CS254971B2 - Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alkanes production - Google Patents

Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alkanes production Download PDF

Info

Publication number
CS254971B2
CS254971B2 CS841960A CS196084A CS254971B2 CS 254971 B2 CS254971 B2 CS 254971B2 CS 841960 A CS841960 A CS 841960A CS 196084 A CS196084 A CS 196084A CS 254971 B2 CS254971 B2 CS 254971B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
bis
piperazinyl
chlorobenzyl
mixture
hydrogen
Prior art date
Application number
CS841960A
Other languages
English (en)
Other versions
CS196084A2 (en
Inventor
John P Devlin
Neil Daniel W Mc
James J Keirns
Edward L Barsumian
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ltd
Priority to CS865529A priority Critical patent/CS254998B2/cs
Publication of CS196084A2 publication Critical patent/CS196084A2/cs
Publication of CS254971B2 publication Critical patent/CS254971B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových bis-(pipepazinyl- popřípadě lioinopiperazinyl)alkanů
2
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových bis-(piperazinyl- popřípadě homoipiperazlnyl)alkanů a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv, zejména jako antialergika a protizánětlivé prostředky.
Z dosavadního stavu techniky jsou známy sloučeniny obecného vzorce
v němž n znamená jedno z čísel 2, 6, 8, 9 nebo
10, které popsali S. Chiaivarelli, P. Mazzeo,
F. Costa a A. M. Russo v Farmaco, Ed. Sci
20, 229 (1965). Tyto sloučeniny mají účinek podobný účinku kurare.
!J. van Alpen popisuje v Rec. Trav. Chim.
55, 835 (1936) syntézu polyaminů vzorců
O. Nuessleho v J. Org. Chem. 24, 764 (1959) se týká výroby sloučenin obecného vzorce
bez údaje o jejich biologické Práce С. B. Pollarda, W. M.
účinnosti. Lautera a N.
r~\
CH^CH^CH^N N
v němž
R znamená vodík, alkylovou skupinu něho halogen. Také zde chybí jakékoli údaje o účinku těchto sloučenin.
V belgickém patentovém spisu č. 633 453 se popisují sloučeniny obecného vzorce
v němž
R znamená halogen nebo alkoxyskupinu, které mají antimalarický účinek, anthelmintický účinek a účinek proti amébám.
Konečně popisují M. J. Dorokhova, V. A.
Chernow, S. M. Minakova, O. Y. Tikhonova a A. N. Zamskaya, Khim.-Farm. Zh., 10, 36 (1976), (C. A. 85, 78 079) sloučeniny obecného vzorce
O !! ./ \ / \ и л=л.
v němž n znamená jedno z čísel 2, 3, 6 nebo 10. Tyto sloučeniny slouží jako výchozí látky pro sloučeniny obecného vzorce VI.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových bis-(piperazlnyl- popřípadě homopiperazinyljalkanů obecného vzorce I
!
ve kterém
Ri a R2, které jsou stejné nebo navzájem rozdílné, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, fluoru, trifluormethylovou skupinu nebo acetoxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
Rd znamená atom vodíku nebo společně s R3 znamená oxoskupinu s tím, že m má jiný význam než nulu, n a m znamenají číslo 0, 1 nebo 2, přičemž jejich součet není vyšší než 3,
Λ znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku nebo znamená methylovou skupinu na atomech uhlíku pí perazinovélio kruhu, tj. když A znamená skupinu — CH2—, x znamená číslo 1 až 4,
R6, Rz, Rs a Ro jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo
R6 a Rz nebo/a Rs a R9 znamenají společně oxoskupinu, a
X znamená alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou, a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami.
Výhodnou podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce Г
ve kterém symboly R2‘, které jsou stejné nebo navzájem rozdílné, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom chloru,
R3 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
Rd znamená atom vodíku nebo společně s Из znamená oxoskupinu s tím, že m má jiný význam než nulu, n a m znamenají číslo 0, 1 nebo 2, při čemž jejich součet není vyšší než 3,
Rs, R7, Rs a R9 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a
X znamená alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou, jakož i jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami.
Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I“
a a b znamenají číslo 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.
Podle tohoto vynálezu se nové bls-(piperazinyl- popřípadě homopiperazlnyljalkany obecného vzorce I připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II v němž
R13 a R14 znamenají vodík nebo společně znamenají oxoskupinu,
R15 a R16 znamenají vodík nebo společně znamenají oxoskupinu,
R17 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, a
Re Re 1 Y a Z znamenají reaktivní skupiny, které reagují s aminem za vzniku vazby uh-
Y—C—X —C—z 1 lík-dusík, jako například chlor, brom, Jod, aktivovanou esterovou skupinu, hydroxy-
R7 Re (П) skuplnu, ester sírové kyseliny nebo ester sulfonové kyseliny, působí sloučeninou obecného vzorce III
znám a
Re, R7, Re, Ro а X mají shora uvedený vý-
v němž
(
v němž
Ri, R2, R3, R4, Rs, x, m, n a A mají shora uvedený význam.
Tímto postupem se získávají výlučně symetrické sloučeniny vzorce I.
Kondenzační reakce podle vynálezu se může provádět v· přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla. Používat se mohou vodná nebo organická inertní rozpouštědla, přičemž volba rozpouštědla závisí na povaze reakčních složek. Jako příklady takových rozpouštědel lze uvést dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dioxan, ethoxyethanol a alkanoly s až 5 atomy uhlíku, popřípadě s přídavkem vody. Používat se mohou také aromatická rozpouštědla. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako triethylaminu, uhličitanu alkalického kovu nebo hydroxidu alkalického kovu.
Reakční teplota závisí na výchozích látkách a na rozpouštědle používaném pro tuto reakci a pohybuje se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Reakční doba závisí na teplotě a pohybuje se od několika minut až do několika hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R3 znamená hydroxyskupinu, je možno získat tak, že se o sobě známým způsobem hydrogenuje sloučenina, ve které R3 a R4 znamenají společně oxoskupinu, působením obvyklých hydrogenačních činidel, jako hydrodiu sodnoboritého.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou bazické a tvoří tudíž adiční soli s anorganický mi nebo organickými kyselinami. Jako příklady netoxických, fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami lze uvést soli, které se získávají reakcí s halogenovodíkovou kyselinou, výhodně s chlorovodíkovou kyselinou nebo s bromovodíkovou kyselinou, s dusičnou kyselinou, sírovou kyselinou, o-fosforečnou kyselinou, citrónovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, propionovou kyselinou, máselnou kyselinou, octovou kyselinou, jantarovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou apod.
Výchozí sloučeniny pro postup podle vynálezu jsou známými sloučeninami nebo se mohou vyrábět o sobě známými metodami.
Tak například se sloučeniny obecného vzorce III popisují v britském patentovém spisu č. 480 358 a v J. Am. Chem. Soc., 86, 263 (1944J.
Postupem podle vynálezu se mohou vyrobit například dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich adiční soli s kyselinami:
1.3- bis- [ 4- (hydroxybenzyl) -1-piperazinyl ] propantetrahydrochlorid,
1.3- bis - [ 4- (4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl ] propantetrahydrochlorid,
1.3- bis- [ 4- [ 4-chlorbenzyl) -1-ipiperazlnyl ] -2-hydroxypropan,
1.4- bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazlnyl ] butanhemihydrát, l,3-bis-( ^-benzyl-l-pipenazinyl^propanuetrahydrochlorid,
1,3-bis- [ 4- (4-f luorbenzyl) -l-pipierazinyl.] propantetrahydrochloTid,
1.3- bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -1-oxopropan-trihydrochlorid,
1.3- bis-[4'{4 chlorbenzyl)-1-piperazmyl]-l-methylpropan-tetrahydrochlorid-hemihydrát,
1.3- bis- [ 4- (4-chl-orbenzhydryl) -1-piperazinyljpropandihydroclilorid-dihydrát,
1,3-bis- (4-f enacyl-l-piperazinyl)propantetrahydrochlorid^monohydrát,
1,3-bis- [ 4- (2-f enyl-2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] pr opan-tetrahydrochlorid,
1,3-bis- (4-f enethyl-l-piperazinyl jpropan-dihydrochlorid-dihydrát,
1.3- bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -1,3-dioxopropan-dihydrochlorid-monohydrát,
1.3- bis-[4-(4-chlorfenethyl )-l-piperazinyl ]propan,
1.3- bis[4-(1-fenyleihyI ] 1 -pipecazinyl jpropantetrahydrochlorid,
1.3- bis- [ 4- (4-сЬ1огЬеп7у1-2,5-й1теШу1-1piperaziny 1 ] pr oipan-tetrahydrochlorid-dihydrát,
1.3- bis- [ 4- (4-meth.oxybenzyl) -1-piperazinyl] propan,
1.3- bis [ 4- (3,4-dichlorbenzyl-l-piperazinyl]propantetrahydrochlorid,
1.3- bis- [ 4- (2-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] prnpan-tetrahydrochlorid,
1,3-bis- [ 4- (4-methyibenzyl) -1-piperazi,n.yl]proipan-tetrahydrochlorid,
1,3-bis- [ 4- (3-chlor benzyl) -1-piperazinyl Jpropandihydrochlorid-dihydrát,
1,3-bis- [ 4- (3-/4-chlorf enyl/propyl) -1-piperazinyl ] -propan-tetrahydrochlorid-monohydrát,
1,3-bis- [ 4- (4-butoxy benzyl) -1-piperazinylpropan,
1,3-bis- [ 4- (4-acetoxybenzyl ] -1-piperazinyl ] proipan-tetrahydrochlorid,
Mj
1,3-bis-[ 4 (4-brombenzyl) -l-pipérážMýl ]propan,
1.3- bis- [ 4- (4-chLor-3-trif luormethylhénzyl ] -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid,
1.3- bis-[ 4-/4-( 4-chlo.rben^yl - 2-,3,-5,6 -
-tetramethýl/-l-piperazmýl]-propan,
1.3- biš- [ 4-/4- (4-chlorf enylbuty 1) /-1-piperazinyl] propan,
1.3- biš- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-homOpitpeřazlnýl ] propan-tetrahydrochlOrid,
1.3- bis- [ '4- (3-/4-chlorf enyl/propyl) -1-homopiperazinyllprópan-tetrahyďróchlořrd,
1.3- biš- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-homopiperazinyl ] -1,3-di'oxopropah.
Následující příklady slouží к bližšífriU objasnění vynálezu, aniž by však jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly.
Příklad 1
1.3- bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydíOchrorid
Směs 10,5 g l-( 4-chlorbenzyl )pipéřážihU,
9,5 g l-břorti-3-chlořpřopanu a 100 ínl éthanolu se zahřívá 17 hodin к varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odstraní odpařením na rotační odparce a zbylý olej se smísí s 200 ml 1M roztoku dibázickéllo fosforečnanu draselného. Pevný terciární fosforečnan sódný se přidává ták dlouho, až sé dosáhne hodnoty pH větší než 9. Tato směs se pětkrát extrahuje 5d ňií etheru, ether šé odpaří, zbytek se bkýselí 100 ml 2M roztoku kyseliny fosforečné á zfiltruje se. Vodný filtrát se zalkálizuje 21M roztokem hydroxidu sodného, znovu se extrahuje 250 ml etheru a vysuší sé šíraném hořečnatým. Po zavedení plynného chlorovodíku a po překrystalování žé šrriěši ethanolu a vody se získá 5,8 g [3'9 % téófiě} sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 261 áž 274 °C (rozklad)1.
Příklad 2
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -2-hydroxyprop-aň
Analogickým postupem jako je pópšán v příkladu 1 sé získá 1,3-bis-[4-f4-chíorbeťizyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropan ve formě bezbarvých krystalů ó' ťéploíě' tání 8$ až 86,5 °C.
234971
Příklad 3
1,4-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl ] -1-piperazinyl ] butan-hemihydrát
Směs 2,2 g 1,4-dibrombutanu, 4,2 g l-(4-chlorbenzyljpiperazinu, 2,8 g bezvodého uhličitanu draselného a 20 ml ethanolu se zahřívá 18 hodin к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se zahřívá 16 hodin na teplotu 160 °C. Potom se olej rozpustí v 50 ml horké vody a roztok se třikrát extrahuje vždy 80 ml etheru. Etherický extrakt se zahustí a zbylý olej se chromatograf u je na sloupci silikagelu (za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 45 : 5 : 1 jako elučního činidla). Získaná hnědě zbarvená pevná hmota se rozpustí v acetonu a přidáním vody do tohoto roztoku se vyloučí sloučenina uvedená v názvu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 101 až 103 CC.
Příklad 4
1.3- bis-(4-benzyl-l-piperazinyl)propan-tetrahydrochlorid
Směs 7,0 g 1-benzylpiperazinu, 3,2 g 1-brom-3-chlorpropanu, 4,0 g triethylaminu a 100 ml ethanolu se zahřívá 2 Ϋ2 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs vylije do 1 litru etheru a vyloučená sůl s triethylaminem se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbylý žlutý olej se rozpustí ve 100 ml heptanu a roztok se zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní odpařením na rotační odparce a zbytek po odpaření se znovu rozpustí ve 150 ml etheru. Přidáním bezvodé chlorovodíkové kyseliny se získá
8,8 g (83 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů a teplotě tání 250 až 265 °C.
Příklad 5
1.3- bis- [ 4- (4-f luorbenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid
a) Roztok 29 g p-fluorbenzylchloridu v 50 g ethanolu se přikape к míchanému roztoku 34,4 g piperazinu ve 150 g ethanolu. Pomocí studené vodné lázně se reakční teplota udržuje na 20 °C. Reakční směs se míchá další 1 У2 hodiny a potom se vylije do 2 litrů etheru. Vyloučený piperazin-hydrochlorid se odfiltruje a filtrát se odpaří až do vzniku olejovitého zbytku, který se chromatograf u je na silikagelu (rozpouštědlový systém: směs methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného 45 : 5 : 1). Po zpracování příslušných frakcí se získá 21,7 g (56 % teorie) l-(4-fluorbenzyl)piperazinu ve formě bezbarvé kapaliny.
b) Směs 5,8 g l-(4-fluorbenzyl)piperazi nu, 3,2 g l-brom-3-chlorpropanu, 4,0 g triethylaminu a 50 ml ethanolu se zahřívá 3 hodiny к varu pod zpětným chladičem a potom se vylije do 1 litru etheru. Sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí na olej. Takto získaný olej se rozpustí ve 100 ml etheru a přidáním bezvodé chlorovodíkové kyseliny v nadbytku se vyloučí tetrahydrochlorid, který se po překrystalování ze směsi ethanolu a vody získá ve výtěžku 3,3 g (29 % teorie) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 228 až 237 °C (rozklad).
Příklad 6
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -1-piperazinyl ] -1-oxopropan trihydrochlorid
Směs 2,0 g l-(4-chlorbenzyl)piperazinu, 1,0 g triethylaminu, 20 g xylenu a 0,8 g 3-brompropionylchloridu se zahřívá 18 hodin к varu pod zpětným chladičem a potom se reakční směs zfiltruje а к filtrátu se v nadbytku přidá etherický chlorovodík až do kyselé reakce na lakmusový papírek. Získaná sraženina se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi ethanolu a vody. Získá se 1,2 g (45 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 222 až 250 °C (rozklad).
Příklad 7
1,3-bis- [4- (4-chlorbenzyl )-l-piperazinyl ]-l-methylpropan-tetrahydrochlorid-hemihydrát
Směs 7,3 g l-(4-chlorbenzyl)piperazinu,
2,8 g 1,3-dibrombutanu, 11,0 g triethylaminu a 50 ml ethanolu se zahřívá 48 hodin ik varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce, zbytek se smísí se 100 ml toluenu a zahřívá se 24 hodin к varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs vylije na 1 litr etheru a směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí za vzniku oleje a tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, hydroxidu amonného v poměru 45 : 5 : 1 jako rozpouštědlového systému. Získaný olej se rozpustí ve 100 ml etheru a v nadbytku se к ní přidá bezvodá chlorovodíková kyselina. Sraženina se rozpustí ve vodě a přídavkem acetonu se znovu vysráží. Získá se 1,2 g (11 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 228 až 232 °C.
Příklad 8
Monohydrát 1,3-bis-(4-f enacyl-l-piperazinyl) propan-tetrahydrochloridu
Směs 6,1 g 1-fenacylpiperazinu, 2,4 g 1-brom-3-chlorpropanu, 3,1 g triethylaminu a 50 ml ethanolu se zahřívá 3 hodiny к va254971 ru pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, !ke zbytku se přidá 250 ml vody a směs se třikrát extrahuje 150 ml etheru. Po odpaření etheru se zbylý olej chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 45 : 5 : 1 jako elučního činidla. Frakce s vysokou čistotou se spojí, rozpouštědlo se odpaří, zbylý olej se rozpustí ve 150 ml etheru a v nadbytku se přidá bezvodá chlorovodíková kyselina. Vyloučený produkt se po rozpuštění ve vodě po vysrážení acetonem izoluje. Získá se 1,3 g (14 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 194 až 204 °C ve formě bílých krystalů.
Příklad 9
1,3-bis- [ 4~ (2-f enyl-2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl jpropan-tetrahydrochlorid
Roztok 2,5 g l,3-bis-(4-fenacyl-l-piperazinyl)propanu v 50 ml ethanolu se smísí s
2,5 g hydridu sodnoboritého a směs se míchá 4 hodiny. Nadbytečný hydrid sodnoboritý se rozloží přidáním 25 ml acetonu a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Ke zbytku se přidá 50 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 150 ml etheru. Po odpaření etheru se zbylý produkt chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 45 : 5 :1 jako elučního činidla. Získaný olej se rozpustí ve 100 ml etheru a přidáním nadbytku bezvodé chlorovodíkové kyseliny se vyloučí sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 0,75 g (22 % teorie) 0' teplotě tání 233 až 240 °C ve formě bílých krystalů.
Příklad 10
Díhydrát 1,3-bis (4-f enethyl-l-piperazinyl) propan dihydrochloridu
Směs 5,7 g l-fenethylpiperazinu, 2,4 g 1-brom-3 chi.orpropanu, 4,1 g triethylaminu a 30 ml ethanolu se zahřívá 3 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 50 ml vody, směs se zahustí na rotační odparce asi na 40 ml a tato směs se třikrát extrahuje vždy 150 ml etheru. Spojené extrakty se odpaří, zbylý hnědý olej se rozpustí ve 150 ml etheru a potom se přidáním bezvodé chlorovodíkové kyseliny v nadbytku vyloučí hydrcchlorid. Hydrochlorid se rozpustí, ve vodě a přidáním acetonu se získá 3,1 g (37 '% teorie) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 210 až 225 °C ve formě bílých krystalů.
Příklad 11
Monohydrát 1,3-bis- [ 4- (4-chlcrbenzyl) -1-piperazinyl ] -1,3-dioxopropan-dihydrochloridu
Směs 4,2 g l-(4 chlorbenzyljpiperazinu,
1.4 g dichloridu malónové kyseliny, 10 g methylenchloridu a 2,0 g triethylaminu se míchá po dobu 60 hodin. Reakční směs se zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného, organická vrstva se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml etheru a potom třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí a smísí se 100 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Vodná fáze se oddělí a zalkalizuje se 2N roztokem hydroxidu sodného. Zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 200 : 5 : 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří, zbylý olej se rozpustí ve 100 ml etheru a produkt se vyloučí přidáním bezvodé chlorovodíkové kyseliny v nadbytku. Sraženina se překrystaluje z ethanolu. Získá se 1,3 g (22 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 199 až 206 °C ve formě slabě nažloutlých krystalů.
Příklad 12
1.3- bis - [ 4- (4-chlorf enethyl) -1-piperazinyl ] propan
Směs 6,7 g l-{ 4-chlorfenethyl jpiperazinu,
2.4 g l-brom-3-chlorpropanu, 3,1 g triethylaminu a 20 ml ethanolu se zahřívá 3 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí 50 ml vody a tato směs se zahustí na rotační odparce na objem asi 50 ml. Zbylá směs se třikrát extrahuje vždy 150 ml etheru a extrakt se zahustí. Zbylá bezbarvá pevná hmota se překrystaluje z heptanu. Získá se 3,3 g (45 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání Я7 až 88 CC ve formě bílých krystalů.
Příklad 13
1.3- bis- [ 4- (1-f enylethyl) -1-piperazinyl ] -propan-tetrahydrochlorid
Směs 7,6 g l-(l-fenylethyl)piperazinu,
3,2 g l-brom-3-chlorpropanu a 50 ml ethanolu se zahřívá po dobu 5 hodin ik varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo •odstraní za sníženého tlaku, přidá se 50- ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 150 mililitry etheru. Ether se odpaří a zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za
5 4 9 71
16 použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného- v poměru 45 : 5 : 1 jako elučního činidla. Takto získaný žlutý olej se rozpustí ve 150 ml etheru а к roztoku se přidá v nadbytku bezvodý chlorovodík. Vyloučí se 6,1 g (51 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu. Po překrystalování ze směsi ethanolu a vody se získá žádaný produkt ve formě bílých krystalů o teplotě tání 236 až 246 CC (rozklad).
Příklad 14
Dihydrát 1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -2,5-dimethyl-l-piperazinyl]propan-tetrabydrochloridu
a) Roztok 16 g p-chlorbenzylchloridu v 75 ml ethanolu se přikape к roztoku 25 g 2,5-dimethylpiperazinu v 75 ml ethanolu, směs se míchá přes noc a ipotom se zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní vakuovou destilací, zbytek se třikrát extrahuje 350 ml etheru, rozpouštědlo se odpaří a zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 45 : 5 : 1 jako elučního činidla. Takto se získá 9,1 g (38 % teorie) l-(4 chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinu ve formě bezbarvé kapaliny, která se bez dalšího čištění používá pro následující reakci.
b) Směs 6,0 g 1-(4-chlorbenzyl]-2,5-dimethylpiperazinu, 2,0 g l-brom-3-chlorpropanu, 3,2 g triethylaminu .a< 50 ml ethanolu se zahřívá 6 hodin к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 50 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 150 ml etheru. Rozpouštědlo se odpaří a zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za· použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 45 : 5 : 1 jako elučního činidla. Získaný produkt se rozpustí ve 150 mililitrech etheru a vysráží se přidáním bezvodé chlorovodíkové kyseliny v nadbytku. Sraženina se rozpustí ve vodě a přidáním acetonu se získá 0,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 204 až 214 °C.
Příklad 15
1,3-bis- [ 4- (4-methoxybenzy 1) -1-piperazi.nyljpropan
Směs 4,1 g l-(p-methoxybenzyl)piperazinu, 1,6 g l-brom-3-chlorpropanu, 25 ml ethanolu a 2,5 ml triethylaminu se zahřívá 5 hodin к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se smísí s 25 ml vody a- provede se extrakce etherem. Po odpaření rozpouštědla se získá žlutý olej, který stáním ztuhne. Po dvojnásobném překrystalování z heptanu se získá
2,3 g (51 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 86 až 87 °C.
Příklad 16
1.3- bis -(4-( 3,4-dichlorbenzyl-l-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid
Směs 5,2 g l-(3,4-dichlorbenzyl)piperazinu, 2,2 g l-brom-3-chlorpropanu, 3,0 g triethylaminu a 20 g ethanolu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po jedné hodině se přidá dalších 0,06 g l-brom-3-chlorpropanu a po jedné hodině znovu 0,06 g. Směs se zahřívá přes noc к varu pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo odstraní odpařením ve vakuu. Získá se pryžovitá pevná hmota, která se smísí se 150 mililitry etheru a potom se zfiltruje. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým a potom se к němu přidává tak dlouho ether nasycený chlorovodíkem, až směs reaguje kysele na lakmus. Získaná sraženina se rozpustí v malém množství vody a přikape se koncentrovaný roztok chlorovodíkové kyseliny až do vzniku sraženiny. V přidávání chlorovodíkové kyseliny se pokračuje tak dlohou, až již nevzniká žádná další sraženina. Po filtraci a vysušení ve vakuu se získá 4,5 g (44 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých jehlic o teplotě tání 245 až 251 CC (rozklad).
Příklad 17
1.3- bis-[4- (3-chlorbenzyl )-l-piperazinyl ]propan-tetrahydrochlorid
Směs 8,4 g l-(2-chlorbenzyl)piperazinu,
3,2 g l-brom-3-chlorpropanu, 4,0 g triethylaminu a 30 g ethanolu se zahřívá přes noc к varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odstraní odpařením ve vakuu, ke zbytku se přidá 150 ml etheru a směs se zfiltruje. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým a potom se к němu přidává tak dlouho ether nasycený chlorovodíkem (pomalu), až к dosažení kyselé reakce na lakmus. Získaná sraženina se odfiltruje, vysuší se a zváží. Získá se 6,1 g (50 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, která se po překrystalování ze směsi ethanolu a vody získá ve formě bílých krystalů o teplotě tání 251 až 255 °C.
Příklad 18
1.3- bis- [ 4- (4-methy lbenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid
Směs 5,7 g l-(4-methylbenzyl)piperazinu,
2,4 g l-brom-3-chlorpropanu, 25 ml ethanolu a 3,0 g triethylaminu se zahřívá po dobu 5 hodin к varu pod zpětným chladičem, Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se smísí s přídavkem 40 ml
18 vody. Vodná směs se třikrát extrahuje vždy 150 ml etheru. Po odpaření etheru se získá slabě nažloutlý olej, který stáním ztuhne. Tento- iprodukt se rozpustí v 50 ml etheru a přidá se к němu ether nasycený chlorovodíkem až do- kyselé reakce na lakmus. Získaná sraženina· se rozpustí ve 20 ml vody a přidáním acetonu se získá sloučenina uvedené v názvu ve výtěžku 5,8 g (68 % teorie) ve formě bílých krystalů o teplotě tání 245 až 252 CC (rozklad).
P ř í к 1 a d 1 9
Monohydrát 1,3-bis-1 '4(3-chlorbenzyl)-l-piperazinyl ] propan-dihydrocliloridu
Směs 6,3 g l-(3-chlorběn*zyl) piperazinu,
2,4 g l-bro-m-3-chlorpropanu, 50 ml ethanolu a· 3,0 g triethylaminu se zahřívá 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 70 ml vody, směs se zahustí za sníženého tlaku na objem asi 70 ml a takto získaná vodná směs se třikrát extrahuje vždy 150 ml etheru. Po zahuštění extraktu ve vakuu se získá červenožlutý olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu. amonného v poměru 45 : 5 : 1 jako elučního činidla. Takto získaný olej se rozpustí v 50 ml ethanolu a ipřidá se к němu ether nasycený chlorovodíkem až do kyselé reakce na lakmus. Sraženina, se odfiltruje, vysuší se a překrystaluje se z vody. Získá se 5,6 g (68 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 248 až 257 °C (rozklad).
P ř í к 1 a d 2 0
Monohydrát 1,3-bis-[4 (3-/4-chlorftmyl/propyl) -1-piperazinyl | propan-tetrahydrochloridu
a) Směs 40,6 g 3-(4-chlorfenyl)propylchloridu, 130,0 g bezvodého piperazinu a 550 ml ethanolu se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 45 : 5 : 1 jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a zahustí se na olejovitý zbytek. К tomuto zbytku se přidá 1 400 ml 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny a potom se směs zfiltruje. Filtrát se upraví koncentrovaným vodným hydroxidem sodným na pH 10 a potom se extrahuje čtyřikrát vždy 200 ml etheru. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na olej, který stáním ztuhne. Takto získaný l-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperazin o teplotě tání 54 až 62 °C se bez dalšího čištění používá pro následující reakční stupeň.
b) Směs 7,2 g l-[3-(4-chlorfenyl)propyl]. piperazinu, 2,4 g l-brom-3-chlorpropanu,
3,5 g triethylaminu a 30 ml ethanolu se zahřívá po- dobu 6 hodin к varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přimísí 40 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 150 ml etheru. Extrakt se zahustí na žlutý olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 45 : 5 : 1 jako elučního· činidla. Získá se 4,6 gramu (59 °/o teorie) l,3bis-[4-(3-/4-chlorfenyl/propyl)-1-piperazinyl] propanu ve formě bezbarvého oleje. 3,0 g tohoto oleje se rozpustí ve 100 ml etheru a přidá se ether nasycený chlorovodíkem až do kyselé reakce na lakmus. Získaná sraženina se rozpustí ve 25 ml vody a přidává se tak dlouho aceton, až je srážení produktu ukončeno. Získá se 2,7 g (41 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání /245 až 246 stupňů Celsia (rozklad) ve formě bílých krystalů.
Analogickým způsobem jako shora se vyrobí i sloučenina· uvedená v příkladu. 21.
•P ř í к 1 a d 2,1 l;3-’ois-[4-{4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-l-piperazinyl]propan-tetrahydrochlorid
Sloučenina uvedená v· názvu se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 265 až 268 °C (nad 250 °C rozklad).
Pг í klad 22
1..3-bis-[4-(4-brombenzyl)-1-piperazinyl ]propan-tetrahydrochlorid
Směs 3,8 g l-(4-brombenzyl)piperazinu, 7 g ethanolu, 1,2 g 1-brom-3-chlorpropanu a 1,6 g triethylaminu se zahřívá po dobu 18 hodin к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku na rotační odparce, ke zbytku se přimísí 50 ml vody a směs se zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného na pH 10. 'Tato· směs se dvakrát extrahuje etherem (75 -|- 25 ml), spojené extrakty se dvakrát promyjí vždy 25 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zf Utru jí se. К tomuto roztoku se přidá ether nasycený chlorovodíkem až do kyselé reakce a vyloučená sraženina se odfiltruje a přidá se к ní 100 ml ethanolu. Směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a přikape se к ní voda, až do rozpuštění. Ochlazením vykrystaluje reakční produkt, který se odfiltruje. Získá se 4,2 g (82 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 237 až 243 OC ve formě bílých krystalů.
Příklad 23
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl )-l-homopiperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid
Směs 4,5 g 1 (4-chlorbenzyl)homopiperazinu, 1,6 g 1-brom 3-chlorpropanu a 20 g ethanolu se zahřívá po dobu 18 hodin к varu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbylá směs se třikrát extrahuje vždy 75 ml etheru. Po odpaření etheru zbude olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu s obsahem 0,5 % koncentrovaného hydroxidu amonného a 2,5 % methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující reakční produkt se spojí, rozpouštědlo se odpaří, zbylý olej se rozpustí v etheru a roztok se zfiltruje. Zbylý etherický roztok se smísí s přídavkem etherického chlorovodíku až do kyselé reakce na lakmus. Vzniklá sraženina se vysuší. Získčí se 1,4 g (22 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalu., které po překrystalování z vodného ethanolu tají při 218 až 224 (za rozkladu).
P ř í к 1 a cl 2 4
1.3- bis- [ 4- (4 74-chlorf enyl/butyl) -1-piperazinyl] propan- tetrahydrochlorid
a) Směs 26,4 g 4-(4-chlorfenyl)butylchloridu, 86,1 g bezvodého piperazinu a 250 ml ethanolu se zahřívá přes noc к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se dvakrát chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu. methanolu a hydroxidu amonného v poměru 45 : 5 : 1. První frakce obsahuje hlavně nadbytečný piperazin, druhá frakce obsahuje 15,2 g 1-(4-(4 chlorfenyl)butyljpiperazinu ve formě bezbarvého oleje, který dalším stáním ztuhne (teplota tání 139 až 145 °C). Surový produkt se bez dalšího čištění používá pro příští reakční stupeň.
b) Směs 1,5 g l-[4-(4-chlorfenyl)butyl]piperazinu, 0,5 g l-brom-3-chlorpropanu, 0,7 g triethylaminu a 10 g ethanolu se zahřívá přes noc к varu pod zpětným chladičem. Po přidání 3.5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se rozpouštědlo odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se extrahuje methylenchloridem a extrakt se chromatografnje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1. Frakce obsahující žádaný produkt se zahustí na olej, který se rozpustí v etheru. Po přídavku etheru nasyceného chlorovodíkem se získá sraženina 0/7 g (31 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu vo formě světle hnědé pevné látky, která se může překrystalováním ze směsi ethanolu. a vody přeměnit na bílé krystaly o teplotě tání 213 až 217 °C (rozklad).
Příklad 2 5
1.3- bis-[ 4-(4-acetoxybenzyl)-1-piperazinyl ]propan
Směs 2,0 g 1,3 bis-[4-(4-hydroxybenzyl)-l-piperazinyl] propanu, 1,0 g pyridinu a 50 gramů acetanhydridu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Získaná směs se zahustí za sníženého tlaku na jantarově zbarvený olej, který se smísí s přídavkem 100 mililitrů fosfátového pufru (pH 8) a třikrát se extrahuje vždy 100 ml etheru. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na bílou pevnou hmotu. Po překrystalování z heptenu se získá 1,9 g (78 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 102 až 105 °C.
Příklad 26
1.3- bis- [ 4- (4-butoxybenzyl) -1-piperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid
Analogickým postupem jako je popsán v předchozích příkladech se získá sloučenina uvedená v názvu, která se po překrystalování ze směsi ethanolu a vody přemění na bílé krystaly o teplotě tání 207 až 218 °C.
Příklad 27
1.3- bis-[ 4-(4 chlorbenzyl-2,3,5,6-tetramethyl) -1-ipiperazinyl ] propan-tetrahydrochlorid
Směs 3 g l-(4 chlorbenzyl)-2,3,5,6-tetramethylpiperazinu, 1 g l-brom-3-chlorpropanu a 1 g triethylaminu se zahřívá 24 hodin ve 20 ml ethanolu к varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku, zbylý olej se rozpustí ve vodě a provede se extrakce etherem. Etherický extrakt se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Sloučenina uvedená v názvu se získá z etherického roztoku vysrážením nadbytkem etherického chlorovodíku a překrystalováním z ethanolu ve formě bílých krystalů.
Příklad 28
1.3- bis- [ 4- (3/4-chlorf enyl/propyl) -1-homopiporazinyl] propan-tetrahydrochlorid
Směs 3,8 g l-[3-(4-chlorfenyl)ipropyl]homopiperazinu, 1,2 g l-brom-3-chlorpropanu,
1,8 g triethylaminu v 10 ml ethanolu se zahřívá 18 hodin к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se smísí s vodou a provede se extrakce etherem. Ether se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 35 : 5 : 1 jako elučního činidla. Získaný olej se rozpustí v etheru a přidáním nadbytku etherického chlorovodíku se vyloučí sloučenina uvedená v názvu. Po* překrystalování z ethanolu se získá 1,3-bis- [ 4- (3-/4-chlorfenyl/propyl)
-l-homopiperazinyljpropantetrahydrochlorid v krystalické formě.
