und keinen neuroleptischen anheben kann;
— als Neuroleptika keine Katalepsie hervorgerufen haben.
Die Demonstration der Abwesenheit einer Bindung zu den dopaminergischen Rezeptoren wurde auch die Versuche „in vitro" an den Str.iatum-Präparationen der Ratte erbracht, die darin bestehen, die Verschiebung der spezifischen Liganden der Dopamin-Rezeptoren durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zu untersuchen. Man hat beispielsweise für die Verbindung von Beispiel 1 eine Inhibitorkonzentration 50 von höher als 10"4M im Hinblick auf 3H-Spiperon, dem Liganden des D2-Rezeptors, gefunden und keine Verschiebung von 3H-Piflutixol, dem Liganden des DrRezeptors.
Die Abwesenheit einer Erhöhung des Prolactins im Blut nach Verabreichung der Verbindungen wurde an der männlichen hatte nachgewiesen, die die Verbindung von Beispiel 1 in einer Dosis von 1 mg/kg auf subkutanem Weg erhielt. Der Versuch wurde an 8 Ratten durchgeführt. Es wurde keine Erhöhung des Prolactin-Gehaltes im Serum dieser Tiere beobachtet, wobei das Blut 10 und 30 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung entnommen wurde, während die gleiche Dosis eines antidopaminergischen Mittels (Referenz: Sulpirid), untersucht unter den gleichen Bedingungen, den Prolactin-Gehalt der Base etwa um den Faktor 10 vervielfacht.
Die Abwesenheit des Antagonismus, der durch die Verbindungen hinsichtlich der Verhaltenswirkungen von Apomorphin verursacht wird, wurde am Hund durch den Erbrechen-Test (Wirkung nicht signifikant bis zu 100 Mg/kg auf subkutanem Weg) und an der Ratte durch die Stereotypie-Tests demonstriert, sowie die Vertikalisation an der Maus. Bei allen diesen Tests wurde keine Wirkung der Verbindungen beobachtet, selbst bei sehr hohen Dosen nicht, beispielsweise wie 100 mg/kg.
Die Abwesenheit der kataleptischen Wirkung der Verbindungen wurde bei der Ratte beobachtet, die sogar nach einer hohen Dosis (100 mg/kg auf subkutanem Weg) nicht imstande war, eine aufgezwungene Position beizubehalten.
Demzufolge können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in keiner Weise als antidopaminergische Drogen beobachtet werden, die wie die Neuroleptika wirken.
Sie besitzen dagegen unerwartete und bemerkenswerte Eigenschaften zur Stimulierung der motorischen Aktivität, nicht nur bei den Nagetieren (Ratten und Mäuse), sondern auch bei einem Primaten, der Meerkatze. Diese Eigenschaften wurden bei Ratten nachgewiesen, die in individuelle Käfige gebracht wurde, die mit Photozellen ausgerüstet waren. Die motorische Aktivität wurde dabei durch die Anzahl der Unterbrechungen eines Lichtstrahls gemessen, der mit den Photozellen in Verbindung stand. Die Messungen wurden zwischen 8.00 und 10.00 Uhr abends durchgeführt und die Resultate in % durch das Verhältnis zum Wert der Kontrolltiere ausgedrückt. Andererseits wurde das äußere Erscheinungsbild der Tiere festgestellt.
Die Graphiken der Figuren 1 bis 15 zeigen die Stärke des aktivierenden Effektes der Verbindungen aus den verschiedenen Beispielen bei den angegebenen Dosierungen, verabreicht auf subkutanem oder intra-accumbalem Weg.
Andererseits wurde demonstriert, daß der aktivierende Effekt bei chronischer Behandlung fortbestand.
Die Figur 16 zeigt beispielsweise die Wirkung der Verbindung 1: Hier wurden 0,1 mg/kg bei der Ratte auf subkutanem Weg verabreicht, und zwar jeden Tag im Verhältnis von 2 Injektionen pro Tag während 48 Tagen. Die Registrierung der motorischen Aktivität erfolgte durch Photozellen, wie bei den Versuchen mit einer einmaligen Dosis.
Die aktivierende Wirkung der Verbindungen wurde ebenfalls bei der Meerkatze demonstriert, die in einen Einzelkäfig mit 2 Standen gebracht wurde. Die Bewegungen des Tieres zwischen,dem Boden und dem Käfig, sowie der mittleren und der oberen Stange wurden durch ein Infrarot-Verfahren registriert.
Unter Berücksichtigung dieser aktivierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Tiermodelle für die verhaltensmäßie Depression eingesetzt, um einen eventuellen antidepressorischen Effekt zu untersuchen, beispielsweise die durch Reserpin (5 mg/kg) auf intraperitonealem Weg 18 Stunden vor dem Test vorbehandelte Maus, oder die Ratte, die Reserpin in den nucleus accumbens erhält (1 \ig/kg). Die Verbindung von Beispiel 1 antagonisiert in einer Dosis von 0,1 mg/kg auf subkutanem Weg die motorische Depression und die Ptosis, wobei sie sich bei dieser Dosierung als genauso aktiv wie 30 mg/kg Imipramin auf intraperitonealem Weg erweist.
Während der pharmakologischen Untersuchungen wurde ein toxikologischer Versuch der bemerkenswertesten Verbindungen dieser Serie durchgeführt. Die folgende Tabelle zeigt die akute Toxizität der Verbindung gemäß Beispiel 1, indem sie die Werte der letalen Dosis (LD 50) bei derauf die verschiedenen Verabreichungswege behandelten Maus liefert.
Verabreichungsweg LD 50 (mg/kg)
i.v. 12,8-14,4
s. c. 52-54
i.p. 37,7^10,8
p.o. 165-180
Dieses pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen legt nahe, daß die wirksamsten von ihnen in der Therapeutik verwendet werden könnten, und zwar bei einigen Formen der Depression und/oder psychomotorischen Inhibition. ~ ,
Claims (17)
- Patentansprüche:in der— A eine Alkyl-, Alkenyl- oder Diethylaminoethyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel. R7darstellt, worin R7 ein Wasserstoffatom ist oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkenyl-alkyl-Gruppe, x R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkyl-Gruppen oder Alkenyl-Gruppen bedeuten,— R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen sind,— X ein Halogenatom wie Chlor-oder Brom ist,— Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom wie Chlor oder Brom darstellt, und— Z eine NH-Gruppe, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, wobei die cyclischen oder aliphatischen Alkyl- und Alkenyl-Gruppen maximal sechs Kohlenstoffatome enthalten, sowie ihre optischen Isomeren und ihre physiologisch akzeptablen Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel IlCOOHΉ - R,•R,in der R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und Z die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben besitzen, oder eines ihrer reaktiven Derivate, mit einem Amin der Formel IIIA-NH2behandelt, in der A wie oben definiert ist, oder mit einem seiner reaktiven Derivate. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet, daß man einen 4-Amino-5-(oder 3,5)-halogen-benzoesäure-alkylester der FormelCOORin der R eine Alkyl-Gruppe darstellt und R1, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in einen 4-lsothiocyanato-benzoesäure-alkylester der Formel IVCOOROR,H=C=Sumwandelt, dann in das 4-(N'-Amino (oder Hydroxy)-alkyl)-thioureido-Derivat der Formel V COORR3 R5 (V)HH - C - HH -C-C-B
S R4 Rßin der B eine Amino- oder Hydroxy-Gruppe darstellt, dann in das 4-[(4,5-Dihydro-2-imidazolyl(oder 2-thiazolyl oder 2-oxazolyl)-amino]-Derivat der Formel VlGOORund schließlich die Verbindung der Formel Vl amidiert, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, oder die Verbindung der Formel Vl amidiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R2 ein Wasserstoffatom ist, und diese Verbindung in eine Verbindung der Formel I umwandelt, in der R2 eine Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe bedeutet. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß 4-[(4,5-Dihydro-2-imidazolyl(oder 2-thiozolyl oder 2-oxazolyl)-amino]-Derivate der Formel Vl0OR(Vl)in das Derivat der Formel Vl bis
COOHH-R,(Vl bis)*3mit R2 = Alkyl oder Alkenylumgewandelt wird, das dann schließlich seinerseits amidiert wird, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten.4. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z eine NH-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 4-Amino-5-(oder 3,5-)-halogenbenzoesäure-alkylester der FormelCOORin der R eine Alkyl-Gruppe darstellt und R1, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in einen 4-Formylamino-benzoesäure-alkylester der Formel VIIGOOR(VII)umwandelt, dann in einen 4-Dichlorformylimino-benzoesäure-alkylester der Formel VIII
COOR(VIII)dann in einen 4-[(1-H-4,5-Dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzoesäure-ester der Formel Vl, in der Z eine NH-Gruppe darstellt, und schließlich die Verbindung der Formel Vl amidiert, um die
entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, oder die Verbindung der Formel Vl amidiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R2 ein Wasserstoff atom ist, und diese
Verbindung in eine Verbindung der Formel I umwandelt, in der R2 eine Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist. - 5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel Vl in ein Derivat der Formel Vl bis umgewandelt wird, in der Z eine NH-Gruppe darstellt und R2 eine Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe bedeutet, und
schließlich die Verbindung der Formel Vl bis amidiert wird, um die Verbindung der Formel I zu
erhalten. - 6. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formelcom6 "4hergestellt wird, in der X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 und R6 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1
besitzen. - 7. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydrö-2-imidazolyl)amino]-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
- 8. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methoxy-4-[N-ethyl, N-(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-arnino]-5-benzamid hergestellt wird.
- 9. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methoxy-3,5-dichlor-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzamid hergestellt wird.
- 10. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-4-dimethyl-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
- 11. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)-amino]-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
- 12. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß N-[2-(Diethylamino)-ethyl]-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-amino]-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
- 13. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelCOHHhergestellt wird, in der X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen.
- 14. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß N-[(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxy-3,5-dibrom-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-benzamid hergestellt wird.
- 15. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß N-[(1-Cyclohexenylmethyl^-pyrrolidinyO-methyll^-methoxy^-ld-H^S-dihydro^-imidazolyD-aminol-S-chlorbenzamid hergestellt wird.
- 16. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß N[(1 Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)amino]-5- chlorbenzamid hergestellt wird.
- 17. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß N-(1 -Allyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
- 18. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)-amino]-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
- 19. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-[(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-amino]-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
- 20. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß N-(Allyl)-2-methoxy-4-[(1-H-4,5-dihydro-2-imidazolyl)-amino]-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
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