FI62069C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla baiskt substituerade 2-alkylamino-4-fenyl-imidazoliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla baiskt substituerade 2-alkylamino-4-fenyl-imidazoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI62069C FI62069C FI761423A FI761423A FI62069C FI 62069 C FI62069 C FI 62069C FI 761423 A FI761423 A FI 761423A FI 761423 A FI761423 A FI 761423A FI 62069 C FI62069 C FI 62069C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- formula
- avser
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- -1 R2 avser vume Chemical compound 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- JFBDGPDLSDISBB-UHFFFAOYSA-N Cl[BrH]F Chemical compound Cl[BrH]F JFBDGPDLSDISBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000870345 Vasconcellea cundinamarcensis Cysteine proteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical class NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXJZPIFBLTJKS-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-methylphenyl)-2-methyl-1-sulfanyl-4,5-dihydroimidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(S)C(C)=NC1C1=CC(Cl)=CC=C1C RAXJZPIFBLTJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)CN(CCO)C DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCWXDWAEDSTDFL-UHFFFAOYSA-N NC(=S)N.C=CC1=CC=CC=C1 Chemical compound NC(=S)N.C=CC1=CC=CC=C1 JCWXDWAEDSTDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOO MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N OS I Natural products C[C@@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)[C@@H]2NC(=O)C)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVPLLNUWRQQMB-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)C1(C(NC(N(C1=O)CCCC)=S)=O)C Chemical compound [Na].C(C)C1(C(NC(N(C1=O)CCCC)=S)=O)C PDVPLLNUWRQQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ICAIHGOJRDCMHE-UHFFFAOYSA-O ammonium cyanide Chemical compound [NH4+].N#[C-] ICAIHGOJRDCMHE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940118318 xanthinol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
[vftäfr»·} [B] (11)KUULUTUSjULKAISU ,λλ,λ JMBTa LJ P 'UTLÄGG N I NGSSKRI FT OZUoy
Patentti -.^Onivity 10 II 1032 yiQ^y Patont .·..,· ;:i«1 at, v (51) Kv.ik.>t.a.J C 07 D 233/48 //CO ? D 401/14, 403/14, 413/14 SUOM I — Fl N LAN D (21) P»t*ntt(h*ksmus — PttMtinsefcnlnf 701^23 (22) Hsksmliptlvl — An*&knlng*d«| 20.05.76 ' ' (23) AlkupUvi — GIM|h«t*dtg 20.05.76
(41) Tullut {ulklttksl— Bllvtc offsntllf ^tentti- ja rekisterihallitut .... M
___ ' , (44) Nlhttvlkslpsnon » kuuLJulkstaun pvm. — „ Q_
Patent· och register Styrelsen v ' Amökan utl*jd och uti.*krift*n pubiicersd 30.07.82 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolksii* —B«|ird priorltrt 10.06.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2525725.U
(71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-För-hundsrepuhliken Tyskland(DE) (72) Werner Kumraer, Ingelheim/Rhein, Helmut Stähle, Ingelheim/Rhein,
Herbert Köppe, Ingelheim/Rhein, Walter Haarmann, Biberach/Riss,
Richard Reichl, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita emäksisesti substituoi-tuja 2-alkyyliamino-U-fenyyli-imidatsoliineja - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt värdefulla basiskt substituerade 2-alkyl-amino-l-fenyl-imidazoliner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita emäksisesti substituoituja 2-alkyyliamino-4-fenyyli-imidatsoliineja, joilla on yleiskaava I
/κ5
R. H /H2 - N
H2C - Νχ h / NR6 OI C - N - C - R4 (I) -c-n/ \ /»s
H CH2 - N
R3 jossa Rp on kloori, bromi, fluori tai metyyli, R2 on vety, kloori tai metyyli, R3 on vety tai metyyli, R4 on vety, metyyli tai etyyli, r5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat 62069 2 metyyliä, etyyliä tai etoksietyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan, joka ei sisällä muita heteroatomeja tai morfoliino- tai 4-metyylipiperatsiinirenkaan sekä niiden happoadditiosuoloja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat syklisiä guanidiineja, jotka voivat esiintyä tautomeerisissä muodoissa. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi ja ne voivat sen vuoksi esiintyä sekä rasemaatteina että optisina antipodeina.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu siten, että kaavan II mukainen imidatsoliini R1 r,2_^y.i 2ic s - ch3 m) R3 jossa R^ - tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa //R5
CH9 - N
/ Xrs H9N-C-R, (III) \
CH9 - N
\ R6 jossa R4, R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuolakseen.
62069 3
Reaktio suoritetaan parhaiten kuumentamalla komponentteja, mutta se onnistuu myös liuottimen, esimerkiksi dimetyylisulfoksidin, dimetyyliformamidin, alkoholin tai eetterin läsnäollessa.
Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä, saadaan saattamalla kaavan IV mukaiset substituoidut fenyylietyleenidiamiinit h2c - NHo -T)“ \ - m2
R
3 reagoimaan rikkihiilen kanssa ja sen jälkeen alkyloimalla muodostunut fenyylietyleenitiourea alkyylihalogenideilla tai epäorgaanisilla estereillä, kuten dimetyylisulfaatilla.
Kaavan IV mukaisia fenyylietvleenidiamiineja voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavasti subsituoiduista bentsaldehydeistä saattamalla reagoimaan ammoniumsyanidin kanssa ja hydraamalla tällöin muodostuneet (X-syano-bentsyyliamiinit.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosfori-happo, typpihappo, tai orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propioni-happo, voihappo, valeriaanahappo, kapronihappo, kapriinihappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, glutaarihappo, maleiini-happo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omena-happo, glukonihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, 8-kloori-teofylliini ja metaanisulfonihappo.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia. Huomattavia ovat erityisesti verenkiertoa lisäävä ja hiutaleiden aggregoitumista r 4 ^ O Λ /" Λ czUoi ehkäisevä vaikutus. Erityisesti ne ehkäisevät konsentraatiossa noin 10“5 roooli/1 in vitro verihiutaleiden aggregoitumista Born*in menetelmällä. Yhdisteet soveltuvat siten veritukko-tulppasairauksien ennakkohoitoon ja terapiaan, sitä paitsi todettiin perifeerisen verenkierron parantuneen.
Farmakologiset vertailukoetulokset
Seuraavassa on annettu farmakologisista vertailukokeista saadut tulokset, joissa kokeissa on pyritty mittaamaan veren läpivirtausta edistävien yhdisteiden vaikutus rotan käpälään muodostettuun vammaan.
Koemenetelmä
Koe-eläiminä käytettiin koirasrottia, joiden paino oli 400 - 450 g. Vamma aiheutettiin ruiskuttamalla 0,2 ml 5 %:sta 5-etyyli-5-metyyli-butyyli-2-tiobarbituurihapanta natriumia (tiopentaalia) vatsanseinän valtimoon. Bartituraatti annettiin 30 sekuntia kestävänä infuusiona sähköisen infuusiopumpun avulla. Injektion jälkeen takakäpälissä voitiin havaita eriasteista vahingoittumista, jolloin vahinkoaste I oli seuraava:
Vahinqoittumisaste 1 = vähäinen vaurio
Vahingoittumisaste 2 = kohtalainen vahinko (halvaantumista) Vahinqoittumisaste 3 = voimakas vahinko (kuolion muodostusta) Vahingoittumisaste 4 = erittäin voimakas vaurio (laajaa kuolion muodostusta).
Yksi koeryhmä muodostui kahdeksasta eläimestä.
Seuranta-ajan jälkeen arvioitiin jokaiselle eläimelle vaurioaste. Käsiteltyjen ja käsittelemättömien koe-eläinten vaurioasteiden ero on annettu prosentteina.
Kokeessa käytettyjen yhdisteiden vaikutus vaurioon määrättiin seuraavalla tavalla: 5 62 06 9
Optimaalinen vaurionlievennys
Koeyhdistettä annettiin suun kautta 60 minuuttia vaurion muodostuksen jälkeen. Näin aikaansaatiin täydellinen gastrointestinaalinen resorptio.
Käsitellyn ja käsittelemättömän ryhmän vaurioasteiden ero on annettu prosentteina, joka on mitta käytetyn yhdisteen terapeuttisesta tehosta.
Taulukko I
Yhdiste Tiopentaali vaurion lievennys %:na LD50, p.o.
Esim, n:o 1 mg/kg_10 mg/kg 250 mg/kg_mg/kg 1 51 55 560 3 24 5 30 6 36 7 55 9 36 11 29 12 61 1100 13 31 15 34 16 48 55 700 17 34 1060 18 42 19 53 550 20 22 21 26 22 28
Ksantinoli- 27 ei määrätty nikotinaatti 6 6 2 0 6 9
Terapeuttinen vaikutus
Yhdisteen 2-(1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyli)-4-(2,6-dikloori-fenyyli)-imidatsoliini-(2)-hydrokloridin ja ksantinolinikotinaatin terapeuttinen vaikutus määrättiin lisäksi seuraavalla tavalla:
Koe-eläimen häntäsuoneen ruiskutettiin vaurioita aiheuttava yhdiste. Kuten edellisessä kokeessakin määrättiin tässäkin tapauksessa käsiteltyjen ja käsittelemättömien ryhmien vaurio-asteiden ero, joka ero on mitta yhdisteiden terapeuttisesta vaikutuksesta.
Kokeiden tulokset on esitetty taulukossa XI
Taulukko II
Annos Tiopentaalivaurion LD50, i.v.
Yhdiste_mg/kg_lievennys %:na_mg/kg 2-(1,3-bis-dietyyli- amino-isopropyyli)- 0,01 47 20,5 4-(2,6-dikloorifenyy-li)-imidatsoliini-(2) ksantinolinikotinaatti 12,5 27 570
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yleensä selvä vaurioita lieventävä vaikutus oraaliannoksella 10 mg/kg, kun taas ksantinolinikotinaatilla, joka on tunnettu kaupallinen valmiste, saadaan aikaan pieni lievennys huomattavasti suuremmalla annostuksella. Sama vaikutus on havaittavissa myöskin suonensisäisellä annostuksella.
7 62069
Esimerkki 1 2-(1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyliamino)-4-(2,6-dikloorifenyyli)-imidatsoliini-(2)-hydrokloridi 6,5 g (0,022 moolia) 4-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyylimerkaptoimi-datsoliini-hydrokloridia ja 10,65 g (0,053 moolia) 1,3-bis-dietyyli-amino-isopropyyliamiinia sekoitetaan keskenään ja lämmitetään hitaasti 100°C:een. Metyylimerkaptaania kehittyy voimakkaasti ja seos lämpenee itsestään 130°C:een. Tämä lämpötila pidetään vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään 40°C:een ja lisätään 15 ml asetonia. Tällöin kiteytyy 2-(1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyli-amino)-4-(2,6-dikloorifenyyli)-imidatsoliini-(2)-monohydrokloridi, joka pestään asetoni-eetterillä (1:1). Saadaan 4,2 g lopputuotetta, joka kiteytetään uudelleen vedestä ja jonka sulamispiste on 192°C.
Esimerkki 2 2-(1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyliamino)-4-(2-metyyli-5-kloori-fenyyli)-imidatsoliini-(2)-tritartraatti 2,77 g (0,01 moolia) 4-(2-metyyli-5-kloori-fenyyli)-2-metyyli-merkapto-imidatsoliini-hydrokloridia, 2,0 g (0,01 moolia) 1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyliamiinia ja 70 ml vedetöntä dimetyylisul-foksidia sekoitetaan keskenään ja kuumennetaan hitaasti 130°C:een.
4 tunnin kuluttua jäähdytetään ja lisätään 600 ml vettä. Liuos fraktiouutetaan eetterillä lisäämällä enemmän natriumhydroksidia. Yhdistettä sisältävät liuokset kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1,7 g raakaa 2-(1,3-bis-dietyyliamino-isopropyyliamino)-4-(2-metyyli- 5-kloorifenyyli)-imidatsoliinia-(2), joka puhdistetaan piihappogee-likolonnissa. Juoksutin asetoni : bentseeni: metanoli : väkevä ammoniakki = 10:10:8:2. Vastaavat jakeet haihdutetaan, otetaan eetteriin ja lisätään alkoholiin liuotettua viinihappoa. Melkein amorfisena saostuva sakka saostetaan vielä kerran alkoholi-eetteristä. Tämän jälkeen sakka sulaa 85°C:sta lähtien samalla hajoten.
Seuraavat esimerkit valmistettiin esimerkkien 1 ja 2 mukaisilla menetelmillä, jolloin oksalaatti saostettiin eetteriin liuotetuista emäksistä lisäämällä eetteripitoista suolahappoa ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
8 62069 o o .
CM O
-4 CM
* H H .
O OO * IO O O OO.k. ·>, ·γ-> -H
ή, <T $ O CO CM tf\ CO O O * .£ -¾ O ^ 27 .g4 coK cm 4 h σ> h cm »o h £? fl £> a £» w H <H H H H CM HHjSo O νϋ.®Ό 0
P -H
4*0;** ai
0).. m CM
•pc <U *" , .
{fl{nHHr1rHrHrHrHrtrHr-liHr^ ^
tH »-H
ee«j — — , r+f-l^ii -H Ή
itiwd -P -P
><U§ -P -P
iti m <o nj P I—i -P (0 1 p tn o iti >s .
•H H O
p ~ λ- + •p vD -4 VO -4- -4- -4- ^ ‘2 00 o o o o vo
2 VO CM VO CM CM CM o JN
Iti KKr-IrHffiÄKKvO ►H.
O (ti <f CM O O <1- CM TM CM K I I * ΟΟΚΚΟΟΟΟ'ί υ Ö4 O O w rt .3 XX X X X X * S ui IO CM ΓΟ Γ<Λ ΓΟ fO ^
^ aT
^ ίΛ CM
CM CM CM CM CMK<M®y oi ιλ ^ ιλ λ ^ m o m 1
If\ X fO ffi K K /X ,-- ΚΛ K O ac & * OS CM K CM CM CM f \ Γ J K CM -4 CM ™ ™ s S 3 S 3 H UV 3 3 *N “1 J v/°
25¾¾¾¾ I I 53 55 O S5 Z
I I I I I I I —- I I I
*?
-4 fO IA M
rr* nr* »T* »“r· *-r· *-r* hr1 M »th »hh ►r* hri ►r* Cu U4 hM Uh Uh Uh M4 Uh ui Uh Uh Uh Uh Uh '
O CM
O
οΓ'κχκκκκκκκκκκ ä HHHHHHHH rj
OOOOOOOO V
CM I I I I I I I 1 > ai K-acKKvovovovovovovovo
r-1 pH P rHrHrHrHr—IrHfHrH
HOOCPfaOOOOOOOO S* OS I I I I I I I I I I I I ·, -4-4-44-CMCMCMCMCMCMCMCM ^ c5 c e r04ir\vOC~COmOHCMrO-4 ^
p H H r-f H r-i H
tn
M
9 C2C69
O & N
o H
* H | w σν °ir\ co ^ *-4 ^ ^ ® o H s a a s s s 2 s o 3 4-> Ή 4J O ^ I I t t (II·· CO 1—I H rH CM »H rH rl 4J e <u CO CO H * Ή e e «j W ¢0¾ > <u ε 0
‘rH
ϋ vo <1·
g °N <T
1 „ =¾ *1 y 0 ° 0 0 0 0 “ °k, 0
Sf 8 g x « s * a x o a Ä W JO fO -~Ν 10 a
CM
o CM CM CM CM CM o f πΐ < 3: ΐ cr-, n O ^ S W S S S S S k»J %s' z I s S Ä Ä S I « · 1
I I I I I
B? KÄÄÄÄKÄ K * K
ro ro K a O o
oT* κ a κ a a νό J> Ä χ K
ro ro ro . .
HiHÄ^HKK-o o o cm οουοουυ γ , γ
CC I I I I I I I J- vo -A
(O 4 (O <f (Ο <i -f ^ ro ro 10 ro ro ,-ι η h a a a a a m o ,h H OOOOOOO O I 0 CC I I I I I I I I CM (
CM CM CM CM CM CM CM C\j I CM
0 ·· c g co o- co en o h cm ro <r 10
-H rH rH rH rH CM CM CM CM CM CM
CO
w I
Claims (2)
- ίο 62069 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita emäksisesti substituoituja 2-alkyyliamino-4-fenyyli-imidatsoliineja, joilla on yleiskaava I Rc / 5 H CH2 - N *1 H2C - h / R6 /rf\ I j- -N -c - r4 r2~\ y ΐ - n \ ^ \=^y ^ ch2 - R3 R6 jossa R·^ on kloori, bromi, fluori tai metyyli, R2 on vety, kloori tai metyyli, R^ on vety tai metyyli, R4 on vety, metyyli tai etyyli, r5 r6' j°tka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat metyyliä, etyyliä tai etoksietyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan, joka ei sisällä muita heteroatomeja tai morfoliino- tai 4-metyylipiperatsiinirenkaan sekä niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen imidatsoliini R1 H /rr\ h5c - V-c 3 («) R R3 jossa R^ - R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa 62069 11. c / 5 CH0 - N / H2N-C-R4 (III) \ /R5 CH o - N
- 2 \ R6 jossa R4, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti saatu yhdiste muunnetaan happoadditiosuolakseen. Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla basiskt substituerade 2-alkylamino-4-fenyl-imidazoliner med den allmänna formeln I /Rs H CH2 - " R1 «2^ “ N\ H / R6 ns. I f -N -c - r4 \^j=y ^ ch2 - *3 *6 där R^ avser klor, brom, fluor eller metyl, R2 avser väte, klor eller metyl, R3 avser väte eller metyl, R4 avser väte, metyl eller etyl, Rg och Rg, som kan vara lika eller oli ka, avser metyl, etyl eller etoxietyl, eller tillsammans med kväveatomen bildar en 5-, 6- eller 7-ledad ring, som inte innehäller ytterligare heteroatomer, eller en morfolin- eller 4-metylpiperazinring, samt deras syraadditions-salter, kännetecknat därav, att en imidazolin med formeln II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2525725 | 1975-06-10 | ||
| DE2525725A DE2525725C3 (de) | 1975-06-10 | 1975-06-10 | Basisch substituierte 2-AIkylamino-4-phenyl-imidazoline, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761423A7 FI761423A7 (fi) | 1976-12-11 |
| FI62069B FI62069B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62069C true FI62069C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=5948681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761423A FI62069C (fi) | 1975-06-10 | 1976-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla baiskt substituerade 2-alkylamino-4-fenyl-imidazoliner |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4058616A (fi) |
| JP (1) | JPS603066B2 (fi) |
| AT (1) | AT351020B (fi) |
| AU (1) | AU498253B2 (fi) |
| BE (1) | BE842768A (fi) |
| CA (1) | CA1069514A (fi) |
| CH (1) | CH622785A5 (fi) |
| DE (1) | DE2525725C3 (fi) |
| DK (1) | DK142172C (fi) |
| ES (1) | ES448696A1 (fi) |
| FI (1) | FI62069C (fi) |
| FR (1) | FR2313926A1 (fi) |
| GB (1) | GB1481948A (fi) |
| GR (1) | GR60041B (fi) |
| IE (1) | IE43793B1 (fi) |
| IL (1) | IL49747A (fi) |
| LU (1) | LU75114A1 (fi) |
| MX (1) | MX3153E (fi) |
| NL (1) | NL7606266A (fi) |
| NO (1) | NO144214C (fi) |
| PT (1) | PT65201B (fi) |
| SE (1) | SE422936B (fi) |
| ZA (1) | ZA763422B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105765A (en) * | 1975-06-10 | 1978-08-08 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-(N-(1,3-diamino-isopropyl)-amino)-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof |
| US4288591A (en) * | 1979-02-06 | 1981-09-08 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds |
| US4288447A (en) * | 1979-02-06 | 1981-09-08 | A. H. Robins Company, Inc. | Antihyperglycemic 4-substituted 2-iminoimidazolidine compositions |
| US4647557A (en) * | 1982-12-28 | 1987-03-03 | Gerard Moinet | Novel heterocyclic derivatives bearing an amino radical, processes for their production and the pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2586844A (en) * | 1947-10-21 | 1952-02-26 | Ayerst Mckenna & Harrison | Preparation of delta2-1, 3-diazacycloalkenes |
| FR2081571B1 (fi) * | 1970-03-12 | 1973-04-06 | Synthelabo |
-
1975
- 1975-06-10 DE DE2525725A patent/DE2525725C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-05-20 AT AT366676A patent/AT351020B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-20 FI FI761423A patent/FI62069C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-05-27 GR GR50828A patent/GR60041B/el unknown
- 1976-06-03 US US05/692,325 patent/US4058616A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-08 LU LU75114A patent/LU75114A1/xx unknown
- 1976-06-08 CH CH719176A patent/CH622785A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-08 PT PT65201A patent/PT65201B/pt unknown
- 1976-06-09 ES ES448696A patent/ES448696A1/es not_active Expired
- 1976-06-09 SE SE7606497A patent/SE422936B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-09 IL IL49747A patent/IL49747A/xx unknown
- 1976-06-09 JP JP51067548A patent/JPS603066B2/ja not_active Expired
- 1976-06-09 BE BE167776A patent/BE842768A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-09 CA CA254,445A patent/CA1069514A/en not_active Expired
- 1976-06-09 NO NO761970A patent/NO144214C/no unknown
- 1976-06-09 AU AU14770/76A patent/AU498253B2/en not_active Expired
- 1976-06-09 DK DK255976A patent/DK142172C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-09 GB GB23913/76A patent/GB1481948A/en not_active Expired
- 1976-06-09 ZA ZA00763422A patent/ZA763422B/xx unknown
- 1976-06-10 MX MX000300U patent/MX3153E/es unknown
- 1976-06-10 FR FR7617539A patent/FR2313926A1/fr active Granted
- 1976-06-10 NL NL7606266A patent/NL7606266A/xx unknown
- 1976-06-10 IE IE1256/76A patent/IE43793B1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004213616B2 (en) | A process of preparing imatinib | |
| FI82936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-pyrimidinyl-1-piperazinderivat. | |
| US4435406A (en) | Imidazole derivatives | |
| FR2462431A1 (fr) | Nouveau compose du guanidinothiazole, son procede de preparation et des compositions medicales contenant de tels composes | |
| FR2492382A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US3843668A (en) | Certain 4-substituted amino-2,1,3-benzothiadiozoles | |
| PT99138A (pt) | Processo para a preparacao de derivados da 2-aminopirimidina-4-carboxamida e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FI62069C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla baiskt substituerade 2-alkylamino-4-fenyl-imidazoliner | |
| US4061647A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| KR102518994B1 (ko) | Azd5363의 제조 방법 및 그에 사용되는 신규 중간체 | |
| DE68924221T2 (de) | Imidazolderivate. | |
| HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
| DE2413610A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| CA1290334C (en) | Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl) alkylquinazolin-2, 4-(1h,3h)diones, methods of preparation, compositions and method of use | |
| CH664564A5 (de) | Iminothiazolidinderivate. | |
| JPS60146893A (ja) | ４，５，６，７‐テトラヒドロチアゾロ［５，４‐ｃ］ピリジン誘導体、その製造方法及び該誘導体から成る医薬組成物 | |
| DE2131330A1 (de) | Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE3108753A1 (de) | Neue substituierte alkyl-phenylsulfonylguanidine miteinem heterocyclischen rest | |
| DE69719210T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-2-imidazolinen, guanidinen, und 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinen | |
| JPS6391374A (ja) | 炭酸水素イミダゾリウム | |
| US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
| CA1207768A (fr) | Carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| PL96297B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny | |
| JPS62148490A (ja) | １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン | |
| US4002620A (en) | 2-Anilino-4H-3,1-benzothiazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |