DK166022B - Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning - Google Patents
Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning Download PDFInfo
- Publication number
- DK166022B DK166022B DK160184A DK160184A DK166022B DK 166022 B DK166022 B DK 166022B DK 160184 A DK160184 A DK 160184A DK 160184 A DK160184 A DK 160184A DK 166022 B DK166022 B DK 166022B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- piperazinyl
- bis
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 166022B
Opfindelsen angår hidtil ukendte bis-(piperazinyl-eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, fremgangs-5 måde til fremstilling af sådanne præparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk præparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning.
10 Teknikkens stade
Forbindelser med formlen: cH2N0,‘<cH2>n"N0icH2_ hvor n er tallet 2, 6, 8, 9 eller 10, er beskrevet af S.Chiavarelli, P.Mazzeo, F.Costa og A.M.Russo i Faraaco, Ed.Sci.20y 229 (1965). De har en curare-lignende virk-20 ning.
J.van Alpen beskriver i Rec.Trav.Chim.55, 835 (1936) syntesen af polyaminer med formlerne:
ά VCH2-M1^2-OT2-NH-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-^ J 25 ' ' W
og
30 O O
uden henvisning til en biologisk virkning.
Arbejdet ifølge C.B.Pollard, W.M.Lauter og N.O.
Nuessle i J.0rg.Chem.24, 764 (1959) angår fremstilling 35 af forbindelser med formlen:
RO'N0~CH2'CH2'CH2‘H0O"R
DK 166022B
2 hvor R er hydrogen, alkyl eller halogen. Heller ikke her findes nogen angivelse om virkning.
Belgisk patentskrift 633.453 angår forbindelser med formlen: f\n / N' W_^J-CH2-CH2-CH2-N_ 10 hvor R er halogen eller alkoxy, med antimalaria-virkning, anthelmintisk og amøbicid virkning.
U.S. patentskrift nr. 3.901.889 beskriver 1,2-bis(4-phenyl-1-piperazinyl)ethanderivater med formlen:
Cj> O - cn2 "eH*" O “(j) R._ Rb
A
hvor R^ og Rg uafhængigt kan være halogen, trifluorme-20 thyl eller lavere alkyl, med hypolipæmiinducerende, analgetiske og antiinflammatorisk aktivitet.
Endelig beskriver M.J.Dorokhova, V.A.Chernow, S.M. Minakova, O. Y.Tikhonova og A.N.Zamskaya, Khim.-Farm. Zh., 10, 36 (1976) , (C.A.j^S, 78079) forbindelser med formlen: 25 f=\l ΓΛ , /~\ »/=\ \J- c-»wN- <ce2) i^-y 30 hvor i er tallet 2, 3, 6 eller 10. Disse forbindelser tjener som udgangsstoffer for forbindelserne med den almene formel VI.
Opfindelsen 35 Det er nu blevet fundet, at visse hidtil ukendte bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner foruden en antiinflammatorisk virkning også besidder en anti-allergisk virkning.
3
DK 166022 B
Sådanne forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel I: «J^ f7 A-vf11 I8 JL. 4 b5 ^9.^12 r14 *Ί0 % hvor:
Ri, R2, R3 og R4 er ens eller forskellige og er hydrogen, en (C^-C^)alkylgruppe, en hydroxygruppe, en 10 (C^-C^)alkoxygruppe, en (C^-C^)acyloxygruppe, halogen, trihalogenmethyl, di-(C^-C^)alkyl-amino, (C1~C4)alko-xy-carbonyl, nitro, cyano eller (C^-C^lacyl, R5 og Rø er ens eller forskellige og er hydrogen, methyl, hydroxy, carboxy, (C1~c4)alkoxy-carbonyl/ hydroxyme-15 thyl, phenyl eller p-chiorphenyl, R7 og Rø er hydrogen eller methyl, j og k er heltal på 0-3, men tilsammen højst 4, m og n er heltal på 0-3, men tilsammen højst 4, A er -CH2“ eller -CH2-CH2~, eller 20 r og R- tilsammen eller R^ og R„ tilsammen er oxo med den 5 73 7 6 8 betingelse, at k eller m er forskellige fra 0, eller Rø og Ry tilsammen og R^ og Rg tilsammen er oxo med den betingelse, at k og m er forskellige fra 0,
Rg og R1q er ens eller forskellige og er hydrogen eller 25 én til fire methylsubstituenter på carbonatomerne af en piperazinring (A = -CH2~), R11' R12' R13 °9 R14 er ens eller forskellige og er hydrogen eller methyl, eller R.j 1 og R.J2 tilsammen og/eller R^ og R^4 tilsammen er 30 oxo, og X er en (C.j-C2)alkylenkæde, der eventuelt er substitueret med hydroxy, idet dog, når A er -CH2~, R^-R^4 er hydrogen, og j, k, m og n er 0, kan X ikke være 1,2-ethyléndiol, 35 eller er fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
4
DK 166022B
En foretrukket undergruppe danner forbindelser med den almene formel (II): ?·7 ?11f3 %
R5 · ?Ί2 r14 Rg (ID
hvor: jk? ,ια» og n1 hver er 0, 1 eller 2, 10 R2' °9 R4*er hydrogen, chlor, methyl eller C.j-C4 alkoxy, r Rg t R*y / Rg samt ^, R^ 2 * R-j g , R-j 4 og X or som defineret ovenfor, og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Særligt foretrukne er forbindelser med den almene 15 formel (III): r-11,r15 r13' _
Cl-Ø- (CH2) a-00—ch—c —ØJ’ (CH2) b-<Q-'Cl R12‘ R«' (IH, 20 hvor: RØ og RØ er hydrogen eller tilsammen oxo, R^g er hydrogen eller hydroxy, RØ og RØ er hydrogen eller tilsammen oxo, og a og b er 1, 2, 3 eller 4, 25 og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser er ejendommelig ved, at a} til fremstilling af symmetriske forbindelser med den almene formel I, en forbindelse med den almene 30 formel IV: R.11 R1 3 Y-C-X-C-Z (IV)
I I
R12 Ri 4 35 hvor: R11/ R.12» R-13# R-14 og X er som defineret i krav 1, og Y og Z er reaktive grupper, omsættes med en forbindelse med den almene formel V: 5
DK 166022B
R, i1 R7 2'^^3r"icH2,3’c"icH2)k"N\ {v)
*5 T
5 hvor R1# R2, R5, P7, R9 , j, k og A er som defineret i krav 1, eller b) en forbindelse med den almene formel VI': 10 ^ ^ ^13 (VI) ^-(CH2)rc-(CH2>k-«IN - C - X - c - r (VI) R5 ΓΓ R12 R14 r9 hvor R^t R21 R5f Ry» Rg » R11f R12# R13/ r14* j, k og A er som ovenfor defineret i krav 1, og Y er defineret som i formel IV ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel VII:
Ro 20 R4^_jr f® ' ^_/(CH2>n - C - <CH2)n - νΓ^Η (VII) R m hvor R3, R4, R6z Rq/ r10, m, n og A er som ovenfor 25 defineret, eller c) til fremstilling af sådanne slutprodukter med den almene formel I, der er symmetriske med hensyn til den centrale gruppe X, en forbindelse med den almene formel VIII: 30
Ril R13 /Α-Λ l11 I13 /A-\ HN N-C-X-C-ΪΓ ;NH (VIII) ·
V R R V
J K12 K14 J
R9 R10 hvor Rg , Riq/ Ri 1, r12' rij# r14' X °9 A er som defineret i krav 1, omsættes med en forbindelse med den almene formel IX : 35 6
DK 166022 B
Rl R
^ ~^y^~^"(CH2) j ~ | “ iCH2Jk ‘ Y ίΙΧ) 5 hvor R1# R2/ R5, R?, j og k er som defineret i krav 1, og Y er defineret som i formel IV ovenfor, eller d) til fremstilling af sådanne slutprodukter med den almene formel I, hvor X er en carbinolgruppe, en forbindelse med den almene formel χ: 10 f11 °\ S*13 Y - c - c - c ' '-H ' R12 R14.
15 w hvor: R11, R12, r13 og R14 er som-defineret i ovenfor, og Y har samme betydning som.i formel IV, omsættes med en forbindelse med den almene formel VII 2Q og at, om ønsket, et ved en af fremgangsmåderne a-d fremstillet slutprodukt med den almene formel I på i og for sig kendt måde overføres i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
De reaktive grupper Y og Z i forbindelse med 25 fremgangsmåden trin a) er reaktive grupper, der reagerer med en amin under dannelse af carbon-nitrogen-binding, såsom chlor, brom, iod, aktiveret ester, hydroxy, svovlsyreester, sulfonsyreester og lignende.
Ved fremgangsmåden trin b) kan der vindes både 30 symmetriske og usymmetriske forbindelser med den almene formel I.
De under fremgangsmådetrinnene a) til d) beskrevne kondensationsreaktioner kan gennemføres i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Der kan anvendes vandi-35 9e eller organiske indifferente opløsningsmidler, hvorhos valget af opløsningsmiddel afhænger af arten af reaktionskomponenterne. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dioxan, ethoxy-
DK 166022B
7 ethanol og alkanoler med op til 5 C-atomer, med eller uden tilsætning af vand. Der kan også anvendes aromatiske carbonhydrider. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, såsom triethylamin, 5 et alkalimetalcarbonat eller et alkalimetalhydroxid.
Reaktionstemperaturen afhænger af udgangsforbindelserne og af det til reaktionen anvendte opløsningsmiddel og ligger mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen. Reaktionstiden er tem-10 peraturafhængig og ligger fra nogle minutter til flere timer.
Et slutprodukt med den almene formel I, hvor og/ eller Rg er hydroxy, kan vindes ved hydrogenering af en forbindelse, hvor R^ og R^ og/eller Rg og 1¾ tilsammen 15 er oxo, med sædvanlige hydrogeneringsmidler, såsom natri-umborhydrid, på i og for sig kendt måde. Der vindes herved den tilsvarende hydroxyforbindelse.
Forbindelserne med den almene formel I er basiske og danner derfor additionssalte med uorganiske eller or-20 ganiske syrer. Eksempler på ikke-toxiske, fysiologisk acceptable syreadditionssalte er sådanne, der vindes ved omsætning med en hydrogenhalogenidsyre, fortrinsvis saltsyre eller hydrogenbromidsyre, med salpetersyre, svovlsyre, o-phosphorsyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, 25 propionsyre, smørsyre, eddikesyre, ravsyre, methansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende.
Udgangsforbindelserne til fremgangsmådetrinene a) til d) er kendte forbindelser, eller de kan fremstil-30 les ved i og for sig kendte metoder.
For eksempel er forbindelser med den almene formel III beskrevet i britisk patentskrift 480.358 og i j.Am. Chem.Soc., 66I, 263 (1944).
Syntesen af forbindelser med den almene formel VI 35 kendes fra talrige publikationer, for eksempel fra Helv. Chim.Acta 41, 1072 (1958) eller Monatshefte 87, 701 (1956).
Forbindelser med den almene formel VI er beskrevet i britisk patentskrift 480.358 og Khim.-Farm.Zh. 10, 36
DK 166022B
8 (1976), refereret i C.A.85, 78079.
De nedenfor anførte forbindelser med den almene formel I samt deres syreadditionssalte kan fremstilles ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder.
5 1,3-Bis- [4- (hydroxybenzyl) - 1-piperazinyl ]-propan- tetra hydrochlorid, 1.3- Bis- [4-(4-chlorbenzyl)-l-piperaz:Lriyl]-propan-tetra- hydrochlord, 1.3- Bis- [4- ( 4- chlorbenzyl)-1-piperazinyl ]-2-hydroxy- 1 o propan, 1.4- Bis- [4- ( 4- chlorbenzyl)-1-piperazinyl ]- butan-hemihydrat, 1.3- Bis- (4-benzyl-l-piperazinyl)-propan- tetrabydrochlorid, 1.3- Bis-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperazinyl]-propan-tetra- hydrochlorid, 1 g 1,3-Bis- [4- (4-chlorbenzyl)-l-piperazinyl j-l-oxopropan-trihydrochlorid, 1.3- Bis- [4- (4-chlorbenzyl)-l-piperazinyi]-l-methylpropan- tetrahydrochlorid-hemihydrat, 1,3“ Bis- [4- (4-chlorbenzhydryl)-l-piperazinyl]-propan-• dihydro chlorid- dibydrat, 20 r 1- [4- ( 4- chlorbenzyl)- 1-piperazinyl ]- 3- [4~ ( 2- ethoxycarbonyl-2-phenylethyl )-l-piperazinyl ]-propan- tetrahydro-chlorid-monohydrat, 1- [4- (4-chlorbenzyl-1-piperazinyl]-3- (4-phenacyl-l- piperazinyl)-propan-tetrahydrochlorid-monohydrat, 25 3- Bis- (4-phenacyi-l-piperazinyl)-propan-tetrahydrochlorid- monohydrat, 1.3- Bis- [4- (2-phenyl-2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]- propan- tetrahydrochlorid, 1.3- Bis- (4- phenethyl- 1-piperazinyl )-propan-dihydrochlorid- 30 dihydrat, 1- [4- (4-chlorbenzyl)-l-piperazinyl]-3- [4- (2-hydroxy-2- phenylethyl)-l-piperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid, 1.3- Bis- [4- (4-chlorbenzyl)-l-piperazinyl]-l, 3- ϋ-oxopropan- dihydrochlorid-monohydrat j 35 1,3-Bis- [4- (4-chlorphenethyl)-l-piperazinyl]-propan, 1.3- Bis-[4-(l-phenylethyl)-l-piperazinyl]-propan-tetra- hy^rochlorid, 1.3- 3is-[4-(4-chlorbenzyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl ]- propan-tetrahydrochlorid-dihydrat, 9
DK 166022 B
1.3- Bis-[4-(4-methoxybenzyl)-1-p ip erazinyl]- propan, 1.3- Bis- [4- ( 3,4-dichlorben.zyl- l-piperazinyl ]-propan- tetrahydrochlorid, 1.3- Bis- [4- ( 2- chlorbenzyl)-l-pip erazinyl ]-propan- tetrahydrochlorid, 1.3- Bis-[4-(4-methylbenzyl)-l-piperazinyl]-propan- tetrahydrochlorid, 1.3- Bis-[4-(3-chlo rbenzyl)-1-pip erazinyl]-propan- dihydro chlo ri d- monohy dra t, 1.3- Bis- [4- (3- £V chlorphenyl)· - propyl)- l-piperazinyl }-propan- ^ tetrahydrochlorid-monohydrat, 1.3- Bis- [4- (4-butoxybenzyl)-l-piperazinyl-propan, 1.3- Bis-[4- (4-acetoxybenzyl)-l-piperazinyl]-propan- tetrahydrochlorid, 1.3- 3is- [4- (4-brombenzyl)-l-piperazinyl]-propan, 1 5 1,3-3is- [4- ( 4- chlor- 3- trifluornethylbenzyl)-l-piperazinyl ]- propan-tetrahydrochlorid; 1.3- Bis-C^ ·£»- (4-chlorbenzyl 3-2,3,5,6-tetrametbylTj· -l- piperazinyl j-propan, 1.3- Bis-[4- £4- (4-chlorphenylbutyl)^ -l-piperazinyl]-propan, 2q 1” [4- (4- chlorbenzyl)-l-piperazinyl}- 3- [4- (2-carboxy-2- phenylethyl)-l-piperazinyl j-propan-1etraiiydrochlorid, 1.3- Bis- [4- (4-chlorbenzyl )-l-homopiperazinyl]-propan- tetrahydrochlorid, 1.3- Bis-[4-(3- {V chlorphenyl} -propyl)-l-homopiperazinyl]- propan- tetrahydrochlorid, 25 1.3- 3is- [ 4- (4- chlo rb enzyl) -1- homop ip erazinyl ]-1,3~ dl oxo- propan.
10
DK 166022 B
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen opregnes i krav 4.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det ikrav6's kendetegnende del 5 angivne, foretrukket som i krav 7. Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater er ejendommelige ved det i hhv. krav 8 og 9's kendetegnende del angivne, og anvendelsen ifølge opfindelsen af de omhandlede forbindelser er 10 ejendommelig ved det i krav 10 angivne.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
15 Eksempel 1 1,3-Bis- [4-(4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl] -propan-tetra-hydrochlorid.
En blanding af 10,5 g 1-(4-chlorbenzyl)-piperazin, 9,5 g l-brom-3-chlorpropan og 100 ml ethanol blev opvar-20 met 17 timer under tilbagesvaling. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved rotationsfordampning, og den tilbageværende olie blev blandet med 200 ml 1M dibasisk kaliumphosphat. Fast tribasisk natriumphosphat blev tilsat, indtil der var opnået en pH-værdi på over 9. Denne 25 blanding blev ekstraheret 5 gange med 50 ml ether, ethe-ren blev fordampet, inddampningsresten blev syrnet med 100 ml 2M phosphorsyre og filtreret. Det vandige filtrat blev gjort basisk med 2N natriumhydroxidopløsning, igen ekstraheret med 250 ml ether og tørret over magnesium-30 sulfat. Efter indføring af luftformigt hydrogenchlorid og omkrystallisation af ethanol/vand vandtes 5,8 g (39% 11
DK 166022 B
af det teoretiske) af titelforbindelsen i fom af hvide krystaller med smp. 261-274°C (dek.).
Eksempel 2 5 l,3-Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypro- pan.
En blanding af 4,4 g epichlorhydrin, 20,1 g l-(4-chlorbenzyl)-piperazin, 6,0 g triethylamin og 50 g ethanol blev opvarmet 3 dage under tilbagesvaling. Opløs-10 ningsmidlet blev fjernet fra reaktionsblandingen ved rotationsfordampning, og inddampningsresten blev gjort basisk med 2N natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med 5 gange 100 ml ether. Efter tørring af etherekstrakten over magnesiumsulfat og fordampning af opløsningsmidlet 15 vandtes en olie, der størknede ved henstand. Efter omkrystallisation af heptan vandtes 18,6 g (82% af det teor.) 1,3-bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hy-droxypropan i form af farveløse krystaller med smp. 85-86,5°C.
20
Eksempel 3 1,3—Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-butan-hemi-hydrat.
