DE2810143A1 - Aryl-alpha, alpha-bis eckige klammer auf omega- (disubstituierte amino) alkyl eckige klammer zu acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Aryl-alpha, alpha-bis eckige klammer auf omega- (disubstituierte amino) alkyl eckige klammer zu acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number
DE2810143A1
DE2810143A1 DE19782810143 DE2810143A DE2810143A1 DE 2810143 A1 DE2810143 A1 DE 2810143A1 DE 19782810143 DE19782810143 DE 19782810143 DE 2810143 A DE2810143 A DE 2810143A DE 2810143 A1 DE2810143 A1 DE 2810143A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid addition
lower alkyl
diisopropylamino
toxic
addition salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782810143
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry Jay Renbarger
Peter K Yonan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE2810143A1 publication Critical patent/DE2810143A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

~6~ 2810U3
Unsere Nr. 21 827 Be/be
G. D. Searle & Company
Skokie, 111., V.St.A.
Aryl-ct, et -bisAu-(disubstituierte amino)alkyl7acetamide und deren Säureanlagerungssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft cc-Aryl- oc,cc -bis/IT-(disubstituierte amino)alkyl7acetamide der folgenden allgemeinen Formel
'CONH9
rL ] 2
1-(CH2)
rn
R2 Ar
R ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen,
2
R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
ί 2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen Ring, der weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten, Ar einer der Reste Pyridyl, Phenyl, Trifluormethy!phenyl oder ein mit 1 oder 2 Halogen oder niederem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl und
m und η beides ganze Zahlen von 2 bis 4 einschließlich bedeuten.
ί 2
Die von R und R umfaßten niederen Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und deren verzweigtkettigen Isomeren.
809837/0902
1014
Die von R umfaßten Cycloalkyle sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die Halogene als Substituenten des Phenyls sind Fluor, Chlor} Brom und Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt werden.
Die als Substituenten des Phenyls genannten Alkylreste mit 1 bis 1I Kohlenstoff atome sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und deren verEweigtkc-ttigen Isomeren, wobei Methyl bevorzugt wird.
Die Stellung dieser Substituenten in Bezug auf den Anbindungspunkt des Phenyls oder, wenn 2 Substituenten vorhanden sinds zueinander, ist nicht entscheidend, In den Bereich dieser Erfindung fallen danach o-, m- oder p-monosubstituierte Phenylreste der beschriebenen Art, wie beispielsweise o-Fluorphenyls m-Chlorphenyl. p-Fluorphenyl, p-Tolyl und m-Trifluormethylphenyl, und 2,3-., 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-disubstituisrte Phenyle der oben beschriebenen Art5 wie beispielsweise 2,4-Dichlorphenyl., 2,6-Dichlorphenyl^ 2,3-Difluorphenyls 3.4-Dichlorphenyl, 3~Chlor-5-flucrphenyl und 2-Fluor-5-methy!phenyl.
Die für die vorstehende Formel genannten monocyclischen Ringe enthalten 4 bis 6 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise die Reste Diperidino, Pyrrolidino, lH-Hexahydroazepin-1-yl und Morpholine.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind den genannten Ba.sen äquivalent deren nicht-toxischen, pharmzeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der allgemeinen Formel
Rl fONH2
:N-(CH2)r- -C (CH2Jn-N(I-C3H7J2 -
Ar
809837/0902
Ί ?
worin R'. R", Ar, πι und η die vorstehend definierten Bedeutungen haben und T ein äquivalent eines Anions bedeutet, vrie beispielsweise Fluorid. Bromid, Iodid, Nitrat, Phosphat, Sulfat. SuIfamat. i-Iethy!sulfat, Ethyisulfat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Acetat. L.'-.ctat, Succinat, lialeat, Tartrafc, Citrat, Asccrbat, Benzoat, Cinnamat oder1 dergleichen, das in Kombination mit dem kationischen Teil des entsprechenden Salzes weder biologisch noch anderweitig inkompatibel ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I). worin Ar, m und η die vorstehend definierten Bedeutungen haben, und R ein niederer Aikylrest mit I bis J Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit 5 bis-6 Kohlenstoffatomen und R^ ein niederer Aikylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sind, sind bevorzugte Ausführungsformen und von diesen sind wiederum Verbindungen, in denen Ar einer der :";c-;;te Pyridyl, ToIyI3 Trifluorpher.y !methyl oder ein mit 1 oder Halogenatomen substituiertes Phenyl ist, weiter bevorzugt.
Andere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel niederes Alkyl. CQHH
\ I
^Fi-CH2CH2- -C CH2CH2-N (1-C3H7) 2
niederes Alkyl Ar
worin jeder niedere Aikylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und Ar eine mit 2 Halogenatomen substituierte Phenylgruppe ist Von dieser Verbindungsgruppe wiederum besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel
809837/0902
ΑΊ1 Π COfIH0
niederes Alkylv I
^U-CW1CH2 C CH?CH2-N( i -C^H7 )?
niederes Alkyl ,^^N
Halogen ^
worin die niederen Alkylreste 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.
Andere bevorzugte Ausfuhrungsformen der vorliegenden Verbindung sind Verbindungen der Formel
CONH2
Ar
worin m und η jeweils ganze Zahlen von 2 bis einschließlich 1I sind, und Ar einer der Reste Pyridyl, Phenyl, Tolyl, Trifluorniethy!phenyl oder mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiertes
Phenyl und ( N die Gruppe -N (CK2)X > v/orin :-: eine ganze Zahl
von 4 bis einschließlich 6 oder einen Morpholinrest bedeutet. Von. diesen Verbindungen sind besonders bevorzugt, diejenigen, in denen m und η beide die Zahl 2 und Ar ein Phenylrest oder ein mit einem Halogenatom substituierter Phenylrest sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer pharmazeutischen Eigenschaften brauchbar. Insbesondere besitzen sie Wirksamkeit als Anti-Arrhyttimika.So stellen sie in Tieren, deren Herz-Rhythmus un-
CH0MnT- f- (CtIu)n-N(I-C3H7)., )
809837/0902 bad original-
2810Η3
regelmäßig war, einen nornalen Herz-Rhythmus wieder her.
Die anti-arrhythmisehe Wirkung der beanspruchten Verbindungen vmrde auf folgende Weise belegt. Ventrikuläre Arrhythmie wurde durch eine zweistufige Ligatur des vorderen absteigenden Astes der linken Kranzarterie bei jeweils 2 oder mehr Hunden hervorgerufen. Teilmengen der zu untersuchenden Verbindung (jeweils 5 mg/kg) wurden intravenös in Intervallen bis zu einer möglichen maximalen Gesamtdosis von 20 mg/kg verabreicht. Eine Verbindung wird dann als aktiv betrachtet, wenn sie für eine Zeitspanne von mindestens 10 Minuten zu einer mindestens 25-prozentigen Verringerung der ektopischen Schläge bei der Hälfte oder mehr der untersuchten Hunde führt. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach diesem Versuch als wirksam festgestellt wurden, gehören et-(o-Pluorphenyl)- ^(X-bis^-(diisopropylamino)ethyl_7acetarriid, Or(p- Fluorpheriy 1)-a,-x-bis/2"-(diioopropyir-miRo)ethylTacetamid und cc-(o-Chlorpheny 1)-0.-/2- (diisopropylanino) ethy 17-Cfc- (2-piperidinoöthyl)-acetamid·
Ein vie it er er, die anti-arrhythmis ehe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigender Versuch ist folgender:
Männliche Bastardhunde wurden mit einem PhyBiographen verbunden, um die Herz- und Bluttätigkeit zu beobachten. Zu Beginn des Versuches wird eine erste Dosis von hO ug/kg g-Strophantin intravenös in einer Salzlösung verabreicht. 30 Minuten später folgt eine Dosis von 20 μg/kg g-Strophantin und dann in 15-minütigen Abständen Dosen von 10 μg/kg g-Strophantin bis eine ventrikuläre Arrhytmie eintritt und 20 Minuten lang anhält. Dann wird eine Salzlösung der zu untersuchenden Verbindung in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht. Wenn die Herztätigkeit nicht normal wird,
809837/0902
- ii -
wird die au untersuchende Verbindung in weiteren Dosen von 5 mg/kg in 15-minütigen Abständen verabreicht, bis die Herztätigkeit normal wird oder die gesamte verabreichte Dosis 20 mg/kg erreicht♦ Das Verfahren wird bei 2 oder mehreren Hunden durchgeführt. Eine Verbindung wird dann als aktiv betrachtet3 wenn sie bei der Hälfte oder mehr der untersuchten Hunde bei einer Dosis von 20 mg/kg oder weniger die Rückkehr zur normalen Herztätigkeit für eine Zeitspanne von mindestens 15 Minuten bewirkt. Zu den in diesem Versuch als wirksam festgestellten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören 0Uöl~Bis/2-(Diisopropylamino)ethyl7-<X-phenylacetamid und Ot-/2- (Diethylamino)ethyl7-Cfr-/2-(diisopropylamino)ethyl7-;X-phenylacetamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht durch Umsetzung an disubstituierten Acetonitrilen der Formel
CN
HV(CH2)n~N(i-C3H7)2 5
Ar
worin Ar'und η die schon definierten Bedeutungen haben3 mit einem Halogenalkylamin der Formel
.R1
•R2
1 P
worin R s R und m die schon definierten Bedeutungen haben und Halogen vorzugsweise Chlor ist3 in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamidj in einem inerten Lösungsmittels wie Toluols .
809 8 37/0 80
2810U3
unter Erhitzen und anschließender Hydrolyse dos erhaltenen llitrils der For-mel
CH
1
Ar
1 2
worin R9R, Ar, m und η die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit konzentrierter Schwefelsäure erhalten werden.
In einem anderen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
1 2
Verbindungen, in denen R und R beide Isopropyl und m und η gleiche ganse Zahlen von 2 bis li sind, setst man monosubstituiex'tes Acetonitril der allgemeinen Formel
Ar-CH2-CN ,
worin Ar die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit 2 molaren Äquivalenten eines Halogcmalkylamins der Formel
Halogen-(CH2)n-N(1-C3H7)2 ,
worin η wie vorstehend definiert lind Halogen vorzugsweise Chlor ist, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, unter Erhitzen um und hydrolysiert das erhaltene Nitril der Formel
CN
R 1
"^ C (CH2Jn-N(I-C3H7J2 ,
Ar
809837/0902
1 2
worm R' , R'j Ar-. κι und η die vorstehend definierten Bedeutungen haben9 mit konzentrierter Srfnv.'efelcäure.
Die Erfindung wird in άΰη folgenden Beispielen näher· erläutert, die nicht als T^sehr-änkunc der Erfindung zu verstehen sind, da zahlreiche Kodifikationen sowohl in den Ausgangsmaterialien wie in den Methoden aus der Beschreibung dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich sind. In den Beispielen werden Temperaturen in 0C und Mengenangaben in Gewichtsteilen angegeben, wenn nicht ausdrücklich Volumenteile genannt sind. Das "Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie zwischen Gramm und Milliliter.
Beispiel 1-
Zu einer Lösung von 58 Teilen <X-Phenylacetonitril in 300 Volumenteilen Toluol wurden 83 Teile von in 300 Volumentc-ilen Toluol gelöstem 2-Chlor-N,N-diisopropylethylarnin zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf ungofähr 8O0C erhitzt, und dann wurden über eine Zeitspanne von 30 Minuten 22 Teile Natriumamid langsam zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten auf 80 C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 500 Volumenteile Wasser wurden zu der Mischung zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wäßrige saure Auszug wurde durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Mischung wurde mit Ether extrahiert, der Etherextrakt über Calciumsulfat· getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhielt cc-/2-(Diisopropylamino)ethyl7-co-phenylacetonitril als bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 120 125°C siedendes öl. ·
8 0 a 8 3 7 / 0 9 0 2
Beispiel 2
Methode A
Die Lösung von 12 Teilen des t-Phenylacetonitrils und 25 Teilen von in 100 Voiumenteilen Toluol gelösten 2-Chlor-N,N-diisopropyl et-hylamin wurde auf ungefähr 80°C erhitzt und dann 11 Teile Natrium am id innerhalb von 30 Hinuten zugegeben, während die Temperatur auf 80 - 85°C gehalten wurde. Die Temperatur wurde dann auf ungefähr 105°C erhöht und weitere 25 Teile 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin in 100 Volumenteilen Toluol in einer Zeitspanne von 20 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde auf 105 - HO0C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 200 Volumenteile V/asser wurden zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wäßrige saure Auszug wurde durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherauszug wurde über Calciumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhielt ^yX-Eis/Z-DiiT a~pheny!acetonitril als ein bei ungefähr 160 - I65 C bei 0.3 mm Druck siedendes öl.
Methode B
Eine Lösung von 20 Teilen 3C-_/"2-(Diisopropylamino)ethyl7-0j-phenylacetonitril und *i Teile Natriumamid in l80 Volumenteilen Toluol wurden auf ungefähr 100°C für eine Zeit von ungefähr 15 Minuten erhitzt und dann 18 Teile 2-Chlor-N,N-isopropylethylamin in 70 Volumenteilen Toluol während einer Zeitspanne von 20 Minuten langsam zugegeben. Diese Mischung wurde für eine Stunde bei I05 HO0C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 200 Volumenteile Wasser wurden zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, über Calciumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. Man
809837/0902
erhielt λ.,0.-Eis/2-(Diisopropy!amino)ethyl./-α-pheny!acetonitril als Öl. Diese Verbindung ist identisch mit der Verbindung des Beispiels 2a Methode A.
Beispiel 3
2 Teile a.^-Bis/2-(Diisopropylaraino)ethyl7-^rphenylacetonitril wurdeii in 20 Volume nt eil en konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die erhaltene Mischung auf einem Dampfbad ungefähr 90 Hinuten erhitzt. Die Lösung wurde dann auf ungefähr O0C abgekühlt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Ether extrahiert, der Etherauszug üb ex· Calciumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Man erhielt .-covrBis/2-(Diisopropylamino)ethyl7-cc-phenylacetamid9 das nach Umkristallisieren aus Hexan bei ungefähr 102 - 103°C schmilzt.
Beispiel h
Zu einer Lösung von 10 Teilen <x, .X-B is/2-(Diisopropylamino)ethyl7-a-phcnylacetamid in 350 Volumenteilen Ether wurden tropfenweise unter Rühren 2 Mol-Äquivalente von Salzsäure in Isopropylalkohol zugegeben. Die Mischung wurde ungefähr 2 Stunden gerührt und danach das erhaltene Salz abfiltriert. Man erhielt x,a-Bis/2-isopropylamino )ethyl7-%-phenylacetamidr.)das bei ungefähr IMO C
T .. . " dihydro Chlorid,
sehmxlgt.
Beispiel 5
Wenn man das in Beispiel 2, Methode A, eingesetzte σΐ-Phenylacetonitril durch die äquivalente Menge von CL--(p-Chlorphenyl)-acetoiiitril ersetzt, erhält man nach der dort beschriebenen Ver
809837/0902 ^3
fahrensweise ■ <,-(p-Chlorphenyl)-rK,<K-h±s/2~(diisopropylamino)-ethyl7«icetonitril als ein beim Druck von 0,3 mm bei ungefähr 170 - 175°C siedendes öl.
Die Verwendung einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führte zu ov.-(p-Chlorpheny 1) - >x, jv-Bis/2~- (diis opropy lamino) ethyl7aeetamid, das nach Kristallisation aus einer Mischung aus Ether und Hexan bei ungefähr 113 - 115°C schmilzt.
Beispiel 6
Wenn man.in dem in Beispiel 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des oc-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge CL- (p-Fluorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man a--(p-Fluorphenyl)- ;X,r\-bis/2-(diisopropylamino)ethyl7acetonitril, das bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 158 - 162°C siedet.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu cc-(p-Fluorphenyl)-jL,a-bis£2-(diisopropylamino)ethyl7acetamid, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 92 - 9^°C schmilzt.
Beispiel 7
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des oL-Pnenylacetonitrils eine äquivalente Menge oc-(p-ToIy1)acetonitril einsetzt und das dort beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholt, erhält man «X,<x-Bis/2-(Diisopropy 1-amino)ethyl7-0L-(p-toIyI)acetonitril als bei einem Druck von 0,3 mm bei ungefähr l60 - 163°C siedendes öl.
809837/0902
Eine Mischung aus 10 Teilen dieses Acetonitrile, 20 Teilen Kaliuinhydroxid, 2 Volumenteilen Wasser und 50 Volumenteilen Ethanol wurde 22 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser,gegossen und mit Ether extrahiert. Der Etherauszug wurde über Calciumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Man erhielt ein öls das beim Stehenlassen fest wurde. Der rohe Feststoff wurde aus Pentan umkristallisiert und man erhielt GC.ici.-Bis/2"-(Diisopropylamino)ethyl7-x-(p-tolyl)acetamid, das bei ungefähr 97 100°C schmilzt.
Beispiel 8
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle des 2-Chlor— Ns"-dlisopropy!ethylamino eine äquivalente Menge 2~Chlor-N5M-dimethylethy larain einsetzt, erhält man aW_~2~(Diisopropylaniino) ethy ΐ7~α.-/_~2- (dimethylamine) ethyl- trpheny!acetonitril als ein beim Druck von 0,1 im.i bei ungefähr 170 - 173°C siedendes öl.
Der Eins at 2- einer äquivalenten Menge dieses Aeetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu .x-/_2"--(Diisoprcpylar.iino)ethy 17--X-V2-(dimethylamine)ethyl7-'"t-pheny!acetamid, das nach Kristallisation aus Pentan bei ungefähr 75 - 78 C schmilzt.
Beispiel 9
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle des 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente Menge l-(2-Chlorethyl)piperidin einsetzt, erhält man a-7J2-(Diiso-
809837/0002
propylamino)ethy]./--i-phenyl---:--(2-piporidinoethyl)acetonitril als
Der Einsatz eitler* äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu '-\-/2"-(Diisopropylamino) ethy J.7-a-phenyl-*x--(2-piperidinoethyl) acetamid, das nach Kristallisieren aus Pentan bei ungefähr 72 - 75°C schmilzt.
Beispiel 10
Wenn man in dem in Beispiel 25 Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des ^--Acetonitrils eine äquivalente Menge (X-(m-Chlorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man (X-(m-Chlorphenyl)-'y^- bis /ß{ diis opr ppy laraino) ethyl7acet oni tril als ein beira Druck von 0,1 ran bei ungefähr log - 175°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrile in den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu ?C--(m-Ghlor-pheny] )- -.:., x-bis^-CdiisopropyiaiiiinoJethy^Tacetaraiaj das nach Kristallisation aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 102 1050C schmilzt.
Beispiel 11
V'enn man in dem in Beispiel 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des o-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge >-(2,it-Dichlorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man α-(2,4-Dichlorphenyl)-0(,o— bis/2-(diisopropylamino)ethyl7 als ein beim Druck von 0,1 mm bei ungefähr 175 - 185°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem • in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu ^.-(2,4-Di
809837/0902
phonyl)- 'v."--bisJ/2-(diiEopropylarcino)e'Uhyl/aeetamid, iias nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 160 - 161°C schmilzt.
Beispiel 12
Wenn man in dem 5_n Beispiel. 2S Methode B3 beschriebenen Verfahren anstelle des 2-Chlor—N,N-diisopropylethylamins eine äquivalente Menge ii-(2-Chlorethyl)morpholin einsetzt, erhält man oc-72-Diisopropylamino)ethy^7-;x-(2~morpholinoethy !^-phenylacetonitril als Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu 0--/2-(Diisopropy 1-arcino)ethyl7-«'-(2-i?)orpholinoethyl)-c--phenylacetamid. Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Ether und Pentan bei ungefähr 87 - 890C.
Beispiel 13
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode A5 beschriebenen Verfahren anstelle des -Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge Oi-(3»^- Dichlorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man a-^s'i-Dichlorals ein
bei 0,2 - 0,6 mm Druck bei ungefähr I70 - 200°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu oc-(3,H-Dichlorphenyl )-a,oL-bis/ß-(diisopropyIamino)ethyl7acetamid. Diese Verbindung schmilzt bei ungefähr 105 - IO8 C.
809837/0902
2810U3
Beispiel l!i
Worm man in dem in Beispiel 2. Methode A4 beschriebenen Verfahren anstelle des ■*~Phenylaeetonitril3 eine äquivalente Menge x-(m-Fluorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man :.'.-(ra-Fluorphenyl)-a,CK/-bis^>-(diisopropylamino)ethyl7acetonitril als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr l60 - 163 C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens führt zu ■X-(m-Pluorphenyl): a/Jt-bis/S-diisopropylaminoJethyl/acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Hexan und Pentan bei ungefähr 118 - 120°C schmilzt.
Beispiel 15
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des α-Phenylacetonitril eine äquivalente Menge %~(o-Fluorphenyl)acetonitril einsetzt* erhält man 'v-(o-Fluorphenyl)-o^'-bis/2-(diisopropylamino)ethy!/acetonitril als öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem
in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu cx-(o-Pluorphenyl)-
&jC^-bis/2-(diisopropylamino)ethyl7acetamid, das bei ungefähr bei 121 - 123°C schmilzt.
Beispiel 16
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des o.-Pnenylacetonitrils eine äquivalente Menge Ct-(o-Trifluormethy!phenyl }acetonitril einsetzt, erhält man "·■--(ο-Trifluormethylphenyl)-^,^-bis/2"(diisopropylamino)ethyl7acetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 155 - l60°C siedendes öl.
809837/0902
- ?Λ - 2810U3
Der Einsatz einer äquivalenten Kenge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt ;;u >..-(o-"rifiuor-"inethylpl-*enyl)-t-'-s-'!--h:LC/"2-(ä.i.i£opropylaT.'iino)ethyl_7af:etamidj das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 131 -- 13?.°C. schmilzt.
Beispiel 17
Wenn man in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle des cc-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge oc-(p-Flurophenyl)-acetonitril einsetzt und das Verfahren im wesentlichen wiederholt, erhält man •'x-(p-piuorphenyl)-^--/2-(diisopropylamino)ethyl7-acetonitril ai
siedendes öl.
acetonitril als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 125 - 130°G
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle des a-/2--(Diisoprcpylamino)ethyl7-'-phenylacetonitril und 2-Chlor-N,!!~diisopropylethylamin äquivalente Mengen o_-(p-Pluorphenyi)-'i".~/2-(diisopropylainino)ethyl7"acetoriitr*il und' 2-Chior-N,N~dimethylethylamin verwendet, erhält man ^-(p-Pluorphenyl)-ix-/_2-(diisopiOpylamino)ethyl7'-x-/_2-(dimethylamino)ethylL/acetonitx"il als ein öl.
Eine äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu α-(p-Pluorphenyl)-x-/2-(diisopropylamino)ethyl7-c*--£2-(dimethylamino)ethylTacetamid, das nach Kristallisation aus Pentan bei ungefähr 78 - 80 C schmilzt.
Beispiel 18
Menn man in dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren anstelle des 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin eine äquivalente Menge l-(2-Chlorethyl)piperidin einsetzt, erhält man α-(p-FluorphenyI)-CC-
80983 7/0902
- 22 - 2810H3
[2-(d.i isopropylamino)ethyl./—·-(2-piperidinoethyl)acetonitril als ein öl.
Der Einsatz einer äquivalenten .Menge dieses Acetonitrile in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führ-t zu -x-Cp-Fluorphenyl)- -X-/2- (diisopropylamino) ethy 1.7··' ·-( 2- piperidinoethyl) acetamid. Diese Verbindung schmilzt"bei ungefähr 99 - 1010C.
Beispiel 19
Wenn man in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle des cx-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge >"'---(o-Chlorphenyl)· acetonitril einsetzt, erhält man a-(o-Chlorphenyl)-ci>/2-(diiso~ propylamino)ethyl7acetonitril als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 130 - 135°C siedendes Öl.
Wenn man in dem in Beispiel 2S Methode B, beschriebenen Verfahren eine äquivalente Menge dieses Acetonitrils anstelle des dort genannten ■'« -/2-- (Diisopropyland.no)ethyl/- ^-phenylacetonitril einsetzt, erhält man x-(o-Chlorphenyl)-Xj'X-bis/^-diisopropylamino)-ethyl7acetonitril als ein Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu x-(o-Chlorphenyl)-a,^'--bis_/2-(diisopropylamino)ethyl7acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 157 158°C schmilzt.
Beispiel 20
Wenn man in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle von ^-Phenylacetonitril eine äquivalente Menge x-(o-Fluorphenyl)-
809837/0902 BAD QZiGmAL
2810H3
acetonitril einsetzt, erhält man cn-(o-Fluorphenyl)-'\r/_2-(diisoprcpylaninoJetbylTacetonibpil als ein bei 0,5 min Druck bei ungefähr 120 - 125°C siedendes Öl.
Der Einsatz von äquivalenten Mengen an Λ-(o-FluorphenyI)-Ar/_2-diisopropylamino)ethyl7acetonitril und l-(2-Chlorethyl)piperidin für a."/ß-(Diisopropylami.no )ethyl7-o-phenylacetonitril und 2-Chlor-NjN-diisopropylethylamin in dem in Beispiel 2S Methode B5, beschriebenen Verfahren führt zu&-(o-Fluorphenyl)-öc7_"2-(diisopropy lamino) et hy l7-ü:-(2-piperidinoet hy 1) acetonitril s einem bei 0,3 mm Di*uck bei ungefähr 168 - 1720C siedendem Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Fluorphenyl)-Or/2- (diisopropylaraino)ethylJ-:X~ (2-piperidinoethy 1)acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer MiBchung von Ether und Hexan bei ungefähr 107 - 108°C schmilzt.
Beispiel 21
Wenn man in. dem in Beispiel 20 t Absatz 2, beschriebenen Verfahren anstelle von a'r(o-Pluorphenyl)-'X-/2-(diisopropylamino)ethyl7-acetonitril eine äquivalente Menge des nach Beispiel 19, 1. Absatz, hergestellten CL-(o-ChlorphenyI)-Ot-/^-(diisopropylamino)-ethylTaeetonitril einsetzt, erhält mana-(o-Chlorphenyl)-ar/2~diisopropylamino)ethyl7-'X~(2-piperidinoethyl)acetonitril als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr 190 - 195°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu CL-(o-Chlorphenyl)- XrPi- (iiiisopropylarni no )ethyl~-X~ (2-p? ρ er idinoe thy I) acetamid.
809837/0902
2810U3
Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Kexan bei ungefähr 130 - 131°C
Beispiel 22
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen von a r"-(o-Chlorphenyl)--*r/2-(diisopropylamino)ethyl7acetonitril und 2-Chlor-KjN-dimethylethylamin anstelle von cC-/2-(Diisopropylamino)ethyl_7"arphenylacetonitril und 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin einsetzt, erhält man. cc-(o-Chlorphenyl )~α-/2- (diisopropylamino )ethy l7- a-/2- (dimethylamino )ethyl7"-acetonitril als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr l60 - 165°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu •""--(o-Chlorphenyl)- (X-Πι- (diis opropy lamino) et hy 3.7- *=- /2- (dimethylamino) ethy l7ace tamid s das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 111 - 1120C schmilzt.
Beispiel 23
Wenn man in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle von -Phenylacetonitril eine äquivalente Menge >"<·-(2,6-DichlorphenyUacetonitril einsetzt, erhält man a-(2,6-Dichlorphenyl)-0\- /2-(diisopropylamino)ethyl7acetonitril als ein bei 0s5 mm Druck bei ungefähr 160 - l63°C siedendes öl.
Wenn man eine äquivalente Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle des dort genannten ~\~/2-(Diisopropylamino)ethyl7-'Vpheny!acetonitril ein setzt, erhält man >X-(2,6-Dichlorphenyl)-a,:x.-bis/_2-(diisopropyl-
809837/0902
amino) ethyl/acetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 180 - 1850C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu c-(2,6-DichlorphenyD-cXjCC-bis/^-CdiisopropylaminoJethylTacetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung.von Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr 168 - 1700C schmilzt.
Beispiel 2k .
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen von o--(o-Fluorphenyl)-£fcv/_2-(diisopropylainino)~ acetonitril und 2-Chlor-N-cyclohexyl-N-methylethylamin anstelle von 'X-/2-(Diisopropylamino)ethyl.7-.cC-phenylacetonitril und 2-Chlor-Ν,Ν-diisopropylethylamin einsetzt, erhält man -(o-Fluorphenyl)-.x~/2-(diicopropylaraino)ethyl7-nr [2-/N-cyclohexyl(methylamino_)_7-ethyljacetonitril als ein bei 0,3 irca Druck bei ungefähr 185 ~ 190°C siedendes öl,
Der Einsatκ einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu jA.~(o-Fluorphenyl)-•A.-/£-(diisopropylamino)ethy3.7-iX-{2-/_N-cyclohexyl(methylamino_)_/-ethyijacetamid. Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr 114 - 115°C.
Beispiel 25
Wenn man in dem in Beispiel 2S Methode B, beschriebenen Verfahren 2~-0hlcu—rJJN~rt-i-ii-5opi'Opylf-itliylaniLn eine äquivalente Menge ^on 3-Chlor-M jN-diisopropylamin einsetzt, erhält man -\-/_2-(Diisopropylamino)ethy^7-rC-/3-(diisopropylamino)propyl7-cC-phenylaceto-
8 0 9 8 3 7 / 0 θ 0 2 BÄD 0RIGINAL
nitril.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt au :x-/2-(Diisopropylamino)ethyl7"-.t-/3""(diisopropyl amino )propyl7--trpheny !acetamid.
Beispiel 26
Eine Mischung von 6 Teilen o^a-Bis/^-(diisopropylamino)ethyl7~ oc-phenylacetamid, 20 Volumenteilen Methyliodid und 150 Volumenteilen Aceton wurden in eine Bombe gefüllt und 3 Stunden lang
auf 65°C erhitzt. Zu der fest gewordenen Reaktionsmischung wurde noch mehr Aceton gegeben und der Feststoff abfiltriert und aus
einer Mischung von Ethylalkohol und Ether umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung ist ocJc\.-Bis_/2-(diisopropylamino)ethyl7'-Ti.-phenylacetamid-bismethiodid, das bei ungefähr 213 - 21^i0C
schmilzt.
Beispiel 27
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N~diisopropylethylamin eine äquivalente Menge 2-Chlor-N,N-diethylethylamin einsetzt, erhält man λ-/2-(Diethylamino) ethyl.7- Λ-/2- (diisopropy lamino) ethy].7~a-phenylacetonitril als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr 1^7 - 1500C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu oc-/_2"-(Diethylamino)-ethyl7-oc-/2-( diisopropy lamino )ethyl7-cc-phenylacet amid, das bei
ungefähr 90 - 91°C schmilzt.
809837/0902
Beispiel 28
Wenn man in dem in Beispiel 25 Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N~diisopropylethylamin eine äquivalente Menge l-(3-Chlorpropyl)piperidin einsetzt, erhält man:'-/2-(Diisopropylamino)ethyl7-arphenyl-cc-(3-piperidinopropyl) acetonitril.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge des Acetonitrile in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu cx-/2-(Diisopropylamino)ethyl7-al-phenyl-ot-(3-piperidinopropyl) acetamid.
Beispiel 29
Wenn man in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle von -.x-Phenylacetonitril eine äquivalente Menge ^.-(2-Pyridyl)-acetonitril einsetzt, erhält man oc-/2"-(Diisopropylamino)ethyl7-■X-(2~pyridyl)acetonitril als ein bei 033 mm Druck bei ungefähr 125 .- 130°C siedendes Öl.
Wenn man eine äquivalente Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel· 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von cXr[Z- (Diisopropylamino) ethyl.7-^.-phenylacetonitril einsetzt, erhält man a,-x-Bis/2- (diisopi'opy lamino)ethyl7-c(-(2-pyridyl)acetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 155 - l60°C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu οί,α-Bis/ß-(diisopropy lamino)ethy 1.7-(X-(2-pyridyl)acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr 156 - .15T°C schmilzt.
8098 37/0902
Beispiel 30
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente Menge S-Chlor-NjN-dimethylpropylamin einsetzt, erhält man et-/?-(Diisopropy lamino) ethyl7-o.-/_"3- (dimethyl ami no )propyl7- Orphenylacetonitril.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu <Xr/2-(Diisopropylamino) ethy 1.7-ex-/3 ~ (dimethy lamino )propy 3.7-oirphenylacetamid.
Beispiel 31
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen an cc-(o-Fluorphenyl)-oc-/2-(diisopropylamino)-ethyl7acetonitril und l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin anstelle von α.-λ2~ (Diisopropylamino)ethyl7-^phenylacetonitril und 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin einsetzt, erhält man cCr(o-Pluorphenyl)-."Λ--λ2-(diisopropy lamino )ethyl7~ct-(2-pyrrolidinoethyl) acetonitril als ein bei 0,1 mm Druck bei ungefähr 155 - 16O°C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu cc-(o-Pluorphenyl)- ^-/2-(diisopropylamino)ethyl7-u.-(2-pyrroldinoethyl)acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 104 - 105°C schmilzt.
Beispiel 32
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen an iX-/2-(Diisopropylamino)ethyl7-;x--(2-pyridyl)-
809837/0902
2810H3
acetonitril und l-(2-Chlorethyl)piperidin anstelle von r\_-/*2-(Diisopropylamino )ethyl7->vi-phenylacetonitril und 2-Chlor-NsN-diisopropylethylarnin einsetzt, erhält man -^2-(Diisopropylamino) ethy _i7-o.-(2-piperidinoethyl)-c^(2-pyridyl)acetonitril als ein bei 0,5 0,7 mm Druck bei ungefähr l60 - 170°C siedendes öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu Oc-/2-(Diisopropylamino )ethy3.7-oc- (2-piperidinoethy 1)-(Xr (2-pyridy 1)acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr 129 - 131°C schmilzt.
Beispiel 33
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-MsM-diisopropyiethylan:in eine äquivalente Menge l-(2~Chlorethyl)"lH~hexahydroazepin einsetzt, erhält man cc- /2- (lH-Hexahydroazepin-l-yl) ethyl/- r;~[2~ (diisopropy iamino) e chyl7-X-phenylacetonitrdl als ein bei 0,1 mm Druck bei ungefähr l60 165°C siedendes Öl.
Der Einsatz dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu :\-£'2-(lH-Hexahydroazepin-l-yl)ethyl7-'-V/_'2-diisopropylamino)ethyl7-'X-phenylacetamid. Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Pentan bei ungefähr 58 - 60 C.
Beispiel 34
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen ana-(o-Pluorphenyl)-oc-/2-(diisopropylamino)-ethyl7acetonitril und l-(2-Chlorethyl)-lK-hexahydroazepin anstelle von -A2-(Diisopropylamino)ethy17-x-phenylacetonitrLl und 2-Chlor-Ν,Ν-diisopropylethylamin einsetzt, erhält man OL-(o-Pluorphenyl)-
809837/0902 gÄD original
■:ÄW2-(lH-hexahydroazepin-l-yl)ethyl7-X-(2-(diisopropylamino)ethyl7-acetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 170 - 175°C siedendes öl.
Der Einsatz dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zuoe-(o-Fluorphenyl)-!X.-/2'-(lH-hexyhydroazepin-lyl)ethyl7-.x-/2-(diisopropylamino)ethyl7acetamidj das nach Umkristallisieren aus Pentan bei ungefähr 108— 109°C schmilzt.
Beispiel 35
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente Menge l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin einsetzt, erhält man d-/ß- (Diisopropy lamino) ethylZ-ct-phenyl-oc- (2-pyrrolidinoethyl) acetonitril als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr 150 - 155 C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu <x-/ß-(Diisopropy 1-amino)ethyl7-^phenyl-<Xr(2-pyrrolidinoethyl)acetamid, das bei ungefähr 79 - 80°C schmilzt.
Beispiel 36
Wenn man in dem in Beispiel 2 , Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente Menge 2-Chlor-N,N-cyclohexyl-N-methylethylamin einsetzt, erhält man oo/?-(Diisopropylamino)ethy3.7-<*r {iWN-cyclohexyl-(methylamino_)7ethylj-oepheny!acetonitril als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 185 - 190°C siedendes Öl.
809837/0902
Der Einsatz dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt zu*W"2-(Diisopropylamino)ethyl7-<Xr {2~/ßcyclohexyl(methylainino)ethyIj -·arphenylacetamid<> das bei ungefähr 90 - 91°C schmilzt.
Beispiel 37
Wenn man in dem in Beispiel 2, Methode B9 beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente Menge 2~Chlor-N-.ethyl-N-methylethylamin einsetzt, erhält man '^-£2-'(Ethylmethylamino)ethyl7-^/ß- (diisopropylamino)-ethyl.7-0i.-phenylacetonitril..
Der Einsatz dieses Acetonitril in dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren führt su oc-/2-(Ethylmethylaniino)ethyl7-QC-/J-diisopropylamino) ethy l7-31-pheny !acetamid.
Beispiel 38
Im folgenden sind einige typische pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten.
809837/0902
-32- 2810U3
Tabletten
Bestandteil Menge (mg/Tablette)
Erfindungsgemäße Verbindung (z.B.
;X- (p-Pluorphenyl) - -^,oo-bis/J- (diiso-
propylamino)ethyl7acetamid) 300
Lactose 132,5
Maisstärke 50
Polyvinylpyrrolidon 15
Magnesiumstearat 2,5
Der Wirkstoff vmrde in Isopropy!alkohol gelöst und auf der Lactose verteilt. Die Mischung wurde an der Luft getrocknet und dann durch ein Sieb mit 0,*J2 mm lichter Maschenweite gesiebt. Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon wurden zu dieser Mischung zugegeben, sorgfältig gemischt und erneut durch ein Sieb mit 0,*!2 mm lichter Maschenweite gesiebt. Die Mischung wurde dann mit Isopropy lalkohol granuliert, auf einem Tablett ausgebreitet und 16 Stunden lang bei 490C getrocknet. Die getrockneten Granula wurden gesiebt, mit Magnesiumstearat sorgfältig gemischt und die Mischung zu Tabletten gepreßt.
809837/0902
~ j'j ~
Kapseln
Bestandteil Menge frag/Kapseln)
Erfindungsgemäße Verbindung (z.B.
•■^ (p-Pluorphenyl ■)—^,oü-bis/2- (diisopropylamino)ethyl_7acetamid 300
Maisstärke 87,5
Lactose 87,5
Talk 25
Der VJirkstoff wurde sorgfältig mit Maisstärke und Lactose gemischt, durch ein Sieb mit 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt und erneut gemischt. Der Talk wurde zugegeben,die Mischung sorgfältig gemischt und von Hand oder maschinell in geeignete Hartgelatine-Kapseln in einer Menge von 500 mg/Kapsel eingefüllt.
Andere pharmazeutische Träger für die Verwendung in den obigen Formulierungen sind Zucker, wie Lactose, Sucrose, Mannit oder Sorbit, Stärken, wie Maisstärke Tapiokastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphsophate, wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesemaöl, Olivenöl, oder Maisöl, nicht-ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, Ethylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin,
809837/0902
2810H3
Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische kompatible Füller, Binder, Trennmittel und Schmiermittel, die gemeinhin in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Suppositorien
Bestandteil
Erfindungsgemäße Verbindung (z.B. a-(p-Fluorphenyl)-0C,ofc-bis/2"-diisopropylamino)ethy !/acetamid
Theobromöl (Kakaobutter)
Menge (mg/Suppositor-ien)
300 700
Die Kakaobutter wurde geschmolzen, vorzugsweise in einem Wasseroder Dampfbad zur Vermeidung lokaler überhitzungen und der Wirkstoff dann in der Schmelze entweder emulgiert oder suspendiert. Die Masse wurde dann in verchromte, gekühlte Metallformen gegossen, worin die Suppositorien schnell erstarrten.
Andere pharmazeutisch annehmbare Träger für Suppositorien sind beispielsweise Triglyceride, der öl-, Palmitin- und Stearinsäuren (Kakaobutter), teilweise hydriertes Baumwollsamenöl, verzeigtkettige gesättigte Fettalkohole, wie beispielsweise Suppositorien-Basis G, hydrierte Kokosnußöl, Triglyceride der C^ ~ C.g-Fettsäuren, in Wasser dispergierbare Träger, wie Polyethylenglycols Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-Stearate und Polyethylen-4-Sorbitanmonostearate sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositoriengrundstoffe erhöhen können, wie Bienenwachs, Spermazet und dergleichen.
809837/0902
Für parenterale Anwendung
Bestandteil . Menge (mg/5 ml)
Erfindungsgemäße Verbindung (z. B.
ot-(p-Fluorphenyl)-o^oc-bis^2-(diisopi*opylamino)ethyl7acetamid 100 mg
Ethanol · 1 ml
Sesamöl q.s. 5 ml
Der Wirkstoff wurde in Methylalkohol und Sesamöl gelöst, die Lösung wurde, filtriert und in Ampullen gefüllt, die versiegelt wurden. Die Ampullen wurden durch ein geeignetes Sterilisationsverfahren sterilisiert.
Andere pharmazeutisch annehmbare Träger für parenterale Anwendung sind beispielsweise Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamehöl oder Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerinformal, Isopropyl, Myristat, nicht-ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, Polyalkohole, Ethanol.
In den Zusammensetzungen der vorstehend beschriebenen Art sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mengen vorhanden, die zur Erzielung des erstrebten Erfolgs führen. Obwohl 300 mg pro Einzeldosis oftmals geeignet ist, kann der Wirkstoff in wesentlich größeren oder kleineren Mengen in jeder Einzeldosis eingearbeitet
809837/0902
- 36 - 28Ί0Η3
sein, falls dies gevrünscht wird. Die tägliche Dosis diesel' Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der in einzelnen verv/endeten Verbindung, den Anwendungsbedingungen und der Ansprache des einzelnen Patienten.
Für: G-. D. SearIe & Co.
SkokieA IWl., V.St.A.
DiUH. U. Wolff Rechtsanwalt
809837/0902

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    erbindungen der al Igt-=": ei non Formel
    COKHo
    Ar
    (CH2)n-H(i-C3H7)2
    und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin
    ■χ
    R ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    2
    R ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
    1 2
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen monocyclischen Ring, der weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten, Ar einer der Reste Pyridyl, Phenyl, Trifluormethylphenyl oder ein mit 1 oder 2 Halogenatomen oder einem niederen Alkylvest ,!lit 1 bis '\ Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrect und m und η beides ganze Zahlen von 2 bis H einschließlich sind.
  2. 2. Verbindungen na.ch Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    COIiH
    Ar
    und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin
    809837/0902
    R em niederer Alkylrest mit 1 bis 7 -Kohlenstoffatomen oder ein Cycloallcylrest rait 5 oder 6 Kohlenstoffatomen,
    2
    K ein niederer Alkylrest nit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Ar einer der Reste Pyridyl« Phenyl, Trifluormethylphenyi orte··, ein mit 1 oder 2 Halogenatomen oder einen niederen Alkylvc-stmit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest und ra und η jeweils ganze Zahlen von 2 bis k einschließlich üind.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    CONH2
    niederes Alkyl j
    -CH0CH0 C CH9CH9-MCi-C,H7J9
    ' Ar
    niederes Alkyl ·
    und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch nicht annehmbaren Saureadditionssalze, worin jeder der niederen Alkylroöte 1 ois 7 Kohlenntoffatome enthält und Ar ein mit 2 Halogenatomen substituierter Phenylrest ist.
    -1I. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel niederes Alkyl COiIH0
    .N-CH„CH9 C CH9CH9-M(i-CoH7)9
    niederes Alkyl I
    I "rj Halogen
    und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch nicht annehmbaren Saureadditionssalze, worin jeder Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoff atome enthält.
    809837/090?
    5. Of- -(p-'PiuorphenyI)-1X3 ο--bi5_/2-<diif.opropylamino)ethy317acetamid und dessen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze..
    , α - (o-Fluorphenyl)-^^ -bis/2- (diisopropylamino )ethylVacebamid und dessen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    7. Verbindungen nach.Anspruch 1 der allgemeinen Formel :
    CONH9
    Ar
    und deren nicht-toxischen;, pharmazeutisch annehmbaren Säure addit'ionssalze, v/orin
    rn und η beideß ganze Zahlen von 2 bis einschließlich
  4. 4. Ar einer der Reste Pyridyl, Phenyl, Tolyl, Tri fluorine thy 1-phenyl oder ein mit 1 oder 2 Halogenatomen substituierter
    Phenylrest und f N die Gruppe j-f^^pH2^x * worin χ eine ganze Zahl von 4 bis 6 einschließlich ist, und einen Morpholinrest bedeuten.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    809B37/09Q2
    , C.
    N-Ci-LCH,, C
    f '
    f.
    und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalse, vrarin χ eine ganze Zahl von H bis 6 einschließlich ist.
    9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    COHH2
    (CH?)X J-CH2CH2 C CH2CH2-H(I"C3H?)
    3H?)2
    ■Haloqen
    und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin χ eine ganze Zahl von k bis 6 einschließlich ist.
    10. rt-(o-Pluorphenyl)-oC-/2-(diisopropylamino)ethyl7-oC-(2-piperidinoethyl)acetamid und dessen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    11. a-(o--Chlorphenyl)-a-/2-(diisopropylamino)ethyl7-(X-(2-piperidinoethyl)acetamid und dessen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    809837/0902
    12. Verfahren zur Herste] lung der Verbindungen nach Λΐ-Spn.: Ji 1 dadurch gekennzeichnet, daß man ein Uiferil der allgemeinen Formel
    R1
    C (CH2)n-H(i-C3H7)2
    Ar
    12
    worm R , R , Ar, m und η die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in das gewünschte Säureadditionssalz überführt.
    13· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Ilitril mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und das erhaltene Acetamid gegebenenfalls in das gewünschte 3üureadditionssalz überführt.
    14. Human- und veterinärmedizinische Präparate enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11.
    15· Pharmazeutische Formen zur Verabreichung der Präparate nach Anspruch I1I in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pastillen, Drageess Pillen, Pudern, Lösungen, Suspensionen, Sirupen, Emulsionen, Salben und anderen für die orale, parenterale und topische Anwendung geeignete Formen.
    809837/0902
    BAD ÖR'-QiMAL
DE19782810143 1977-03-11 1978-03-09 Aryl-alpha, alpha-bis eckige klammer auf omega- (disubstituierte amino) alkyl eckige klammer zu acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungen Withdrawn DE2810143A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/776,563 US4107205A (en) 1977-03-11 1977-03-11 α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]acetamides and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2810143A1 true DE2810143A1 (de) 1978-09-14

Family

ID=25107748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782810143 Withdrawn DE2810143A1 (de) 1977-03-11 1978-03-09 Aryl-alpha, alpha-bis eckige klammer auf omega- (disubstituierte amino) alkyl eckige klammer zu acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4107205A (de)
JP (1) JPS53121737A (de)
AT (1) AT355557B (de)
AU (1) AU520656B2 (de)
BE (1) BE864822A (de)
CA (1) CA1102339A (de)
CH (1) CH635312A5 (de)
DE (1) DE2810143A1 (de)
DK (1) DK107878A (de)
ES (1) ES467702A1 (de)
FI (1) FI780771A (de)
FR (1) FR2383163A1 (de)
GB (1) GB1580588A (de)
GR (1) GR74125B (de)
IE (1) IE46482B1 (de)
IL (1) IL54252A (de)
NL (1) NL7802672A (de)
NO (1) NO148186C (de)
NZ (1) NZ186653A (de)
PT (1) PT67765A (de)
SE (1) SE7802751L (de)
ZA (1) ZA781429B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0170901A1 (de) * 1984-07-09 1986-02-12 G.D. Searle & Co. Monobasische Disobutamidderivate
US4847301A (en) * 1985-11-13 1989-07-11 Pennwalt Corporation Methods of use of α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217306A (en) * 1978-05-01 1980-08-12 G. D. Searle & Co. α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]-acetamides
US4560754A (en) * 1983-09-14 1985-12-24 G. D. Searle & Co. Substituted 5-phenyl-5-(aminoalkyl)-1,3-diazabicyclo[4.4.0]decan-4-ones and 5-phenyl-5-(aminoalkyl)-1,3-diazabicyclo[4.4.0]dec-2-en-4-ones
US5097035A (en) * 1984-07-09 1992-03-17 G. D. Searle & Co. Monobasic disobutamide derivatives
US4810703A (en) * 1984-10-19 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated 1-((aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl)-alpha, alpha-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
US4812451A (en) * 1984-10-19 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated 1-(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl)-α,.alpha.
US5432284A (en) * 1993-09-08 1995-07-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2884436A (en) * 1954-08-28 1959-04-28 Nl Combinatie Chem Ind Parasympathicolytically active alpha, alpha-diphenyl-gamma-dialkylaminobutyramide compounds and manufacture thereof
US3022314A (en) * 1955-06-20 1962-02-20 Upjohn Co Alpha-phenyl-omega-amino-alkanamides
GB796839A (en) * 1955-06-23 1958-06-18 Pharmacia Ab N,n-disubstituted amides of aryl acetic acids
US3078275A (en) * 1956-05-28 1963-02-19 Upjohn Co N, n-disubstituted-alpha-(tertiaryaminoalkyl)-alpha, alpha-diphenylacetamides
US2894955A (en) * 1956-11-19 1959-07-14 Upjohn Co Organic compounds
FR2485M (fr) * 1961-05-17 1964-04-27 Searle & Co Nouveaux régulateurs cardiaques.
US3225091A (en) * 1962-02-01 1965-12-21 Lilly Co Eli Anticholinergic substituted butyramides
NL124729C (de) * 1963-05-14

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0170901A1 (de) * 1984-07-09 1986-02-12 G.D. Searle & Co. Monobasische Disobutamidderivate
US4847301A (en) * 1985-11-13 1989-07-11 Pennwalt Corporation Methods of use of α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO148186B (no) 1983-05-16
AU3402578A (en) 1979-09-13
NZ186653A (en) 1979-11-01
IL54252A (en) 1981-09-13
FR2383163A1 (fr) 1978-10-06
NL7802672A (nl) 1978-09-13
CH635312A5 (de) 1983-03-31
IE46482B1 (en) 1983-06-29
ATA173578A (de) 1979-08-15
JPS53121737A (en) 1978-10-24
GB1580588A (en) 1980-12-03
US4107205A (en) 1978-08-15
IL54252A0 (en) 1978-06-15
AT355557B (de) 1980-03-10
BE864822A (fr) 1978-09-13
ZA781429B (en) 1979-04-25
GR74125B (de) 1984-06-06
ES467702A1 (es) 1978-10-16
AU520656B2 (en) 1982-02-18
PT67765A (en) 1978-04-01
CA1102339A (en) 1981-06-02
SE7802751L (sv) 1978-09-12
DK107878A (da) 1978-09-12
IE780501L (en) 1978-09-11
FR2383163B1 (de) 1981-07-31
FI780771A (fi) 1978-09-12
NO780869L (no) 1978-09-12
NO148186C (no) 1983-08-24
US4153797A (en) 1979-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3047142A1 (de) Basische 1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptylaether, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE69622246T2 (de) Neue Naphthamid-Derivate und ihre therapeutische Verwendung als D3-Rezeptor Agonisten
DE69330754T2 (de) 2,5-DIOXO-2,5-DIHYDRO-1H-BENZ[b]AZEPINE ALS NMDA REZEPTOR ANTAGONISTEN
DE2311570C2 (de) 4-Aminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE68911699T2 (de) Diamin-Verbindungen.
DE2704989A1 (de) Arzneimittel, in diesen enthaltene neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3334757A1 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2810143A1 (de) Aryl-alpha, alpha-bis eckige klammer auf omega- (disubstituierte amino) alkyl eckige klammer zu acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE69414264T2 (de) 1-arylcycloalkyl sulfide, sulfoxide und sulfone zur behandlung von depression, angst und morbus parkinson
DE3035688C2 (de)
DE3112984A1 (de) 2-(3-(4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on dessen pharmazeutische anwendung und herstellung
DE2349841C3 (de) 2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- oder aminoalkanoyl)] -amino-1^3&gt;4-tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE1470089A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-subst.-Pyrazinoylguanidinen
CH635831A5 (de) Phenyltetrazolyloxypropanolamine und verfahren zu ihrer herstellung.
DE3149009A1 (de) (-)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharmazeutischen praeparaten
DE1793386A1 (de) Flavonverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2462967C2 (de) Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DD260495A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter benzamide
DE2253748A1 (de) Carboxamidobenzoesaeuren
CH621538A5 (de)
DE2753878A1 (de) Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2947775A1 (de) Farnesylessigsaeureesterderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE2810170A1 (de) 2-aryl-2- eckige klammer auf omega -(diisopropylamino) alkyl eckige klammer zu -omega-(azabicycloalkyl)-alkanamide
DE2740852A1 (de) Basische 1-acylindol-3-acetocyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2525725A1 (de) Substituierte 4-phenyl-imidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal