JPS6391374A - 炭酸水素イミダゾリウム - Google Patents
炭酸水素イミダゾリウムInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は一般式
式中、記号Qはアリーレンまたはへテロアリーレンを表
わし、基−NRIR2は塩基性アミノ基を表わし、R3
は水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級
フル刑キシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキル
チオ、低級アルコキシまたは基−(A)n−Raを表わ
し、R4は飽和または部分不飽和の低級炭化水素基、塩
基性アミノ基または基−N ” CRc= Rb、 −
CHRcRd、−NH−CHRcRd、−NH−COR
eもしくは−CHRc Co Reを表わし、R5
は水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級
アルコキシアルキル、低級ハロアルキル、7リール又は
融合したベンゼン環を表わし、R6は水素または低級ア
ルキルを表わし、Ra及びRbは各々アリール、ヘテロ
アリールまたは塩基性アミ7基を表わし、Rcは水素ま
たは低級アルキルを表わし、Rdはアリールま″たはヘ
テロアリールを表わl−1Reは水素、随時酸素原子を
介して結合していてもよい飽和または部分不飽和の低級
炭化水素基或いはアリール、ヘテロアリールまたは随時
低級アルキル基を介して結合していてもよい塩基性アミ
7基を表わし、Aはビニレンまたは低級アルキレンを表
わし、■は数0または1を表わし、そして点線は追加の
二重結合を表わす、 の新規な炭酸水素イミダゾリウムに関する。これらの新
規な化合物に対応する製薬学的1こ許容し得る塩は価値
ある薬理学的特性を有してりする。殊番こ、本化合物は
抗バクテリア(antibaeterial)、抗真菌
(antimycotic)、殺原生動物(proto
zooeidal)及tl/申たは駆虫(anthel
mintic)特性を有する。上記式Iの化合物は簡単
な且つ安価な方法において、製薬学的に許容し得る、特
に水溶性の塩を製造するために用いることができる。 本発明の目的は、上記式Iの化合物それ自身;その製造
方法;それに対応する製薬学的に許容し得る塩の製造方
法;並びにこれに対応する製薬学的に許容し得る塩の製
造のための該化合物の用途である。 「低級」なる用語は最大7個、好ましくは最大4個の炭
素原子を有する残基及び化合物を表わす。 ]°アルキル」なる用語は、単独または組合せ、例えば
「アルキル基」、「アルコキシ、1及び1°アルキルチ
オ」であっても、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素
残基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、S−ブチル、イソブチル及びt−ブ
チルを表わす。 [飽和または部分不飽和の炭化水素基1なる用語は開鎖
状及び環式の基並びにその組合せを表わす。 飽和及び部分不飽和の低級炭化水Jf、基の例は大のチ
ル、プロピル、イソプロピル、S−ブチル及びイソブチ
ル;低級アルケニル基、例えば2−プロペニル、2−ブ
テニル、3−ブテニル及び2−メチル−2−プロペニル
;随時低級アルキル基で置換されていてもよい低級シク
ロアルキル基、例えばシクロプロピル、ンクロペンチル
、2・メチルシクロペンチル、シクロヘキシル及び3−
メチルシクロヘキシル;随時低級アルキル基で置換され
ていてもよい低級シクロアルケニル基、例えば3−シク
ロペンテニル、1−メチル−3−ンクロベンテニル及ソ
3−シクロヘキセニル;低級シクロアルキルまたはシク
ロアルケニル基で置換された低級アルキルまたはアルケ
ニル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピル
エチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
、2−シクロヘキセニルメチル及V3−シクロプロピル
−2−プロペニル。好ましい低級炭化水素基は飽和され
たものである。 低級アルキル及び低級シクロアルキル基、特に低級アル
キル基が殊に好ましい低級炭化水素基である。 「71ノールJなる用語は炭素環式芳香族基、好ましく
は単環式または二環式基、即ち、7ニニル及びす7チル
基、特にフェニル基を表わす。これらの基は塩基性アミ
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アリ
ール(特にフェニ、ル)、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、ニトロ及びシアノからなる群の置換基
で随時−置換、二置換または三置換されていてもよい。 これらの基は好ましくは未置換であるか、或いは低級ア
ルキル、低級フルコキン、低級アルキルチオ、ハロゲン
、ニトロ及びジ(低級アルキル)アミノよりなる群から
の1.2または3個の置換基で置換されている。 「7リーレン」なる用語は2つの¥LH,原子価を有す
る炭素環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式基
、即ち、フェニレン及びす7ナレン基、特に1,4−ま
たは1.2−フェニレン基、殊に1゜4−フェニレン基
を表わす、これらの基は低級アルキル、低級アルコキシ
、低級アルキルチオ、低級アルコノイル、低級アルコキ
シカルボニル、7リール(特にフェニル)、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ及びシアノよ
りなる群からの1または2個の置換基で二置換されてり
1てもよい、これらの基は好ましくは未置換である。 「ヘテロアリール」なる用語は複素環式芳香族基、好ま
しくは単環式または二環式基、特に随時ベンゼン環と融
合していてもよく、そして随時塩基性7ミ/、低級アル
キル、低級アルコえシ、低級アルキルチオ、低級アルカ
ノイル、低級アルコキシカルボニル、アリール(特にフ
ェニル)、/)ロデン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、ニトロ及ゾシアノよりなる群からの1.2または:
(個の置換基で置換されていてもよい5−または6−貝
の芳香族複素環式基を表わす。5−貝の芳香族複素環式
基は好ましくはへテロ環貝として、酸素または硫黄原子
或いはイミノ栽及び加えて随01個または2個の窒素原
子を含んでいてもよい。6−貝の芳香族複素環式基は好
ましくは環貝として、1個、2「ヘテロ7リーレン」な
る用語は2つの遊離原子価を有する複索環式芳香族基、
好ましくは単環式または二環式基、特に2つの遊a原子
価を有する5−及び6−貝の芳香族複素環式基を表わし
、鉄基は随時ベンゼン環と融合していてもよく、そして
随時低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、7リ
ール(特にフェニル)、ハロゲン、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、ニトロ及びシアノよりなる群からの1ま
たは2個の置換基で置換されてい、でもよい。 「ハロゲン」なる用語は4種、フッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素を表わす。 「塩基性アミ7基」または「塩基性アミノ」なる用語は
塩基特性を有する未置換または一置換もしくは二置換さ
れたアミ7基を表わす。塩基性アミ7基を一般式−N
RR’によって表わすことができる。好ましくはRは水
素または低級アルキルを表わし、そしてR゛は水素或い
は随時1個または2たはアミノ、低級アルキル7ミノ、
低級ジアルキル7ミノ、オキソ、低級アルコキシカルボ
ニルもしくは低級フルキレンジオキシ基で置換されてい
てもよい飽和または部分不飽和の低級炭化水素残基を表
わすか、或いはR及びR゛は窒素原子と一緒になって、
4〜7−只の飽和N−複索環式基を表わし、骸晶は随時
1個または2個の低級アルキルで置換されていてもよく
、そして環員として、メチレン基の代りに酸素もしくは
硫黄原子または基>so、>Sot、>Co、>CH−
Rfもしくは>N−Rgを含んでいてもよく、ここに、
Rfはヒドロキシ、低級アルカフィル、低級アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ(低級ア
ルキル)カルバモイルを表わすか、或いは随時酸素原子
を介して結合していてもよく且つ1個または2個の低級
アルコキシもしくはヒドロキシ基で、またはアミノ、低
級アルキルアミノ、低級ジアルキル7ミノ、オキソ、低
級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキレンジオキ
シ基で随時置換されていてもよい飽和または一部不飽和
の低級炭化水素基を表わし、そしてRgは水素、低級フ
ルカッイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
、モノ−もしくはジ(低級アルキル)カルバモイルを表
わすか、或いは随時1個または2個の低級アルコキシも
しくはヒドロキシ基で、またはアミ/、低級アルキルア
ミノ、低級ジアルキルアミノ、オキソ、低級アルコキシ
カルボニルもしくは低級アルキレンクオキシ基で置換さ
れていてもよい飽和または部分不飽和の低級炭化水素基
を表わす。 特に好ましい塩基性アミ7基−NRR’は、Rが水素ま
たは低級アルキルを表わし、そしてR′は飽和低級炭化
水素基を表わすか、或いはl(及ゾR゛は窒素原子と一
緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ヒドロ
キシアルキルまたは低級フルコキシアルキル基で随時置
換されていてもよい4−15−または6−只の飽和N−
複索環式基或いは1個または2個の低級アルキル基で随
時置換されていでもよく且つメチレン基の代りに酸素も
しくは硫黄原子またはイミ/もしくは低級アルキルアミ
ノ基を含む6−貝の飽和N−複索環式基を表わす基であ
る。 殊に好ましい塩基性アミ7基−NRR’は、R及びR゛
が各々低級アルキルを表わすか、或いは窒素原子と一緒
になって1−ピロリノニル、1−ピペリノニル、4−モ
ルホリニル、2,6−シメチルー4−モルホリニル、4
−チオモルホリニルまたは4−メチル−1−ピペラジニ
ルを表わす基である。 式1の化合物が1個以上の塩基性アミ7基を含む場合、
これらの基は同−若しくは相異なるものであることがで
きる。 「離脱性基」なる用語は好ましくはハロゲン、例えば塩
素、臭素及びヨウ素、低級アルキルスルホニルオキシ基
、例えばメチルスルホニルオキシ及びアリールスルホニ
ルオキシ基、例えば+>−)リルスルホニルオキシを表
わす。 特定の具体例においては、本発明はR3が低級アルキル
を表わす上記式Iの化合物に関する。 更に特定の具体例においては、本発明はlいがる。好ま
しくは、nは敗0を表わし、そしてRnは未置換のフェ
ニル基または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、ハロゲン、ニトロ及びノ(低級アルキル)7
ミノからなる群の置換基で一置換、二置換または三置換
されたフェニル基を表わし、殊にRaは未置換のフェニ
ル基または低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ
ゲンで一置換または二置換されたフェニル基、例えばフ
ェニル、p−クロロフェニル、p−)リル及び鴫−メト
キシフェニルを表わすか、或いはnは数1を表わし、A
はビニレンを表わし、そしてRaは基−NRR’を表わ
し、ここに、R及VR”は各々水素または低級アルキル
を表わすか、或いは窒素原子と一緒になって、随時1個
または2個の低級アルキルで置換されていてもよく江っ
へテロ原子として1個または2個の窒素原子または1個
の窒素原子及び1個の酸素もしくは硫黄原子を合む5−
または6−貝の飽和複索環式基を表わし、この場合、R
及びR゛は好ましくは低級アルキル、特にメナ4−モル
ホリニルもしくは1−ピペリジニルを表わす。 記号R’は好ましくは水素を表わす。 ゛ 好ましい具体例においては% R4は好ましくは
基−N=CR’−Q−NR1R2を表わす。 更に、好ましい具体例においては、R4は基−N=CR
c−Rbを表わし、ここに、Reは好ましくは水素を表
わし、そしてRbは好ましくは未置換のフェニル基、或
いは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、へロデン及びニトロよりなる群からの1.2または3
個の置換基で1べ換されたフェニルを表わす、aに、t
(bはp−ニトロフェニルを表わす。 記号Qは好ましくは低級アルキル及1低級アルコキシよ
りなる群の置換基で随時−ratIAまたは二置換され
ていてもよい1.4−フェニレンを表わす。 特に好ましい具体化例においては、Qは1.4−フェニ
レンを表わす。 R1及びR3は各々好ましくは低級アルキルを表わす、
4iy−に好ましい具体例においては、R1及びR2は
各々メチルを表わす。 記号Raは好ましくは水素を表わす。 下記のイミダゾリウム塩が一般式1によって定義される
物質の好ましい代表例である:炭酸水$1.3−ビス[
{p−(ジメチルアミ/)ベンジリデンJアミノ]−2
−[2−(ツメチルアミノ)ビニル】イミダゾリウム、 炭酸水素1,3−ビス[{p−D’メチルアミノ)ベン
ジリデン]7ミノ]−2−イソブロビルイミグゾリウム
、 炭酸水素1.3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベン
ジリデン]アミノ]−2−メチルイミダゾリウム及び炭
酸水$1.3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベンジ
リデン]アミノ]−2−フェニルイミダゾリウム。 式Iの新規化合物は本発明に従って一般式R% 式中、R1%R2、R3、R4、R5、R6、Q及1.
α線は上記の意味を有し、そしてY−はアニオンを表わ
す、 の化合物を製炭酸水素アルカリ金属水1液で処理するこ
とによって製造することができる。 好ましくは、飽和炭酸水素塩溶液を用いる。ナトリウム
が好ましいアルカリ金属である。また本発明による方法
を有眠溶媒の存在ドにおいて行うことができ、この場合
に、水と混和せぬ溶媒、例えばクロロホルムの如きハロ
ゲン化された炭化水素が特に考えられる。Y−は好まし
くはハライド、特にクロライド、ブロマイドまたはアイ
オダイドである。この反応は好ましくは室温で行われる
。。 本発明による炭酸水素イミダゾリウムは実際に反応媒質
に不溶性であり、濾過によって単離することができる。 前記の如く、これらの炭酸水素イミダゾリウムは簡単な
且つ安価な方法において対応する製薬学的に許容し得る
、特に水溶性塩を製造するために用いることができる。 炭酸水素イミダゾリウムの一般式 式中、RI、R2、R3、R4、R5、Rε、Q及び点
線は上記の意味を有し、そして八−は製薬学的に許容し
得るアニオンを表わす、の対応する製薬学的に許容し得
る塩への転化は、該炭酸水素イミダゾリウムを所望の5
1!薬学的に許容し得るアニオンに対応する酸で処理す
ることによって行うことができる。好ましくは溶媒とし
て水及び低級アルカノール、例えばメタノール、または
その混合物を用いる。この反応を好ましくは室温で行う
。 製薬学的に許容し得るアニオンに対応する適当な酸は例
えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酒石酸、臭
化水素、塩化水素、クエン酸、7マル酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、リン酸、コ
ハク酸、硫酸及ゾル−トルエンスルホン酸である。 続的に放出される二酸化炭素の生成することを考慮して
、上記の酸を大過剰量で用いる必要はない。 酸の強度に応じて、一般に過剰量を必要としない。 式■の化合物は、 a)一般式 式中、R3、R4、Rs、 点a及EI Y −ハ上記
の意味を有する、 の化合物を一般式 %式% 式中、R1、R2、R@及びQは上記の意味を有する、 のカルボニル化合物と反応させるか、 b)一般式 式中、R1%R2、R3、R5、R6及ゾQは、上記の
意味を有する、 の化合物を一般式 %式% 式中、R”は飽和または一部不飽和の低級炭化水素基或
いは基−CHRcRdまたは−CHRe −CO−Re
を表わし、Xは離脱性基を表わし、そしてRe、Rd及
びReは上記の意味を有する、 の化合物と反応させるか、 C)一般式 式中、R1、R2、R4、R’、R’、Q、Y−及び点
線は上記の意味を有する、 の化合物を一般式 %式% 式中、Raは上記の意味を有する、 のアルデヒドと反応させるか、或いは d)一般式 式中、R1、R2、R4、R5、R6、Q%Y−及び点
線は上記の意味を有し、そしてRI Iは低級アルキル
を表わす、 の化合物をアンモニアまたは第一もしくは第二塩基性ア
ミンと反応させることによって製造することができる。 上記方法a)〜d)のそれぞれにおいて、出発物質にお
ける反応性アミノ及び/またはヒドロシル基を保護基に
よって封鎖する必要がある。これらの場合は、当該分野
に精通せる者にとっては容易に認められ、またそれぞれ
の適当な保護基の選択は容易である。 方法a)によるアミンとアルデヒドまたはケトンとの反
応はそれ自体公知の且つ当該分野に精通せる者にとって
はよく知られた反応である。適当な溶媒は例えば水、低
級脂肪酸、例えば酢酸及びプロピオン酸、イ氏級アルカ
ノール、例テぽメタノール、エタノール、1−プロパツ
ール及び2−プロパツール、低級脂肪酸エステル、例え
ば酢酸エチル、低級エーテル、例えばジエチルエーテル
、t−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒトミフラン及びジオキサン、ハ
ロゲン化された低級炭化水素、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム及び塩化エチレン、芳香kR化水素、例えば
ベンゼン、トルエン及びキシレン、アセトニトリル、N
、N−ツメチルホルムアミド拒びにツメチルスルホキシ
ドである。反応温度は臨界的ではない。この反応は例え
ば約0°Cから選んだ溶媒の沸騰温度までの範囲内で行
うことができる。しかしながら、反応を好ましくは室温
で行う。 式V(R’=低級アルキル)の反応性の小さなケトンと
の反応においては、テトラブルオロホウ酸トリエチルオ
キソニウムの如き縮合剤を用いることが好ましい。 式■、但し、R4は飽和または一部不飽和の低級炭化水
素基或いは基−CH1tcl(d$たは−CIlRA−
CO−RP tfa h +、 のイ?、Ah k l
+カンt:h)1.=fMつて、式■のイミダゾールを
アルキル化することによって製造することができる。ま
たこの反応はそれ自体公知の且つ当該分野に精通せる者
にとってはよく知られた反応である。適当な溶媒は例え
ばハロゲン化された低級炭化水素、例えば塩化メチレン
、クロロホルム及び塩化エチレン、[lJ’!または環
式エーテル、例えばジエチルエーテル、1−ブチルメチ
ルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テ
トラヒドロ7ラン及びジオキサン、低級脂肪酸エステル
、例えば酢酸エチル、低級アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、1−プロパ/−ル及c/2−プロパ/
−ル、芳香族炭化水素、炭化水素ベンゼン、トルエン及
びキシレン、アセトニトリル、N、N−ツメチルスルホ
キシドである。好ましくは低級アルコール、例えば2−
プロパツールまたはアセトニトリルを用いる0反応温度
は臨界的ではない1例えばこの反応を約O℃から溶媒の
沸騰温度までの範囲内で、好ましくはほぼ室温乃至約6
0℃の範囲内で行うことができる。 式■、但し、Raは基−CH= CH−Raを表わす、
の化合物は方法C)に従って式leaの化合物を式■の
アルデヒドと縮合させることによって製造することがで
きる。またこの場合、この反応はそれ自体公知の且つ当
該分野に精通せる者にとってはよく知られた反応である
。Raが717−ルまたはへテロ7リールを表わす限り
、この反応は好ましくは第二アミン、特に環式アミン、
例えばピペリジンまたはモルホリンの存在下において行
われる。過当な溶媒は例えば低級アルコール、例えばメ
タムール、エタノール、1−プロパツール及び2−プロ
パ/−ル、芳香族炭化水素、例えばベンゼン及びトルエ
ン、開鎖及び環式エーテル、例えばエチレングリコール
ジメチルエーテル、テトラヒドロ7フン及びジオキサン
、ハロゲン化された低級炭化水素、例えば塩化メチレン
、N、N−ツメチルホルムアミド並びにジメチルスルホ
キシドである。この反応は好ましくは選んだ溶媒の沸7
1!MjL度で行われる。好ましい具体例においては、
溶媒として飛沫同伴剤、例えば芳香族炭化水素またはハ
ロゲン化された低級炭化水素を用い、そして生ずる反応
水を水分離器によって除去する。 Raが塩基性アミ7基を表わす限りにおいては、好まし
くは式■のアルデヒドを対応するシ(低級アルキル)ア
セタール型で用い、この場合、また上記のfR媒が適当
である。溶媒として好ましくは低1&フルコール、例え
ば1−プロパツール、ハロゲン化された低級炭化水素例
えば塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドを用い
る。反応温度は臨界的ではない、この反応をほぼ室温か
ら選んだ溶媒の沸騰温度までの範囲で行うことができる
。 しかしながら、好ましくは反応はほぼ室温から約100
℃までの温度範囲で行われる。 式■、但し、R3は塩基性アミ7基を表わす、の化合物
は方法d)に従って、弐ubの化合物をアンモニアまた
は第一もしくは第二塩基アミンと反応させることによっ
て91造することができる。またこの場合、この反応は
それ自体公知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよ
く知られた反応ぐ級炭化水素、例えば塩化メチレン、開
鎖及び環式エーテル、例えばジエチルエーテル、t−ブ
チルメチルエーテル、テトラヒドロ7ラン及びジオキサ
ン、N、N−ツメチルホルムアミド、アセトニトリル並
1にジメチルスルホキシドである。N、N−ツメチルホ
ルムアミド及びアセトニトリルが好ましい溶媒である。 反応温度は臨界的でなく、この反応は例えば約O℃から
選んだ溶媒の沸肪温度までの範囲で行うことができる。 しかしながら、反応は好ましくは室温で行われる。 出発物質として用いる式IVaの化合物は次の反応式I
に従って製造することができ、式中、Ra、R5、Y−
及び点線は上記の意味を有する二に蛇左り 八a、 主だR2≠C佃級アルキル千オを夫す中咥TVaめ4?
。 合物は例えば次の反応式Hに従って製造することができ
、式中、R5、R”、Y及び点線は上記の意味を有し、
そしてφはフェニルを表わす二叉劇左L ^a1 またR3が基−CH= CH−Raを表わす式17aの
化合物は例えば次の反応式mに従って製造することがで
き、式中、R5、Ra、Y″″、点線及びφは上記の意
味を有する: 又茄jUL A。 またR3が塩基性アミ7基を表わす式■aの化合物は例
えば次の反応式■に従って製造することができ、式中、
R5、Y″″、点線及びφは上記の意味を有し、そして
RaI Iは塩基性アミ7基を表わす: 又某〕LL XIVd ll/
adまたR3が基−A + RaI +を表わし、A
’が低級アルキレンを表わし、そしてRa1が塩基性ア
ミ7基を表わす弐■aの化合物は例えば次の反応式Vに
従って1Vffiすることができ、式中、R5、RaI
I、A゛、φ、Y″″及び点線は上記の意味を有し、
そしてX゛はハロゲン原子を表わす:又裏jとL l1 式IVaの化合物は上記の反応式l〜V4こ従って、各
々の場合に出発物質として式Xの(?合物の4(りに、
対応する一般式 式中、Rbは水素、メチル、基−A’−OHまたはR3
を表わし、そしてA’、R3値R4及びR5は上記の意
味を有する、 の化合物を用いて製造することができる。 またR4が飽和または一部不飽和低級炭化水素基或いは
基−CHRcRdまたは−CHRe −C0−Reを表
わす式]Vbの化合物は次の反応式■に従って製造する
ことができ、式中、R”、R’I、 Rs。 Y−1φ及び点線は上記の意味を有する:反遣i虹正 ↓J Rs R’ XVIIa Vba またR4が飽和または一部不飽和の低級炭化水素基或い
は基−CHRc Rd 、!!たは−CHRe−C0−
Reを表bL、そLl:R’1Ji−8R”、−CH=
CH−Ra、Ra”または−A’−Ra”を表わす式f
fbの化合物は上記の反応式Vlに従って、化合物Xa
の代りに、式Xb、XcまたはXe’の化合物を式XV
IIaに対応する化合物に転化し、そして更に、弐■の
化合物の代りに、このものを反応式■、■、■お上り■
に従って処理することによって製造することができる。 反応式に示した反応工程A−Gを以下に更に詳細に説明
する。各々の場合に、反応はそれ自体公知であり、そし
て当該分野に精通せる者にとってはよく知られている。 Aa:この反応工程はアミノ化剤、例えば0−(2,4
−ジニトロフェニル)−ヒドロキシルアミン、0−メシ
チレンスルホニルヒドロキシルアミン或いはヒドロキシ
ルアミンO−スルホン酸または無機塩基によるその塩を
用いるa電子的アミノ化である。好ましくは、ヒドロキ
シルアミンO−スルホン酸の対応するアルカリ金属塩、
例えばナトリウム塩を用い、この反応を水溶液中で行う
。この場合、一般に式IVaまたは℃のシアミン及び式
Xのモノアミンからなる混合物が得られる。この2種の
化合物をそれ自体公知の且つ当該分野に精通せる者にと
ってはよく知られた方法に従って相互に分難することが
できる。下記の実施例には得られた混合物の分離に関す
る詳細な情報が含まれる。 Ab:この反応工程はアミ7化剤、例えばO−ジフェニ
ルホスフィニルヒドロキシルアミンまたは0−メシチレ
ンスルホニルヒドロキシルアミンによる親電子的7ミノ
化であり、これによって出発物質が7ミノ化剤との反応
前に、強塩基によってアルカリ金JK塩に転化される。 適当な塩基は例えば低級アルカリ金属フルコレート、例
えばナトリウムメチレート及びナトリウムメチレート、
アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである
。適当な溶媒は例えばN−メチルピロリドン、N、N−
ツメチルホルムアミド、低級アルコール、エーテル、例
えばテトラヒドロ7ラン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル及
びジエチレングリコールジブチルエーテルである。反応
温度は好ましくハ約0 ”0〜100°Cの範囲であり
、この反応は好ましくは室温で行われる。 Ac:この反応工程はアミノ化剤、例えば0−ジフェニ
ルホスフィニルヒドロキシルアミンまたは0−メシチレ
ンスルホニルヒドロキシルアミンによる親電子的アミノ
化である。適当な溶媒は例えばハロゲン化された低級炭
化水素基、例えばクロロホルム、塩化メチレン及び塩化
エチレン、エーテル、例えばジエチルエーテル及びテト
ラヒドロ7ラン、低級アルコール、例えばエタノール、
アセ)ニトリル、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド並びにその混合物である。反応温度は
約θ℃から選んだ溶媒の沸騰温度までの範囲である。こ
の反応は好ましくは室温で行われる。 B:この反応工程において、対応する出発物質をベンズ
アルデヒドによって対応するアルジミンに転化する。適
当な溶媒は例えば低級脂肪酸例えば酢酸及びプロピオン
酸、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール及
び2−プロパツール、酸−水性媒質、ハロゲン化された
低級炭化水素基、例えば塩化メチレン、クロロホルム及
び塩化エチレン、開鎖及び環式エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチ
ルエーテル、エチレングリコールジノチルエーテル、ジ
エチレングリコールジエチルエーテル、子トラヒドロ7
ラン及びジオオキサン、アセトニトリル、N、N−7メ
チルホルムアミド並びにジメチルスルホキシドである。 この反応は約θ℃から選んだ溶媒の沸騰温度の範囲で行
うことができる。 この反応は好ましくは室温で行われる。 C:所望のチオキソ基を、例えば出発物質を第二アミン
の存在下において且つ適当な溶媒、例えばピリジン中で
元素硫黄で処理することによって導入することができる
。この反応はほぼ室温から反応混合物の沸騰温度までの
範囲で行うことができる。 D:所望のアルキル化を、例えば出発物質をアルキル化
剤、例えばテトラフルオロホウ酸トリ(低級アルキル)
オキソニウム、例えばテトラブルオロトリメチルオキソ
ニウムで処理することによって行うことができる。適当
な溶媒は例えばハロゲン化された低級炭化水素、例えば
塩化メチレンである。この反応は好ましくは室温で行わ
れる。 E:この反応工程はアルジミンの加水分解である。好ま
しい具体例においては、対応する出発物質を水性酸で処
理し、得られる芳香族アルデヒドを水蒸気蒸留によって
除去する。適当な酸は例えば希釈塩化水素酸及び希釈臭
化水素酸並びにテトラフルオロホウ酸である。 F:この反応においては、弐X1leの化合物を式■I
IIのアルデヒドと縮合させる。Raが7リールまたは
へテロアリールを表わす限t)、この反応は好ましくは
第二アミン、特に環式アミン、例えばピペリジンまたは
モルホリンの存在下において行われる。適当な溶媒は例
えば低級アルコール、例乏ばメタノール、エタノール、
1−プロパツール及び2−プロパツール、芳香族炭化水
素、例えばベンゼン及びFルエン、[6及び環式エーテ
ル、例えばエチレングリコールツメチルエーテル、テト
ラヒドロ7ラン及びジオキサン、)Aロデン化された低
級炭化水素、例えば塩化メチレン、N、N−ツメチルホ
ルムアミド並びにジメチルスルホキシド温度で行われる
。好ましい具体例においては、溶媒として飛沫同伴剤、
例えば芳香族炭化水素またはハロゲン化された低級炭化
水素を用い、生ずる反応水を水分離器によって除去する
。 Raが塩基性アミ7基を表わす限り、式Vlllのアル
デヒドを好ましくは対応するジ(低級アルキル)アセタ
ール型で用い、この場合、またすでに述べた溶媒が適当
である。溶媒として好ましくは低級アルコール、例、t
lrl−プロパツール、ハロゲン化された低級炭化水素
、例えば塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドを
用いる。反応温度は臨界的ではない、この反応をほぼ室
温から選んだ溶媒の沸騰温度までの範囲で行うことがで
きる。 しかしながら、反応を好ましくはほは室温から約100
℃までの範囲で行う。 G:この反応において、式XIVbの化合物をアンモニ
アまたは第一もしくは第二塩基性アミンと反応させる。 適当な溶媒は例えばノ10ゲン化された低級炭化水素、
例えば塩化メチレン、rw4鎖及び環メチルエーテル サン、N.N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
並びにジメチルスルホキシドである,N,N−ツメチル
ホルムアミド及びアセトニトリルが好ましい溶媒である
.反応温度は臨界的でなく、反応を例えば約0℃から選
んだ溶媒の沸騰温度までの範囲で行うことがで終る。し
かしながら、反応を好ましくは室温で行う。 H:この反応において、式Xlle’の化合物をハロゲ
ン化剤、例えば塩化チオニル及びオキシ塩化リンと反応
させ、この場合に好ましくは、溶媒として過剰量のハロ
ゲン化剤を用いる.この反応を約0℃から反応混合物の
沸騰温度までの温度範囲で行うことができる。 にこの反応において、弐XIIeLy>化合物をアンモ
ニアまたは第一もしくは第二塩基性アミンと反応させ、
この場合に好ましくは溶媒として、アセトンまたはN,
N−ジメチルホルムアミドを用いる。 この反応をほぼ室温から反応混合物の沸騰温度までの温
度範囲で行うことができる。 J:この反応工程において、対応する出発物質を上記式
■の化合物と反応させる.適当な溶躾は例えばハロゲン
化された低級炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム及び塩化エチレン、開鎖及び環式エーテル、例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレン
グリコールツメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
エチルエーテル アセトニトリル並びにN,N−ジメチルホルムアミドで
ある.この反応を約θ℃から選んだ溶媒の沸騰温度まで
の温度範囲で行うことができる。 出発物質として用いる式■の化合物は方法a)または上
記反応工程Bと同様にして、式Xaの化合物を式■のア
ルデヒドまたはケトンと反応させることによって製造す
ることができる。 すでに述べた如く、式Iの化合物に対応する製薬学的に
許容し得る塩、即ち、式■の化合物は価値ある薬理学的
特性を有している.例えば該化合物は駆虫剤特性を示し
、特に寄生原生動物及び燗虫に対して活性である。その
寄生嵯虫に対する、特に線虫類、例えばフイラリアに対
する活性が特にv!i者である。これらの薬理学的特性
を公知の江つ当該分野に精通せる者にとってはよく知ら
れた試験方法によって立証することができる。 式■の化合物のフイラリア撲滅剤活性を例えばりトモソ
イデス・カリニイ(L itomosoides c
nrinii)に感染したワタネズミ(S igmod
on bispidus)において立証することがで
きる。ミクロフイラリアの感染する幼虫に発汗したりト
モソイデス・カリニイによる感染を吸血ダニ、イエダニ
(Bdell。 nyssus bacoti)によって移した.ワタ
ネズミを転置したダニにかませて感染させた.感染させ
て14週間後、2〜4四の動物群を試験化合物で皮下処
置した.試験化合物で処置して4211後、動物を解剖
し、成虫フイラリアを胸膜腔から除去した。生存及び死
亡または被のうした虫を相q.に分離し、そして秤量し
た。駆虫剤活性を処置群当り死亡したマクロフイラリア
の百分率として表わした。次にED.。を異なる投薬量
群からの値を用いED.。は胸膜腔から分離した90%
が死んだ投薬量である。次の第1表に一般式■によって
定義された化合物の代表的な群を用いた上記の試験にお
いて得られた結果を示す.更に、この表には、マウスに
1回経口的に投与した場合のmg/kgにおける該化合
物のいくつかの急性毒性に関するデータを含めた。 1L友 化合物A=1.3ービス[{p−(ツメチルアミ/)ベ
ンジリデンコアミノ]−2−[2−(ジメチルアミノ)
ビニル]イミグゾリウムクロライド。 ンノリデン]アミノ1−2−イソブロピルイミグゾリウ
ムクロライド。 化合物C=1.3−ビス[{p−(ツノチル7ミ、/)
ベンジリデン]アミノ]−2−メチルイミダゾリウムク
ロライド。 化合物D=1.3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベ
ンジリデン1アミノ]−2−フェニルイミダゾリウムク
ロライド。 式■の化合物は例えば経腸または非経腸用途に対する製
薬学的調製物の形態において薬剤として用いることがで
きる。該調製物は例えば錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸
、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳液または
懸濁液の形態で経口的に、坐薬の形態で肛門部に、或い
は注射溶液の形態で非経口的に投与することができる。 製薬学的調製物の製造は、当該分野に精通せる者にとっ
てはよく知られた方法において、式IIIの所望の化合
物を随時他の治療的に価値ある物質と配合して、適当な
無毒性の不活性な治療的に適合し得る固体または液体の
担体物質及び必要に応じて、通常の製薬学的補助剤と共
にγレヌス法(ga 1enical)投与形態にする
ことによって行うことができる。 担体物質として、無機担体物質のみならず、また有機担
体物質が適している。かくて、錠剤、被覆された錠剤、
糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセル剤に対しては、担体物
質として例えばラクトース、トウモロコシ殿粉またはそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いる
ことができる。 軟質ゼラチンカプセル剤に対する適当な担体は例えば稙
潰油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールであ
る(しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラ
チンカプセル剤の場合には担体を必要としない)。溶液
及びシロップの製造に対して適当な担体物質は例えば水
、ポリオール、スクロース、軟化糖及びグルコースであ
る。注射溶液に対する適当な担体物質は例えば水、アル
コール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。 坐薬に対する適当な担体物質は天然または硬化油、ロウ
、脂肪及び半液体または液体ポリオールである。 製薬学的補助剤として、普通の安定剤、保存剤、湿潤剤
及び乳化剤、風味改善剤、浸透圧を変えるための塩、緩
衝物質、溶解剤、着色剤及び被覆剤並びに酸化防止剤が
考えられる。 式■の化合物の投薬量は、処置する病気、患者の年齢及
び個々の症状並びに投与方法に応じて、広い範囲に変え
ることができ、勿論、各々の特定の場合に個々の必要性
に調節させる。バクテリア、菌−カビ(fungi)ま
たは寄生虫に起因する感染病の予防及び治療のために、
成人患者に対して1日当り約0,0fF1〜4g、特に
約0,05g〜2gの投薬量が考えられる。投薬量に応
じて、1日当りの投薬量を数個の単位投薬量として投与
することが有利である。 製薬学的調製物には有利には式■の化合物的10〜10
001111、好ましくは50〜500+mgを含ませ
る。 以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するも範囲を限
定するものではない、全ての温度は℃である。 実施例1 i) 1.3−ジアミノ−2−メチルイミグゾリウム
クロライド0.22g(1,5ミリモル)を氷酢酸5z
lに溶解し、次にこの溶液を氷酢酸5xl中の4−ジメ
チル7ミノベンズアルデヒド0.45g(3ミリモル)
の溶液で処理した。2時間攪拌した後、黄色の沈殿物を
濾別した。乾燥後、分解点264〜266℃の1,3−
ビス[{p−(ツメチルアミノ)ベンジリゾ、ン]アミ
ノ]−2−ノチルイミグゾリウムクロライドが得られた
。母液をエーテルで処理し、所望の生成物の第二の部分
が得られた。得られた物質を熱水から再結晶させた。分
解点270℃の1.3−ビス[{p−(ジノチルアミノ
)ベンジリデン}7ミノ]−2−メチルイミダゾリウム
クロフィトが得られた。 1i)1.3−ジアミノーイミグゾリウムクロライド2
.02g及び4−ジメチルアミノベンズアルデ次にこの
溶液を室温で15時間攪拌した。黄色結晶を生じた。こ
れにエーテル100z1を加え、混合物をエーテル10
0x1で洗浄しながら吸引lli過し、得られた物質を
60℃で乾燥した。エタノール250x1から再結晶さ
せ、融点244℃の1゜3−ビスLap−(ツメナルア
ミノ)ベンジリデン1フミノ1イミダゾリウムクロライ
ドが得られた。 a) 1.3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベン
ジリデン]アミノ]−2−メチルイミダゾリウムクロラ
イド3.28g(8ミリモル)をクロロホルム200m
1及び飽和炭酸水素す) IJウム溶液400xlに懸
濁させ、室温で18時間攪拌した。生成物を濾別し、水
で洗浄した。融点144〜146℃(分解)の炭酸水素
1.3−ビス[{p−(ジメチルアミ/)ベンノリデン
]アミノ]−2−メチルイミグゾリウムが得られた。 同様の方法において、 b) 1.3−ビス[{p−(ジメチルアミ/)ベン
ジリデン]アミノ]イミグゾリウムクロライドから、融
点103〜104℃(分解)の炭酸水素1,3・ビス[
{p−(ジメチルアミノ)ベンジリデン1アミノ1イミ
ダゾリウムが得られた。 実施例2 1) 4−ツメチルアミノ−ベンゾアルデヒド1゜49
g(10ミリモル)を木酢P&15111中の1,3−
ジアミツー2−イソプロビル−イミダゾリウムクロライ
ド0.88g(5ミリモル)の溶液に加えた。室温で2
日間放置した後、生成物をエーテルの添加によって晶出
させ、次にエタノールから再結晶させた。融点241℃
の1,3−ビス1lp(ジメチルアミノ)づンジリデン
1アミノ1−2−イソプロピル・イミダゾリウムクロラ
イドが得られた。 ii、 a) 3=4−5−)リメトキシペンシルク
四ライド2.16g(10ミリモル)をアセトニトリル
10M1中の1−ベンジリデンアミノ−2−エチルイミ
ダゾール1.99g(10ミリモル)のW#液に加え、
この混合物を潅流下で28時間加熱した。晶出した生成
物を濾別し、エーテルで洗浄した。融点205℃の1−
ベンジリデンアミノ−2−エチル−3=(3,4,5−
トリットキシベンノル)イミダゾリウムクロライドが得
られた。 ii、b)1−ベンジリデンアミノ−2−エチル−3−
(3,4,5−)リメトキシペンシル)イミダゾリウム
クロライド3.1g(7,45ミリモル)を水7011
に溶解し、この溶液を25%塩Fl!8112で処理し
た。生じたベンズアルデヒドを水蒸気蒸留によって除去
した。蒸発後、生成物をエタノール/エーテルから再結
晶させた。融点174℃の1−アミノ−2−エチル−3
−(3,4,5−トリメトキシベンジル)イミダゾリウ
ムクロライドが得られた。 ii、c)1−7ミノー2−エチル−3−(3,4,5
−トリメトキシベンジル)イミダゾリウムクロライド1
.9g(5,8ミ!jモル)を氷酢酸38社に溶解し、
この溶液をp−ジメチルアミノベンズアルデヒド0.8
6g(5,8ミリモル)で処理し、室温で52時間攪拌
し、この溶液を蒸発させた。生成物をエタノール/エー
テルから再結晶させた。融点211℃の2−エチル−1
4{p−(ジメチルアミノ)ベンジリデンアミノ iii ) 1−[{p−(ジメチルアミノ)ベンジ
リデン1アミノ1−2−エチルイミダゾール2.42g
(10ミリモル)をp−ジメチルアミノ7エナシルプロ
マイ1/2.42g(10ミリモル)で処理した。40
℃で30分間攪件した後、生成物をエーテルの添加によ
って晶出させ、塩化メチレン/エーテルがら再結晶させ
た。融点247℃の34p−(ジメチルアミノ)7エナ
シル]−1−[{p−ジメチルアミ/)ベンジリデン]
アミノ]−2−エチルイミダゾリウムブロマイドが得ら
れた。 a) 1,3−ビス[{p・(ジメチルアミノ)ベン
ジリデン1アミノ]−2−イソプロピルイミダゾリウム
クロライド3 、0 g(6、8ミリモル)を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液200M1にS濁させ、室温で18
時間攪拌した。生成物を濾別し、まず水で、次にエーテ
ルで洗浄した。融点124〜126℃(分解)の炭酸水
素1,3−ビスLap−(ジメチルアミノ)ベンジリデ
ン}アミノ]−2−イソプロビルイミグゾリウムが得ら
れた。 b) 2−エチル−1−[{p−(ジメチルアミノ)
ベンジリデンJ7ミ/J−3−(3,4,5−トリメト
キシベンジル)イミダゾリウムクロライドから、融点7
5℃(分解)の炭酸水素2−エチル−14{p−(ツメ
チルアミノ)ベンジリデン]−3−(3,4,5−)リ
メトキシベンνル)イミダゾリウムが得られ;c)
3−[{p−Cツメチルアミノ)7エナシル】−1−[
{p−(ジメチルアミノ)ベンジリデン]アミノ1−2
−エチルイミダゾリウムブロマイドから、融点122℃
(分解)の炭酸水素3−1p−Cツメチルアミノ)フェ
ナシル]−3−L{p−(ジメチルアミノ)ベンジリデ
ン1アミノ]−2−エチルイミダゾリウムが得られた。 実施例3 a)炭酸水素1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)
ペンゾリデン1アミノ1−2−イソプロピルイミダゾリ
ウム1.3g(2,6ミリモル)をメタノール10m1
に溶解し、これに氷酢酸2yzlを加えた。室温で16
時間攪拌した後、溶液を濃縮し、生成物をエーテルの添
加によって結晶させた。メタノール/エーテルから2回
再結晶させた後、融点150〜151℃の酢酸1,3−
ビス[{p−(ジメチル7ミノ)ベンツリデン]7ミノ
]−2−イソプロピルイミダゾリウムが得られた。 同様の方法において、 b)炭酸水素1,3−ビス[{p(ジメチルアミノ)ベ
ンジリデンJ7ミノJ−2−メチルイミダゾリウムから
、融点159〜162℃の酢酸1,3−ビス1ap−(
ジメチル7ミノ)ベンジリデン1アミノ1−2・メチル
イミダゾリウムが得られた。 実施例4 a)炭酸水素1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)
ベンジリデン】アミノJ−2−イソプロビルイミグゾリ
ウム48+g(0,1ミリモル)をメタノール4mlに
溶解し、これにメタンスルホン酸9 、6 B(0。 1ミリモル)を加えた。10分後、溶液を真空下にて濃
縮し、生成物をエーテルの添加によって結晶すせた。s
点23a〜239℃のメタンスルホンfil、3−ビス
[Ip−(ジメチルアミノ)ベンジリデンJアミノ1−
2−イソブロビルイミグゾリウムが得られた。 同様の方法において、 b) 炭酸水素1,3−ビス1ip−(ジメチルアミノ
Jベンジリデン]アミノ]−2−メチルイミダゾリウム
から、融点255〜257℃(分解)のメタンスルホン
酸1,3−ビスL{p−(ジメチルアミノ)ペンクリダ
ン1アミノJ−2−メチルイミダゾリウムが得られた。 実施例5 酢酸1,3−ビス[{p−(ツメチルアミノ)ベンジリ
デン】アミノ1−2−イソブロビルイミグゾリウム25
mg(0,OSミリモル)を飽和炭酸水素ナトリウム混
液5mlに懸濁させた。3g間攪拌した後、生成物を濾
別し、水で洗浄した。融点122〜124℃の炭酸水素
1,3−ビスt{p−(ジメチルアミ/)ベンジリデン
1アミノ1−2−イソブロビルイミグゾリウムが得られ
た。 実施例6 炭酸水素1.3−ビス[{p−D’メチル7ミノンベン
ジリデン1アミノ1−2−イソプロビルイミグゾリウこ
れに10%臭化水素溶液2zlを加えた。15分後、生
成物を濾別し、水で洗浄し、エタノールから再結晶させ
た。融点241°C(分解)の1,3−ビス[{p−(
ジメチル7ミノ)ベンジリデン1アミノド2−イソプロ
ピルイミダゾリウムクロライドが得られた。 実施例7 i) 1.3・ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベン
ジリデン】アミノコ−2−メチルイミダゾリウムクロラ
イド2.05g(5ミリモル)及びN、N−ジメチルホ
ルムアミ、ドジ二チルアセタール7.35.(50ミ’
) モ/k)ヲ1−7”oハ/−ルl 50xl中ニテ
100℃で45分間攪件した。生成物をエーテルの添加
によって沈殿させた。このものをジクロロメタン/メタ
ノールから結晶させ、そしてエタノールから再結晶させ
た。融点246〜248℃の1.3−ビス[{plジメ
チルアミノ)ベンジリデン】アミノ1−2−[2−(7
メチルアミ/)ビニル]イミダゾリウムクロライドが得
られた。 ダン1アミノ]−2−[2−(ジメチルアミノ)ビニル
]イミダゾリウムクロライド2,75g<5.7ミリモ
ル)を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100i+j!に懸
濁させ、室温で16時間攪拌した。生成物を濾別し、水
で洗浄した。融点160〜161℃の炭酸水素1,3−
ビスL{p−(ジメチル7ミノ)ベンジリデン1アミノ
J−2−[2−(ジメチルアミノ)ビニル1イミダゾリ
ウムが得らたれ。 実施例8 炭酸水素1.3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベン
ジリデン1アミノ]−2−12−(ジメチルアミノ)ビ
とルJイミダゾリウム1.Og(1,9ミリモル)をメ
タノール20m1及び木酢N13m1に溶解した。20
分後、溶液を真空下にて室温で濃縮した。生成物をエー
テルの添加によって結晶させ(メタノール/エーテルか
ら3回再結晶させた。M点182℃(分解)の酢酸1,
3−ビス[Lp−(ジメチルアミノ)ベンジリデン1ア
ミノ]−2−12−(ジメチルアミノ)ビニル1イミダ
ゾリウムが得られた。 実施例9 i、a) 水素化ナトリウム(油中の55%分散体)
32.8g(0,75モル)を無水テトラヒドロ7ラン
で洗浄した。これに0℃でN−メチルピロリドン150
0mj!中の2−フェニルイミダゾール53.1 g(
0,37モル)の溶液を滴下した。この混合物を0℃で
30分間、室温で1.5時間攪拌した(ガスの発生がも
はや認められなくなるまで)。 これにO−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン
85g(0,36モル)を加えた。この混合物を室温で
20時間攪拌し、これに水910i+1を加えた。暗9
色の溶液を室温で1時間攪拌し、ジクロロメタン各30
0i1で7回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして蒸発させた。残った油を、シリカゲル90
0gを充填したカラムに入れ、1−アミノ−2−7二二
ルイミダゾールをジクロロメタン/エタノール(85:
15)で溶離した。 i、b) ジクロロフッ2200mf中の1−7ミノ
ー2−フェニルイミダゾール30.Ig(0,188モ
ル)にO−7フエニルホスフイニルヒドロキシルアミン
43.8g(0,188モル)を加えた。室温で3日間
攪拌した後、更にO−ジフェニルホスフィニルヒドロキ
シルアミン21.9g(0,094モル)を加えた。1
日後、混合物を濾過し、フィルター上の物質をジクロロ
メタン各150zj!で4回洗浄した。残渣を、イオン
交換0(脂アンバーライ) (Amberlite)
I RA 400 (クロライド)7001を充填した
カラムに入れ、次に水で溶離を行った。溶離剤を蒸発さ
せ、残渣をエタノールで処理し、そして蒸発させた。高
真空fにて水酸化カリウム上で乾燥した後、1t3−ジ
アミノ−2−フェニルイミグゾリウムクロライドが得ら
れた。 i、c) 1.3−ジアミノ−2−フェニルイミグゾ
リウムクロライド0.45g(2,1ミリモル)を木酢
fli6zlに溶解した。これに4−ジメチルアミノベ
ンズアルデヒド0.64g(4,3ミリモル)を加えた
。24時間攪拌した後、これに無水エーテル約IR1を
加えた。11−1後、混合物を蒸発させ、残渣を、シリ
カゾル25gを充填したカラムに入れ離し、エタノール
/エーテルから結晶させた後、融点242℃の1,3−
ビス[[ρ−(ジメチルアミノ)ベンジリデン]アミノ
]−2−7エエルイミグゾリウムクロライドが得られた
。 a) 1.3−ビス[(p−(ジメチルアミノ)ベン
ジリデンJ7ミノJ−2−フェニルイミダゾリウムクロ
ライド95+sg(0,2ミリモル)を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶Q10m1に懸濁させ、この懸濁液を室温で
18時間攪拌した。生成物(炭酸水素1,3−ビス[{
p−(ツメチルアミノ)ベンジリデン1アミノJ−2−
7エラルイミダゾリウム)を濾別し、水及びエーテルで
洗浄した0次にまだ湿った生成物をメタノール10zf
fiに溶解し、氷酢酸2mlで処理した。 この溶液を真空下にて室温で蒸発させ、残渣をメタノー
ル/エーテルから結晶させた。融点167℃の酢酸1,
3・ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベンジリデン1ア
ミノ1−2−フェニルイミダゾリウムが得られた。 実施例A 製造するために、活性物質として#i′121.3−ビ
ス
わし、基−NRIR2は塩基性アミノ基を表わし、R3
は水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級
フル刑キシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキル
チオ、低級アルコキシまたは基−(A)n−Raを表わ
し、R4は飽和または部分不飽和の低級炭化水素基、塩
基性アミノ基または基−N ” CRc= Rb、 −
CHRcRd、−NH−CHRcRd、−NH−COR
eもしくは−CHRc Co Reを表わし、R5
は水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級
アルコキシアルキル、低級ハロアルキル、7リール又は
融合したベンゼン環を表わし、R6は水素または低級ア
ルキルを表わし、Ra及びRbは各々アリール、ヘテロ
アリールまたは塩基性アミ7基を表わし、Rcは水素ま
たは低級アルキルを表わし、Rdはアリールま″たはヘ
テロアリールを表わl−1Reは水素、随時酸素原子を
介して結合していてもよい飽和または部分不飽和の低級
炭化水素基或いはアリール、ヘテロアリールまたは随時
低級アルキル基を介して結合していてもよい塩基性アミ
7基を表わし、Aはビニレンまたは低級アルキレンを表
わし、■は数0または1を表わし、そして点線は追加の
二重結合を表わす、 の新規な炭酸水素イミダゾリウムに関する。これらの新
規な化合物に対応する製薬学的1こ許容し得る塩は価値
ある薬理学的特性を有してりする。殊番こ、本化合物は
抗バクテリア(antibaeterial)、抗真菌
(antimycotic)、殺原生動物(proto
zooeidal)及tl/申たは駆虫(anthel
mintic)特性を有する。上記式Iの化合物は簡単
な且つ安価な方法において、製薬学的に許容し得る、特
に水溶性の塩を製造するために用いることができる。 本発明の目的は、上記式Iの化合物それ自身;その製造
方法;それに対応する製薬学的に許容し得る塩の製造方
法;並びにこれに対応する製薬学的に許容し得る塩の製
造のための該化合物の用途である。 「低級」なる用語は最大7個、好ましくは最大4個の炭
素原子を有する残基及び化合物を表わす。 ]°アルキル」なる用語は、単独または組合せ、例えば
「アルキル基」、「アルコキシ、1及び1°アルキルチ
オ」であっても、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素
残基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、S−ブチル、イソブチル及びt−ブ
チルを表わす。 [飽和または部分不飽和の炭化水素基1なる用語は開鎖
状及び環式の基並びにその組合せを表わす。 飽和及び部分不飽和の低級炭化水Jf、基の例は大のチ
ル、プロピル、イソプロピル、S−ブチル及びイソブチ
ル;低級アルケニル基、例えば2−プロペニル、2−ブ
テニル、3−ブテニル及び2−メチル−2−プロペニル
;随時低級アルキル基で置換されていてもよい低級シク
ロアルキル基、例えばシクロプロピル、ンクロペンチル
、2・メチルシクロペンチル、シクロヘキシル及び3−
メチルシクロヘキシル;随時低級アルキル基で置換され
ていてもよい低級シクロアルケニル基、例えば3−シク
ロペンテニル、1−メチル−3−ンクロベンテニル及ソ
3−シクロヘキセニル;低級シクロアルキルまたはシク
ロアルケニル基で置換された低級アルキルまたはアルケ
ニル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピル
エチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
、2−シクロヘキセニルメチル及V3−シクロプロピル
−2−プロペニル。好ましい低級炭化水素基は飽和され
たものである。 低級アルキル及び低級シクロアルキル基、特に低級アル
キル基が殊に好ましい低級炭化水素基である。 「71ノールJなる用語は炭素環式芳香族基、好ましく
は単環式または二環式基、即ち、7ニニル及びす7チル
基、特にフェニル基を表わす。これらの基は塩基性アミ
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アリ
ール(特にフェニ、ル)、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、ニトロ及びシアノからなる群の置換基
で随時−置換、二置換または三置換されていてもよい。 これらの基は好ましくは未置換であるか、或いは低級ア
ルキル、低級フルコキン、低級アルキルチオ、ハロゲン
、ニトロ及びジ(低級アルキル)アミノよりなる群から
の1.2または3個の置換基で置換されている。 「7リーレン」なる用語は2つの¥LH,原子価を有す
る炭素環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式基
、即ち、フェニレン及びす7ナレン基、特に1,4−ま
たは1.2−フェニレン基、殊に1゜4−フェニレン基
を表わす、これらの基は低級アルキル、低級アルコキシ
、低級アルキルチオ、低級アルコノイル、低級アルコキ
シカルボニル、7リール(特にフェニル)、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ及びシアノよ
りなる群からの1または2個の置換基で二置換されてり
1てもよい、これらの基は好ましくは未置換である。 「ヘテロアリール」なる用語は複素環式芳香族基、好ま
しくは単環式または二環式基、特に随時ベンゼン環と融
合していてもよく、そして随時塩基性7ミ/、低級アル
キル、低級アルコえシ、低級アルキルチオ、低級アルカ
ノイル、低級アルコキシカルボニル、アリール(特にフ
ェニル)、/)ロデン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、ニトロ及ゾシアノよりなる群からの1.2または:
(個の置換基で置換されていてもよい5−または6−貝
の芳香族複素環式基を表わす。5−貝の芳香族複素環式
基は好ましくはへテロ環貝として、酸素または硫黄原子
或いはイミノ栽及び加えて随01個または2個の窒素原
子を含んでいてもよい。6−貝の芳香族複素環式基は好
ましくは環貝として、1個、2「ヘテロ7リーレン」な
る用語は2つの遊離原子価を有する複索環式芳香族基、
好ましくは単環式または二環式基、特に2つの遊a原子
価を有する5−及び6−貝の芳香族複素環式基を表わし
、鉄基は随時ベンゼン環と融合していてもよく、そして
随時低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、7リ
ール(特にフェニル)、ハロゲン、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、ニトロ及びシアノよりなる群からの1ま
たは2個の置換基で置換されてい、でもよい。 「ハロゲン」なる用語は4種、フッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素を表わす。 「塩基性アミ7基」または「塩基性アミノ」なる用語は
塩基特性を有する未置換または一置換もしくは二置換さ
れたアミ7基を表わす。塩基性アミ7基を一般式−N
RR’によって表わすことができる。好ましくはRは水
素または低級アルキルを表わし、そしてR゛は水素或い
は随時1個または2たはアミノ、低級アルキル7ミノ、
低級ジアルキル7ミノ、オキソ、低級アルコキシカルボ
ニルもしくは低級フルキレンジオキシ基で置換されてい
てもよい飽和または部分不飽和の低級炭化水素残基を表
わすか、或いはR及びR゛は窒素原子と一緒になって、
4〜7−只の飽和N−複索環式基を表わし、骸晶は随時
1個または2個の低級アルキルで置換されていてもよく
、そして環員として、メチレン基の代りに酸素もしくは
硫黄原子または基>so、>Sot、>Co、>CH−
Rfもしくは>N−Rgを含んでいてもよく、ここに、
Rfはヒドロキシ、低級アルカフィル、低級アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ(低級ア
ルキル)カルバモイルを表わすか、或いは随時酸素原子
を介して結合していてもよく且つ1個または2個の低級
アルコキシもしくはヒドロキシ基で、またはアミノ、低
級アルキルアミノ、低級ジアルキル7ミノ、オキソ、低
級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキレンジオキ
シ基で随時置換されていてもよい飽和または一部不飽和
の低級炭化水素基を表わし、そしてRgは水素、低級フ
ルカッイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル
、モノ−もしくはジ(低級アルキル)カルバモイルを表
わすか、或いは随時1個または2個の低級アルコキシも
しくはヒドロキシ基で、またはアミ/、低級アルキルア
ミノ、低級ジアルキルアミノ、オキソ、低級アルコキシ
カルボニルもしくは低級アルキレンクオキシ基で置換さ
れていてもよい飽和または部分不飽和の低級炭化水素基
を表わす。 特に好ましい塩基性アミ7基−NRR’は、Rが水素ま
たは低級アルキルを表わし、そしてR′は飽和低級炭化
水素基を表わすか、或いはl(及ゾR゛は窒素原子と一
緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ヒドロ
キシアルキルまたは低級フルコキシアルキル基で随時置
換されていてもよい4−15−または6−只の飽和N−
複索環式基或いは1個または2個の低級アルキル基で随
時置換されていでもよく且つメチレン基の代りに酸素も
しくは硫黄原子またはイミ/もしくは低級アルキルアミ
ノ基を含む6−貝の飽和N−複索環式基を表わす基であ
る。 殊に好ましい塩基性アミ7基−NRR’は、R及びR゛
が各々低級アルキルを表わすか、或いは窒素原子と一緒
になって1−ピロリノニル、1−ピペリノニル、4−モ
ルホリニル、2,6−シメチルー4−モルホリニル、4
−チオモルホリニルまたは4−メチル−1−ピペラジニ
ルを表わす基である。 式1の化合物が1個以上の塩基性アミ7基を含む場合、
これらの基は同−若しくは相異なるものであることがで
きる。 「離脱性基」なる用語は好ましくはハロゲン、例えば塩
素、臭素及びヨウ素、低級アルキルスルホニルオキシ基
、例えばメチルスルホニルオキシ及びアリールスルホニ
ルオキシ基、例えば+>−)リルスルホニルオキシを表
わす。 特定の具体例においては、本発明はR3が低級アルキル
を表わす上記式Iの化合物に関する。 更に特定の具体例においては、本発明はlいがる。好ま
しくは、nは敗0を表わし、そしてRnは未置換のフェ
ニル基または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、ハロゲン、ニトロ及びノ(低級アルキル)7
ミノからなる群の置換基で一置換、二置換または三置換
されたフェニル基を表わし、殊にRaは未置換のフェニ
ル基または低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ
ゲンで一置換または二置換されたフェニル基、例えばフ
ェニル、p−クロロフェニル、p−)リル及び鴫−メト
キシフェニルを表わすか、或いはnは数1を表わし、A
はビニレンを表わし、そしてRaは基−NRR’を表わ
し、ここに、R及VR”は各々水素または低級アルキル
を表わすか、或いは窒素原子と一緒になって、随時1個
または2個の低級アルキルで置換されていてもよく江っ
へテロ原子として1個または2個の窒素原子または1個
の窒素原子及び1個の酸素もしくは硫黄原子を合む5−
または6−貝の飽和複索環式基を表わし、この場合、R
及びR゛は好ましくは低級アルキル、特にメナ4−モル
ホリニルもしくは1−ピペリジニルを表わす。 記号R’は好ましくは水素を表わす。 ゛ 好ましい具体例においては% R4は好ましくは
基−N=CR’−Q−NR1R2を表わす。 更に、好ましい具体例においては、R4は基−N=CR
c−Rbを表わし、ここに、Reは好ましくは水素を表
わし、そしてRbは好ましくは未置換のフェニル基、或
いは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、へロデン及びニトロよりなる群からの1.2または3
個の置換基で1べ換されたフェニルを表わす、aに、t
(bはp−ニトロフェニルを表わす。 記号Qは好ましくは低級アルキル及1低級アルコキシよ
りなる群の置換基で随時−ratIAまたは二置換され
ていてもよい1.4−フェニレンを表わす。 特に好ましい具体化例においては、Qは1.4−フェニ
レンを表わす。 R1及びR3は各々好ましくは低級アルキルを表わす、
4iy−に好ましい具体例においては、R1及びR2は
各々メチルを表わす。 記号Raは好ましくは水素を表わす。 下記のイミダゾリウム塩が一般式1によって定義される
物質の好ましい代表例である:炭酸水$1.3−ビス[
{p−(ジメチルアミ/)ベンジリデンJアミノ]−2
−[2−(ツメチルアミノ)ビニル】イミダゾリウム、 炭酸水素1,3−ビス[{p−D’メチルアミノ)ベン
ジリデン]7ミノ]−2−イソブロビルイミグゾリウム
、 炭酸水素1.3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベン
ジリデン]アミノ]−2−メチルイミダゾリウム及び炭
酸水$1.3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベンジ
リデン]アミノ]−2−フェニルイミダゾリウム。 式Iの新規化合物は本発明に従って一般式R% 式中、R1%R2、R3、R4、R5、R6、Q及1.
α線は上記の意味を有し、そしてY−はアニオンを表わ
す、 の化合物を製炭酸水素アルカリ金属水1液で処理するこ
とによって製造することができる。 好ましくは、飽和炭酸水素塩溶液を用いる。ナトリウム
が好ましいアルカリ金属である。また本発明による方法
を有眠溶媒の存在ドにおいて行うことができ、この場合
に、水と混和せぬ溶媒、例えばクロロホルムの如きハロ
ゲン化された炭化水素が特に考えられる。Y−は好まし
くはハライド、特にクロライド、ブロマイドまたはアイ
オダイドである。この反応は好ましくは室温で行われる
。。 本発明による炭酸水素イミダゾリウムは実際に反応媒質
に不溶性であり、濾過によって単離することができる。 前記の如く、これらの炭酸水素イミダゾリウムは簡単な
且つ安価な方法において対応する製薬学的に許容し得る
、特に水溶性塩を製造するために用いることができる。 炭酸水素イミダゾリウムの一般式 式中、RI、R2、R3、R4、R5、Rε、Q及び点
線は上記の意味を有し、そして八−は製薬学的に許容し
得るアニオンを表わす、の対応する製薬学的に許容し得
る塩への転化は、該炭酸水素イミダゾリウムを所望の5
1!薬学的に許容し得るアニオンに対応する酸で処理す
ることによって行うことができる。好ましくは溶媒とし
て水及び低級アルカノール、例えばメタノール、または
その混合物を用いる。この反応を好ましくは室温で行う
。 製薬学的に許容し得るアニオンに対応する適当な酸は例
えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酒石酸、臭
化水素、塩化水素、クエン酸、7マル酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、リン酸、コ
ハク酸、硫酸及ゾル−トルエンスルホン酸である。 続的に放出される二酸化炭素の生成することを考慮して
、上記の酸を大過剰量で用いる必要はない。 酸の強度に応じて、一般に過剰量を必要としない。 式■の化合物は、 a)一般式 式中、R3、R4、Rs、 点a及EI Y −ハ上記
の意味を有する、 の化合物を一般式 %式% 式中、R1、R2、R@及びQは上記の意味を有する、 のカルボニル化合物と反応させるか、 b)一般式 式中、R1%R2、R3、R5、R6及ゾQは、上記の
意味を有する、 の化合物を一般式 %式% 式中、R”は飽和または一部不飽和の低級炭化水素基或
いは基−CHRcRdまたは−CHRe −CO−Re
を表わし、Xは離脱性基を表わし、そしてRe、Rd及
びReは上記の意味を有する、 の化合物と反応させるか、 C)一般式 式中、R1、R2、R4、R’、R’、Q、Y−及び点
線は上記の意味を有する、 の化合物を一般式 %式% 式中、Raは上記の意味を有する、 のアルデヒドと反応させるか、或いは d)一般式 式中、R1、R2、R4、R5、R6、Q%Y−及び点
線は上記の意味を有し、そしてRI Iは低級アルキル
を表わす、 の化合物をアンモニアまたは第一もしくは第二塩基性ア
ミンと反応させることによって製造することができる。 上記方法a)〜d)のそれぞれにおいて、出発物質にお
ける反応性アミノ及び/またはヒドロシル基を保護基に
よって封鎖する必要がある。これらの場合は、当該分野
に精通せる者にとっては容易に認められ、またそれぞれ
の適当な保護基の選択は容易である。 方法a)によるアミンとアルデヒドまたはケトンとの反
応はそれ自体公知の且つ当該分野に精通せる者にとって
はよく知られた反応である。適当な溶媒は例えば水、低
級脂肪酸、例えば酢酸及びプロピオン酸、イ氏級アルカ
ノール、例テぽメタノール、エタノール、1−プロパツ
ール及び2−プロパツール、低級脂肪酸エステル、例え
ば酢酸エチル、低級エーテル、例えばジエチルエーテル
、t−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒトミフラン及びジオキサン、ハ
ロゲン化された低級炭化水素、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム及び塩化エチレン、芳香kR化水素、例えば
ベンゼン、トルエン及びキシレン、アセトニトリル、N
、N−ツメチルホルムアミド拒びにツメチルスルホキシ
ドである。反応温度は臨界的ではない。この反応は例え
ば約0°Cから選んだ溶媒の沸騰温度までの範囲内で行
うことができる。しかしながら、反応を好ましくは室温
で行う。 式V(R’=低級アルキル)の反応性の小さなケトンと
の反応においては、テトラブルオロホウ酸トリエチルオ
キソニウムの如き縮合剤を用いることが好ましい。 式■、但し、R4は飽和または一部不飽和の低級炭化水
素基或いは基−CH1tcl(d$たは−CIlRA−
CO−RP tfa h +、 のイ?、Ah k l
+カンt:h)1.=fMつて、式■のイミダゾールを
アルキル化することによって製造することができる。ま
たこの反応はそれ自体公知の且つ当該分野に精通せる者
にとってはよく知られた反応である。適当な溶媒は例え
ばハロゲン化された低級炭化水素、例えば塩化メチレン
、クロロホルム及び塩化エチレン、[lJ’!または環
式エーテル、例えばジエチルエーテル、1−ブチルメチ
ルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テ
トラヒドロ7ラン及びジオキサン、低級脂肪酸エステル
、例えば酢酸エチル、低級アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、1−プロパ/−ル及c/2−プロパ/
−ル、芳香族炭化水素、炭化水素ベンゼン、トルエン及
びキシレン、アセトニトリル、N、N−ツメチルスルホ
キシドである。好ましくは低級アルコール、例えば2−
プロパツールまたはアセトニトリルを用いる0反応温度
は臨界的ではない1例えばこの反応を約O℃から溶媒の
沸騰温度までの範囲内で、好ましくはほぼ室温乃至約6
0℃の範囲内で行うことができる。 式■、但し、Raは基−CH= CH−Raを表わす、
の化合物は方法C)に従って式leaの化合物を式■の
アルデヒドと縮合させることによって製造することがで
きる。またこの場合、この反応はそれ自体公知の且つ当
該分野に精通せる者にとってはよく知られた反応である
。Raが717−ルまたはへテロ7リールを表わす限り
、この反応は好ましくは第二アミン、特に環式アミン、
例えばピペリジンまたはモルホリンの存在下において行
われる。過当な溶媒は例えば低級アルコール、例えばメ
タムール、エタノール、1−プロパツール及び2−プロ
パ/−ル、芳香族炭化水素、例えばベンゼン及びトルエ
ン、開鎖及び環式エーテル、例えばエチレングリコール
ジメチルエーテル、テトラヒドロ7フン及びジオキサン
、ハロゲン化された低級炭化水素、例えば塩化メチレン
、N、N−ツメチルホルムアミド並びにジメチルスルホ
キシドである。この反応は好ましくは選んだ溶媒の沸7
1!MjL度で行われる。好ましい具体例においては、
溶媒として飛沫同伴剤、例えば芳香族炭化水素またはハ
ロゲン化された低級炭化水素を用い、そして生ずる反応
水を水分離器によって除去する。 Raが塩基性アミ7基を表わす限りにおいては、好まし
くは式■のアルデヒドを対応するシ(低級アルキル)ア
セタール型で用い、この場合、また上記のfR媒が適当
である。溶媒として好ましくは低1&フルコール、例え
ば1−プロパツール、ハロゲン化された低級炭化水素例
えば塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドを用い
る。反応温度は臨界的ではない、この反応をほぼ室温か
ら選んだ溶媒の沸騰温度までの範囲で行うことができる
。 しかしながら、好ましくは反応はほぼ室温から約100
℃までの温度範囲で行われる。 式■、但し、R3は塩基性アミ7基を表わす、の化合物
は方法d)に従って、弐ubの化合物をアンモニアまた
は第一もしくは第二塩基アミンと反応させることによっ
て91造することができる。またこの場合、この反応は
それ自体公知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよ
く知られた反応ぐ級炭化水素、例えば塩化メチレン、開
鎖及び環式エーテル、例えばジエチルエーテル、t−ブ
チルメチルエーテル、テトラヒドロ7ラン及びジオキサ
ン、N、N−ツメチルホルムアミド、アセトニトリル並
1にジメチルスルホキシドである。N、N−ツメチルホ
ルムアミド及びアセトニトリルが好ましい溶媒である。 反応温度は臨界的でなく、この反応は例えば約O℃から
選んだ溶媒の沸肪温度までの範囲で行うことができる。 しかしながら、反応は好ましくは室温で行われる。 出発物質として用いる式IVaの化合物は次の反応式I
に従って製造することができ、式中、Ra、R5、Y−
及び点線は上記の意味を有する二に蛇左り 八a、 主だR2≠C佃級アルキル千オを夫す中咥TVaめ4?
。 合物は例えば次の反応式Hに従って製造することができ
、式中、R5、R”、Y及び点線は上記の意味を有し、
そしてφはフェニルを表わす二叉劇左L ^a1 またR3が基−CH= CH−Raを表わす式17aの
化合物は例えば次の反応式mに従って製造することがで
き、式中、R5、Ra、Y″″、点線及びφは上記の意
味を有する: 又茄jUL A。 またR3が塩基性アミ7基を表わす式■aの化合物は例
えば次の反応式■に従って製造することができ、式中、
R5、Y″″、点線及びφは上記の意味を有し、そして
RaI Iは塩基性アミ7基を表わす: 又某〕LL XIVd ll/
adまたR3が基−A + RaI +を表わし、A
’が低級アルキレンを表わし、そしてRa1が塩基性ア
ミ7基を表わす弐■aの化合物は例えば次の反応式Vに
従って1Vffiすることができ、式中、R5、RaI
I、A゛、φ、Y″″及び点線は上記の意味を有し、
そしてX゛はハロゲン原子を表わす:又裏jとL l1 式IVaの化合物は上記の反応式l〜V4こ従って、各
々の場合に出発物質として式Xの(?合物の4(りに、
対応する一般式 式中、Rbは水素、メチル、基−A’−OHまたはR3
を表わし、そしてA’、R3値R4及びR5は上記の意
味を有する、 の化合物を用いて製造することができる。 またR4が飽和または一部不飽和低級炭化水素基或いは
基−CHRcRdまたは−CHRe −C0−Reを表
わす式]Vbの化合物は次の反応式■に従って製造する
ことができ、式中、R”、R’I、 Rs。 Y−1φ及び点線は上記の意味を有する:反遣i虹正 ↓J Rs R’ XVIIa Vba またR4が飽和または一部不飽和の低級炭化水素基或い
は基−CHRc Rd 、!!たは−CHRe−C0−
Reを表bL、そLl:R’1Ji−8R”、−CH=
CH−Ra、Ra”または−A’−Ra”を表わす式f
fbの化合物は上記の反応式Vlに従って、化合物Xa
の代りに、式Xb、XcまたはXe’の化合物を式XV
IIaに対応する化合物に転化し、そして更に、弐■の
化合物の代りに、このものを反応式■、■、■お上り■
に従って処理することによって製造することができる。 反応式に示した反応工程A−Gを以下に更に詳細に説明
する。各々の場合に、反応はそれ自体公知であり、そし
て当該分野に精通せる者にとってはよく知られている。 Aa:この反応工程はアミノ化剤、例えば0−(2,4
−ジニトロフェニル)−ヒドロキシルアミン、0−メシ
チレンスルホニルヒドロキシルアミン或いはヒドロキシ
ルアミンO−スルホン酸または無機塩基によるその塩を
用いるa電子的アミノ化である。好ましくは、ヒドロキ
シルアミンO−スルホン酸の対応するアルカリ金属塩、
例えばナトリウム塩を用い、この反応を水溶液中で行う
。この場合、一般に式IVaまたは℃のシアミン及び式
Xのモノアミンからなる混合物が得られる。この2種の
化合物をそれ自体公知の且つ当該分野に精通せる者にと
ってはよく知られた方法に従って相互に分難することが
できる。下記の実施例には得られた混合物の分離に関す
る詳細な情報が含まれる。 Ab:この反応工程はアミ7化剤、例えばO−ジフェニ
ルホスフィニルヒドロキシルアミンまたは0−メシチレ
ンスルホニルヒドロキシルアミンによる親電子的7ミノ
化であり、これによって出発物質が7ミノ化剤との反応
前に、強塩基によってアルカリ金JK塩に転化される。 適当な塩基は例えば低級アルカリ金属フルコレート、例
えばナトリウムメチレート及びナトリウムメチレート、
アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである
。適当な溶媒は例えばN−メチルピロリドン、N、N−
ツメチルホルムアミド、低級アルコール、エーテル、例
えばテトラヒドロ7ラン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル及
びジエチレングリコールジブチルエーテルである。反応
温度は好ましくハ約0 ”0〜100°Cの範囲であり
、この反応は好ましくは室温で行われる。 Ac:この反応工程はアミノ化剤、例えば0−ジフェニ
ルホスフィニルヒドロキシルアミンまたは0−メシチレ
ンスルホニルヒドロキシルアミンによる親電子的アミノ
化である。適当な溶媒は例えばハロゲン化された低級炭
化水素基、例えばクロロホルム、塩化メチレン及び塩化
エチレン、エーテル、例えばジエチルエーテル及びテト
ラヒドロ7ラン、低級アルコール、例えばエタノール、
アセ)ニトリル、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド並びにその混合物である。反応温度は
約θ℃から選んだ溶媒の沸騰温度までの範囲である。こ
の反応は好ましくは室温で行われる。 B:この反応工程において、対応する出発物質をベンズ
アルデヒドによって対応するアルジミンに転化する。適
当な溶媒は例えば低級脂肪酸例えば酢酸及びプロピオン
酸、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール及
び2−プロパツール、酸−水性媒質、ハロゲン化された
低級炭化水素基、例えば塩化メチレン、クロロホルム及
び塩化エチレン、開鎖及び環式エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチ
ルエーテル、エチレングリコールジノチルエーテル、ジ
エチレングリコールジエチルエーテル、子トラヒドロ7
ラン及びジオオキサン、アセトニトリル、N、N−7メ
チルホルムアミド並びにジメチルスルホキシドである。 この反応は約θ℃から選んだ溶媒の沸騰温度の範囲で行
うことができる。 この反応は好ましくは室温で行われる。 C:所望のチオキソ基を、例えば出発物質を第二アミン
の存在下において且つ適当な溶媒、例えばピリジン中で
元素硫黄で処理することによって導入することができる
。この反応はほぼ室温から反応混合物の沸騰温度までの
範囲で行うことができる。 D:所望のアルキル化を、例えば出発物質をアルキル化
剤、例えばテトラフルオロホウ酸トリ(低級アルキル)
オキソニウム、例えばテトラブルオロトリメチルオキソ
ニウムで処理することによって行うことができる。適当
な溶媒は例えばハロゲン化された低級炭化水素、例えば
塩化メチレンである。この反応は好ましくは室温で行わ
れる。 E:この反応工程はアルジミンの加水分解である。好ま
しい具体例においては、対応する出発物質を水性酸で処
理し、得られる芳香族アルデヒドを水蒸気蒸留によって
除去する。適当な酸は例えば希釈塩化水素酸及び希釈臭
化水素酸並びにテトラフルオロホウ酸である。 F:この反応においては、弐X1leの化合物を式■I
IIのアルデヒドと縮合させる。Raが7リールまたは
へテロアリールを表わす限t)、この反応は好ましくは
第二アミン、特に環式アミン、例えばピペリジンまたは
モルホリンの存在下において行われる。適当な溶媒は例
えば低級アルコール、例乏ばメタノール、エタノール、
1−プロパツール及び2−プロパツール、芳香族炭化水
素、例えばベンゼン及びFルエン、[6及び環式エーテ
ル、例えばエチレングリコールツメチルエーテル、テト
ラヒドロ7ラン及びジオキサン、)Aロデン化された低
級炭化水素、例えば塩化メチレン、N、N−ツメチルホ
ルムアミド並びにジメチルスルホキシド温度で行われる
。好ましい具体例においては、溶媒として飛沫同伴剤、
例えば芳香族炭化水素またはハロゲン化された低級炭化
水素を用い、生ずる反応水を水分離器によって除去する
。 Raが塩基性アミ7基を表わす限り、式Vlllのアル
デヒドを好ましくは対応するジ(低級アルキル)アセタ
ール型で用い、この場合、またすでに述べた溶媒が適当
である。溶媒として好ましくは低級アルコール、例、t
lrl−プロパツール、ハロゲン化された低級炭化水素
、例えば塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドを
用いる。反応温度は臨界的ではない、この反応をほぼ室
温から選んだ溶媒の沸騰温度までの範囲で行うことがで
きる。 しかしながら、反応を好ましくはほは室温から約100
℃までの範囲で行う。 G:この反応において、式XIVbの化合物をアンモニ
アまたは第一もしくは第二塩基性アミンと反応させる。 適当な溶媒は例えばノ10ゲン化された低級炭化水素、
例えば塩化メチレン、rw4鎖及び環メチルエーテル サン、N.N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
並びにジメチルスルホキシドである,N,N−ツメチル
ホルムアミド及びアセトニトリルが好ましい溶媒である
.反応温度は臨界的でなく、反応を例えば約0℃から選
んだ溶媒の沸騰温度までの範囲で行うことがで終る。し
かしながら、反応を好ましくは室温で行う。 H:この反応において、式Xlle’の化合物をハロゲ
ン化剤、例えば塩化チオニル及びオキシ塩化リンと反応
させ、この場合に好ましくは、溶媒として過剰量のハロ
ゲン化剤を用いる.この反応を約0℃から反応混合物の
沸騰温度までの温度範囲で行うことができる。 にこの反応において、弐XIIeLy>化合物をアンモ
ニアまたは第一もしくは第二塩基性アミンと反応させ、
この場合に好ましくは溶媒として、アセトンまたはN,
N−ジメチルホルムアミドを用いる。 この反応をほぼ室温から反応混合物の沸騰温度までの温
度範囲で行うことができる。 J:この反応工程において、対応する出発物質を上記式
■の化合物と反応させる.適当な溶躾は例えばハロゲン
化された低級炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム及び塩化エチレン、開鎖及び環式エーテル、例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレン
グリコールツメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
エチルエーテル アセトニトリル並びにN,N−ジメチルホルムアミドで
ある.この反応を約θ℃から選んだ溶媒の沸騰温度まで
の温度範囲で行うことができる。 出発物質として用いる式■の化合物は方法a)または上
記反応工程Bと同様にして、式Xaの化合物を式■のア
ルデヒドまたはケトンと反応させることによって製造す
ることができる。 すでに述べた如く、式Iの化合物に対応する製薬学的に
許容し得る塩、即ち、式■の化合物は価値ある薬理学的
特性を有している.例えば該化合物は駆虫剤特性を示し
、特に寄生原生動物及び燗虫に対して活性である。その
寄生嵯虫に対する、特に線虫類、例えばフイラリアに対
する活性が特にv!i者である。これらの薬理学的特性
を公知の江つ当該分野に精通せる者にとってはよく知ら
れた試験方法によって立証することができる。 式■の化合物のフイラリア撲滅剤活性を例えばりトモソ
イデス・カリニイ(L itomosoides c
nrinii)に感染したワタネズミ(S igmod
on bispidus)において立証することがで
きる。ミクロフイラリアの感染する幼虫に発汗したりト
モソイデス・カリニイによる感染を吸血ダニ、イエダニ
(Bdell。 nyssus bacoti)によって移した.ワタ
ネズミを転置したダニにかませて感染させた.感染させ
て14週間後、2〜4四の動物群を試験化合物で皮下処
置した.試験化合物で処置して4211後、動物を解剖
し、成虫フイラリアを胸膜腔から除去した。生存及び死
亡または被のうした虫を相q.に分離し、そして秤量し
た。駆虫剤活性を処置群当り死亡したマクロフイラリア
の百分率として表わした。次にED.。を異なる投薬量
群からの値を用いED.。は胸膜腔から分離した90%
が死んだ投薬量である。次の第1表に一般式■によって
定義された化合物の代表的な群を用いた上記の試験にお
いて得られた結果を示す.更に、この表には、マウスに
1回経口的に投与した場合のmg/kgにおける該化合
物のいくつかの急性毒性に関するデータを含めた。 1L友 化合物A=1.3ービス[{p−(ツメチルアミ/)ベ
ンジリデンコアミノ]−2−[2−(ジメチルアミノ)
ビニル]イミグゾリウムクロライド。 ンノリデン]アミノ1−2−イソブロピルイミグゾリウ
ムクロライド。 化合物C=1.3−ビス[{p−(ツノチル7ミ、/)
ベンジリデン]アミノ]−2−メチルイミダゾリウムク
ロライド。 化合物D=1.3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベ
ンジリデン1アミノ]−2−フェニルイミダゾリウムク
ロライド。 式■の化合物は例えば経腸または非経腸用途に対する製
薬学的調製物の形態において薬剤として用いることがで
きる。該調製物は例えば錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸
、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳液または
懸濁液の形態で経口的に、坐薬の形態で肛門部に、或い
は注射溶液の形態で非経口的に投与することができる。 製薬学的調製物の製造は、当該分野に精通せる者にとっ
てはよく知られた方法において、式IIIの所望の化合
物を随時他の治療的に価値ある物質と配合して、適当な
無毒性の不活性な治療的に適合し得る固体または液体の
担体物質及び必要に応じて、通常の製薬学的補助剤と共
にγレヌス法(ga 1enical)投与形態にする
ことによって行うことができる。 担体物質として、無機担体物質のみならず、また有機担
体物質が適している。かくて、錠剤、被覆された錠剤、
糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセル剤に対しては、担体物
質として例えばラクトース、トウモロコシ殿粉またはそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いる
ことができる。 軟質ゼラチンカプセル剤に対する適当な担体は例えば稙
潰油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールであ
る(しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラ
チンカプセル剤の場合には担体を必要としない)。溶液
及びシロップの製造に対して適当な担体物質は例えば水
、ポリオール、スクロース、軟化糖及びグルコースであ
る。注射溶液に対する適当な担体物質は例えば水、アル
コール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。 坐薬に対する適当な担体物質は天然または硬化油、ロウ
、脂肪及び半液体または液体ポリオールである。 製薬学的補助剤として、普通の安定剤、保存剤、湿潤剤
及び乳化剤、風味改善剤、浸透圧を変えるための塩、緩
衝物質、溶解剤、着色剤及び被覆剤並びに酸化防止剤が
考えられる。 式■の化合物の投薬量は、処置する病気、患者の年齢及
び個々の症状並びに投与方法に応じて、広い範囲に変え
ることができ、勿論、各々の特定の場合に個々の必要性
に調節させる。バクテリア、菌−カビ(fungi)ま
たは寄生虫に起因する感染病の予防及び治療のために、
成人患者に対して1日当り約0,0fF1〜4g、特に
約0,05g〜2gの投薬量が考えられる。投薬量に応
じて、1日当りの投薬量を数個の単位投薬量として投与
することが有利である。 製薬学的調製物には有利には式■の化合物的10〜10
001111、好ましくは50〜500+mgを含ませ
る。 以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するも範囲を限
定するものではない、全ての温度は℃である。 実施例1 i) 1.3−ジアミノ−2−メチルイミグゾリウム
クロライド0.22g(1,5ミリモル)を氷酢酸5z
lに溶解し、次にこの溶液を氷酢酸5xl中の4−ジメ
チル7ミノベンズアルデヒド0.45g(3ミリモル)
の溶液で処理した。2時間攪拌した後、黄色の沈殿物を
濾別した。乾燥後、分解点264〜266℃の1,3−
ビス[{p−(ツメチルアミノ)ベンジリゾ、ン]アミ
ノ]−2−ノチルイミグゾリウムクロライドが得られた
。母液をエーテルで処理し、所望の生成物の第二の部分
が得られた。得られた物質を熱水から再結晶させた。分
解点270℃の1.3−ビス[{p−(ジノチルアミノ
)ベンジリデン}7ミノ]−2−メチルイミダゾリウム
クロフィトが得られた。 1i)1.3−ジアミノーイミグゾリウムクロライド2
.02g及び4−ジメチルアミノベンズアルデ次にこの
溶液を室温で15時間攪拌した。黄色結晶を生じた。こ
れにエーテル100z1を加え、混合物をエーテル10
0x1で洗浄しながら吸引lli過し、得られた物質を
60℃で乾燥した。エタノール250x1から再結晶さ
せ、融点244℃の1゜3−ビスLap−(ツメナルア
ミノ)ベンジリデン1フミノ1イミダゾリウムクロライ
ドが得られた。 a) 1.3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベン
ジリデン]アミノ]−2−メチルイミダゾリウムクロラ
イド3.28g(8ミリモル)をクロロホルム200m
1及び飽和炭酸水素す) IJウム溶液400xlに懸
濁させ、室温で18時間攪拌した。生成物を濾別し、水
で洗浄した。融点144〜146℃(分解)の炭酸水素
1.3−ビス[{p−(ジメチルアミ/)ベンノリデン
]アミノ]−2−メチルイミグゾリウムが得られた。 同様の方法において、 b) 1.3−ビス[{p−(ジメチルアミ/)ベン
ジリデン]アミノ]イミグゾリウムクロライドから、融
点103〜104℃(分解)の炭酸水素1,3・ビス[
{p−(ジメチルアミノ)ベンジリデン1アミノ1イミ
ダゾリウムが得られた。 実施例2 1) 4−ツメチルアミノ−ベンゾアルデヒド1゜49
g(10ミリモル)を木酢P&15111中の1,3−
ジアミツー2−イソプロビル−イミダゾリウムクロライ
ド0.88g(5ミリモル)の溶液に加えた。室温で2
日間放置した後、生成物をエーテルの添加によって晶出
させ、次にエタノールから再結晶させた。融点241℃
の1,3−ビス1lp(ジメチルアミノ)づンジリデン
1アミノ1−2−イソプロピル・イミダゾリウムクロラ
イドが得られた。 ii、 a) 3=4−5−)リメトキシペンシルク
四ライド2.16g(10ミリモル)をアセトニトリル
10M1中の1−ベンジリデンアミノ−2−エチルイミ
ダゾール1.99g(10ミリモル)のW#液に加え、
この混合物を潅流下で28時間加熱した。晶出した生成
物を濾別し、エーテルで洗浄した。融点205℃の1−
ベンジリデンアミノ−2−エチル−3=(3,4,5−
トリットキシベンノル)イミダゾリウムクロライドが得
られた。 ii、b)1−ベンジリデンアミノ−2−エチル−3−
(3,4,5−)リメトキシペンシル)イミダゾリウム
クロライド3.1g(7,45ミリモル)を水7011
に溶解し、この溶液を25%塩Fl!8112で処理し
た。生じたベンズアルデヒドを水蒸気蒸留によって除去
した。蒸発後、生成物をエタノール/エーテルから再結
晶させた。融点174℃の1−アミノ−2−エチル−3
−(3,4,5−トリメトキシベンジル)イミダゾリウ
ムクロライドが得られた。 ii、c)1−7ミノー2−エチル−3−(3,4,5
−トリメトキシベンジル)イミダゾリウムクロライド1
.9g(5,8ミ!jモル)を氷酢酸38社に溶解し、
この溶液をp−ジメチルアミノベンズアルデヒド0.8
6g(5,8ミリモル)で処理し、室温で52時間攪拌
し、この溶液を蒸発させた。生成物をエタノール/エー
テルから再結晶させた。融点211℃の2−エチル−1
4{p−(ジメチルアミノ)ベンジリデンアミノ iii ) 1−[{p−(ジメチルアミノ)ベンジ
リデン1アミノ1−2−エチルイミダゾール2.42g
(10ミリモル)をp−ジメチルアミノ7エナシルプロ
マイ1/2.42g(10ミリモル)で処理した。40
℃で30分間攪件した後、生成物をエーテルの添加によ
って晶出させ、塩化メチレン/エーテルがら再結晶させ
た。融点247℃の34p−(ジメチルアミノ)7エナ
シル]−1−[{p−ジメチルアミ/)ベンジリデン]
アミノ]−2−エチルイミダゾリウムブロマイドが得ら
れた。 a) 1,3−ビス[{p・(ジメチルアミノ)ベン
ジリデン1アミノ]−2−イソプロピルイミダゾリウム
クロライド3 、0 g(6、8ミリモル)を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液200M1にS濁させ、室温で18
時間攪拌した。生成物を濾別し、まず水で、次にエーテ
ルで洗浄した。融点124〜126℃(分解)の炭酸水
素1,3−ビスLap−(ジメチルアミノ)ベンジリデ
ン}アミノ]−2−イソプロビルイミグゾリウムが得ら
れた。 b) 2−エチル−1−[{p−(ジメチルアミノ)
ベンジリデンJ7ミ/J−3−(3,4,5−トリメト
キシベンジル)イミダゾリウムクロライドから、融点7
5℃(分解)の炭酸水素2−エチル−14{p−(ツメ
チルアミノ)ベンジリデン]−3−(3,4,5−)リ
メトキシベンνル)イミダゾリウムが得られ;c)
3−[{p−Cツメチルアミノ)7エナシル】−1−[
{p−(ジメチルアミノ)ベンジリデン]アミノ1−2
−エチルイミダゾリウムブロマイドから、融点122℃
(分解)の炭酸水素3−1p−Cツメチルアミノ)フェ
ナシル]−3−L{p−(ジメチルアミノ)ベンジリデ
ン1アミノ]−2−エチルイミダゾリウムが得られた。 実施例3 a)炭酸水素1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)
ペンゾリデン1アミノ1−2−イソプロピルイミダゾリ
ウム1.3g(2,6ミリモル)をメタノール10m1
に溶解し、これに氷酢酸2yzlを加えた。室温で16
時間攪拌した後、溶液を濃縮し、生成物をエーテルの添
加によって結晶させた。メタノール/エーテルから2回
再結晶させた後、融点150〜151℃の酢酸1,3−
ビス[{p−(ジメチル7ミノ)ベンツリデン]7ミノ
]−2−イソプロピルイミダゾリウムが得られた。 同様の方法において、 b)炭酸水素1,3−ビス[{p(ジメチルアミノ)ベ
ンジリデンJ7ミノJ−2−メチルイミダゾリウムから
、融点159〜162℃の酢酸1,3−ビス1ap−(
ジメチル7ミノ)ベンジリデン1アミノ1−2・メチル
イミダゾリウムが得られた。 実施例4 a)炭酸水素1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)
ベンジリデン】アミノJ−2−イソプロビルイミグゾリ
ウム48+g(0,1ミリモル)をメタノール4mlに
溶解し、これにメタンスルホン酸9 、6 B(0。 1ミリモル)を加えた。10分後、溶液を真空下にて濃
縮し、生成物をエーテルの添加によって結晶すせた。s
点23a〜239℃のメタンスルホンfil、3−ビス
[Ip−(ジメチルアミノ)ベンジリデンJアミノ1−
2−イソブロビルイミグゾリウムが得られた。 同様の方法において、 b) 炭酸水素1,3−ビス1ip−(ジメチルアミノ
Jベンジリデン]アミノ]−2−メチルイミダゾリウム
から、融点255〜257℃(分解)のメタンスルホン
酸1,3−ビスL{p−(ジメチルアミノ)ペンクリダ
ン1アミノJ−2−メチルイミダゾリウムが得られた。 実施例5 酢酸1,3−ビス[{p−(ツメチルアミノ)ベンジリ
デン】アミノ1−2−イソブロビルイミグゾリウム25
mg(0,OSミリモル)を飽和炭酸水素ナトリウム混
液5mlに懸濁させた。3g間攪拌した後、生成物を濾
別し、水で洗浄した。融点122〜124℃の炭酸水素
1,3−ビスt{p−(ジメチルアミ/)ベンジリデン
1アミノ1−2−イソブロビルイミグゾリウムが得られ
た。 実施例6 炭酸水素1.3−ビス[{p−D’メチル7ミノンベン
ジリデン1アミノ1−2−イソプロビルイミグゾリウこ
れに10%臭化水素溶液2zlを加えた。15分後、生
成物を濾別し、水で洗浄し、エタノールから再結晶させ
た。融点241°C(分解)の1,3−ビス[{p−(
ジメチル7ミノ)ベンジリデン1アミノド2−イソプロ
ピルイミダゾリウムクロライドが得られた。 実施例7 i) 1.3・ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベン
ジリデン】アミノコ−2−メチルイミダゾリウムクロラ
イド2.05g(5ミリモル)及びN、N−ジメチルホ
ルムアミ、ドジ二チルアセタール7.35.(50ミ’
) モ/k)ヲ1−7”oハ/−ルl 50xl中ニテ
100℃で45分間攪件した。生成物をエーテルの添加
によって沈殿させた。このものをジクロロメタン/メタ
ノールから結晶させ、そしてエタノールから再結晶させ
た。融点246〜248℃の1.3−ビス[{plジメ
チルアミノ)ベンジリデン】アミノ1−2−[2−(7
メチルアミ/)ビニル]イミダゾリウムクロライドが得
られた。 ダン1アミノ]−2−[2−(ジメチルアミノ)ビニル
]イミダゾリウムクロライド2,75g<5.7ミリモ
ル)を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100i+j!に懸
濁させ、室温で16時間攪拌した。生成物を濾別し、水
で洗浄した。融点160〜161℃の炭酸水素1,3−
ビスL{p−(ジメチル7ミノ)ベンジリデン1アミノ
J−2−[2−(ジメチルアミノ)ビニル1イミダゾリ
ウムが得らたれ。 実施例8 炭酸水素1.3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベン
ジリデン1アミノ]−2−12−(ジメチルアミノ)ビ
とルJイミダゾリウム1.Og(1,9ミリモル)をメ
タノール20m1及び木酢N13m1に溶解した。20
分後、溶液を真空下にて室温で濃縮した。生成物をエー
テルの添加によって結晶させ(メタノール/エーテルか
ら3回再結晶させた。M点182℃(分解)の酢酸1,
3−ビス[Lp−(ジメチルアミノ)ベンジリデン1ア
ミノ]−2−12−(ジメチルアミノ)ビニル1イミダ
ゾリウムが得られた。 実施例9 i、a) 水素化ナトリウム(油中の55%分散体)
32.8g(0,75モル)を無水テトラヒドロ7ラン
で洗浄した。これに0℃でN−メチルピロリドン150
0mj!中の2−フェニルイミダゾール53.1 g(
0,37モル)の溶液を滴下した。この混合物を0℃で
30分間、室温で1.5時間攪拌した(ガスの発生がも
はや認められなくなるまで)。 これにO−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン
85g(0,36モル)を加えた。この混合物を室温で
20時間攪拌し、これに水910i+1を加えた。暗9
色の溶液を室温で1時間攪拌し、ジクロロメタン各30
0i1で7回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして蒸発させた。残った油を、シリカゲル90
0gを充填したカラムに入れ、1−アミノ−2−7二二
ルイミダゾールをジクロロメタン/エタノール(85:
15)で溶離した。 i、b) ジクロロフッ2200mf中の1−7ミノ
ー2−フェニルイミダゾール30.Ig(0,188モ
ル)にO−7フエニルホスフイニルヒドロキシルアミン
43.8g(0,188モル)を加えた。室温で3日間
攪拌した後、更にO−ジフェニルホスフィニルヒドロキ
シルアミン21.9g(0,094モル)を加えた。1
日後、混合物を濾過し、フィルター上の物質をジクロロ
メタン各150zj!で4回洗浄した。残渣を、イオン
交換0(脂アンバーライ) (Amberlite)
I RA 400 (クロライド)7001を充填した
カラムに入れ、次に水で溶離を行った。溶離剤を蒸発さ
せ、残渣をエタノールで処理し、そして蒸発させた。高
真空fにて水酸化カリウム上で乾燥した後、1t3−ジ
アミノ−2−フェニルイミグゾリウムクロライドが得ら
れた。 i、c) 1.3−ジアミノ−2−フェニルイミグゾ
リウムクロライド0.45g(2,1ミリモル)を木酢
fli6zlに溶解した。これに4−ジメチルアミノベ
ンズアルデヒド0.64g(4,3ミリモル)を加えた
。24時間攪拌した後、これに無水エーテル約IR1を
加えた。11−1後、混合物を蒸発させ、残渣を、シリ
カゾル25gを充填したカラムに入れ離し、エタノール
/エーテルから結晶させた後、融点242℃の1,3−
ビス[[ρ−(ジメチルアミノ)ベンジリデン]アミノ
]−2−7エエルイミグゾリウムクロライドが得られた
。 a) 1.3−ビス[(p−(ジメチルアミノ)ベン
ジリデンJ7ミノJ−2−フェニルイミダゾリウムクロ
ライド95+sg(0,2ミリモル)を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶Q10m1に懸濁させ、この懸濁液を室温で
18時間攪拌した。生成物(炭酸水素1,3−ビス[{
p−(ツメチルアミノ)ベンジリデン1アミノJ−2−
7エラルイミダゾリウム)を濾別し、水及びエーテルで
洗浄した0次にまだ湿った生成物をメタノール10zf
fiに溶解し、氷酢酸2mlで処理した。 この溶液を真空下にて室温で蒸発させ、残渣をメタノー
ル/エーテルから結晶させた。融点167℃の酢酸1,
3・ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベンジリデン1ア
ミノ1−2−フェニルイミダゾリウムが得られた。 実施例A 製造するために、活性物質として#i′121.3−ビ
ス
【{p・(ツメチル7ミ/)ペンノリダン1アミノ]
−2−【2−(ジメチル7ミノ)ビニル】イミダゾリウ
ムを用いた: mg/錠剤 活性物質 100ラクトース
192トウモロコシ殿粉
80加水分解したトウモロコシ殿粉 20ステア
リン酸カルシウム 8錠剤tIL景400−
g また活性物質とし下記の化合物を用いることもできた: 酢Fi11.3−ビス[{p−(ツノチル7ミノ)ペン
ノリダン1フミノ]−2−フエニルイミダゾリウム;酢
酸1.3−ビスL{p−(ツメチルアミノ)ベンジリデ
ン】7ミノ】−2−イソプロピルイミダゾリウム;メタ
ンスルホン1&1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ
)ベンジリデン】7ミノ]−2−イソプロピルイミダゾ
リウム; 酢酸1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベンジリ
デンJアミノ】−2−メチルイミダゾリウム及びメタン
スルホンfl121.3−ビス[{p−(ツメチルアミ
ノ)ベンジリデン】7ミノ】−2−メチルイミダゾリウ
ム。
−2−【2−(ジメチル7ミノ)ビニル】イミダゾリウ
ムを用いた: mg/錠剤 活性物質 100ラクトース
192トウモロコシ殿粉
80加水分解したトウモロコシ殿粉 20ステア
リン酸カルシウム 8錠剤tIL景400−
g また活性物質とし下記の化合物を用いることもできた: 酢Fi11.3−ビス[{p−(ツノチル7ミノ)ペン
ノリダン1フミノ]−2−フエニルイミダゾリウム;酢
酸1.3−ビスL{p−(ツメチルアミノ)ベンジリデ
ン】7ミノ】−2−イソプロピルイミダゾリウム;メタ
ンスルホン1&1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ
)ベンジリデン】7ミノ]−2−イソプロピルイミダゾ
リウム; 酢酸1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ)ベンジリ
デンJアミノ】−2−メチルイミダゾリウム及びメタン
スルホンfl121.3−ビス[{p−(ツメチルアミ
ノ)ベンジリデン】7ミノ】−2−メチルイミダゾリウ
ム。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、記号Qはアリーレンまたはヘテロアリーレンを表
わし、基−NR^1R^2は塩基性アミノ基を表わし、
R^3は水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル
、低級アルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ア
ルキルチオ、低級アルコキシまたは基−(A)_n−R
_aを表わし、R^4は飽和または部分不飽和の低級炭
化水素基、塩基性アミノ基または基−N=CR_c=R
_b、−CHR_cR_d、−NH−CHR_cR_d
、−NH−CO−R_eもしくは−CHR_c−CO−
R_eを表わし、R^5は水素、低級アルキル、低級ヒ
ドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロ
アルキル、アリール又は融合したベンゼン環を表わし、
R^6は水素または低級アルキルを表わし、R_a及び
R_bは各々アリール、ヘテロアリールまたは塩基性ア
ミノ基を表わし、R_cは水素または低級アルキルを表
わし、R_dはアリールまたはヘテロアリールを表わし
、R_eは水素、随時酸素原子を介して結合していても
よい飽和または部分不飽和の低級炭化水素基或いはアリ
ール、ヘテロアリールまたは随時低級アルキル基を介し
て結合していてもよい塩基性アミノ基を表わし、Aはビ
ニレンまたは低級アルキレンを表わし、nは数0または
1を表わし、そして点線は追加の二重結合を表わす、 の化合物。 2、R^3が低級アルキルを表わす特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 3、R^3が基−(A)_n−R_aを表わす特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 4、nが数0を表わし、そしてR_aが未置換のフェニ
ル基或いは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロゲン、ニトロ及びジ(低級アルキル)アミ
ノよりなる群からの1、2または3個の置換基で置換さ
れたフェニル基を表わす特許請求の範囲第3項記載の化
合物。 5、R_aが未置換のフェニル基或いは低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンで一置換されたフェニル
基を表わす特許請求の範囲第4項記載の化合物。 6、nが数1を表わし、Aがビニレンを表わし、R_a
が基−NRR′を表わし、そしてR及びR′は各々水素
または低級アルキルを表わすか、或いは窒素原子と一緒
になつて、5−または6−員の飽和複素環式を表わし、
該環は随時1個または2個の低級アルキル基で置換され
ていてもよく、そしてヘテロ原子として1個または2個
の窒素原子或いは1個の窒素原子及び1個の酸素または
硫黄原子を含む特許請求の範囲第3項記載の化合物。 7、R及びR′が各々低級アルキルを表わすか、或いは
窒素原子と一緒になつて、4−モルホリニルまたは1−
ピペリジニルを表わす特許請求の範囲第6項記載の化合
物。 8、R^5が水素を表わす特許請求の範囲第1〜7項の
いずれかに記載の化合物。 9、R^4が基−N=CR^■−Q−NR^1R^2を
表わす特許請求の範囲第1〜8項のいずれかに記載の化
合物。 10、R^4が基−N=CR_c−R_bを表わす特許
請求の範囲第1〜8項のいずれかに記載の化合物。 11、R_cが水素を表わす特許請求の範囲第10項記
載の化合物。 12、R_bが未置換のフェニル基或いは低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン及びニ
トロよりなる群からの1、2または3個の置換基で置換
されたフェニル基を表わす特許請求の範囲第10項また
は第11項記載の化合物。 13、Qが低級アルキル及び低級アルコキシよりなる群
からの1または2個の置換基で置換されていてもよい1
,4−フェニレンを表わす特許請求の範囲第1〜12項
のいずれかに記載の化合物。 14、Qが1,4−フェニレンを表わす特許請求の範囲
第13項記載の化合物。 15、R^1及びR^2が各々低級アルキルを表わす特
許請求の範囲第1〜14項のいずれかに記載の化合物。 16、R^6が水素を表わす特許請求の範囲第1〜15
項のいずれかに記載の化合物。 17、炭酸水素1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ
)ベンジリデン}アミノ]−2−[2−(ジメチルアミ
ノ)ビニル]イミダゾリウムである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 18、炭酸水素1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ
)ベンジリデン}アミノ]−2−イソプロピルイミダゾ
リウムである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 19、炭酸水素1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ
)ベンジリデン}アミノ]−2−メチルイミダゾリウム
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 20、炭酸水素1,3−ビス[{p−(ジメチルアミノ
)ベンジリデン}アミノ]−2−フェニルイミダゾリウ
ムである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 21、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R^
6、Q及び点線は上記の意味を有し、そしてY^−はア
ニオンを表わす、 の化合物を濃炭酸水素アルカリ金属水溶液で処理するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第1〜20項のいずれか
に記載の化合物の製造方法。 22、飽和炭酸水素塩溶液を用いる特許請求の範囲第2
1項記載の方法。 23、炭酸水素ナトリウム溶液を用いる特許請求の範囲
第21項または第22項記載の方法。 24、処理を有機溶媒の存在下において行う特許請求の
範囲第21〜23項のいずれかに記載の方法。 25、Y^−がハライドアニオンである特許請求の範囲
第21〜24項のいずれかに記載の方法。 26、特許請求の範囲第1項記載の化合物を製薬学的に
許容し得るアニオンA^−に対応する酸AHで処理する
ことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5、R^
6、Q及び点線は上記の意味を有し、そしてA^−は製
薬学的に許容し得るアニオンを表わす、 の化合物の製造方法。 27、特許請求の範囲第1〜20項のいずれかに記載の
化合物に対応する製薬学的に許容し得る塩を製造するた
めの特許請求の範囲第1〜20項のいずれかに記載の化
合物の使用。 28、特許請求の範囲第21〜25項のいずれかに記載
の方法或いは明らかにその化学的に同等の方法で製造し
た特許請求の範囲第1〜20項のいずれかに記載の化合
物。
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