En blanding af 2,2 g 1,4-dibrombutan, 4,2 g l-(4-25 chlorbenzyl)-piperazin, 2,8 g vandfrit kaliumcarbonat og 20 ml ethanol blev opvarmet 18 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og den som inddampningsrest vundne olie blev opvarmet 16 timer ved 160°C. Derefter blev olien opløst 3 0 i 50 ml varmt vand og ekstraheret med 3 gange 80 ml ether. Etherekstrakten blev inddampet, og den som inddampningsrest vundne olie blev chromatograferet på en silicagel-søjle (elueringsmiddel methylenchlorid/methanol/ammoni-umhydroxid 45:5:1). Den vundne brunfarvede faste masse 35 blev opløst i acetone, og titelforbindelsen blev fældet med vand i form af hvide krystaller, smp. 101-103°C.
DK 166022B
12
Eksempel 4 1.3- Bis-(4-benzyl-l-piperazinyl)-propan-tetrahydrochlor-id.
5 En blanding af 7,0 g 1-benzylpiperazin, 3,2 g 1- brom-3-chlorpropan, 4,0 g triethylamin og 100 ml ethanol blev opvarmet 2^ time under tilbagesvaling. Derefter blev reaktionsblandingen hældt i 1 liter ether, og det udfældede triethylaminsalt blev frafiltreret. Filtratet 10 blev inddampet, og den tilbageværende olie blev opløst i 100 ml heptan og filtreret. Opløsningsmidlet blev fjernet ved rotationsfordampning, og inddampningsresten blev igen opløst i 150 ml ether. Ved tilsætning af et overskud af vandfri saltsyre vandtes 8,8 g (82% af det teor.) 15 af titelforbindelsen i form af hvide krystaller med smp. 250-265°C.
Eksempel 5 1.3- Bis-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra-2 0 hydrochlorid.
a) En opløsning af 29 g p-fluorbenzylchlorid i 50 g ethanol blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af 34,4 g piperazin i 150 g ethanol. Ved hjælp af et koldt vandbad holdtes reaktionstemperaturen ved 20°C.
25 Reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere l| time og derefter hældt i 2 liter ether. Der blev filtreret fra udfældet piperazin-hydrochlorid, og filtratet blev inddampet til en olieagtig inddampningsrest, der blev chromatograferet på silicagel (elueringsmiddel methyl-30 enchlorid/methanol/ammoniumhydroxid 45:5:1). Efter oparbejdning af de passende fraktioner vandtes 21,7 g (56% af det teor.) 1-(4-fluorbenzyl)-piperazin i form af en farveløs væske.
b) En blanding af 5,8 g 1-(4-fluorbenzyl).-piperazin, 3,2 35 g l-brom-3-chlorpropan, 4,0 g triethylamin og 50 ml ethanol blev opvarmet 3 timer under tilbagesvaling og derefter hældt i 1 liter ether. Bundfald blev frafil
DK 166022B
13 treret, og filtratet blev inddampet til en olie. Denne olie blev opløst i 100 ml ether, og tetrahydro-chloridet blev udfældet med overskud af vandfri saltsyre og vandtes, efter omkrystallisation af ethanol/ 5 vand, i et udbytte på 3,3 g (29% af det teor.) i form af hvide krystaller med smp. 228-237°C (dek.).
Eksempel 6 1.3- Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-1-oxo-propan-10 trihydrochlorid.
En blanding af 2,0 g 1-(4-chlorbenzyl)-piperazin, 1,0 g triethylamin, 20 g xylen og 0,8 g 3-brompropionyl-chlorid blev opvarmet 18 timer under tilbagesvaling, reaktionsblandingen blev filtreret, og til filtratet blev 15 der sat et overskud af saltsyre-mættet ether indtil sur reaktion over for lakmus. Det dannede bundfald blev frafiltreret og omkrystalliseret af ethanol/vand. Der vandtes 1,2 g (45% af det teor.) af titelforbindelsen i form af hvide krystaller med smp. 222-250°C (dek.).
20
Eksempel 7 1.3- Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-1-methylpropan-tetrahydrochlorid-hemihydrat.
En blanding af 7,3 g 1-(4-chlorbenzyl)-piperazin, 25 2,8 g 1,3-dibrombutan, 11,0 g triethylamin og 50 ml ethar nol blev opvarmet 48 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fjernet ved rotationsfordampning, ind-dampningsresten blev blandet med 100 ml toluen og opvarmet 24 timer under tilbagesvaling. Derefter blev blandin-30 gen hældt i 1 liter ether og filtreret. Filtratet blev inddampet til en olie, og denne blev chromatograferet på silicagel (elueringsmiddel methylenchlorid/methanol/ammo-niumhydroxid 45:5:1). Den vundne olie blev opløst i 100 ml ether, og der blev fældet med overskud af vandfri 35 saltsyre. Bundfaldet blev opløst i vand og påny fældet ved tilsætning af acetone. Der vandtes 1,2 g (11% af det teor.) af titelforbindelsen i form af hvide krystaller, smp. 228-232°C.
.14 ,
DK 166022 B
Eksempel 8 1, 3—Bis-[4-(4-chlorbenzhydryl)-1-piperazinyl]-propan-dihydrochlorid-dihydrat.
En blanding af 7,4 g N-(p-chlorbenzhydryl)-pipera-5 zin, 2,0 g l-brom-3-chlorpropan, 1,6 g triethylamin og 25 g ethanol blev opvarmet 15 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev indstillet alkalisk med 5N natriumhydroxid og ekstraheret med 5 gange 50 ml methylen-chlorid. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat, og 10 der blev tilsat hydrogenchlorid-mættet ether indtil sur reaktion over for lakmus. Bundfaldet af råproduktet (2,5 g = 27% af det teor.) blev frafiltreret og renset ved opløsning i methylenchlorid og efterfølgende udfældning ved ethertilsætning. Der vandtes hvide krystaller af ti-15 telforbindelsen med smp. 163-196°C (dek.).
Eksempel 9 1-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-[4-(2-ethoxycarbo-nyl-2-phenylethyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydrochlo-20 rid-monohydrat.
a) En blanding af 1,8 g atropasyreethylester og 0,9 g piperazin blev omrørt i en rundkolbe. Efter at den eksoterme reaktion var aftaget, blev blandingen opvarmet til 80°C og omrørt i yderligere 20 minutter. Der- 25 efter blev reaktionsblandingen henstillet natten over ved stuetemperatur. Den vundne faste masse blev chro-matograferet på silicagel, idet der som elueringsmid-del først anvendtes ether og derefter methylenchlorid/ methanol/ammoniumhydroxid i forholdet 45:5:1. 1—(2— 30 Ethoxycarbonyl-2-phenylethyl)-piperazinen (0,75 g = 29% af det teor.) kom fra kolonnen med det andet elue-ringsmiddel og anvendtes uden yderligere rensning til den følgende reaktion.
b) En blanding af 3,0 g l-chlor-3-[4-(4-chlorbenzyl)-1-35 piperazinyl]-propan, 3,5 g triethylamin, 3,7 g 1-(2^ ethoxycarbonyl-2-phenylethyl)-piperazin og 50 ml ethanol blev opvarmet 2 timer under tilbagesvaling og der- 15.
DK 166022B
efter hældt i 1 liter ether. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet. Den som inddampningsrest vundne olie blev renset ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel methylenchlorid/methanol/ammoniumhydro-5 xid 45:5:1). Der vandtes 3,0 g af en olie, der blev opløst i 150 ml ether. Ved tilsætning af et overskud af vandfri saltsyre vandtes 3,4 g af en fast masse. Denne blev igen chromatograferet på silicagel, idet der som første elueringsmiddel anvendtes ether og som andet en 10 blanding af methylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid i forholdet 45:5:1. Det vundne produkt blev overført i hydrochloridet som ovenfor beskrevet og opløst i vand, og titelforbindelsen blev udfældet som hvide krystaller ved tilsætning af acetone, udbytte 1,1 g (15% af det 15 teor.), smp. 198-201°C.
Eksempel 10 1-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-phenacyl-l-piperazinyl)-propan-tetrahydrochlorid-monohydrat.
20 En blanding af 4,1 g 1-phenacylpiperazin, 5,7 g l-chlor-3-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan, 2,6 g triethylamin og 35 ml ethanol blev opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fjernet på rotationsfordamper, til inddampningsresten blev der sat 25 150 ml vand, og blandingen blev ekstraheret 3 gange med 150 ml ether. Etheropløsningen blev inddampet, og den tilbageværende olie blev chromatograferet på silicagel med som elueringsmiddel methylenchlorid/methanol/ammoni-umhydroxid (45:5:1). Der vandtes 7,0 g (50% af det teor.) 30 rå 1-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-phenacyl-l-piperazinyl-propan i form af en olie. Denne olie blev opløst i 200 ml ether, og hydrochloridet blev fældet med overskud af vandfri saltsyre, bundfaldet blev opløst i vand, og titelforbindelsen blev udfældet ved tilsætning 35 af acetone, smp. 211-218°C.
16
DK 166022 B
Eksempel 11 1-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3-[4-(2-hydroxy-2-phenylethyl) -1-piperazinyl] -propan-tetrahydrochlorid.
En opløsning af 3,0 g 1-[4-(4-chlorbenzyl)-1-pipe-5 razinyl]-3-(4-phenacyl-l-piperazinyl)-propan i 50 ml ethanol blev blandet med 3,0 g natriumborhydrid. Blandingen blev omrørt i 4 timer, og derefter blev det ikke-om-satte natriumborhydrid destrueret ved tilsætning af 25 mL acetone. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og til 10 inddampningsresten blev der sat 50 ml vand. Blandingen blev ekstraheret med 3 gange 250 ml ether, opløsningsmidlet blev fordampet, og den som inddampningsrest vundne olie blev chromatograferet på silicagel med som elue-ringsmiddel methylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid 15 (45:5:1). De fraktioner, der indeholdt slutproduktet, blev samlet, opløsningsmidlet blev fordampet, den som inddampningsrest vundne olie blev opløst i 100 ml ether, og hydrochloridet blev udfældet ved tilsætning af overskud af vandfri saltsyre. Efter opløsning i vand og ud-20 fældning med acetone vandtes slutproduktet i et udbytte på 0,65 g (16% af det teor.) i form af hvide krystaller, smp. 240-248°C (dek.).
Eksempel 12 25 1,3—Bis—(4-phenacyl-l-piperazinyl)-propan-tetrahydro- chlorid-monohydrat.
En blanding af 6,1 g 1-phenacylpiperazin, 2,4 g l-brom-3-chlorpropan, 3,1 g triethylamin og 50 ml ethanol blev opvarmet 3 timer under tilbagesvaling. Opløsnings-30 midlet blev fordampet, og til inddampningsresten blev der sat 250 ml vand, og blandingen blev ekstraheret 3 gange med 150 ml ether. Efter fordampning af etheren blev den som inddampningsrest vundne olie chromatograferet på silicagel med som elueringsmiddel methylenchlorid/metha-35 nol/ammoniumhydroxid (45:5:1). Fraktionerne med høj renhed blev samlet, opløsningsmidlet blev fordampet, og den som inddampningsrest vundne olie blev opløst i 150 ml
DK 166022 B
*7 ether og fældet med et overskud af vandfri saltsyre. Efter opløsning i vand og fældning ved tilsætning af acetone vandtes 1,3 g (14% af det teor.) af titelforbindelsen, smp. 194-204°C, i form af hvide krystaller.
5
Eksempel 13 1,3-Bis-[4-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-pro-pan-tetrahydrochlorid.
En opløsning af 2,5 g 1,3-bis-(4-phenacyl-l-pipe-10 razinyl)-propan i 50 ml ethanol blev blandet med 2,5 g natriumborhydrid og omrørt 4 timer. Overskud af natrium-borhydrid blev destrueret ved tilsætning af 25 ml acetone, og opløsningsmidlet blev fjernet ved rotationsfordampning. Til inddampningsresten blev der sat 50 ml vand, 15 og blandingen blev ekstraheret med 3 gange 150 ml ether.
Efter fordampning af etheren blev det tilbageværende produkt chromatograferet på silicagel med som elueringsmid-del methylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid (45:5:1).
Den vundne olie blev opløst i 100 ml ether, og ved til-20 sætning af overskud af vandfri saltsyre blev titelforbindelsen udfældet i et udbytte på 0,75 g (22% af det teor.), smp. 233-240°C, i form af hvide krystaller.
Eksempel 14 25 1,3—Bis—(4-phenethyl-l-piperazinyl)-propan-dihydrochlo- rid-dihydrat.
En blanding af 5,7 g 1-phenethylpiperazin, 2,4 g l-brom-3-chlorpropan, 4,1 g triethylamin og 30 ml ethanol blev opvarmet 3 timer under tilbagesvaling. Derefter blev 30 der tilsat 50 ml vand, blandingen blev ved rotationsfordampning inddampet til ca. 40 ml, og denne blanding blev ekstraheret med 3 gange 150 ml ether. De samlede ekstrakter blev inddampet, den som inddampningsrest vundne brune olie blev opløst i 150 ml ether, og ved tilsætning af 35 overskud af vandfri saltsyre blev hydrochloridet udfældet. Det blev opløst i vand, og ved tilsætning af acetone vandtes 3,1 g (37% af det teor.) af titelforbindelsen, smp. 210-225°C, som hvide krystaller.
18
DK 166022 B
Eksempel 15 1.3- Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-1,3-dioxo-propan-dihydrochlorid-monohydrat.
En blanding af 4,2 g 1-(4-chlorbenzyl)piperazin, 5 1,4 g malonsyre-dichlorid, 10 g methylenchlorid og 2,0 g triethylamin blev omrørt 60 timer. Reaktionsblandingen blev indstillet alkalisk med 2N natriumhydroxid, det or-, ganiske lag blev fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med 3 gange 50 ml ether, og derefter med 3 gange-10 50 ml methylenchlorid. De organiske faser blev samlet og blandet med 100 ml 2N saltsyre. Den vandige fase blev fraskilt og indstillet basisk med 2N natriumhydroxid.
Den tilbageværende olie blev samlet og chromatograferet på silicagel med som elueringsmiddel methylenchlorid/ 15 methanol/ammoniumhydroxid (200:5:1). De egnede fraktioner blev samlet, opløsningsmidlet blev fordampet, og den som inddampningsrest vundne olie blev opløst i 100 ml ether og fældet med et overskud af vandfri saltsyre. Bundfaldet blev omkrystalliseret af ethanol, og der vaml· 20 tes 1,3 g (22% af det teor.) af titelforbindelsen,· smp. 199-206°C, i form af let gullige krystaller.
Eksempel 16 1.3— Bis—[4-(4-chlorphenethyl)-1-piperazinyl]-propan.
25 En blanding af 6,7 g 1-(4-chlorphenethyl)piperazin, 2,4 g l-brom-3-chlorpropan, 3,1 g triethylamin og 20 ml ethanol blev opvarmet 3 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 50 ml vand og ved rotationsfordampning inddampet til ca. 50 ml. Den tilbage-30 værende blanding blev ekstraheret med 3 gange 150 ml ether, og ekstrakten blev inddampet. Den tilbageværende farveløse faste masse blev omkrystalliseret af heptan, og der vandtes 3,3 g (45% af det teor.) af titelforbindelsen, smp. 87-88°C, i fom af hvide krystaller.
35
DK 166022B
19
Eksempel 17 1.3- Bis-[4-(1-phenylethyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra-hydrochlorid.
En blanding af 7,6 g 1-(l-phenylethyl)piperazin, 5 3,2 g l-brom-3-chlorpropan og 50 ml ethanol blev opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Derefter blev · opløsningsmidlet fjernet i vakuum, der blev tilsat 50 ml vand, og blandingen blev ekstraheret med 3 gange 150 ml ether. Etheropløsningsmidlet blev fordampet, og den tilbagevæ-10 rende olie blev chromatograferet på silicagel (eluerings-middel methylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid 45:5:1).
Den herved vundne gule olie blev opløst i 150 ml ether, og med overskud af vandfrit hydrogenchlorid blev der fældet 6,1 g (51% af det teor.) af titelforbindelsen.
15 Efter omkrystallisation af ethanol/vand vandtes hvide krystaller, smp. 236-246°C (dek.).
Eksempel 18 1.3- Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl] -20 propan-tetrahydrochlorid-dihydrat.
a) En opløsning af 16 g p-chlorbenzylchlorid i 75 ml ethanol blev dråbevis sat til en opløsning af 25 g 2,5-dimethylpiperazin i 75 ml ethanol, og blandingen blev omrørt natten over og derefter filtreret. Opløsningsmid- 25 let blev fjernet ved vakuumdestillation, inddampningsre-sten blev ekstraheret 3 gange med 350 ml ether, opløsningsmidlet blev fordampet, og den tilbageværende olie blev chromatograferet på silicagel (elueringsmiddel methylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid 45:5:1). Der 30 vandtes herved 9,1 g (38% af det teor.) 1-(4-chlorbenzy]) -2,5-dimethylpiperazin som farveløs væske. Den anvendtes uden yderligere rensning til den følgende omsætning.
b) En blanding af 6,0 g 1-(4-chlorbenzyl)-2,5-dime-thylpiperazin, 2,0 g l-brom-3-chlorpropan, 3,2 g tri- 35 ethylamin og 50 ml ethanol blev opvarmet 6 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum,
DK 166022B
20 til inddampningsresten blev der sat 50 ml vand, og blandingen blev ekstraheret 3 gange med 150 ml ether. Opløsningsmidlet blev fordampet, og den tilbageværende olie blev chromatograferet på silicagel (elueringsmiddel me-5 thylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid 45:5:1). Det vundne produkt blev opløst i 150 ml ether og fældet med overskud af vandfri saltsyre. Bundfaldet blev opløst i vand, og ved tilsætning af acetone vandtes 0,7 g af titelforbindelsen i form af hvide krystaller, smp. 204-10 214°C.
Eksempel 19 l,3-Bis-[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-propan.
En blanding af 4,1 g 2-(p-methoxybenzyl)piperazin, 15 1,6 g l-brom-3-chlorpropan, 25 ml ethanol og 2,5 ml tri- ethylamin blev opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev blandet med 25 ml vand og ekstraheret med ether Efter fordampning af opløsningsmidlet vandtes en gul olie, 20 der størknede ved henstand.- Efter to omkrystallisationer af heptan vandtes 2,3 g (51% af det teor.) af titelforbindelsen i form af hvide krystaller, smp. 86-87°C.
Eksempel 20 25 1,3-Bis-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinylJ-propan- tetrahydrochlorid.
En blanding af 5,2 g 1-(3,4-dichlorbenzyl)-piperazin, 2,2 g l-brom-3-chlorpropan, 3,0 g triethylamin og 20 g ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling. Efter 30 en time blev der tilsat yderligere 0,06 g l-brom-3-chlor-propan og efter endnu en time yderligere 0,06 g. Blandingen blev opvarmet natten over under tilbagesvaling, og derefter blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum. Der vandtes en gummiagtig fast masse, der blev blandet med 35 ether og filtreret. Filtratet blev tørret over magnesiumsulfat, og derefter blev der tilsat hydrogenchlorid-mæt-tet ether, indtil blandingen reagerede surt over for lak·^
DK 166022B
21 mus. Det vundne bundfald blev opløst i lidt vand, og der blev dråbevis tilsat koncentreret saltsyre indtil dannelse af et bundfald. Tilsætningen af saltsyre blev fortsat, indtil der ikke dannedes mere bundfald. Efter filtrering 5 og tørring i vakuum vandtes 4,5 g (44% af det teor.) af titelforbindelsen i form af hvide nåle, snip. 245-251°C (dek.).
Eksempel 21 10 1,3—Bis-[4-(2-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra- hydrochlorid.
En blanding af 8,4 g 1-(2-chlorbenzyl)piperazin, 3,2 g l-brom-3-chlorpropan, 4,0 g triethylamin og 30 g ethanol blev opvarmet natten over under tilbagesvaling.
15 Derefter blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum, og ind-dampningsresten blev blandet med 150 ml ether og filtreret. Filtratet blev tørret over magnesiumsulfat, og derefter blev der langsomt tilsat hydrogenchlorid-mættet ether indtil sur reaktion over for lakmus. Det dannede 20 bundfald blev frafiltreret, tørret og vejet. Der vandtes 6,1 g (50% af det teor.) af titelforbindelsen, der efter omkrystallisation af ethanol/vand forelå som hvidt krystaller, smp. 251-255°C.
25 Eksempel 22 1,3-Bis-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra-hydrochlorid.
En blanding af 5,7 g 1-(4-methylbenzyl)piperazin, 2,4 g l-brom-3-chlorpropan, 25 ml ethanol og 3,0 g tri-30 ethylamin blev opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampningsre-’ sten blev blandet med 40 ml vand. Den vandige blanding blev ekstraheret 3 gange med 150 ml ether, og efter fordampning af etheren vandtes en let gullig olie, der 35 størknede ved henstand. Dette produkt blev opløst i 50 ml ether, og der blev tilsat hydrogenchlorid-mættet ether indtil sur reaktion over for lakmus. Det dannede bundfald
DK 166022B
22 blev opløst i 20 ml vand, og ved tilsætning af acetone udfældede titelforbindelsen' i et udbytte på 5,8 g (68% af det teor.) i form af hvidt krystaller, smp. 245-252°C (dek.).
5
Eksempel 23 1.3- Bis-[4-(3-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan-dihydro-chlorid-monohydrat.
En blanding af 6,3 g 1-(3-chlorbenzyl)piperazin, 10 2,4 g l-brom-3-chlorpropan, 50 ml ethanol og 3,0 g tri- ethylamin blev opvarmet 4 timer under tilbagesvaling.
Derefter blev der tilsat 70 ml vand, blandingen blev inddampet i vakuum til ca. 70 ml, og den herved vundne vandige blanding blev ekstraheret med 3 gange 150 ml ether.
15 Efter inddampning af ekstrakten i vakuum vandtes en rødliggul olie, der blev chromatograferet på silicagel (elueringsmiddel methylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid 45:5:1). Den herved vundne olie blev opløst i 50 ml ethanol, og der blev tilsat hydrogenchlorid-mættet ether ind-20 til sur reaktion over for lakmus. Bundfaldet blev frafiltreret, tørret og omkrystalliseret af vand. Der vandtes 5,6 g (68% af det teor.) af titelforbindelsen i form af hvide krystaller, smp. 248-257°C (dek.).
25 Eksempel 24 1.3- Bis-[4-(3-{4-chlorphenyl}-propyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid-monohydrat.
a) En blanding af 40,6 g 3-(4-chlorphenyl)propylchlo-rid, 130,0 g vandfri piperazin og 550 ml ethanol blev op-30 varmet 2 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev chromatograferet på silicagel (elueringsmiddel methylenchlo-rid/methanol/ammoniumhydroxid 45:5:1). De passende fraktioner blev samlet og inddampet til en olie, der blev 35 blandet med 1400 ml IN saltsyre og derefter filtreret. Filtratet blev med koncentreret vandigt natriumhydroxid bragt til pH 10 og derefter ekstrateret med 4 gange 200 ml ether. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og .23
DK 166022B
inddampet til en olie, der størknede ved henstand. Den herved vundne 1-[3-(4-chlorphenyl)propyl]piperazin med smp. 54-62°C anvendtes uden yderligere rensning til det næste trin.
5 b) En blanding af 7,2 g 1-[3-(4-chlorphenyl)propyl]-piperazin, 2,4 g l-brom-3-chlorpropan, 3,5 g triethylamin og 30 ml ethanol blev opvarmet 6 timer under tilbagesvaling. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev blandet med 40 ml vand og eks-10 traheret med 3 gange 150 ml ether. Ekstrakten blev inddampet til en gul olie, der blev chromatograferet på si-licagel (elueringsmiddel methylenchlorid/methanol/ammoni-umhydroxid 45:5:1). Der vandtes 4,6 g (59% af det teor.) 1.3- bis-{4-(3-{4-chlorphenyl}-propyl)-1-piperazinyl]- 15 propan som farveløs olie. Af denne olie blev 3,0 g opløst i 100 ml ether, og der blev tilsat hydrogenchlorid-mættet ether indtil sur reaktion over for lakmus. Det dannede bundfald blev opløst i 25 ml vand, og der blev tilsat acetone indtil endt udfældning. Der vandtes 2,7 g (41% 20 af det teor.) af titelforbindelsen, smp. 245-246°C (dek.), i form af hvide krystaller.
Eksempel 25 1.3- Bis-[4-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-1-piperazin-25 yl]-propan-tetrahydrochlorid.
En blanding af 11,5 g 3-chlor-4-trifluormethylbenz-ylchlorid, 5,3 g 1,3-bis-(1-piperazinyl)propan, 50 g ethanol og 70 g triethylamin blev opvarmet 16 timer under tilbagesvaling. Derefter blev reaktionsblandingen inddam-30 pet i vakuum, inddampningsresten blev blandet med 150 ml vand, og blandingen blev ekstraheret med 5. gange 100 ml ether. De samlede etherekstrakter blev vasket med 3 gange 100 ml 1M natriumcarbonatopløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til 6,8 g af en gul olie.
35 Denne olie blev opløst i 100 ml hexan og filtreret. Filtratet blev ekstraheret med 3 gange 20 ml 2%'s vandig eddikesyre, hvorved det ønskede produkt forelå i 2, og 3. ekstrakt (prøve ved tyndtlagschromatografi). Disse eks-
DK 166022B
24 trakter blev samlet, indstillet stærkt alkalisk med 2N natriumhydroxid og ekstraheret med 100 ml ether/hexan (1:1). Ekstrakten blev tørret over vandfrit kaliumcarbo-nat, og derefter blev opløsningsmidlet fordampet. Den 5 tilbageværende olie (2,6 g) blev opløst i 10 ml methanol, og efter tilsætning af 30 ml hydrogenchlorid-mættet ether vandtes et hvidt bundfald. Yderligere 50 ml ether blev tilsat, og bundfaldet blev frafiltreret og cmkrystalliseret af methanol. Der vandtes titelforbindelsen i form af farvelø-10 se krystaller, smp. 265-268°C (dek.> 250°C).
Eksempel 26 1.3- Bis-[4-(4-hydroxybenzyl)-1-piperazinyl]-propan.
En blanding af 4,5 g l,3-bis-[4-(4-methoxybenzyl)-15 1-piperazinyl]propan (se Eksempel 19) og 250 ml 49%'s hydrogenbromidsyre blev opvarmet 2 timer under tilbagesvaling, derefter afkølet og fortyndet med 125 ml vand.
Den vandige opløsning blev filtreret og bragt til pH 8 med 2N natriumhydroxid. Denne blanding blev ekstraheret 20 med 3 gange 150 ml ethanol, alkoholen blev fjernet ved rotationsfordampning, og inddampningsresten blev chroma-tograferet på silicagel (elueringsmiddel methylenchlorid med 1% ammoniumhydroxid og 10% methanol). Der vandtes 1,3 g (31% af det teor.) af titelforbindelsen, smp. 197-25 201°C, i form af hvide krystaller.
Eksempel 27 1.3- Bis-[4-(4-brombenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra-hydrochlorid.
30 En blanding af 3,8 g 1-(4-brombenzyl)piperazin, 7 g ethanol, 1,2 g 1-brom-3-chlorpropan og 1,6 g tri-ethylamin blev opvarmet 18 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fjernet ved rotationsfordampning, inddampningsresten blev blandet med 50 ml vand og bragt 35 til pH 10 med 2N natriumhydroxid. Denne blanding blev ekstraheret 2 gange med ether (75 + 25 ml), de samlede ekstrakter blev vasket med 2 gange 25 ml vand, tørret
DK 166022B
25 over magnesiumsulfat og filtreret. Til denne opløsning blev der sat hydrogenchlorid-mættet ether indtil sur reaktion, og det dannede bundfald blev frafiltreret og blandet med 100 ml ethanol. Blandingen blev bragt til 5 tilbagesvalingstemperatur, og der blev dråbevis tilsat vand, indtil bundfaldet var bragt i opløsning. Ved afkøling udkrystalliserede slutproduktet, der blev frafiltreret. Der vandtes 4,2 g (81% af det teor.) af titelforbindelsen, smp. 237-243°C, i form af hvide krystaller.
10
Eksempel 28 1,3—Bis—[4-(4-chlorbenzyl)-1-homopiperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid.
En blanding af 4,5 g 1-(4-chlorbenzyl)-homopipera-15 zin, 1,6 g l-brom-3-chlorpropan og 20 g ethanol blev opvarmet 18 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den tilbageværende blanding blev ekstraheret med 3 gange 75 ml ether. Efter fordampning af etheren vandtes en olie, der blev chromatografe-20 ret på silicagel (elueringsmiddel methylenchlorid indeholdende 0,5% koncentreret ammoniumhydroxid og 2,5% methanol) . De fraktioner, der indeholdt slutproduktet, blev samlet, opløsningsmidlet blev fordampet, og den tilbageværende olie blev opløst i ether, og opløsningen blev 25 filtreret. Den tilbageværende etheropløsning blev med hydrogenchlorid-mættet ether bragt til sur reaktion over for lakmus. Det dannede bundfald blev tørret, og der vandtes 1,4 g (22% af det teor.) af titelforbindelsen i form af hvide krystaller, der efter omkrystallisation af 30 vandig ethanol havde smp. 218-224°C (dek.).
Eksempel 29 1,3—Bis—[4-(4-{4-chlorphenyl}-butyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid.
35 a) En blanding af 26,4 g 4-(4-chlorphenyl)butylchlo-rid, 86,1 g vandfri piperazin og 250 ml ethanol blev opvarmet natten over under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet
DK 166022 B
26 blev fordampet, og inddampningsresten blev chromatogra-feret 2 gange på silicagel (elueringsmiddel methylenchlo-rid/methanol/ammoniumhydroxid 45:5:1). Den første fraktion indeholdt hovedsageligt overskud af piperazin, den 5 anden indeholdt 15,2 g 1-[4-(4-chlorphenyl)-butyl]-piperazin som farveløs olie, der størknede ved henstand (smp. 139-145°C). Dette råprodukt anvendtes uden yderligere rensning til det næste trin.
b) En blanding af 1,5 g 1-[4-(4-chlorphenyl)butyl]-10 piperazin, 0,5 g l-brom-3-chlorpropan, 0,7 g triethyl-amin og 10 g ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Efter tilsætning af 3,5 ml 2N natriumhydroxid blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum. Inddampningsresten blev ekstraheret med methylenchlorid, og ekstrak-15 ten blev chromatograferet på silicagel (elueringsmiddel methylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid 90:10:1). De fraktioner, der indeholdt det ønskede produkt, blev inddampet til en olie, og denne blev opløst i ether. Efter tilsætning af hydrogenchlorid-mættet ether vandtes et 20 bundfald af 0,7 g (31% af det teor.) af titelforbindelsen som en lysebrun fast masse, der ved omkrystallisation af ethanol/vand blev omdannet til hvide krystaller, smp. 213-217°C (dek.).
25 Eksempel 30 1,3-Bis-[4-(4-acetoxybenzyl)-1-piperazinyl]-propan.
En blanding af 2,0 g 1,3-bis-[4-(4-hydroxybenzyll- 1-piperazinyl]-propan (se Eksempel 26}., 1,0 g pyridin og 50 g eddikesyreanhydrid blev omrørt natten over ved 30 stuetemperatur. Blandingen blev inddampet i vakuum til en ravfarvet olie, der blev blandet med 100 ml phosphat-puffer (pH 8) og ekstraheret med 3 gange 100 ml ether. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en hvid fast masse. Efter omkrystallisation af hep-35 tan vandtes 1,9 g (78% af det teor.). af titelforbindelsen i form af hvide krystaller, smp, 102-105°C.
.27
DK 166022B
Eksempel 31 1.3- Bis-[4-(4-butoxybenzyl)-1-piperazinyl]-propan-tetra-hydrochlorid.
En blanding af 1,0 g 1,3-bis-[4-(4-hydroxybenzyl)-5 1-piperazinyl]-propan (se Eksempel 26), 10 ml 2N natriumhydroxid, 0,2 g tetrabutylammoniumhydroxid (40% i vand) og 5,0 g 1-brombutan blev opvarmet 3 timer på dampbad. Blandingen blev derefter ekstraheret med 3 gange 75 ml ether, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en 10 farveløs olie, der størknede ved henstand. Dette produkt blev opløst i 100 ml ether, og der blev tilsat hydrogen-mættet ether indtil endt udfældning. Efter filtrering vandtes 1,4 g (91% af det teor.) af titelforbindelsen, der efter omkrystallisation af ethanol/vand forelå som 15 hvide krystaller, smp. 207-218°C.
Eksempel 32 1.3- Bis-[4-(4-chlorbenzyl-2,3,5,6-tetramethyl-l-pipera-ziny1]-propan-tetrahydrochlorid.
20 En blanding af 3 g 1- (4-chlorbenz.yl) -2,3,5,6-tetra- methylpiperazin, 1 g l-brom-3-chlorpropan og 1 g tri-ethylamin blev opvarmet 24 timer i 20 ml ethanol under tilbagesvaling. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum, den tilbageværende olie blev opløst i vand og 25 ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat. Titelforbindelsen vandtes som hvide krystaller fra etheropløsningen ved fældning med et overskud af etherisk saltsyre og omkrystallisation af ethanol.
30
Eksempel 33 1- [4-(4-Chlorbenzyl) -1-piperazinyl] ^-3- [4- (2r-carboxy-2-phenylethyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid.
Til en suspension af 340 mg 1-[4-(4-chlorbenzyl)- 35 1-piperazinyl]-3-[4-(2-ethoxycarbonyl-2-phenylethyl)-1-piperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid i 10 ml ethanol blev der sat 1 ml vandig 5M natriumhydroxid, og der blev
DK 166022B
28 opvarmet en time under tilbagesvaling. Derefter blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev blandet med IN saltsyre (3 ml), og denne blanding blev ekstraheret med 2 gange 5 IQ ml ether. Ekstrakten blev bortkastet, og pH-værdien af den vandige fase blev indstillet på 5,5 med IN saltsyre. Derefter blev der tilsat 10 ml mættet kogsaltopløsning, og blandingen blev ekstraheret med 2 gange 10 ml butanol. Butanolekstrakten blev filtreret, og der blev 10 tilsat overskud af etherisk saltsyre. Det hvide bundfald blev opsamlet og omkrystalliseret af vandig ethanol. Der vandtes 140 ml (40% af det teor.) af titelforbindelsen i form af hvide krystaller, smp. 230-245°C (dek.).
15 Eksempel 34 1.3- Bis-[4-(3-{4-chlorphenyl}-propyl)-1-homopiperazinyl]-propan-tetrahydrochlorid.
En blanding af 3,8 g l-[3-(4-chlorphenyl)propyl]-homopiperazin, 1,2 g l-brom-3-chlorpropan og 1,8 g tri-20 ethylamin blev i 10 ml ethanol opvarmet 18 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev inddampet ved reduceret tryk, inddampningsresten blev blandet med vand og ekstraheret med ether. Etheren blev fordampet, og inddampningsresten blev chromatograferet på silicagel 25 (elueringsmiddel methylenchlorid/methanol/ammoniumhydro- xid 35:5:1). Den vundne olie blev opløst i ether, og titelforbindelsen blev udfældet med overskud af etherisk saltsyre. Efter omkrystallisation af ethanol vandtes 1.3- bis-[4-(3-{4-chlorphenyl}-propyl)-1-homopiperazinyl]-30 propan-tetrahydrochlorid i krystallinsk form.
Eksempel 35 1.3- Bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-homopiperazinyl]-1,3-dioxo-propan-dihydrochlorid.
35 Til en opløsning af 2,2 g 1-(4-chlorbenzyl)homo- piperazin og 1 g triethylamin i 10 ml methylenchlorid blev der ved stuetemperatur på én gang sat 0,7 g malon-
DK 166022B
s 29 syredichlorid, og reaktionsblandingen blev opvarmet en time under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, inddampningsresten blev revet med vand, og råproduktet blev ekstraheret med methylenchlo-5 rid og renset ved chromatografi på silicagel (eluerings-middel methylenchlorid/methanol/hydroxylamin 200:5:1).
De egnede fraktioner blev samlet, opløsningsmidlet blev fordampet, inddampningsresten blev opløst i ether, og der blev tilsat overskud af etherisk saltsyre. Der vand-10 tes titelforbindelsen i krystallinsk form.
Forbindelserne med den almene formel I og deres ikke toxiske, fysiologisk acceptable syreadditionssalte har værdifulde farmakodynamiske egenskaber.
15 Som følge af deres stærke hæmning af mediator-fri- gøringen i talrige cellesystemer udviser de navnlig inflammationshæmmende og antiallergiske egenskaber hos varmblodede dyr, såsom rotter, og er derfor egnede til bekæmpelse af allergiske sygdomme, såsom allergisk astma, 20 rhinitis, conjunctivitis, høfeber, urticaria, levnedsmiddelallergier og lignende.
Mediator-frigøring fra mastceller og basofiler forekommer ved mange allergiske sygdomme og inflammationssygdomme. Aktiviteten af forbindelser, der hæmmer den 25 ikke-cytotoxiske exocytose af sådanne mediatorer, kan testes i in vitro-modeller, såsom modellen med hæmning af mediator-frigøringen fra isolerede cellesystemer udløst ved en antigen-antistof-reaktion.
I den følgende Tabel I er samlet data, der viser den 30 biologiske virkning af nogle af de omhandlede forbindelser ved forskellige teste. Følgende cellesystemer er opført i tabellen: RPMC: Peritoneale mastcelle-præparationer fra rotte.
GPBL: Med basofiler berigede leukocyter fra marsvine-3 5 unger.
HBL : Med basofiler berigede leukocyter fra mennesker.
Som kliniske standard-stoffer anvendtes theophyllin og dinatrium-cromoglycat (DSCG).
DK 166022B
30 _Tabel I_
Forbindelse Hæmning af Mediator-frigøringen ifølge ----
Eksempel IC50 *
RPMC GPBL HBL
51 3 40 2 2 80 20 3 15 10 50 3 16 NT 10 0/7 24 0/5 9 0/7 10
Theophyllin >1000 200 400 DSCG - - >1000 * Den forbindelseskoncentration/ der kræves for _ at hæmme frigøringen af farmakologiske media- torer fra de pågældende celler med 50%.
NT = ikke testet.
Den antiallergiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen kan påvises ved måling af in vitro inhibering af histaminfrigivelse fra humane leukocyter 20 (basofiler) ved følgende fremgangsmåde:
Fraskillelse af leukocyter.
Man anvendte en modifikation af fremgangsmåden ifølge L. Lichtenstein og A. Osler, J. Exp. Med. 120 25 (1964), 507. Hepariniseret menneskeblod (80-100 ml) blev i propylencentrifugerør blandet med 20 ml 0,2% saltvand indeholdende 0,6 g dextrose og 1,2 g dextran. Efter henstand af blandingen ved stuetemperatur i 60-90 min., hvorved erythrocyterne skilles fra den blodplade-leukocyt-30 rige overstand, fjernedes denne og centrifugeredes i 8 min. ved 100 g i kulden. Leukocytbundfaldet blev vasket to gange med Tris-puffer og til slut udsuspenderet i 150— 180 ml Tris-ACM-puffer med 1-2 x 10^ celler/ml.
35 Reaktionsblanding.
Reaktionen blev gennemført i 12 x 75 mm plastrør i
DK 166022B
31 et totalrumfang på 1,23 ml. Reaktionsmediet inkluderede 0,05 ml kanin anti-human IgE (antigenet), 0,2 ml prøveforbindelse i vand med koncentrationer på 10-100 M og 0,1 ml af leukocytsuspensionen. Reaktionsblandingen 5 blev under omrystning inkuberet i 60 min i et vandbad ved 37°C. Efter afsluttet reaktion centrifugerede man rørene og udtog supernatanterne, hvorfra protein blev fjernet ved udfældelse med 0,2 ml 8% perchlorsyre.
10 Histaminassay.
Histaminfrigivelsen blev målt ved den automatiserede fluorimetriske metode ifølge W. Siraganian og W. Hook, i kapitel 102 i "Manual of Clinical Immunology", ed. R. Rose og H. Friedman, American Society for Micro-15 biology, Washington, D.C., 1980.
Den procentiske inhibition blev beregnet som; (Kontrol-blankprøve) - (Testprøve-blankprøve) χ (Kontrol-blankprøve) 20 Den koncentration, der medfører en 50% inhibition af histaminfrigivelse (IC^^Jm findes ved interpolation i en afbildning af procentisk inhibition mod logaritmen af koncentrationen af prøveforbindelsen.
Resultaterne ses i nedenstående Tabel II.
25
Tabel II
In-vitro-hæmning af histaminfrigivelse (IC^q, M) fra humane leukocyter (basofiler)
Forbindelse IC™ Forbindelse IC^q n fra Eks. nr. fra Eks. nr.
JU 1 11 16 3 2 12 17 80 3 24 19 100 4 53 20 3 5 45 21 14 6 12 22 20 7 4 23 14 35 9 10 24 2 10 3 25 6 11 20 27 3 12 800 28 6 14 28 29 2 15 17 31 4
DK 166022B
32
Til farmaceutisk anvendelse kan de omhandlede forbindelser gives varmblodede dyr topisk, peroralt, paren-teralt, rectalt eller ved inhalation. Forbindelserne foreligger hertil som aktive bestanddele i sædvanlige præ-5 paratformer, f.eks. i kompositioner, der i det væsentlige består af en indifferent farmaceutisk bærer og en effektiv dosis af det virksomme stof.
Forbindelser med den almene formel I, der anvendes oralt, kan foreligge i form af sirupper, tabletter, kaps-10 ler, piller og lignende. Der foretrækkes kompositioner i enhedsdosisform eller i en form, hvormed patienten kan indtage en enkeltdosis. Tabletter, pulvere eller pastiller kan som blandingsmiddel indeholde et hvilket som helst hjælpestof, der er egnet til sammensætning af fa-15 ste farmaceutiske kompositioner. Eksempler på sådanne hjælpestoffer er forskellige stivelsesarter, lactose, glucose, saccharose, cellulose, calciumphosphat og kalk. Kompositionerne kan også foreligge i form af kapsler (f. eks. af gelatine), der indeholder det virksomme stof, el-20 ler i form af en sirup, en opløsning eller en suspension.
Claims (10)
1. Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner, kendetegnet ved, at de har den almene formel I: 5 p h fl , f-n fl3, j-C- (æ2)k-N^^-X-C—(ci2)nr9-iæ2>n-(^r (I) b5 *9. r12 a14 R10 % 10 hvor: R^, Rj, Rj ogR^ er ens eller forskellige og er hydrogen, en (C-^-C^)alkylgruppe, en hydroxygruppe, en 15 (C^-C^Jalkoxygruppe, en (C^~C4)acyloxygruppe, halogen, trihalogenmethyl, di-(C^-C^)alkyl-amino, (C^-C4)alko-xy-carbonyl, nitro, cyano eller (C^-C^)acyl, Rg og Rg er ens eller forskellige og er hydrogen, methyl, hydroxy, carboxy, (C^-C^alkoxy-carbonyl, hydroxyme-20 thyl, phenyl eller p-chlorphenyl, R7 og Rg er hydrogen eller methyl, j og k er heltal på 0-3, men tilsammen højst 4, m og n er heltal på 0-3, men tilsammen højst 4, A er -CH^- eller -CHj-CI^-, eller 25 r5 og R7 tilsairmen eller Rg og Rg tilsammen er oxo med den betingelse, at k eller ra er forskellige fra 0, eller R^ og Ry tilsammen og R^ og Rg tilsammen er oxo med den betingelse, at k og m er forskellige fra 0, Rg og R^q er ens eller forskellige og er hydrogen eller én til fire methylsubstituenter på carbonatomerne af en piperazin-ring (A = -C^-) , RU , R , R og Rl4 er ens eller forskellige og er hydrogen eller methyl, eller R·^ og Rj 2 tilsammen og/eller R13 og R^4 tilsammen er oxo, og X er en (C1-C2)-alkylenkasde, der eventuelt er substitueret med hydroxy, idet dog, når A er -O^-, R^-r^ er hydro- DK 166022 B 34 gen, og j, k, m og n er 0, kan X ikke være 1,2-ethy-lendiol, og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at den har den almene formel Π I7 fil- fl3 f8 (II) R5 r12 r14 · K6 10 hvor: j', k', m* og n‘ er 0, 1 eller 2, R^ og R^' er hydrogen, chlor, methyl eller C^-C^ alkoxy, R^, Rgr Ry, Rg samt R^ ^, R^f R13' R-)4 °9 x er som defineret i krav 1, 15 0<? fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har den almene formel III: |ΐΐ*Ι5 ?13*
20 C10(CK2)| ~(HI) *12 R14 hvor: R^· og Rj^ er hydrogen eller tilsammen oxo, R^,. er hydrogen eller hydroxy,
25 R13‘ og *14 er hydrogen eller tilsammen oxo, og a og b er 1, 2, 3 eller 4, og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: 30 1,3-bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-propan, 1.3- bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropan, 1.3- bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-1,3-dioxopro-pan, 35 1,3-bis-[4-(4-chlorphenethyl)-1-piperazinyl]-propan og 1.3- bis- [4- (3-{4-chlorphenyl}-propyl) -1-s-piperazinyl] -propan og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte. 35 DK 166022B
5. Fremgangsmåde til fremstilling af bis^*(piperazir nyl- eller homopiperazinyl)-alkaner med den almene for·*-mel I ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at 5 a) til fremstilling af symmetriske forbindelser med den almene formel I, en forbindelse med den almene formel IV: R11 ?13 10 11 Y-C-X-C-Z (iv) I i R12 R14 hvor: Rj i , R^2 / R-j^ og X er som defineret i krav 1, og 15. og Z er reaktive grupper, omsættes med en forbindelse med den almene formel V: R1 R -----|7 /A~\ X , ,NH (V>
20 X=/ r5 M-/ hvor R1, R2, R5, R7, Rg, j, k og A er son defineret i krav 1, eller 25 b) en forbindelse med den almene formel VI: R2^/=j^ f7 /A-\ f11 I13 ^V(CH2)j-C-(CH2)k-N H - C - X - C - Y (VI) R5 R12 R14
30 R9 hvor R-jy R2, R5, R?, R^/ R-ii» R12' Ri3' R1_4' X' j, k og A er som defineret i krav 1, og Y er som defineret i formel IV ovenfor, omsættes med en forbindelse med 35 den almene formel VII: R_ p Ri,'~^=k >8 /Α_Λ R10 <vii) DK 166022 B 36 hvor R-j, R^, Rg, Rg, R1Q, m, n og A er som defineret i krav 1, eller c) til fremstilling af sådanne slutprodukter med den almene formel I, der er symmetriske med hensyn til 5 den centrale gruppe X, en forbindelse med den almene formel vill: /A-\ l11 I13 /A"-\ HN N-C—X-C-ftT ;nh (VIII) v k12 έ14 V R19 R10 hvor Rg, R.^, R11' R12' R13' R14r X og A er som defineret i krav 1, omsættes med en forbindelse med den almene 15 formel IX: *1 R R2-^-<CH2lj - j: - (CH2!k - ϊ (IX) 20 hvor R2' R5' ^7' j og k er som defineret i krav 1, og Y er som defineret i formel IV ovenfor, eller d) til fremstilling af sådanne slutprodukter med den almene formel I, hvor X er en carbinolgruppe, en 25 forbindelse med den almene formel X: *11 0 R13 1. s / (X) Y - C - C - C I 1 I &| 2 N *14 30 1 hvor: R11 f R12' R13 °9 *14 er som defineret i krav 1, og Y har samme betydning som i formel IV, omsættes med en forbindelse med den ovenfor angivne al-35 mene formel VII, og at, om ønsket, et ved en af fremgangsmåderne a-d fremstillet slutprodukt med den almene formel I på i og for sig kendt måde overføres i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. DK 166022 B 37
6. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som virksomt stof indeholder forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1 i kombination med sædvanlige hjælpe- og/eller bærestoffer.
7. Farmaceutiske præparater ifølge krav 6, k e n - detegnet ved, at de som virksomt stof indeholder forbindelser med den almene formel I i kombination med yderligere, farmakodynamisk virksomme stoffer samt sædvanlige hjælpe- og/eller bærestoffer.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præparater ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forbindelser med den almene formel I sammen med sædvanlige galeniske hjælpe- og/eller bærestoffer forarbejdes til sædvanlige farmaceutiske anvendelsesformer.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præparater ifølge krav 7, kendetegnet ved, at forbindelser med den almene formel I i kombination med andre farmakodynamisk virksomme stoffer samt sædvanlige hjælpe- og/eller bærestoffer forarbejdes til sædvanlige 20 farmaceutiske anvendelsesformer.
10. Anvendelse af en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til bekæmpelse af allergiske reaktioner og inflammationer hos varmblodede dyr.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47700883A | 1983-03-21 | 1983-03-21 | |
| US47700883 | 1983-03-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK160184D0 DK160184D0 (da) | 1984-03-20 |
| DK160184A DK160184A (da) | 1984-09-22 |
| DK166022B true DK166022B (da) | 1993-03-01 |
| DK166022C DK166022C (da) | 1993-08-02 |
Family
ID=23894132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK160184A DK166022C (da) | 1983-03-21 | 1984-03-20 | Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0122488B1 (da) |
| JP (1) | JPS59176265A (da) |
| KR (1) | KR890000487B1 (da) |
| AT (1) | ATE43843T1 (da) |
| AU (1) | AU568122B2 (da) |
| CA (1) | CA1218652A (da) |
| CS (1) | CS254971B2 (da) |
| DD (1) | DD219642A5 (da) |
| DE (1) | DE3478601D1 (da) |
| DK (1) | DK166022C (da) |
| ES (4) | ES8505992A1 (da) |
| FI (1) | FI80269C (da) |
| GR (1) | GR81827B (da) |
| HU (1) | HU191599B (da) |
| IE (1) | IE57136B1 (da) |
| IL (1) | IL71291A (da) |
| NO (1) | NO162907C (da) |
| NZ (1) | NZ207554A (da) |
| PH (1) | PH25216A (da) |
| PL (2) | PL141127B1 (da) |
| PT (1) | PT78278B (da) |
| SU (2) | SU1568887A3 (da) |
| YU (2) | YU45598B (da) |
| ZA (1) | ZA842037B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS645287Y2 (da) * | 1984-11-20 | 1989-02-09 | ||
| US4692448A (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds |
| CA2180190A1 (en) * | 1995-07-10 | 1997-01-11 | Kazumi Ogata | Benzylpiperazine derivatives |
| US6448242B1 (en) * | 1998-02-19 | 2002-09-10 | Kowa Co., Ltd. | Cyclic amide compounds |
| US6897305B2 (en) * | 1998-06-08 | 2005-05-24 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
| US7101909B2 (en) | 1998-10-12 | 2006-09-05 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
| ES2250132T3 (es) | 1999-05-18 | 2006-04-16 | Teijin Limited | Remedios preventivos para enfermedades asociadas a quimioquinas. |
| CA2378499A1 (en) * | 1999-08-04 | 2001-02-15 | Teijin Limited | Cyclic amine ccr3 antagonists |
| CA2440559C (en) * | 2001-03-13 | 2010-09-21 | Schering Corporation | Novel non-imidazole compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA675224A (en) * | 1963-12-03 | Gabler Rudolf | Piperazine derivatives | |
| JPS5914032B2 (ja) * | 1976-04-09 | 1984-04-02 | 日本新薬株式会社 | ビストリメトキシベンジルピペラジノアルカン類 |
| US4692448A (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds |
-
1984
- 1984-03-16 GR GR74132A patent/GR81827B/el unknown
- 1984-03-17 AT AT84102979T patent/ATE43843T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-17 EP EP84102979A patent/EP0122488B1/de not_active Expired
- 1984-03-17 DE DE8484102979T patent/DE3478601D1/de not_active Expired
- 1984-03-19 FI FI841081A patent/FI80269C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-19 YU YU48284A patent/YU45598B/sh unknown
- 1984-03-20 ES ES530762A patent/ES8505992A1/es not_active Expired
- 1984-03-20 PL PL1984246774A patent/PL141127B1/pl unknown
- 1984-03-20 DD DD84261058A patent/DD219642A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 ZA ZA842037A patent/ZA842037B/xx unknown
- 1984-03-20 HU HU841102A patent/HU191599B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 PT PT78278A patent/PT78278B/pt unknown
- 1984-03-20 NO NO841078A patent/NO162907C/no unknown
- 1984-03-20 CS CS841960A patent/CS254971B2/cs unknown
- 1984-03-20 PH PH30420A patent/PH25216A/en unknown
- 1984-03-20 IL IL71291A patent/IL71291A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 NZ NZ207554A patent/NZ207554A/en unknown
- 1984-03-20 AU AU25891/84A patent/AU568122B2/en not_active Ceased
- 1984-03-20 CA CA000450025A patent/CA1218652A/en not_active Expired
- 1984-03-20 DK DK160184A patent/DK166022C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-20 PL PL25263284A patent/PL252632A1/xx unknown
- 1984-03-20 IE IE682/84A patent/IE57136B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-21 KR KR1019840001447A patent/KR890000487B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-03-21 JP JP59054152A patent/JPS59176265A/ja active Pending
- 1984-08-27 ES ES535439A patent/ES535439A0/es active Granted
- 1984-08-27 ES ES535438A patent/ES535438A0/es active Granted
- 1984-08-27 ES ES535440A patent/ES8600230A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-03-12 SU SU864027076A patent/SU1568887A3/ru active
- 1986-03-12 SU SU864027087A patent/SU1574174A3/ru active
- 1986-06-19 YU YU01072/86A patent/YU107286A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| DK154078B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf | |
| JP3880842B2 (ja) | １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法 | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| DK166022B (da) | Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning | |
| US3364220A (en) | Heterocyclicaminoalkylguanidines | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| PL89037B1 (da) | ||
| GB2120670A (en) | Piperazine derivatives | |
| DK160554B (da) | Substituerede phenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)-alkyl-(urinstoffer eller thiourinstoffer), analogifremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3167556A (en) | Basic derivatives of anilides | |
| US2952685A (en) | Phenylacetic esters having two basic substituents and production thereof | |
| NO793473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
| US2942001A (en) | Piperazo-pyridazines | |
| JP2007523073A (ja) | ジウレア誘導体 | |
| US2837522A (en) | Substituted alkylenedipiperazines | |
| JPS6391374A (ja) | 炭酸水素イミダゾリウム | |
| NO131345B (da) | ||
| EP0127182B1 (en) | 1-phenylalkyl-4-(mercapto and carbamylthio)alkyl-piperazines and -homopiperazines and their use in the treatment of allergic diseases | |
| US3803149A (en) | 5-piperazinyl-10-dioxo-dibenzo(c,f)thiazepines and process for making them | |
| Lee et al. | Nonpeptide HIV protease inhibitors. Differential introduction of alkylamino groups into the two aryl rings of haloperidol | |
| CA1215364A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0486211A1 (en) | Isoquinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |