DE2810143A1 - Aryl-alpha, alpha-bis eckige klammer auf omega- (disubstituierte amino) alkyl eckige klammer zu acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungen - Google Patents
Aryl-alpha, alpha-bis eckige klammer auf omega- (disubstituierte amino) alkyl eckige klammer zu acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungenInfo
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Description
~6~ 2810U3
Unsere Nr. 21 827 Be/be
G. D. Searle & Company
Skokie, 111., V.St.A.
Skokie, 111., V.St.A.
Aryl-ct, et -bisAu-(disubstituierte amino)alkyl7acetamide und
deren Säureanlagerungssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie
sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft cc-Aryl- oc,cc -bis/IT-(disubstituierte
amino)alkyl7acetamide der folgenden allgemeinen Formel
'CONH9
rL ] 2
1-(CH2)
rn
R2 Ar
R ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen,
2
R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
ί 2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen Ring, der weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten, Ar einer der Reste Pyridyl, Phenyl, Trifluormethy!phenyl oder ein mit 1 oder 2 Halogen oder niederem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl und
m und η beides ganze Zahlen von 2 bis 4 einschließlich bedeuten.
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen Ring, der weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten, Ar einer der Reste Pyridyl, Phenyl, Trifluormethy!phenyl oder ein mit 1 oder 2 Halogen oder niederem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl und
m und η beides ganze Zahlen von 2 bis 4 einschließlich bedeuten.
ί 2
Die von R und R umfaßten niederen Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und deren verzweigtkettigen Isomeren.
Die von R und R umfaßten niederen Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und deren verzweigtkettigen Isomeren.
809837/0902
1014
Die von R umfaßten Cycloalkyle sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die Halogene als Substituenten des Phenyls sind Fluor, Chlor}
Brom und Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt werden.
Die als Substituenten des Phenyls genannten Alkylreste mit 1 bis 1I Kohlenstoff atome sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und deren
verEweigtkc-ttigen Isomeren, wobei Methyl bevorzugt wird.
Die Stellung dieser Substituenten in Bezug auf den Anbindungspunkt
des Phenyls oder, wenn 2 Substituenten vorhanden sinds zueinander,
ist nicht entscheidend, In den Bereich dieser Erfindung fallen danach o-, m- oder p-monosubstituierte Phenylreste der
beschriebenen Art, wie beispielsweise o-Fluorphenyls m-Chlorphenyl.
p-Fluorphenyl, p-Tolyl und m-Trifluormethylphenyl, und
2,3-., 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-disubstituisrte Phenyle der
oben beschriebenen Art5 wie beispielsweise 2,4-Dichlorphenyl.,
2,6-Dichlorphenyl^ 2,3-Difluorphenyls 3.4-Dichlorphenyl, 3~Chlor-5-flucrphenyl
und 2-Fluor-5-methy!phenyl.
Die für die vorstehende Formel genannten monocyclischen Ringe
enthalten 4 bis 6 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise die Reste Diperidino, Pyrrolidino, lH-Hexahydroazepin-1-yl und
Morpholine.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind den genannten Ba.sen äquivalent deren nicht-toxischen, pharmzeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze der allgemeinen Formel
Rl fONH2
:N-(CH2)r- -C (CH2Jn-N(I-C3H7J2 -
Ar
809837/0902
Ί ?
worin R'. R", Ar, πι und η die vorstehend definierten Bedeutungen haben und T ein äquivalent eines Anions bedeutet, vrie beispielsweise Fluorid. Bromid, Iodid, Nitrat, Phosphat, Sulfat. SuIfamat. i-Iethy!sulfat, Ethyisulfat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Acetat. L.'-.ctat, Succinat, lialeat, Tartrafc, Citrat, Asccrbat, Benzoat, Cinnamat oder1 dergleichen, das in Kombination mit dem kationischen Teil des entsprechenden Salzes weder biologisch noch anderweitig inkompatibel ist.
worin R'. R", Ar, πι und η die vorstehend definierten Bedeutungen haben und T ein äquivalent eines Anions bedeutet, vrie beispielsweise Fluorid. Bromid, Iodid, Nitrat, Phosphat, Sulfat. SuIfamat. i-Iethy!sulfat, Ethyisulfat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Acetat. L.'-.ctat, Succinat, lialeat, Tartrafc, Citrat, Asccrbat, Benzoat, Cinnamat oder1 dergleichen, das in Kombination mit dem kationischen Teil des entsprechenden Salzes weder biologisch noch anderweitig inkompatibel ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I). worin Ar, m und η die
vorstehend definierten Bedeutungen haben, und R ein niederer Aikylrest mit I bis J Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest
mit 5 bis-6 Kohlenstoffatomen und R^ ein niederer Aikylrest mit
1 bis 7 Kohlenstoffatomen sind, sind bevorzugte Ausführungsformen und von diesen sind wiederum Verbindungen, in denen Ar einer der
:";c-;;te Pyridyl, ToIyI3 Trifluorpher.y !methyl oder ein mit 1 oder
Halogenatomen substituiertes Phenyl ist, weiter bevorzugt.
Andere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel
niederes Alkyl. CQHH
\ I
^Fi-CH2CH2- -C CH2CH2-N (1-C3H7) 2
niederes Alkyl Ar
worin jeder niedere Aikylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält
und Ar eine mit 2 Halogenatomen substituierte Phenylgruppe ist Von dieser Verbindungsgruppe wiederum besonders bevorzugt sind
Verbindungen der Formel
809837/0902
ΑΊ1 Π COfIH0
niederes Alkylv I
^U-CW1CH2 C CH?CH2-N( i -C^H7 )?
niederes Alkyl ,^^N
Halogen ^
worin die niederen Alkylreste 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.
Andere bevorzugte Ausfuhrungsformen der vorliegenden Verbindung
sind Verbindungen der Formel
CONH2
Ar
worin m und η jeweils ganze Zahlen von 2 bis einschließlich 1I
sind, und Ar einer der Reste Pyridyl, Phenyl, Tolyl, Trifluorniethy!phenyl
oder mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiertes
Phenyl und ( N die Gruppe -N (CK2)X >
v/orin :-: eine ganze Zahl
von 4 bis einschließlich 6 oder einen Morpholinrest bedeutet. Von.
diesen Verbindungen sind besonders bevorzugt, diejenigen, in denen m und η beide die Zahl 2 und Ar ein Phenylrest oder ein mit
einem Halogenatom substituierter Phenylrest sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer pharmazeutischen
Eigenschaften brauchbar. Insbesondere besitzen sie Wirksamkeit als
Anti-Arrhyttimika.So stellen sie in Tieren, deren Herz-Rhythmus un-
CH0MnT- f- (CtIu)n-N(I-C3H7)., )
809837/0902 bad original-
2810Η3
regelmäßig war, einen nornalen Herz-Rhythmus wieder her.
Die anti-arrhythmisehe Wirkung der beanspruchten Verbindungen
vmrde auf folgende Weise belegt. Ventrikuläre Arrhythmie wurde
durch eine zweistufige Ligatur des vorderen absteigenden Astes der linken Kranzarterie bei jeweils 2 oder mehr Hunden hervorgerufen.
Teilmengen der zu untersuchenden Verbindung (jeweils 5 mg/kg) wurden intravenös in Intervallen bis zu einer möglichen
maximalen Gesamtdosis von 20 mg/kg verabreicht. Eine Verbindung wird dann als aktiv betrachtet, wenn sie für eine Zeitspanne von
mindestens 10 Minuten zu einer mindestens 25-prozentigen Verringerung der ektopischen Schläge bei der Hälfte oder mehr der
untersuchten Hunde führt. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen,
die nach diesem Versuch als wirksam festgestellt wurden, gehören et-(o-Pluorphenyl)- ^(X-bis^-(diisopropylamino)ethyl_7acetarriid,
Or(p- Fluorpheriy 1)-a,-x-bis/2"-(diioopropyir-miRo)ethylTacetamid
und cc-(o-Chlorpheny 1)-0.-/2- (diisopropylanino) ethy 17-Cfc- (2-piperidinoöthyl)-acetamid·
Ein vie it er er, die anti-arrhythmis ehe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen zeigender Versuch ist folgender:
Männliche Bastardhunde wurden mit einem PhyBiographen verbunden,
um die Herz- und Bluttätigkeit zu beobachten. Zu Beginn des Versuches wird eine erste Dosis von hO ug/kg g-Strophantin intravenös
in einer Salzlösung verabreicht. 30 Minuten später folgt
eine Dosis von 20 μg/kg g-Strophantin und dann in 15-minütigen
Abständen Dosen von 10 μg/kg g-Strophantin bis eine ventrikuläre
Arrhytmie eintritt und 20 Minuten lang anhält. Dann wird eine Salzlösung der zu untersuchenden Verbindung in einer Dosis von
5 mg/kg verabreicht. Wenn die Herztätigkeit nicht normal wird,
809837/0902
- ii -
wird die au untersuchende Verbindung in weiteren Dosen von 5 mg/kg in 15-minütigen Abständen verabreicht, bis die Herztätigkeit
normal wird oder die gesamte verabreichte Dosis 20 mg/kg erreicht♦ Das Verfahren wird bei 2 oder mehreren Hunden
durchgeführt. Eine Verbindung wird dann als aktiv betrachtet3
wenn sie bei der Hälfte oder mehr der untersuchten Hunde bei einer Dosis von 20 mg/kg oder weniger die Rückkehr zur normalen
Herztätigkeit für eine Zeitspanne von mindestens 15 Minuten bewirkt. Zu den in diesem Versuch als wirksam festgestellten erfindungsgemäßen
Verbindungen gehören 0Uöl~Bis/2-(Diisopropylamino)ethyl7-<X-phenylacetamid
und Ot-/2- (Diethylamino)ethyl7-Cfr-/2-(diisopropylamino)ethyl7-;X-phenylacetamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht durch Umsetzung
an disubstituierten Acetonitrilen der Formel
CN
HV(CH2)n~N(i-C3H7)2 5
HV(CH2)n~N(i-C3H7)2 5
Ar
worin Ar'und η die schon definierten Bedeutungen haben3 mit einem
Halogenalkylamin der Formel
.R1
•R2
1 P
worin R s R und m die schon definierten Bedeutungen haben und Halogen vorzugsweise Chlor ist3 in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamidj in einem inerten Lösungsmittels wie Toluols .
worin R s R und m die schon definierten Bedeutungen haben und Halogen vorzugsweise Chlor ist3 in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamidj in einem inerten Lösungsmittels wie Toluols .
809 8 37/0 80
2810U3
unter Erhitzen und anschließender Hydrolyse dos erhaltenen
llitrils der For-mel
CH
1
1
Ar
1 2
worin R9R, Ar, m und η die vorstehend definierten Bedeutungen
haben, mit konzentrierter Schwefelsäure erhalten werden.
In einem anderen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
1 2
Verbindungen, in denen R und R beide Isopropyl und m und η gleiche ganse Zahlen von 2 bis li sind, setst man monosubstituiex'tes Acetonitril der allgemeinen Formel
Verbindungen, in denen R und R beide Isopropyl und m und η gleiche ganse Zahlen von 2 bis li sind, setst man monosubstituiex'tes Acetonitril der allgemeinen Formel
Ar-CH2-CN ,
worin Ar die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit 2 molaren
Äquivalenten eines Halogcmalkylamins der Formel
Halogen-(CH2)n-N(1-C3H7)2 ,
worin η wie vorstehend definiert lind Halogen vorzugsweise Chlor
ist, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamid, in einem
inerten Lösungsmittel, wie Toluol, unter Erhitzen um und hydrolysiert
das erhaltene Nitril der Formel
CN
R 1
"^ C (CH2Jn-N(I-C3H7J2 ,
Ar
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1 2
worm R' , R'j Ar-. κι und η die vorstehend definierten Bedeutungen haben9 mit konzentrierter Srfnv.'efelcäure.
worm R' , R'j Ar-. κι und η die vorstehend definierten Bedeutungen haben9 mit konzentrierter Srfnv.'efelcäure.
Die Erfindung wird in άΰη folgenden Beispielen näher· erläutert,
die nicht als T^sehr-änkunc der Erfindung zu verstehen sind, da
zahlreiche Kodifikationen sowohl in den Ausgangsmaterialien wie in den Methoden aus der Beschreibung dem Fachmann ohne weiteres
ersichtlich sind. In den Beispielen werden Temperaturen in 0C
und Mengenangaben in Gewichtsteilen angegeben, wenn nicht ausdrücklich Volumenteile genannt sind. Das "Verhältnis zwischen Gewichtsteilen
und Volumenteilen ist das gleiche wie zwischen Gramm und Milliliter.
Zu einer Lösung von 58 Teilen <X-Phenylacetonitril in 300 Volumenteilen
Toluol wurden 83 Teile von in 300 Volumentc-ilen Toluol gelöstem
2-Chlor-N,N-diisopropylethylarnin zugegeben. Die Mischung
wurde unter Rühren auf ungofähr 8O0C erhitzt, und dann wurden
über eine Zeitspanne von 30 Minuten 22 Teile Natriumamid langsam
zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten auf 80 C gehalten
und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 500 Volumenteile Wasser wurden zu der Mischung zugegeben, die organische Schicht
abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wäßrige saure Auszug wurde durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch
gemacht. Die alkalische Mischung wurde mit Ether extrahiert, der Etherextrakt über Calciumsulfat· getrocknet, eingeengt
und destilliert. Man erhielt cc-/2-(Diisopropylamino)ethyl7-co-phenylacetonitril
als bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 120 125°C siedendes öl. ·
8 0 a 8 3 7 / 0 9 0 2
Beispiel 2
Methode A
Methode A
Die Lösung von 12 Teilen des t-Phenylacetonitrils und 25 Teilen
von in 100 Voiumenteilen Toluol gelösten 2-Chlor-N,N-diisopropyl
et-hylamin wurde auf ungefähr 80°C erhitzt und dann 11 Teile
Natrium am id innerhalb von 30 Hinuten zugegeben, während die
Temperatur auf 80 - 85°C gehalten wurde. Die Temperatur wurde dann auf ungefähr 105°C erhöht und weitere 25 Teile 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin
in 100 Volumenteilen Toluol in einer Zeitspanne von 20 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
eine weitere Stunde auf 105 - HO0C gehalten und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt. 200 Volumenteile V/asser wurden zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure
extrahiert. Der wäßrige saure Auszug wurde durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert.
Der Etherauszug wurde über Calciumsulfat getrocknet, eingeengt
und destilliert. Man erhielt ^yX-Eis/Z-DiiT
a~pheny!acetonitril als ein bei ungefähr 160 - I65 C bei 0.3 mm
Druck siedendes öl.
Methode B
Eine Lösung von 20 Teilen 3C-_/"2-(Diisopropylamino)ethyl7-0j-phenylacetonitril
und *i Teile Natriumamid in l80 Volumenteilen Toluol
wurden auf ungefähr 100°C für eine Zeit von ungefähr 15 Minuten erhitzt und dann 18 Teile 2-Chlor-N,N-isopropylethylamin in 70
Volumenteilen Toluol während einer Zeitspanne von 20 Minuten langsam zugegeben. Diese Mischung wurde für eine Stunde bei I05 HO0C
gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 200 Volumenteile Wasser wurden zugegeben, die organische Schicht abgetrennt,
über Calciumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. Man
809837/0902
erhielt λ.,0.-Eis/2-(Diisopropy!amino)ethyl./-α-pheny!acetonitril
als Öl. Diese Verbindung ist identisch mit der Verbindung des Beispiels 2a Methode A.
2 Teile a.^-Bis/2-(Diisopropylaraino)ethyl7-^rphenylacetonitril
wurdeii in 20 Volume nt eil en konzentrierter Schwefelsäure gelöst
und die erhaltene Mischung auf einem Dampfbad ungefähr 90 Hinuten
erhitzt. Die Lösung wurde dann auf ungefähr O0C abgekühlt und
durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Ether extrahiert, der Etherauszug
üb ex· Calciumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Man erhielt .-covrBis/2-(Diisopropylamino)ethyl7-cc-phenylacetamid9
das nach Umkristallisieren aus Hexan bei ungefähr 102 - 103°C
schmilzt.
Zu einer Lösung von 10 Teilen <x, .X-B is/2-(Diisopropylamino)ethyl7-a-phcnylacetamid
in 350 Volumenteilen Ether wurden tropfenweise unter Rühren 2 Mol-Äquivalente von Salzsäure in Isopropylalkohol
zugegeben. Die Mischung wurde ungefähr 2 Stunden gerührt und danach das erhaltene Salz abfiltriert. Man erhielt x,a-Bis/2-isopropylamino
)ethyl7-%-phenylacetamidr.)das bei ungefähr IMO C
T .. . " dihydro Chlorid,
sehmxlgt.
Wenn man das in Beispiel 2, Methode A, eingesetzte σΐ-Phenylacetonitril
durch die äquivalente Menge von CL--(p-Chlorphenyl)-acetoiiitril
ersetzt, erhält man nach der dort beschriebenen Ver
809837/0902 ^3
fahrensweise ■ <,-(p-Chlorphenyl)-rK,<K-h±s/2~(diisopropylamino)-ethyl7«icetonitril
als ein beim Druck von 0,3 mm bei ungefähr 170 - 175°C siedendes öl.
Die Verwendung einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in
dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führte zu ov.-(p-Chlorpheny
1) - >x, jv-Bis/2~- (diis opropy lamino) ethyl7aeetamid, das nach
Kristallisation aus einer Mischung aus Ether und Hexan bei ungefähr 113 - 115°C schmilzt.
Wenn man.in dem in Beispiel 2, Methode A, beschriebenen Verfahren
anstelle des oc-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge CL- (p-Fluorphenyl)acetonitril
einsetzt, erhält man a--(p-Fluorphenyl)- ;X,r\-bis/2-(diisopropylamino)ethyl7acetonitril, das bei 0,3 mm
Druck bei ungefähr 158 - 162°C siedet.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu cc-(p-Fluorphenyl)-jL,a-bis£2-(diisopropylamino)ethyl7acetamid,
das nach Kristallisation aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 92 - 9^°C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des oL-Pnenylacetonitrils eine äquivalente Menge oc-(p-ToIy1)acetonitril
einsetzt und das dort beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholt, erhält man «X,<x-Bis/2-(Diisopropy 1-amino)ethyl7-0L-(p-toIyI)acetonitril
als bei einem Druck von 0,3 mm bei ungefähr l60 - 163°C siedendes öl.
809837/0902
Eine Mischung aus 10 Teilen dieses Acetonitrile, 20 Teilen Kaliuinhydroxid, 2 Volumenteilen Wasser und 50 Volumenteilen
Ethanol wurde 22 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser,gegossen und
mit Ether extrahiert. Der Etherauszug wurde über Calciumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Man erhielt ein
öls das beim Stehenlassen fest wurde. Der rohe Feststoff wurde
aus Pentan umkristallisiert und man erhielt GC.ici.-Bis/2"-(Diisopropylamino)ethyl7-x-(p-tolyl)acetamid,
das bei ungefähr 97 100°C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren
anstelle des 2-Chlor— Ns"-dlisopropy!ethylamino eine äquivalente
Menge 2~Chlor-N5M-dimethylethy larain einsetzt, erhält man aW_~2~(Diisopropylaniino)
ethy ΐ7~α.-/_~2- (dimethylamine) ethyl- trpheny!acetonitril
als ein beim Druck von 0,1 im.i bei ungefähr 170 - 173°C siedendes
öl.
Der Eins at 2- einer äquivalenten Menge dieses Aeetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu .x-/_2"--(Diisoprcpylar.iino)ethy
17--X-V2-(dimethylamine)ethyl7-'"t-pheny!acetamid, das
nach Kristallisation aus Pentan bei ungefähr 75 - 78 C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle des 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente
Menge l-(2-Chlorethyl)piperidin einsetzt, erhält man a-7J2-(Diiso-
809837/0002
propylamino)ethy]./--i-phenyl---:--(2-piporidinoethyl)acetonitril als
Der Einsatz eitler* äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu '-\-/2"-(Diisopropylamino)
ethy J.7-a-phenyl-*x--(2-piperidinoethyl) acetamid, das nach
Kristallisieren aus Pentan bei ungefähr 72 - 75°C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 25 Methode A, beschriebenen Verfahren
anstelle des ^--Acetonitrils eine äquivalente Menge (X-(m-Chlorphenyl)acetonitril
einsetzt, erhält man (X-(m-Chlorphenyl)-'y^-
bis /ß{ diis opr ppy laraino) ethyl7acet oni tril als ein beira Druck von
0,1 ran bei ungefähr log - 175°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrile in den
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu ?C--(m-Ghlor-pheny] )-
-.:., x-bis^-CdiisopropyiaiiiinoJethy^Tacetaraiaj das nach Kristallisation
aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 102 1050C
schmilzt.
V'enn man in dem in Beispiel 2, Methode A, beschriebenen Verfahren
anstelle des o-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge
>-(2,it-Dichlorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man α-(2,4-Dichlorphenyl)-0(,o—
bis/2-(diisopropylamino)ethyl7 als ein beim Druck von 0,1 mm bei ungefähr 175 - 185°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem • in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu ^.-(2,4-Di
809837/0902
phonyl)- 'v."--bisJ/2-(diiEopropylarcino)e'Uhyl/aeetamid, iias nach Umkristallisieren
aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 160 - 161°C schmilzt.
Wenn man in dem 5_n Beispiel. 2S Methode B3 beschriebenen Verfahren
anstelle des 2-Chlor—N,N-diisopropylethylamins eine äquivalente
Menge ii-(2-Chlorethyl)morpholin einsetzt, erhält man oc-72-Diisopropylamino)ethy^7-;x-(2~morpholinoethy
!^-phenylacetonitril als Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu 0--/2-(Diisopropy 1-arcino)ethyl7-«'-(2-i?)orpholinoethyl)-c--phenylacetamid.
Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Ether und Pentan bei ungefähr 87 - 890C.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode A5 beschriebenen Verfahren
anstelle des -Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge Oi-(3»^-
Dichlorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man a-^s'i-Dichlorals
ein
bei 0,2 - 0,6 mm Druck bei ungefähr I70 - 200°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu oc-(3,H-Dichlorphenyl
)-a,oL-bis/ß-(diisopropyIamino)ethyl7acetamid. Diese Verbindung
schmilzt bei ungefähr 105 - IO8 C.
809837/0902
2810U3
Worm man in dem in Beispiel 2. Methode A4 beschriebenen Verfahren
anstelle des ■*~Phenylaeetonitril3 eine äquivalente Menge x-(m-Fluorphenyl)acetonitril
einsetzt, erhält man :.'.-(ra-Fluorphenyl)-a,CK/-bis^>-(diisopropylamino)ethyl7acetonitril
als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr l60 - 163 C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens führt zu ■X-(m-Pluorphenyl):
a/Jt-bis/S-diisopropylaminoJethyl/acetamid, das nach Umkristallisieren
aus einer Mischung von Hexan und Pentan bei ungefähr 118 - 120°C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode A, beschriebenen Verfahren
anstelle des α-Phenylacetonitril eine äquivalente Menge %~(o-Fluorphenyl)acetonitril
einsetzt* erhält man 'v-(o-Fluorphenyl)-o^'-bis/2-(diisopropylamino)ethy!/acetonitril
als öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu cx-(o-Pluorphenyl)-
&jC^-bis/2-(diisopropylamino)ethyl7acetamid, das bei ungefähr
bei 121 - 123°C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des o.-Pnenylacetonitrils eine äquivalente Menge Ct-(o-Trifluormethy!phenyl
}acetonitril einsetzt, erhält man "·■--(ο-Trifluormethylphenyl)-^,^-bis/2"(diisopropylamino)ethyl7acetonitril
als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 155 - l60°C siedendes öl.
809837/0902
- ?Λ - 2810U3
Der Einsatz einer äquivalenten Kenge dieses Acetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt ;;u >..-(o-"rifiuor-"inethylpl-*enyl)-t-'-s-'!--h:LC/"2-(ä.i.i£opropylaT.'iino)ethyl_7af:etamidj
das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan
bei ungefähr 131 -- 13?.°C. schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle des cc-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge oc-(p-Flurophenyl)-acetonitril
einsetzt und das Verfahren im wesentlichen wiederholt, erhält man •'x-(p-piuorphenyl)-^--/2-(diisopropylamino)ethyl7-acetonitril
ai
siedendes öl.
siedendes öl.
acetonitril als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 125 - 130°G
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren
anstelle des a-/2--(Diisoprcpylamino)ethyl7-'-phenylacetonitril
und 2-Chlor-N,!!~diisopropylethylamin äquivalente Mengen o_-(p-Pluorphenyi)-'i".~/2-(diisopropylainino)ethyl7"acetoriitr*il
und' 2-Chior-N,N~dimethylethylamin
verwendet, erhält man ^-(p-Pluorphenyl)-ix-/_2-(diisopiOpylamino)ethyl7'-x-/_2-(dimethylamino)ethylL/acetonitx"il
als ein öl.
Eine äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu α-(p-Pluorphenyl)-x-/2-(diisopropylamino)ethyl7-c*--£2-(dimethylamino)ethylTacetamid,
das nach Kristallisation aus Pentan bei ungefähr 78 - 80 C schmilzt.
Menn man in dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren anstelle
des 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin eine äquivalente Menge l-(2-Chlorethyl)piperidin
einsetzt, erhält man α-(p-FluorphenyI)-CC-
80983 7/0902
- 22 - 2810H3
[2-(d.i isopropylamino)ethyl./—·-(2-piperidinoethyl)acetonitril als
ein öl.
Der Einsatz einer äquivalenten .Menge dieses Acetonitrile in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führ-t zu -x-Cp-Fluorphenyl)-
-X-/2- (diisopropylamino) ethy 1.7··' ·-( 2- piperidinoethyl) acetamid.
Diese Verbindung schmilzt"bei ungefähr 99 - 1010C.
Wenn man in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle des cx-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge >"'---(o-Chlorphenyl)·
acetonitril einsetzt, erhält man a-(o-Chlorphenyl)-ci>/2-(diiso~
propylamino)ethyl7acetonitril als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr
130 - 135°C siedendes Öl.
Wenn man in dem in Beispiel 2S Methode B, beschriebenen Verfahren
eine äquivalente Menge dieses Acetonitrils anstelle des dort genannten ■'« -/2-- (Diisopropyland.no)ethyl/- ^-phenylacetonitril einsetzt,
erhält man x-(o-Chlorphenyl)-Xj'X-bis/^-diisopropylamino)-ethyl7acetonitril
als ein Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu x-(o-Chlorphenyl)-a,^'--bis_/2-(diisopropylamino)ethyl7acetamid,
das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 157 158°C
schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle von ^-Phenylacetonitril eine äquivalente Menge x-(o-Fluorphenyl)-
809837/0902 BAD QZiGmAL
2810H3
acetonitril einsetzt, erhält man cn-(o-Fluorphenyl)-'\r/_2-(diisoprcpylaninoJetbylTacetonibpil
als ein bei 0,5 min Druck bei ungefähr
120 - 125°C siedendes Öl.
Der Einsatz von äquivalenten Mengen an Λ-(o-FluorphenyI)-Ar/_2-diisopropylamino)ethyl7acetonitril
und l-(2-Chlorethyl)piperidin für a."/ß-(Diisopropylami.no )ethyl7-o-phenylacetonitril und 2-Chlor-NjN-diisopropylethylamin
in dem in Beispiel 2S Methode B5, beschriebenen
Verfahren führt zu&-(o-Fluorphenyl)-öc7_"2-(diisopropy
lamino) et hy l7-ü:-(2-piperidinoet hy 1) acetonitril s einem bei
0,3 mm Di*uck bei ungefähr 168 - 1720C siedendem Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Fluorphenyl)-Or/2-
(diisopropylaraino)ethylJ-:X~ (2-piperidinoethy 1)acetamid, das
nach Umkristallisieren aus einer MiBchung von Ether und Hexan
bei ungefähr 107 - 108°C schmilzt.
Wenn man in. dem in Beispiel 20 t Absatz 2, beschriebenen Verfahren
anstelle von a'r(o-Pluorphenyl)-'X-/2-(diisopropylamino)ethyl7-acetonitril
eine äquivalente Menge des nach Beispiel 19, 1. Absatz, hergestellten CL-(o-ChlorphenyI)-Ot-/^-(diisopropylamino)-ethylTaeetonitril
einsetzt, erhält mana-(o-Chlorphenyl)-ar/2~diisopropylamino)ethyl7-'X~(2-piperidinoethyl)acetonitril
als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr 190 - 195°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu CL-(o-Chlorphenyl)-
XrPi- (iiiisopropylarni no )ethyl~-X~ (2-p? ρ er idinoe thy I) acetamid.
809837/0902
2810U3
Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einer
Mischung von Ether und Kexan bei ungefähr 130 - 131°C
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren
äquivalente Mengen von a r"-(o-Chlorphenyl)--*r/2-(diisopropylamino)ethyl7acetonitril
und 2-Chlor-KjN-dimethylethylamin anstelle
von cC-/2-(Diisopropylamino)ethyl_7"arphenylacetonitril und
2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin einsetzt, erhält man. cc-(o-Chlorphenyl
)~α-/2- (diisopropylamino )ethy l7- a-/2- (dimethylamino )ethyl7"-acetonitril
als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr l60 - 165°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu •""--(o-Chlorphenyl)-
(X-Πι- (diis opropy lamino) et hy 3.7- *=- /2- (dimethylamino) ethy l7ace tamid
s das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether
und Hexan bei ungefähr 111 - 1120C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle von -Phenylacetonitril eine äquivalente Menge
>"<·-(2,6-DichlorphenyUacetonitril
einsetzt, erhält man a-(2,6-Dichlorphenyl)-0\-
/2-(diisopropylamino)ethyl7acetonitril als ein bei 0s5 mm
Druck bei ungefähr 160 - l63°C siedendes öl.
Wenn man eine äquivalente Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle des dort
genannten ~\~/2-(Diisopropylamino)ethyl7-'Vpheny!acetonitril ein
setzt, erhält man >X-(2,6-Dichlorphenyl)-a,:x.-bis/_2-(diisopropyl-
809837/0902
amino) ethyl/acetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr
180 - 1850C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu c-(2,6-DichlorphenyD-cXjCC-bis/^-CdiisopropylaminoJethylTacetamid,
das nach Umkristallisieren aus einer Mischung.von Methylenchlorid und Hexan
bei ungefähr 168 - 1700C schmilzt.
Beispiel
2k .
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren
äquivalente Mengen von o--(o-Fluorphenyl)-£fcv/_2-(diisopropylainino)~
acetonitril und 2-Chlor-N-cyclohexyl-N-methylethylamin anstelle
von 'X-/2-(Diisopropylamino)ethyl.7-.cC-phenylacetonitril und 2-Chlor-Ν,Ν-diisopropylethylamin
einsetzt, erhält man -(o-Fluorphenyl)-.x~/2-(diicopropylaraino)ethyl7-nr
[2-/N-cyclohexyl(methylamino_)_7-ethyljacetonitril
als ein bei 0,3 irca Druck bei ungefähr 185 ~
190°C siedendes öl,
Der Einsatκ einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu jA.~(o-Fluorphenyl)-•A.-/£-(diisopropylamino)ethy3.7-iX-{2-/_N-cyclohexyl(methylamino_)_/-ethyijacetamid.
Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr
114 - 115°C.
Wenn man in dem in Beispiel 2S Methode B, beschriebenen Verfahren
2~-0hlcu—rJJN~rt-i-ii-5opi'Opylf-itliylaniLn eine äquivalente Menge ^on
3-Chlor-M jN-diisopropylamin einsetzt, erhält man -\-/_2-(Diisopropylamino)ethy^7-rC-/3-(diisopropylamino)propyl7-cC-phenylaceto-
8 0 9 8 3 7 / 0 θ 0 2
BÄD 0RIGINAL
nitril.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt au :x-/2-(Diisopropylamino)ethyl7"-.t-/3""(diisopropyl
amino )propyl7--trpheny !acetamid.
Eine Mischung von 6 Teilen o^a-Bis/^-(diisopropylamino)ethyl7~
oc-phenylacetamid, 20 Volumenteilen Methyliodid und 150 Volumenteilen
Aceton wurden in eine Bombe gefüllt und 3 Stunden lang
auf 65°C erhitzt. Zu der fest gewordenen Reaktionsmischung wurde noch mehr Aceton gegeben und der Feststoff abfiltriert und aus
einer Mischung von Ethylalkohol und Ether umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung ist ocJc\.-Bis_/2-(diisopropylamino)ethyl7'-Ti.-phenylacetamid-bismethiodid, das bei ungefähr 213 - 21^i0C
schmilzt.
auf 65°C erhitzt. Zu der fest gewordenen Reaktionsmischung wurde noch mehr Aceton gegeben und der Feststoff abfiltriert und aus
einer Mischung von Ethylalkohol und Ether umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung ist ocJc\.-Bis_/2-(diisopropylamino)ethyl7'-Ti.-phenylacetamid-bismethiodid, das bei ungefähr 213 - 21^i0C
schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N~diisopropylethylamin eine äquivalente
Menge 2-Chlor-N,N-diethylethylamin einsetzt, erhält man λ-/2-(Diethylamino)
ethyl.7- Λ-/2- (diisopropy lamino) ethy].7~a-phenylacetonitril
als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr 1^7 - 1500C siedendes
Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu oc-/_2"-(Diethylamino)-ethyl7-oc-/2-(
diisopropy lamino )ethyl7-cc-phenylacet amid, das bei
ungefähr 90 - 91°C schmilzt.
ungefähr 90 - 91°C schmilzt.
809837/0902
Wenn man in dem in Beispiel 25 Methode B, beschriebenen Verfahren
anstelle von 2-Chlor-N,N~diisopropylethylamin eine äquivalente Menge l-(3-Chlorpropyl)piperidin einsetzt, erhält man:'-/2-(Diisopropylamino)ethyl7-arphenyl-cc-(3-piperidinopropyl)
acetonitril.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge des Acetonitrile in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu cx-/2-(Diisopropylamino)ethyl7-al-phenyl-ot-(3-piperidinopropyl)
acetamid.
Wenn man in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle von -.x-Phenylacetonitril eine äquivalente Menge ^.-(2-Pyridyl)-acetonitril
einsetzt, erhält man oc-/2"-(Diisopropylamino)ethyl7-■X-(2~pyridyl)acetonitril
als ein bei 033 mm Druck bei ungefähr 125 .- 130°C siedendes Öl.
Wenn man eine äquivalente Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel· 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von
cXr[Z- (Diisopropylamino) ethyl.7-^.-phenylacetonitril einsetzt, erhält
man a,-x-Bis/2- (diisopi'opy lamino)ethyl7-c(-(2-pyridyl)acetonitril
als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 155 - l60°C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu οί,α-Bis/ß-(diisopropy
lamino)ethy 1.7-(X-(2-pyridyl)acetamid, das nach Umkristallisieren
aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr 156 - .15T°C schmilzt.
8098 37/0902
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren
anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente
Menge S-Chlor-NjN-dimethylpropylamin einsetzt, erhält man et-/?-(Diisopropy
lamino) ethyl7-o.-/_"3- (dimethyl ami no )propyl7- Orphenylacetonitril.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu <Xr/2-(Diisopropylamino)
ethy 1.7-ex-/3 ~ (dimethy lamino )propy 3.7-oirphenylacetamid.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren
äquivalente Mengen an cc-(o-Fluorphenyl)-oc-/2-(diisopropylamino)-ethyl7acetonitril
und l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin anstelle von α.-λ2~ (Diisopropylamino)ethyl7-^phenylacetonitril und 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin
einsetzt, erhält man cCr(o-Pluorphenyl)-."Λ--λ2-(diisopropy
lamino )ethyl7~ct-(2-pyrrolidinoethyl) acetonitril
als ein bei 0,1 mm Druck bei ungefähr 155 - 16O°C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu cc-(o-Pluorphenyl)-
^-/2-(diisopropylamino)ethyl7-u.-(2-pyrroldinoethyl)acetamid, das
nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 104 - 105°C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen an iX-/2-(Diisopropylamino)ethyl7-;x--(2-pyridyl)-
809837/0902
2810H3
acetonitril und l-(2-Chlorethyl)piperidin anstelle von r\_-/*2-(Diisopropylamino
)ethyl7->vi-phenylacetonitril und 2-Chlor-NsN-diisopropylethylarnin
einsetzt, erhält man -^2-(Diisopropylamino) ethy _i7-o.-(2-piperidinoethyl)-c^(2-pyridyl)acetonitril
als ein bei 0,5 0,7 mm Druck bei ungefähr l60 - 170°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in
Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu Oc-/2-(Diisopropylamino )ethy3.7-oc- (2-piperidinoethy 1)-(Xr (2-pyridy 1)acetamid, das
nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr 129 - 131°C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-MsM-diisopropyiethylan:in eine äquivalente
Menge l-(2~Chlorethyl)"lH~hexahydroazepin einsetzt, erhält man
cc- /2- (lH-Hexahydroazepin-l-yl) ethyl/- r;~[2~ (diisopropy iamino) e chyl7-X-phenylacetonitrdl
als ein bei 0,1 mm Druck bei ungefähr l60 165°C siedendes Öl.
Der Einsatz dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren führt zu :\-£'2-(lH-Hexahydroazepin-l-yl)ethyl7-'-V/_'2-diisopropylamino)ethyl7-'X-phenylacetamid.
Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Pentan bei ungefähr 58 - 60 C.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen ana-(o-Pluorphenyl)-oc-/2-(diisopropylamino)-ethyl7acetonitril
und l-(2-Chlorethyl)-lK-hexahydroazepin anstelle von -A2-(Diisopropylamino)ethy17-x-phenylacetonitrLl und 2-Chlor-Ν,Ν-diisopropylethylamin
einsetzt, erhält man OL-(o-Pluorphenyl)-
809837/0902 gÄD original
■:ÄW2-(lH-hexahydroazepin-l-yl)ethyl7-X-(2-(diisopropylamino)ethyl7-acetonitril
als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 170 - 175°C
siedendes öl.
Der Einsatz dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren führt zuoe-(o-Fluorphenyl)-!X.-/2'-(lH-hexyhydroazepin-lyl)ethyl7-.x-/2-(diisopropylamino)ethyl7acetamidj
das nach Umkristallisieren aus Pentan bei ungefähr 108— 109°C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren
anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente Menge l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin einsetzt, erhält man
d-/ß- (Diisopropy lamino) ethylZ-ct-phenyl-oc- (2-pyrrolidinoethyl) acetonitril
als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr 150 - 155 C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu <x-/ß-(Diisopropy 1-amino)ethyl7-^phenyl-<Xr(2-pyrrolidinoethyl)acetamid,
das bei ungefähr 79 - 80°C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2 , Methode B, beschriebenen Verfahren
anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente Menge 2-Chlor-N,N-cyclohexyl-N-methylethylamin einsetzt,
erhält man oo/?-(Diisopropylamino)ethy3.7-<*r {iWN-cyclohexyl-(methylamino_)7ethylj-oepheny!acetonitril
als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 185 - 190°C siedendes Öl.
809837/0902
Der Einsatz dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren führt zu*W"2-(Diisopropylamino)ethyl7-<Xr {2~/ßcyclohexyl(methylainino)ethyIj
-·arphenylacetamid<>
das bei ungefähr 90 - 91°C schmilzt.
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B9 beschriebenen Verfahren
anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente Menge 2~Chlor-N-.ethyl-N-methylethylamin einsetzt, erhält
man '^-£2-'(Ethylmethylamino)ethyl7-^/ß- (diisopropylamino)-ethyl.7-0i.-phenylacetonitril..
Der Einsatz dieses Acetonitril in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt su oc-/2-(Ethylmethylaniino)ethyl7-QC-/J-diisopropylamino)
ethy l7-31-pheny !acetamid.
Im folgenden sind einige typische pharmazeutische Zubereitungen
beschrieben, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten.
809837/0902
-32- 2810U3
Tabletten
Erfindungsgemäße Verbindung (z.B.
;X- (p-Pluorphenyl) - -^,oo-bis/J- (diiso-
;X- (p-Pluorphenyl) - -^,oo-bis/J- (diiso-
propylamino)ethyl7acetamid) 300
Lactose 132,5
Maisstärke 50
Polyvinylpyrrolidon 15
Magnesiumstearat 2,5
Der Wirkstoff vmrde in Isopropy!alkohol gelöst und auf der Lactose
verteilt. Die Mischung wurde an der Luft getrocknet und dann durch ein Sieb mit 0,*J2 mm lichter Maschenweite gesiebt. Maisstärke
und Polyvinylpyrrolidon wurden zu dieser Mischung zugegeben, sorgfältig gemischt und erneut durch ein Sieb mit 0,*!2 mm
lichter Maschenweite gesiebt. Die Mischung wurde dann mit Isopropy lalkohol granuliert, auf einem Tablett ausgebreitet und
16 Stunden lang bei 490C getrocknet. Die getrockneten Granula
wurden gesiebt, mit Magnesiumstearat sorgfältig gemischt und die Mischung zu Tabletten gepreßt.
809837/0902
~ j'j ~
Kapseln
Bestandteil Menge frag/Kapseln)
Erfindungsgemäße Verbindung (z.B.
•■^ (p-Pluorphenyl ■)—^,oü-bis/2- (diisopropylamino)ethyl_7acetamid 300
•■^ (p-Pluorphenyl ■)—^,oü-bis/2- (diisopropylamino)ethyl_7acetamid 300
Maisstärke 87,5
Lactose 87,5
Talk 25
Der VJirkstoff wurde sorgfältig mit Maisstärke und Lactose gemischt,
durch ein Sieb mit 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt und erneut gemischt. Der Talk wurde zugegeben,die Mischung sorgfältig
gemischt und von Hand oder maschinell in geeignete Hartgelatine-Kapseln in einer Menge von 500 mg/Kapsel eingefüllt.
Andere pharmazeutische Träger für die Verwendung in den obigen
Formulierungen sind Zucker, wie Lactose, Sucrose, Mannit oder Sorbit, Stärken, wie Maisstärke Tapiokastärke oder Kartoffelstärke,
Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphsophate,
wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat,
Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure
Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesemaöl, Olivenöl, oder Maisöl, nicht-ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive
Mittel, Ethylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin,
809837/0902
2810H3
Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische
kompatible Füller, Binder, Trennmittel und Schmiermittel, die gemeinhin in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Bestandteil
Erfindungsgemäße Verbindung (z.B. a-(p-Fluorphenyl)-0C,ofc-bis/2"-diisopropylamino)ethy
!/acetamid
Theobromöl (Kakaobutter)
300 700
Die Kakaobutter wurde geschmolzen, vorzugsweise in einem Wasseroder
Dampfbad zur Vermeidung lokaler überhitzungen und der Wirkstoff dann in der Schmelze entweder emulgiert oder suspendiert. Die Masse
wurde dann in verchromte, gekühlte Metallformen gegossen, worin die Suppositorien schnell erstarrten.
Andere pharmazeutisch annehmbare Träger für Suppositorien sind
beispielsweise Triglyceride, der öl-, Palmitin- und Stearinsäuren
(Kakaobutter), teilweise hydriertes Baumwollsamenöl, verzeigtkettige
gesättigte Fettalkohole, wie beispielsweise Suppositorien-Basis G, hydrierte Kokosnußöl, Triglyceride der C^ ~ C.g-Fettsäuren, in
Wasser dispergierbare Träger, wie Polyethylenglycols Glycerin,
Gelatine, Polyoxyl-40-Stearate und Polyethylen-4-Sorbitanmonostearate
sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositoriengrundstoffe erhöhen können, wie Bienenwachs, Spermazet und dergleichen.
809837/0902
Für parenterale Anwendung
Bestandteil . Menge (mg/5 ml)
Erfindungsgemäße Verbindung (z. B.
ot-(p-Fluorphenyl)-o^oc-bis^2-(diisopi*opylamino)ethyl7acetamid 100 mg
ot-(p-Fluorphenyl)-o^oc-bis^2-(diisopi*opylamino)ethyl7acetamid 100 mg
Ethanol · 1 ml
Sesamöl q.s. 5 ml
Der Wirkstoff wurde in Methylalkohol und Sesamöl gelöst, die Lösung wurde, filtriert und in Ampullen gefüllt, die versiegelt
wurden. Die Ampullen wurden durch ein geeignetes Sterilisationsverfahren sterilisiert.
Andere pharmazeutisch annehmbare Träger für parenterale Anwendung
sind beispielsweise Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamehöl
oder Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid,
Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerinformal, Isopropyl, Myristat, nicht-ionische, kationische oder
anionische oberflächenaktive Mittel, Polyalkohole, Ethanol.
In den Zusammensetzungen der vorstehend beschriebenen Art sind
die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mengen vorhanden, die zur Erzielung des erstrebten Erfolgs führen. Obwohl 300 mg pro Einzeldosis
oftmals geeignet ist, kann der Wirkstoff in wesentlich größeren oder kleineren Mengen in jeder Einzeldosis eingearbeitet
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- 36 - 28Ί0Η3
sein, falls dies gevrünscht wird. Die tägliche Dosis diesel' Verbindungen
hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der in einzelnen verv/endeten Verbindung, den Anwendungsbedingungen und
der Ansprache des einzelnen Patienten.
Für: G-. D. SearIe & Co.
SkokieA IWl., V.St.A.
DiUH. U. Wolff Rechtsanwalt
809837/0902
Claims (4)
- Patentansprücheerbindungen der al Igt-=": ei non FormelCOKHoAr(CH2)n-H(i-C3H7)2und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin■χR ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen,2
R ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder1 2R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen Ring, der weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten, Ar einer der Reste Pyridyl, Phenyl, Trifluormethylphenyl oder ein mit 1 oder 2 Halogenatomen oder einem niederen Alkylvest ,!lit 1 bis '\ Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrect und m und η beides ganze Zahlen von 2 bis H einschließlich sind. - 2. Verbindungen na.ch Anspruch 1 der allgemeinen FormelCOIiHArund deren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin809837/0902R em niederer Alkylrest mit 1 bis 7 -Kohlenstoffatomen oder ein Cycloallcylrest rait 5 oder 6 Kohlenstoffatomen,2
K ein niederer Alkylrest nit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Ar einer der Reste Pyridyl« Phenyl, Trifluormethylphenyi orte··, ein mit 1 oder 2 Halogenatomen oder einen niederen Alkylvc-stmit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest und ra und η jeweils ganze Zahlen von 2 bis k einschließlich üind. - 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelCONH2
niederes Alkyl j-CH0CH0 C CH9CH9-MCi-C,H7J9' Arniederes Alkyl ·und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch nicht annehmbaren Saureadditionssalze, worin jeder der niederen Alkylroöte 1 ois 7 Kohlenntoffatome enthält und Ar ein mit 2 Halogenatomen substituierter Phenylrest ist.-1I. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel niederes Alkyl COiIH0.N-CH„CH9 C CH9CH9-M(i-CoH7)9niederes Alkyl II "rj Halogenund deren nicht-toxischen, pharmazeutisch nicht annehmbaren Saureadditionssalze, worin jeder Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoff atome enthält.809837/090?5. Of- -(p-'PiuorphenyI)-1X3 ο--bi5_/2-<diif.opropylamino)ethy317acetamid und dessen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.., α - (o-Fluorphenyl)-^^ -bis/2- (diisopropylamino )ethylVacebamid und dessen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.7. Verbindungen nach.Anspruch 1 der allgemeinen Formel :CONH9Arund deren nicht-toxischen;, pharmazeutisch annehmbaren Säure addit'ionssalze, v/orinrn und η beideß ganze Zahlen von 2 bis einschließlich - 4. Ar einer der Reste Pyridyl, Phenyl, Tolyl, Tri fluorine thy 1-phenyl oder ein mit 1 oder 2 Halogenatomen substituierterPhenylrest und f N die Gruppe j-f^^pH2^x * worin χ eine ganze Zahl von 4 bis 6 einschließlich ist, und einen Morpholinrest bedeuten.8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel809B37/09Q2, C.N-Ci-LCH,, Cf 'f.und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalse, vrarin χ eine ganze Zahl von H bis 6 einschließlich ist.9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelCOHH2(CH?)X J-CH2CH2 C CH2CH2-H(I"C3H?)3H?)2■Haloqenund deren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin χ eine ganze Zahl von k bis 6 einschließlich ist.10. rt-(o-Pluorphenyl)-oC-/2-(diisopropylamino)ethyl7-oC-(2-piperidinoethyl)acetamid und dessen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.11. a-(o--Chlorphenyl)-a-/2-(diisopropylamino)ethyl7-(X-(2-piperidinoethyl)acetamid und dessen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.809837/090212. Verfahren zur Herste] lung der Verbindungen nach Λΐ-Spn.: Ji 1 dadurch gekennzeichnet, daß man ein Uiferil der allgemeinen FormelR1C (CH2)n-H(i-C3H7)2Ar12worm R , R , Ar, m und η die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in das gewünschte Säureadditionssalz überführt.13· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Ilitril mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und das erhaltene Acetamid gegebenenfalls in das gewünschte 3üureadditionssalz überführt.14. Human- und veterinärmedizinische Präparate enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11.15· Pharmazeutische Formen zur Verabreichung der Präparate nach Anspruch I1I in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pastillen, Drageess Pillen, Pudern, Lösungen, Suspensionen, Sirupen, Emulsionen, Salben und anderen für die orale, parenterale und topische Anwendung geeignete Formen.809837/0902BAD ÖR'-QiMAL
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