P ř í к. 1 a d 2 9
1,3-bis [4-(4 chlor'benzyl)-l-homopiperazinyl] -1,3-dioxopropan dibydrochlorid
К roztoku 2,2 g l-(4-chlorbenzyl)homopiperazinu a 1 g triethylaminu v 10 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti najednou přidá 0,7 g dichloridu malónové ky seliny a reakční směs se zahřívá 1 hodinu к varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozetře s vodou, surový produkt se extrahuje methylenchloridem a čistí se chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxylaminu v poměru 200 : 5 : 1 jako eluč ního činidla. Vhodné frakce se izolují, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v etheru а к roztoku se v nadbytku přidá etherický chlorovodík. V krystalické formě se získá sloučenina uvedená v názvu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich netoxické, fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami, mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny mají zejména v důsledku svého silného účinku za inhibici uvolňování mediátoru v četných buněčných systémech protizánětlivé a antialergické vlastnosti u teplokrev-ných, jako u krys, a jsou tudíž vhodné к potírání, alergických onemocnění, jako- alergického astma, rhínitidy, konjuktivitidy, senné rýmy, urtikarie, alergií na potraviny apod.
Uvolňování mediátoru z tukových buněk a basofilních buněk se vyskytuje u mnoha alergických a zánětlivých onemocnění. Účinnost látek, které brzdí necytotoxickou exocytosu takových mediátoru, se může testovat na modelech in vitro, které jsou představovány inhibici uvolňování mediátoru z izolovaných buněčných systémů, které bylo vyvoláno- reakcí s protilátkou, antigenu.
V následující tabulce jsou shrnuta data, která byla získána na základě různých testů a která ukazují na biologickou účinnost některých ze sloučenin podle vynálezu.
V tabulce jsou uvedeny následující buněčné systémy:
RPMC:
preparáty peritoneálních tukových buněk z krys;
GPBL:
leukocyty morčat obohacené basofilními buňkami;
I-IBL:
leukocyty lidí obohacené haso-filními buňkami.
Jako klinicky používané srovnávací látky (standard} sloužili:
theofyllin a dinatrium-cromo v]ycate (DSCG}
Tabulka
Sloučenina z příkladu Inliibiční účinek na uvolňování mediátoru ICso (n.M)*
číslo RPMC GFBL HBL·
1 3 40 2
2 80 20 3
11 10 50 3
12 NT 10 0,7
20 0,5 9 07
Theofyllin > 1 000 200 400
DSCG — — > 1 000
* Koncentrace sloučeniny, která je potřebná ke zbrzdění uvolňování farmakologie
kých mediátorů z odpovídajících buněk o 50 % NT = netestováno
Při farmaceutickém použití se m-ohou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu aplikovat teplokrevným živočichům místně, perorálně, parenterálně, rektálně nebo inhalací. Uvedené sloučeniny se přitom. používají jako aktivní složky v obvyklých aplikačních formách, například ve formě přípravků, které v podstatě sestávají z inertní farmaceutické nosné látky a účinné dávky účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce I, které se aplikují orálně, se mohou vyskytovat ve formě sirupů, tablet, kapslí, pilulek, apod. Výhodné jsou přípravky, které obsahují jednotlivou dávku účinné látky, nebo přípravky, které umožňují pacientovi, aby mohl použít jednotlivou dávku. Tablety, prášky nebo pastilky se mohou-připravovat za použití každé pomocné látky, která je vhodná pro přípravu pevných farmaceutických přípravků.
Jako příklady takových pomocných látek lze uvést:
různé druhy škrobů, laktosu, glukosu, sacharosu, celulosu, fosforečnan vápenatý a vápenec.
Tytc přípravky se mohou vyskytovat také ve formě kapslí (například ze želatiny), které obsahují účinnou látku nebo ve formě sirupu, roztoku nebo suspenze.
Vhodné kapalné farmaceutické nosné látky jsou představovány:
ethylalkoholem, glycerinem, roztokem chloridu sodného, vodou, propyienglykolem nebo roztokem sorbitolu, ke kterým se mohou přidávat aromatizující přísady nebo barviva.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat také ve formě čípků pro reaktální aplikaci nebo ve formě vodného nebo' nevodného injekčního roztoku, ve formě suspenze nebo emulze ve farmaceuticky nezávadné kapalině, jako je například sterilní, pyrogenů prostá voda nebo olej vhodný pro parenterální použití nebo směs kapalin, která obsahuje ’ kerio·· statické prostředky, antioxidační prostředky, konzervační prostředky, tlumivé látky (pufry) nebo roztoky, které se přidávají к používanému roztoku v isotonickém stavu.
Dále se mohou přidávat zahušťovadla, pomocné suspendační prostředky nebo další farmaceuticky nezávadné přísady. Aplikace se provádí ve formě jednotlivých dávek, jako jsou ampule nebo použitelné injekční přípravky nebo v nádobách, které obsahují více dávek, jako jsou například láhve, ze kterých se může odebírat množství, nebo v pevné formě nebo ve formě koncentrátů, který se může používat pro přípravu injekčního roztoku.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat také ve formě aerosolů nebo roztoků vhodných к inhalaci, které se mohou rozstřikovat v rozprašovači, nebo ve formě mikrokrystalického pudru к vdechování, a to bud samotné, nebo v kombinaci s inertní nosnou látkou, například s laktosou. Pro tento účel jsou vhodné částice účinných sloučenin s průměrem menším než 20 μ-m, výhodně s průměrem menším než 10 μΓη. Popřípadě se mohou přitom přidávat malá množství jiných antialergik, antiastmatik a bronchodilatátorů, jako jsou například sympatikomymetika, jako:
isoprenalin, is-oetarin, metaproterenol, salbutamol, fenylefrin, fenoteril a efedrin, dále deriváty xanthinu, jako:
teofylin a aminofylin nebo kortikosteroidy, jako:
prednisolon a adrenergika, jako ACTH.
Pro místní aplikaci na kůží, do rgsu nebo do očí se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu vyskytovat také ve formě masti, krému, lotionu, gelu, aerosolu nebo roztoku. Topické roztoky pro aplikaci do nosu a do očí mohou navíc kromě sloučenin podle vynálezu obsahovat vhodné pufry, bakteriostatika, antioxidační prostředky a prostředky snižující viskositu, ve vodném prostředí.
Jako příklady prostředků, které zvyšují viskozitu, je možno uvést:
polyvinylalkohol, deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon, polysorbitanestery nebo glycerin.
Jako příklady vhodných bakteriostatik je možno uvést:
benzalkoniumchloridy, thimerosal, chlorbutanol nebo fenylethylalkohol.
Přípravky aplikované místně do očí mohou být ve formě mastí ve vhodné inertní bázi, která sestává z minerálního oleje, petrolata, polyethylenglykolů nebo derivátů lanolinu, společně s bakteriostatiky.
Ve shora uvedených přípravcích obsahuje vhodná dávka od 0,005 do 500 mg účinné látky. Účinná dávka sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu závisí na zvláště použité sloučenině, na stavu pacienta a na četnosti a druhu aplikace. Obecně činí mezi 0,0001 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Obvykle se к farmaceutickým přípravkům připojují napsané nebo natištěné údaje pro příslušnou medicínskou aplikaci, v tomto případě jako antialergika к profylaxi а к léčení například astma, senné rýmy, rhinitidy nebo alergického ekzému.
Za účelem výroby farmaceutických přípravků se sloučeniny obecného vzorce I misí obvyklým způsoben? s vhodnými farma25 4 ceutickýnii nosnými látkami a aromatickými látkami, jakož i barvivý, a lisují se například do tablet, plní se do kapslí nebo se za přídavku odpovídajících adjuvancií suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, například v kukuřičném oleji.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou aplikovat orálně nebo parenterálně v kapalné nebo pevné formě. Pro injekční roztoky se výhodně používá voda, která obsahuje takové stabilizátory, pomocná rozpouštědla nebo/a pufry, které se obvykle používají pro injekční roztoky.
Jako přídavné látky tohoto typu lze jmenovat například:
tartrátový pufr, citrátový pufr a acetátový pufr, ethanol, propylenglykol, polethylenglykol, konuplexotvorná činidla, jako je například ethylendiainintetraoctová kyselina, antioxidační prostředky, například hydrogensiřičitan sodný, metahydrogensiřičitan sodný nebo askorbovou kyselinu, vysokomolekulární polymery, jako například kapalné polyethylenoxidy, к regulaci viskozity a deriváty polyethylenu anhydridů sorbitolu.
Přidávat se mohou popřípadě konzervační látky, jako například benzoová kyselina, methylparaben nebo proipylparaben, benzalkoniumchlorid nebo kvartérní amoniové sloučeniny.
Pevnými nosnými látkami, které se vhodně používají, jsou například škroby, laktosa, mannitol, methylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, mastek, kyselina křemičitá, sekundární fosforečnan vápenatý a vysoko molekulární polymery, jako například polyethylenglykol.
Přípravky určené pro perorální aplikaci mohou obsahovat popřípadě vonné látky nebo/a sladidla.
Pro místní použití so mohou sloučeniny vyráběné postupem ipodle vynálezu používat také ve formě roztoků, pudrů nebo mastí. V těchto případech se uvedené sloučeniny mísí například s fyziologicky snášitelnými ředidly nebo s obvyklými máslovými základy.
Následující příklady popisují některé přípravky pro farmaceutické použití, které obsahují jako účinnou složku sloučeninu vyráběnou podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, jedná se u dílů o díly hmotnostní.
Příklad 30
Tablety
Tableta obsahuje následující složky:
1,3-bis- [ 4- (4-chlorbenzyl) -
-1-piperazinyl Jpropan-
-tetrahydrochlorid 0,010 dílu
stearová kyselina 0,010 dílu
glukóza 1,890 dílu
1,910 dílu
Výroba
Jednotlivé složky se smísí obvyklým způsobem a ze získané směsi se lisováním připraví tablety o hmotnosti 1,91 g. Každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad 31
Mas t
Mast obsahuje následující složky: l,3-bis-[4-(4-chlorbenzyl ] -1-piperazinyl ] -2-hyd-
roxypropan dýmavá kyselina chlorovodíková dvojsiřičitan sodný směs cetylalk-oholu a stearylalkoholu (1:1) bílá vazelína syntetický bergamotový olej destilovaná voda 2,000 díly 0,011 dílu 0,050 dílu 20,000 dílů 5,000 dílů 0,075 dílu do 100,000 dílů
Výroba:
Jednotlivé složky se smísí obvyklým způsobem na mast. 100 g masti obsahuje 2,0 g účinné látky.
do 100,00 dílů
Příklad 32
Aerosol určený pro inhalaci:
Aerosol sestává z následujících složek:
1,3-bis [ 4-(4-chlorbenzyl-l-piperazinyl ] -1,3-dioxopropan-dihydrochlorid-monohydrát 1,00 dílů sójový lecitin 0,20 dílu hnací směs (freon 11, 12 a 14]
Výroba:
Příklad 34
Jednotlivé složky se smísí obvyklým způsobem a naplní se do aerosolové nádoby, která je opatřena dávkovacím ventilem, přičemž dávkovači ventil ipři jednom zmáčknutí ventilu odevzdá 0,5 až 2,0 mg účinné látky.
Příklad 33
Injekční roztok:
Injekční roztok sestává z následujících složek:
1,3-bis- [ 4- (4-chlorf enethyl) -1-piperazinyl ] propan-dihydrochlorid 5,0 dílů
dvojsiřičitan sodný 1,0 dílů
sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 0,5 dílu
chlorid sodný 8,5 dílu
dvakrát destilovaná voda do 1000,0 dílů
Výroba:
Jednotlivé složky se rozpustí v dostatečném množství dvakrát destilované vody, tento roztok se potom zředí dalším množstvím dvakrát destilované vody až к dosažení uvedené koncentrace, získaný roztok se filtrací zbaví suspendovaných částic a filtrát se plní za aseptických podmínek do ampulí o obsahu 1 ml, které se potom sterilují a uzavřou se. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Roztok pro topické použití (oční nebo nosní kapky):
Roztok sestává z následujících složek:
l,3-bis-[4-(4-chlorbenzyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxypropan-tetra-
hydrochlorid 0,020 dílu
sekundární fosforečnan
sodný 0,758 dílu
primární fosforečnan
sodný 0,184 dílu
chlorid sodný 0,365 dílu
polyvinylalkohol 3,500 dílu
benzalkoniumchlorid 0,010 dílu
destilovaná voda do· 100,000 dílů
Výroba:
Jednotlivé složky se rozpustí obvyklým způsobem. Roztok se zfiltruje, přičemž roztok pro oční kapky vyžaduje sterilní filtraci. Každý ml roztoku obsahuje 0,2 mg účinné látky.
Účinné látky uvedené v příkladech 30 až 34 se mohou nahradit každou jinou účinnou látkou spadající pod obecný vzorec I nebo její netoxickou farmaceuticky použitelnou adiční solí s kyselinou. Rovněž tak je možné změnit podíl účinné látky v rámci shora uvedených dávek a množství a druh inertních farmaceuticky použitelných nosných látek je možno obměnit podle speciálních požadavků.

Claims (6)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby nových bis-(piperazinyl- popřípadě homopiperazinyl)alkanů obecného vzorce I ve kterém
    Ri a R2, které jsou stejné nebo navzájem rozdílné, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, fluoru, trifluormethylovou skupinu nebo acetoxyskupinu,
    R3 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
    R4 znamená atom vodíku nebo společně s
    R3 znamená oxoskupinu s tím, že m má jiný význam než nulu, n a m znamenají číslo 0, 1 nebo 2, přičemž jejich součet není vyšší než 3,
    A znamená methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu,
    Rs znamená atom vodíku nebo znamená methylovou skupinu na atomech uhlíku pí- perazinového kruhu, tj. když A znamená skupinu —CHž—, x znamená číslo 1 až 4,
    Re, Rž, Re a R9 jsou stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo
    R6 a R7 nebo/a Re a R9 znamenají společné oxoskupinu, a
    X znamená alkylenový řetězec s 1 až 2 atomy uhlíku, který je popřípadě substituo ván hydroxyskupinou, a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
    R6Rs
    II y—c—x—c—z
    II
    R7 R9(II) v němž
    Rg, R7, Rs, Ro а X mají shora uvedené významy, a
    Y a Z znamenají reaktivní skupiny, působí sloučeninou obecného vzorce III v němž
    Rl, R2, Из, R4, Rs, x, n, m a A mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob ipodle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců И а III za vzniku l,3-bis-[4-(4-chlorbenzy! )-l-piperazinyl] propanu a jeho fyziologicky použitelných adičních solí, s kyselinami.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sluočeniny obecných vzorců II а,III za vzniku l,3-bis-[4-(4-chlorbenzyl)-l-piperazinyl]-2-hydroxypropanu я jeho fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami.
  4. 4. Způsob ipodle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III, za vzniku 1,3-bis-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperaziuyll-l^-dioxopropanu a jeho fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III za vzniku 1,3-bis- [ 4- (4-chlorf enethyl) -1-piperazmyl] propanu a jeho fyziologicky použitelných. adičních solí s kyselinami.
  6. 6. Zipůsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku l,3-bis-[4-(3-/4-chlorfenyl/propyl)-l-piperazinyl] propanu a jeho fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami.
CS841960A 1983-03-21 1984-03-20 Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alkanes production CS254971B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS865529A CS254998B2 (cs) 1983-03-21 1986-07-21 Zpusob výroby nových bia-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl)alkanů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47700883A 1983-03-21 1983-03-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS196084A2 CS196084A2 (en) 1987-07-16
CS254971B2 true CS254971B2 (en) 1988-02-15

Family

ID=23894132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS841960A CS254971B2 (en) 1983-03-21 1984-03-20 Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alkanes production

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0122488B1 (cs)
JP (1) JPS59176265A (cs)
KR (1) KR890000487B1 (cs)
AT (1) ATE43843T1 (cs)
AU (1) AU568122B2 (cs)
CA (1) CA1218652A (cs)
CS (1) CS254971B2 (cs)
DD (1) DD219642A5 (cs)
DE (1) DE3478601D1 (cs)
DK (1) DK166022C (cs)
ES (4) ES530762A0 (cs)
FI (1) FI80269C (cs)
GR (1) GR81827B (cs)
HU (1) HU191599B (cs)
IE (1) IE57136B1 (cs)
IL (1) IL71291A (cs)
NO (1) NO162907C (cs)
NZ (1) NZ207554A (cs)
PH (1) PH25216A (cs)
PL (2) PL141127B1 (cs)
PT (1) PT78278B (cs)
SU (2) SU1574174A3 (cs)
YU (2) YU45598B (cs)
ZA (1) ZA842037B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692448A (en) * 1984-11-20 1987-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds
JPS645287Y2 (cs) * 1984-11-20 1989-02-09
CA2180190A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives
CA2320971A1 (en) * 1998-02-19 1999-08-26 Seiichi Sato Cyclic amide compounds
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US7101909B2 (en) 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
CN1240699C (zh) 1999-05-18 2006-02-08 帝人株式会社 与趋化因子有关的疾病的治疗或预防药物
CA2378499A1 (en) * 1999-08-04 2001-02-15 Teijin Limited Cyclic amine ccr3 antagonists
MY131890A (en) * 2001-03-13 2007-09-28 Schering Corp Piperidine compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA675224A (en) * 1963-12-03 Gabler Rudolf Piperazine derivatives
JPS5914032B2 (ja) * 1976-04-09 1984-04-02 日本新薬株式会社 ビストリメトキシベンジルピペラジノアルカン類
US4692448A (en) * 1984-11-20 1987-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL71291A0 (en) 1984-06-29
NO162907B (no) 1989-11-27
DK166022B (da) 1993-03-01
PT78278A (de) 1984-04-01
FI80269C (fi) 1990-05-10
EP0122488B1 (de) 1989-06-07
ES8600229A1 (es) 1985-09-16
PL252632A1 (en) 1986-01-14
ES535438A0 (es) 1985-09-16
KR890000487B1 (ko) 1989-03-18
EP0122488A1 (de) 1984-10-24
PH25216A (en) 1991-03-27
ES8505992A1 (es) 1985-06-16
YU45598B (sh) 1992-07-20
AU568122B2 (en) 1987-12-17
DK166022C (da) 1993-08-02
AU2589184A (en) 1984-09-27
NZ207554A (en) 1987-03-31
IE840682L (en) 1984-09-21
FI841081A0 (fi) 1984-03-19
PL246774A1 (en) 1985-07-30
PL141127B1 (en) 1987-06-30
KR840008007A (ko) 1984-12-12
NO162907C (no) 1990-03-07
ES8600228A1 (es) 1985-09-16
YU48284A (en) 1987-10-31
IL71291A (en) 1987-11-30
ZA842037B (en) 1985-12-24
GR81827B (cs) 1984-12-12
NO841078L (no) 1984-09-24
FI841081A (fi) 1984-09-22
CA1218652A (en) 1987-03-03
DE3478601D1 (de) 1989-07-13
CS196084A2 (en) 1987-07-16
HUT34016A (en) 1985-01-28
YU107286A (en) 1987-10-31
JPS59176265A (ja) 1984-10-05
ES535439A0 (es) 1985-09-16
IE57136B1 (en) 1992-05-06
ATE43843T1 (de) 1989-06-15
DK160184A (da) 1984-09-22
ES535440A0 (es) 1985-09-16
ES8600230A1 (es) 1985-09-16
ES530762A0 (es) 1985-06-16
DD219642A5 (de) 1985-03-13
FI80269B (fi) 1990-01-31
SU1574174A3 (ru) 1990-06-23
DK160184D0 (da) 1984-03-20
HU191599B (en) 1987-03-30
SU1568887A3 (ru) 1990-05-30
PT78278B (de) 1986-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154078B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf
CS254971B2 (en) Method of new bis-(piperazinyl-or homopiperazinyl)alkanes production
EP0129207B1 (en) Substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyl)-propyl-(ureas or thioureas)
US4579947A (en) Substituted phenylalkylpiperazinylpropyl (ureas or thioureas) useful for treatment of immunological, inflammatory and allergic disorder
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US3935214A (en) 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines
US4725597A (en) Bis(piperazinyl or homopiperazinyl)alkanes
US3674787A (en) 2-(alpha-morpholinobenzyl)-anilides
US2952685A (en) Phenylacetic esters having two basic substituents and production thereof
US3720675A (en) Pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-carboxamides
US3822266A (en) (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides
EP0127182B1 (en) 1-phenylalkyl-4-(mercapto and carbamylthio)alkyl-piperazines and -homopiperazines and their use in the treatment of allergic diseases
US4059584A (en) 2-Acylamino-3-[3-(dialkylamino)propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
Corral et al. N-Substituted 2-amino-1-(2-thienyl) ethanols as. beta.-adrenergic blocking agents
PL91401B1 (cs)
CS254998B2 (cs) Zpusob výroby nových bia-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl)alkanů
KR850001038B1 (ko) 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법
US4618677A (en) Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl-thiols and -thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders
US4661481A (en) Substituted phenylalkylhomopiperazinylpropyl(ureas or thioureas) useful for treatment of immulogical, inflammatory and allergic disorders
US4639453A (en) Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates
US4722926A (en) Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl thiols and thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders