DE2525725A1 - Substituierte 4-phenyl-imidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Case 1/^ι;39
Dr.Cr/Ba

C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim/Rhein

Substituierte 4-Phenyl-imidazoline, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft substituierte 4-Phenyl-imidazoline der allgemeinen Formel

H₉C N \ H / ^Κ6

*\ ^C-N-C-R.

^R2 -^- , ^Ν>-9 —^Ν \ / R,

\φ/ H ^CH2~^Nx_R ⁵

R₃ ^Κ6

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel I bedeuten R^ Chlor, Brom,Fluor oder Methyl, Rp und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R, Wasserstoff oder einen Methyl- oder

609853/1017

Äthylrest. R,- und R/-, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten einen Methyl-, Äthyl- oder Alkoxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder bilden zusammen einen gegebenenfalls durch ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom unterbrochenen 5-» 6- oder 7-Ring.

Die Verbindungen der Formel I stellen cyclische Guanidine dar, die in tautomeren Formen auftreten können. Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher sowohl als Racemate wie auch als optische Antipoden vorliegen.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch Umsetzung eines Imidazoline der Formel

R^

H₉C ^2|

C-X

II

worin R-, bis R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, und X Chlor, Brom, Jod oder eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der Formel

CH₂ - N

H₂N-C-R₄

III

CH₉ - AL

609853/1017

wobei R^, R₅ und R^ die obige Bedeutung besitzen.

Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Komponenten durchgeführt, gelingt jedoch auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Alkoholen oder Äthern.

Ausgangsverbindungen der Formel II, in der X ein Halogen darstellt, sind durch Umsetzung von substituierten Phenyläthylendiaminen der Formel

^Rl

₂ iv

mit bifunktionellen Kohlensäurederivaten, wie Phosgen, Chlorkohlensäureester, Orthokohlensäureester, zu den entsprechenden Äthylenharnstoffen und anschließende Halogenierung mit einem anorganischen Säurehalogenid, wie Phosphoxychlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid, -bromid, oder -jodid oder Thbnylhalogeniden zugänglich.

Verbindungen der Formel II, in der X eine Alkylmercaptogruppe bedeutet, erhält man zum Beispiel durch Umsetzung von substituierten Phenyläthylendiaminen der Formel IV mit Schwefelkohlenstoff und nachfolgende Alkylierung des gebildeten Phenyläthylenthiohamstoffs mit Alkylhalogeniden oder anorganischen Estern, wie etwa Dimethylsulfat.

609853/1017

252572S

Phenyläthylendiamine der Formel IV können z.B. aus entsprechend substituierten Benzaldehyden durch Reaktion mit Ammoniumcyanid und Hydrierung der dabei entstehenden oc-Cyano-benzylamine hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Hervorzuheben sind insbesondere die durchblutungsfördernde und plättchenaggregationshemmende Wirkung. Insbesondere hemmen sie bei einer Konzentration von etwa 10 Mol/l in vitro die Blutplättchenaggregation nach der Methode von Born. Die Verbindungen eignen sich deshalb zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolisehen Erkrankungen. Außerdem wurde eine Verbesserung der peripheren Gefäßdurchblutung festgestellt.

609853/1 01 7

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt etwa bei 0,05 - 80, vorzugsweise 0,1 - 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Spasmolytica, Sedativa, Tranquilizer und dergleichen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf herkömmliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstürke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Starke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carbomethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen, entsprechend können Dragees druch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicher Weise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.

609853/101 7

Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe Anwendung finden können.

Zur Herstellung■weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten

Säfte der erfindunsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein ■geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilf sstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate,. enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexen hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.

609853/101 7

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:

A. Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

2- (1,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2,ö-dichlorphenvl)-imidazolin-(2)-hydrochlorid

6,5 g (0,022 Mol) 4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylmercaptoimidazolin-hydrochlorid und 10,65 g (0,053 Mol) 1,3-Bisdiäthylamino-isopropylamin werden zusammen gerührt und langsam auf 100° erwärmt. Es erfolgt eine starke Methylmercaptanentwicklung und Selbsterwärmung auf 130°. Diese Temperatur wird noch 30 Minuten gehalten, dann auf 40° abgekühlt und mit 15 ml Aceton versetzt. 2-(l,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)-monohydrochlorid kristallisiert aus und wird mit Aceton-Äther (1 : 1) gewaschen. Man erhält 4,2 g Endprodukt, das aus Wasser umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 192° besitzt.

609853/1017

Beispiel 2

2-(l,3-Bis-diäthvlamino-isopropvlamlno)-4-(2-methyl-;?-chlorphenyl)-imidazolin-(2)-tritartrat

2,77 g (0,01 Mol) 4-(2-Methyl-5-chlor-phenyl)-2-methylmercapto-imidazolin-hydrochlorid werden zusammen mit 2,0 g .(0,01 Mol) 1,3-Bis-diäthylamino-isopropylamin und 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfοxyd gerührt und langsam auf 130° erhitzt. Nach 4 Stunden kühlt man ab und versetzt mit 600 ml Wasser, öei sich steigernden Mengen an zugegebener Natronlauge wird mit Äther fraktioniert ausgeschüttelt, die Substanz enthaltenden Lösungen getrocknet und eingeengt. Man erhält 1,7 g rohes 2-(l,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2-methyl-5-chlorphenyl)-imidazolin-(2), das über eine Kieselgelsäule gereinigt wird. (Laufmittel Aceton : Benzol : Methanol : konzentrierter Ammoniak = 10:10:8;2). Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt, in Äther aufgenommen und mit in Alkohol gelöster Weinsäure versetzt. Der zunächst amorph anfallende Niederschlag wird nochmals aus Alkohol-Äther umgefällt und schmilzt dann ab 85° unter Zersetzung.

Die folgenden Beispiele wurden nach den Methoden der Beispiele 1 und 2 hergestellt, wobei die Oxalate aus den in Äther gelösten Basen unter Zusatz von ätherischer Oxalsäure gefällt und aus Äthanol umkristallisiert werden.

609853/1017

Beisp.-Nr

Säureadditions- hergest. Fp. salz nach Beisp.

O
CD
OO

5
6
7
8
9

10
11

12

13
14

15

4-Cl H

4-Cl H

4-Br H

4-F H

2-Cl 6-Cl H

2-Cl 6-Cl H

2-Cl 6-Cl H

2-Cl 6-Cl H

H H H H H H H

2-Cl 6-Cl H H 2-Cl 6-Cl H CH-

2-Cl 6-Cl H C₂H₅ 2-Cl 6-Cl H H

2-Cl 6-Cl H H

N(CH₃)₂

x C₄H₆O₆ (Tartrat) 1

χ C₂H₂O₄ (Oxalat) 1

HCl 1

-N(C₂H₅J₂ -N(C₂H₅)₂

-O

-N(CH₃)₂ -N(C₂H₅)₂

-N(C₂H₄OC₂H₅). -N(C₂H₅)₂ HCl

* C₄H₆O₆
x C₂H₂O₄
x C₂H₂O₄
χ C₂H₂O₄
^C4^H6°6

x C₂H₂O₄

/C₂H₄OC₂H₅ ^C2^H5 1
1,2

1
1

1
1

84° Zers.

126°

140-142°

118-120°

192°

115°

228°

130°

110° Zers.

öl

Öl

69° Zers.

Öl

P.

cd Φ ζ N

Ε·- ο σ\ in

H KN

H CM

O CM

O ON

O tVN VO

OvJ

CM	CM	CM	CM	CM
IfN	IiN 33 CM O	IiN HrI		IfS
*■-< CM O	53	CM O	33 CM O	.XJ CM O
55		5T	55

ffi ffi

IS H

CO H

ON H

O CM

CM

609853/101

	VO	H	H	H	H	ο
	O	υ	υ		O	(\J
-J-	VO		K		ι-Η
O						CM
CM					O
πί	Ü
CvI					X
υ	X

	33	33	33	33	KN	KN
		KN			33	33
	H	33	H	H	O	Ί
33	4-C	6-C	4-C	6-C	I VO	vO
		KN	KN	KN	KN	KN
H	H	33	33	33	33	33
ϋ	V	O		V	4-C	4-C
	CM	CM	CM	CM	KN	KN
H				33	33
O					ϋ
CM				CM	CM

- li -

B. Formulierungsbeispiele

Beispiel 23: Tabletten

2-(l,3-Bis- diäthylamino-isopropylamino)-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) -

hydroChlorid 30 mg

Maisstärke 160 mg

sekundär Calciumphosphat 250 mg

Magnesiumstearat 5 mg

insgesamt 445 mg

Herstellung:

Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 30 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel 24: Gelatinekapseln

Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen:

2-(1,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2,4-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)-

tritartrat 25 mg

Maisstärke 175 mg

insgesamt 200 mg

' 609853/1017

Herstellung:

Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffes.

Beispiel 25: In.iektionslösung

Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-(l,3-Bis-diäthylamino -isopropylamino)-4-(2,6-dimethylphenyl)-imidazolin-(2) -

hydrochlorid ¹^ Teile

Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure 0,2 Teile destilliertes Wasser ad 100,0 Teile

Herstellung:

Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ml

Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 20 mg Wirkstoff.

- Patentansprüche -

609853/1017

Claims (8)

1. Patentansprüche

   1, Substituierte 4-Phenyl-imidazoline der allgemeinen Formel

   „ ν,**., N

   -N\ Yi / ^K6

   ^?~^Φ^ Η ^CH2-<!⁵

   worin R-, Chlor, Brom, Flour oder Methyl, Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R^ Wasserstoff oder einen Methyloder Äthylrest, R₁- und Rg, die gleich oder verschieden sein können, einen Methyl-, Äthyl- oder Alkoxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen gegebenenfalls durch ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom unterbrochenen 5-, 6- oder 7-R*ing bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
2. 2. 2-(l,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) und dessen Säureadditionssalze.
3. 3. 2-0-,3-Bis-diäthylamino-isopiOpylamino)-4-(2,4-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) sowie dessen Säureadditionssalze,
4. 4. 2-(1,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2,6-dimethylphenyl)-imidazolin-(2) sowie dessen Säureadditionssalze,

   60 9 853/1017
5. 5« Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Phenylimidazolinen der allgemeinen Formel I und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Inidazolin der Formel

   R₁ H ^lX H₀C—N«^

   ^2| C-X

   \\—C-N^ . II

   worin R₁ bis R, die oben angegebene Bedeutung besitzen und X Chlor, Brom, Jod oder eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem AmIn der Formel

   /Rp-

   /^CH2" ^Nx

   R₄ ⁶ _Ιτΐ

   CH₂ - N- ^{5 R}6

   wobei R^, R- und R^ die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr Säureadditionssalz überfuhrt.

   6 09853/1017

   .- 15 -
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5»dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionspartner vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Alkoholen oder Äthera,erhitzt.
7. 7. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulvern formuliert.

   609853/1017