DK154078B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK154078B DK154078B DK044082A DK44082A DK154078B DK 154078 B DK154078 B DK 154078B DK 044082 A DK044082 A DK 044082A DK 44082 A DK44082 A DK 44082A DK 154078 B DK154078 B DK 154078B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperazinyl
- ethoxy
- diphenylmethyl
- formula
- acetamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 154078 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2—[2—[4— (diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-acetamider eller additionssalte heraf med ikke-toksiske, farmaceutisk 5 acceptable syrer, hvilke forbindelser er nyttige på det therapeutiske område, navnlig som antiallergiske, spas-molytiske og antihistaminiske midler.
De nævnte hidtil ukendte 2-[2-[4-(diphenylmethylΙ-ΙΟ 1-piperazinyl]ethoxy]-acetamider har den almene formel I,
'-' 'CH-N N-MCHj -O-A—CH -C
,5 fy v_y- ^ hvori X betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en 20 alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en trifluorme-thylgruppe, X' betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, og m er 1 eller 2.
Med udtrykket "additionssalte med ikke-toksiske, 25 farmaceutisk acceptable syrer" son her benyttet menes additionssaltene af amiderne med formlen I med farmaceutisk acceptable syrer, såsom eddikesyre, citronsyre, ravsyre, ascorbinsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre.
30 De foretrukne forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er: 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-acetamid og dets dihydrochlorid, 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]eth-35 oxy]-acetamid, og 2- [ 2- [ 2- [ 4-diphenylmethyl) -1 -piperazinyl ] ethoxy ]-ethoxy]-acetamid og dets dihydrochlorid.
DK 154078 B
2
Forbindelserne med formlen I har interessante farmakologiske egenskaber. De er især værdifulde som antiallergiske, antihistaminiske, bronchodilatoriske og antispasmodiske midler.
5 De er ydermere karakteristiske ved, at deres sekundære virkninger med hensyn til at stimulere eller undertrykke det centrale nervesystem, hvilke virkninger ofte iagttages i forbindelse med konventionelle anti-histaminika, er minimale. Desuden viser de interessante 10 anaestetiske og antiinflammatoriske egenskaber,og de viser sig også virksomme ved cerebral og cardiovaskulær insufficiens.
I en artikel af H.B. WRIGHT og D.L. MARTIN (J. med. Chem. 11, (1968), 390-391) studeres virkningen 15 af 2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-acetamid (svarende til formel Ir X = p-Cl; X' = H, men m = 0) som hypocholesteræmisk middel, men de opnåede resultater var ikke meget opmuntrende.
Endvidere har 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazi-20 nyl]-acetamid (svarende til formel I: X = X' = H; men m = 0) ifølge belgisk patentskrift nr. 763.609 en diuretisk virkning. I patentskriftet beskrives også lignende acetamider, hvori nitrogenatomet i amidgruppen er substitueret, hvilke acetamider har forskellige andre 25 farmakologiske egenskaber.
De farmakologiske prøver, der er blevet udført i forbindelse med foreliggende opfindelse, viser,at de antiallergiske,antispasmodiske og antihistaminiske virkninger af disse acetamider, såvel som af de tilsva-30 rende syrer, har meget lille interesse (se afsnittet Farmakologi nedenfor).
I US-patentskrift nr. 3.244.718 er der beskrevet 3—[4—(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-propionamider, som er substitueret ved nitrogenatomet i amidgruppen med en
DK 154078 B
3 gruppe R^, som kan være aryl (phenyl eller naphthyl), aralkyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, propar-gyl eller 2-phenylcyclopropyl. Ifølge dette patentskrift har disse forbindelser en antihistaminisk, antiseroto-5 nin- og antiallergisk virkning. Det er overhovedet ikke angivet i dette patentskrift, at de beskrevne forbindelser har sedative virkninger. Farmakologiske prøver udført med den foretrukne forbindelse, dvs. N-benzyl-3-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-propionamid-ma-10 leat viser, at denne forbindelse er betydeligt mindre aktiv end de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser som antihistaminisk og antiserotonin-middel. Endvidere udviser den nævnte kendte forbindelse uønskede sedative virkninger ved den 15 aktive dosis, medens de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kun har ringe sedative virkninger (se afsnittet Farmakologi nedenfor),
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 20 ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen omsætter man en 1-(diphenylmethyl)-piperazin med formlen II med et 2-(2-halogenethoxy)-acetamid med formlen III efter nedenstående reaktionsskema:
_ 5H-N ffl + Z-f- (CH0) ' —> T
Æy \_y 22 B 2
30 x<AJ=l/ II
hvori X, X' og m har de ovenfor angivne betydninger, og Z betegner et halogenatom.
Denne omsætning udføres i almindelighed ved at opvarme reaktionsblandingen til 80 til 150°C 35 i flere timer i et indifferent opløsningsmiddel, der fortrinsvis er en alifatisk alkohol, en alifa-tisk keton, f.eks. methylethylketon, eller et aro
DK 154078 B
4 matisk carbonhydrid, såsom toluen eller xylen, i nærværelse af en syreacceptor, såsom en tertiær organisk base, f.eks. triethylamin, eller en uorganisk base, f.eks. natriumcarbonat.
5 Ved fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen omsætter man et alkalimetalsalt af en 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethanol med formel IV med et 2-halogen-acetamid med formlen V efter nedenstående reaktionsskema: "'O, , /TV W 2 ”2 1
15 XV-' IV V
hvori X, X1 og m har de ovenfor angivne betydninger, Z er et halogenatom, og Me er et alkalimetalatom.
Omsætningen mellem alkalimetalsaltet med form- 20 len IV og halogenacetamidet med formlen V udføres i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen, xylen eller dimethylformamid, almindeligvis ved en temperatur fra 0°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
25 Det ved denne omsætning anvendte alkalimetal salt med formlen IV kan fremstilles in situ ved omsætning af en egnet 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethanol med et alkalimetalhydrid, i almindelighed med natriumhydrid, i et indiffe- 30 rent opløsningsmiddel, såsom toluen, xylen eller dimethylformamid.
Fremstillingen af alkoholerne svarende til formlen IV (Me = H) er beskrevet i US-patentskrift nr.
2.899.436.
35 Ved fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen omsætter man ammoniak med en alkylester af en 2-[2-[4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre med formlen I *
DK 154078 B
5 VII efter nedenstående reaktionsskema:
5 r-K? H-N^^^(CH2)2-0-^rCH2-C^^NH3^ I
X' VII VI
hvori X, X' og m har de ovenfor angivne betydninger, og R' er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
10 Omsætningen mellem alkylesteren med formlen VII og ammoniak udføres i et indifferent opløsningsmiddel, almindeligvis ved en temperatur fra 0°C til stuetemperatur. Denne omsætning kan eventuelt udføres i nærværelse af et katalysator, så-15 som natriummethoxid.
Hvad angår alkylesterne med formlen VII, kan disse fremstilles ved flere forskellige fremgangsmåder, f.eks.: a') omsætning af en 1-(diphenylmethyl)-piperazin med 20 formlen II med et alkyl-(2-halogenethoxy)-acetat med formlen VIII efter nedenstående reaktionsskema: ,
/ v CH-N HH + 1~f— (CHp) o~0—/—CH--C —5 VII
fy \_/ * 22 ~m 2 \®- Λ_ζζ/ ii - vin X» - hvori X, X' og m har samme betydninger som ovenfor, 30 R' er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og Z er et halogenatom. Således kan R' f.eks. være en methyl- eller ethylgruppe, og Z kan være et chlor-eller bromatom.
Denne omsætning udføres i almindelighed ved 35 opvarmning af reaktionsblandingen til en temperatur fra 80 til 150°C i flere timer i et indifferent opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen,
DK 154078 B
6 i nærværelse af en syreacceptor, såsom en tertiær organisk base, f.eks. triethylamin, eller en uorganisk base, f.eks. natriumcarbonat; b') omsætning af et alkalimetalsalt af en 2-[4-(diphe~
5 nylmethyl)-1-piperazinyl]-ethanol med formlen IV
med en alkylester af en 2-halogeneddikesyre med formlen IX efter nedenstående reaktionsskema: V- + VI1
χΙ IV IX
15 hvori R*, X, X’ og m har samme betydning som ovenfor angivet, Z er et halogenatom, og Me er et alkalimetalatom.
Omsætningen mellem alkalimetalsaltet med formlen IV og den halogenerede ester med formlen X ud-20 føres i et indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur fra 0°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur .
Når 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamiderne I opnås i form af den frie 25 base, kan de om ønsket omdannes til additionssalte heraf med ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syrer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere gennem nedenstående eksempler: 30
Eksempel 1 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-acetamiddihydrochlorid.
(Fremgangsmåde a).
35 En blanding af 37,8 g (0,15 mol) 1-(diphenyl- methyl)-piperazin, 27,5 g (0,2 mol) 2-(2-chlor-ethoxy)-acetamid og 26,5 g vandfrit natriumcarbo-
DK 154078 B
7 nat i 120 ml xylen opvarmes i 4 timer til 90 til 120°C. Derpå sættes 120 ml benzen til reaktionsblandingen, det dannede bundfald frafiltreres,og den organiske fase ekstraheres med fortyndet saltsyre 5 (30 ral koncentreret saltsyre og 100 ml vand). Der tilsættes 40 ml koncentreret vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af ekstraktion med benzen. Benzenopløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumcarbonat,og benzenen afdampes ind-10 til tørhed. Inddampningsresten tritureres med diethylether og henstilles til krystallisation.
Der opnås 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid i et udbytte på 73% af det teoretiske; smp. 119-120°C.
15 Dihydrochloridet, fremstillet i ethanol, smelter ved 230°C under sønderdeling.
Analyse for C2iH27N3°2*2 HC1 i %
Beregnet: C 59,15 H 6,85 N 9,85 Cl" 16,63
Fundet: 58,99 6,80 9,79 16,46 20.
Nedenstående forbindelser er også blevet fremstillet ved den ovenfor beskrevne metode: 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethy1]-piperazinyl]ethoxyh acetamid; udbytte 47% af det teoretiske, smp. 111-112°C, 25 efter omkrystallisation af ethanol.
Analyse for c2iH26ClN302 1 %
Beregnet: C 65,02 H 6,71 N 10,83 Cl 9,14
Fundet : 64,59 7,00 10,82 .9,54 30 2-[2- [ 2- [4-(diphenylmethyl) -1 -piperazinyl ] ethoxy ] ethoxy ] -acetamid-dihydrochlorid, smp. 196-197°C efter omkrystallisation af acetonitril.
2-[2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-35 ethoxy]ethoxy] acetamid-dihydrochlorid. Forbindelsen omkrystalliseres af isopropylalkohol med ét molekyle krystalopløsningsmiddel. Smp. 100-102°C.
8
DK 154078B
2-[2-[4-[(4-fluorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid; udbytte 54,7% af det teore tiske; smp. 105-107°C, efter omkrystallisation af ace-tonitril.
5 Analyse for C2iH26FN3°2 1 %
Beregnet: C 67,90 H 7,09 N 11,31
Fundet : 68,3 7,40 11,21 2-[2-[4-[(2-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-10 ethoxy]-acetamid; udbytte 57% af det teoretiske; smp. 129-130°C, efter omkrystallisation af benzen.
Analyse for C2iH26C^N3°2 ^ ^
Beregnet: C 65,0 H 6,75 N 10,8 Cl 9,4
Fundet : 66,3 7,0 10,6 9,7 15
Dihydrochloridet af dette amid er også blevet fremstillet; det indeholder en del monohydrochlorid.
Smp. 218-220°C efter omkrystallisation af isopropyl-alkohol.
20 Analyse for C«-. HOCC1N_00.2 HC1 i % 21 26 3 2 _ Ί-rrf-al
Beregnet: C 54,72 H 6,12 N 9,11 Cl 15,38 Cltoc^23,08
Fundet : 55,69 6,52 9,20 11,86 20,27 2-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-25 ethoxy]-acetamiddihydrochlorid; udbytte 20% af det teoretiske; smp. 175-176°C efter omkrystallisation af acetonitril.
Analyse for C22H29N3°3’2 HC1 1 %
Beregnet: C 57,8 H 6,8 N 9,2 Cl“ 15,5 30 Fundet : 57,8 7,2 9,5 15,9 2-[2-[2-[4-[[4-(trifluormethyl)phenyl]phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]-acetamid; udbytte 78%.
35 Dihydrochloridet smelter ved 178-181°C efter omkrystallisation af acetonitril.
Analyse for C24H30F3N3°3-2HC1 i %
Beregnet: C 53,53 H 5,99 N 7,80 Cl 13,17
Fundet : 51,47 5,60 7,89 13,10
DK 154078 B
9 2-[2-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]ethoxy]-acetamidr udbytte 90%.
Dihydrochloridet smelter ved 188-190°C efter omkrystallisation af acetonitril.
5 Analyse for €33^9^2^3^3 * ^HCl i %
Beregnet: C 54,54 H 6,17 N 8,29 Cl 14,0
Pundet : 54,01 6,38 8,07 13,75
Eksempel 2 10 2-[2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]- ethoxy]-acetamiddihydrochlorid. (Fremgangsmåde b).
24,2 g (0,53 mol) natriumhydrid sættes til en opløsning af 172,9 g (0,508 mol) 2-[2-[4-di-phenylmethyl)-1-piperaz inyl]ethoxy]-ethanol i 15 180 ml dimethylformamid. Efter at tilsætningen er afsluttet, opvarmes reaktionsblandingen til 40°C i 30 minutter. Efter afkøling tilsættes 60 g (0,624 mol) 2-chioracetamid i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingens temperatur forøges til 20 40°C, og den holdes ved denne temperatur i yder ligere 30 minutter. Efter afkøling tilsættes 30 ml vand efterfulgt af inddampning til tørhed. Ind-dampningsresten suspenderes i 1 liter vand og den opnåede suspension ekstraheres med benzen. Den 25 organiske fase tørres over vandfrit kaliumcarbo- nat og inddampes derpå. Inddampningsresten renses ved chromatografi på en søjle af siliciumoxid (elueringsmiddel: chloroform-ethanol 95:5 rf/rf).
Det opnåede produkt opløses i 45 ml ethanol, 30 hvortil sættes 24 ml af en 5,1 N ethanolisk opløsning af saltsyre. Der opnås 19 g 2-[2-[2-[4-(di phenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy]ethoxy]-acetamiddihydrochlor id i et udbytte på 8% af det teoretiske? smp. 196-197°C efter omkrystallisation 35 af acetonitril.
Analyse for HC1 i %
Beregnet: C 58,72 H 7,07 N 8,93 Cl" 15,07
Fundet : 58,29 6,83 8,44 15,01
DK 154078B
ίο Følgende forbindelse er blevet fremstillet ved den ovenfor beskrevne metode: 2-[2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipe-5 razinyl]ethoxy]ethoxy]-acetamiddihydrochlorid; produktet omkrystalliserer af isopropylalkohol med 1 mol krystallisationsopløsningsmiddel. Udbytte 11% af det teoretiske; smp. 100-102°C.
Analyse for C23H3oClN3°3 2 HCl i % 10 Beregnet: C 55,27 H 7,16 N 7,43 Cl“ 12,55 Cltota^8,22
Fundet : 53,10 6,93 7,18 12,56 18,79
Eksempel 3 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipera-15 zinyl]ethoxy]-acetamid. (Fremgangsmåde q).
2,3 g (0,0057 mol) methyl-2-[2-[4-[(4-chlorphenyl) phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetat opløses i 100 ml vandfri methanol. Denne opløsning afkøles til en temperatur på 5 til 10°C,og 20 derpå gennembobles ammoniak i 20 timer. Opløs ningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen tri-tureres med diethylether og henstilles til krystallisation. Der opnås 1,2 g 2-[2-[4-[ (4-chlorphenyl)-phenylmethy1]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetamid; 25 udbytte 54% af det teoretiske; smp. 109-110°C.
Analyse for C2iH26^^N3°2 ^ *
Beregnet: C 65,02 H 6,71 N 10,83 Cl 9,14
Fundet : 65,13 6,59 10,95 9,54 30 Det som udgangsmateriale benyttede methyl-2- [2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy] -acetat fremstilles på følgende måde:
En blanding af 87 g (0,30 mol) 1-[(4-chlorphenyl) pheny lmethyl ] -piperaz in, 58 g (0,38 mol) 35 methyl-(2-chlorethoxy)-acetat og 40,3 g (0,38 mol) natriumcarbonat i 500 ml vandfri xylen opvarmes 11
DK 154078B
under tilbagesvaling i 40 timer under god'omrøring. Derpå afkøles reaktionsblandingen og filtreres, og det faste stof vaskes med benzen, idet det vaskede faste stof bortkastes. Filtratet ind-5 dampes til tørhed,oginddampningsresten renses ved chromatografi på en søjle af siliciumoxid (elueringsmiddéls chloroform:methanol 97:3 rf/rf).
Der opnås herved 34 g (27,8% af det teoretiske udbytte) af den ønskede methylester.
10 Analyse for C22H27C1N2°3 1 %
Beregnet: C 65,60 H 6,70 N 6,95
Fundet 63,87 6,55 6,59
Nedenstående to additionssalte af denne ester 15 blev også fremstillet:
Dihydrochloridetj smp. 123-125°C.
Analyse for C22H27C1N2°3*2 HC1 -* %
Beregnet: C 55,,50 H 6,10 N 5,89 Cl” 14,92 20 Fundet : 55,20 6,23 5,65 13,2
Dimaleatet; smp. 128-130°C.
Analyse for C3oH35ClN2°n i %
Beregnet: C 56,70 H 5,51 N 4,41 25 Fundet : 57,01 5,22 4,45
Farmakologi.
Følgende forbindelser fremstillet ifølge foreliggende opfindelse blev underkastet farmakologisk 30 prøvning og gav de nedenfor beskrevne resultater: 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy] -acetamid-dihydrochlorid (forbindelse A, fremstillet i eksempel
Di 2- [2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid (forbindelse B, fremstillet i eksemplerne 1 og 3); 35
DK 154078 B
12 2-[2-[4-[(4—£luorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid (forbindelse C, fremstillet i eksempel 1); 5 2-[2-[4-[(2-chlorpheny1)phenylmethyl]-1-piperazinyl]- ethoxy]-acetamiddihydrochlorid (forbindelse D, fremstillet i eksempel 1); 2-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-1 0 ethoxy]-acetamiddihydrochlorid (forbindelse E, fremstillet i eksempel 1); 2-[2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]-acetamiddihydrochlorid (forbindelse F, fremstillet i 1 5 eksempel 2) ; 2-[2-[2-[4-[(4-chlorpheny1)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]ethoxy]-acetamiddihydrochlorid (forbindelse G, fremstillet i eksempel 2)j 20 2-[2-[2-[4-[[4-(trifluormethyl) phenyl]phenylmethyl] -1 -piperazinyl]ethoxy]ethoxy]-acetamid (forbindelse H, fremstillet i eksempel 1); 2-[2-[2—[4—[bis(4-fluorphenyl )methyl]-1-piperaz inyl]eth-25 oxy]ethoxy]-acetamid-dihydrochlorid (forbindelse I, fremstillet i eksempel 1).
Følgende forbindelser, der ikke er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge foreliggende opfindelse (svarende til al-3 0 men formel I, men med m = O), blev også underkastet samme farmakologiske prøvning: 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetamid (forbindelse 1, fremstillet ved den i belgisk patentskrift 35 nr. 763.609 beskrevne fremgangsmåde), smp. 204°C.
13
DK 154078B
2“ 14- [ (4-chlorphenyl)?phenylmethyl] -1-piperaziny'I] -acet-amid (forbindelse 2, se H.B. WRIGHT og D.L. MARTIN, loc. cit.; ligeledes fremstillet ved den i belgisk patentskrift nr. 763.609 beskrevne fremgangsmåde); 5 smp. 145°C.
2-1-4- (diphenylmethyl)-1 -piperazinyl ] -eddikesyre ((forbindelse 3, fremstillet ud fra ovenstående forbindelse 1 ved hydrolyse med natriumhydroxid; smp. 176°C)..
10 2 — [ 4 — [ (4-chlorphenyl )pihenylmethyl ]-1 -piperazinyl]]-eddikesyre (forbindelse 4,, fremstillet ud fra ovenstående forbindelse 2 ved hydrolyse med natriumhydroxid; smp.
106-108°C).
15 1. Amtiallergisk virkning.
Virkningen bestemmes overfor rotter ved hjælp af
prøven for passiv cutam anafylaksi (PCA) (se J. (BOOSE
og A-M.J.N. BLAIR, Immunology, 16_, (1969) , 749-77350; og U. MARTIN og D. ROEMER, Arzneimittel-Forschung, 128, 20 (5), (1978), 770-782).
Der benyttes hunrotter, hvis sider er blevet delvis barberet. I den således barberede zone injiceres intradermalt, for passiv sensibilisering af dyrene, 0,05 ml IGE antiovalbuminserum i en sådan fortynding, 25 at der, på tidspunktet for PCA-prøven, på injektions- stedet fremkommer en tydelig plet med et overflade- 2 areal på ca. 100 mm .
72 Timer efter injektionen administreres 70,25 ml af en opløsning af allergen indeholdende et farvnings-30 middel (5 mg ovalbumin og 6 mg Evans Blue i 0,25 ml af en 0,9% vandig natriumchloridopløsning) intravenøst.
På stedet for den intradermale injektion viser der sig en tydelig blå plet, hvis overflade måles.
For at prøve virkningen af forbindelserne frem-35 stillet ifølge foreliggende opfindelse udføres fremgangsmåden på samme måde dog således: - at prøveforbindelsen administreres oralt 72 timer efter injektion af serum*et;
DK 154078 B
14 - at der 15 minutter efter denne administrering intravenøst injiceres 0,25 ml af opløsningen af allergenet; - at den blå plets overflade måles 30 minutter efter· administreringen af allergenet.
5 I nedenstående tabel I er angivet de immunologi ske doser (ID 50 i ymol/kg) der, som gennemsnit for det totale antal dyr, der er underkastet prøven, medfører en reduktion på 50% af den farvede plets overfladeareal.
10 Af denne tabel fremgår, at forbindelserne frem stillet ifølge foreliggende opfindelse er aktive, når de indgives pr. os, medens natriumcromoglycat er inaktivt ved denne administreringsmåde, selvom det er velkendt for sin antiastmatiske virkning, når det admini-15 streres intravenøst. På den anden side viser forbindelserne 1, 2, 3 og 4 (ikke fremstillet ifølge opfindelsen; m = O) sig at være af ringe interesse.
Tabel I
20 Prøveforbindelse ID 50 per os i ymol/kg
Natriumcromoglycat Inaktivt B 36,5 C 18,9 F 10,6 25 1 >320 2 >320 3 >320 4 >320 30 2. Spasmolytisk virkning og antihistaminvirkning.
Disse virkninger måles overfor marsvin ved Η. KONZETT og R. ROESSLER's metode (Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp. Path.Pharmakol. 195, (1940), 71-74) og sam-35 menlignes med virkningerne af theophyllin.
Anaestiserede og kurariserede marsvin gives kunstigt åndedræt. Det endotracheale tryk optegnes.
DK 154078 B
15
Der fremkaldes gentagxæ bronchiale spasmer ved successive og progressive intravenøse injektioner af henholdsvis serotonin og histamin. Prøveforbindelserne administreres ligeledes intravenøst. Nedenstående tabel II 5 viser de doser af forbindelserne (ID 50 i ymol/kg), der,, gennemsnitligt for det totale antal dyr, forhindrer 50% af de fremkaldte bronchospasmer:
label II
10 Prøveforbindelse Serotonin Histamin
Theophyllin 10 10 A 0,78 0,:23 B 0,88 Or® C 0,94 0,Ti 15 D 1,1 0,53 E 10,0 0,677 F 0,32 0,2$ G 0,66 1.,2-¾ Η 1 r2 0,75 20 I 0,19 0,35 1 77 2,1 2 11 3,1 3 >32 5 25 4 >32 7,8
Forbindelserne fremstillet ifølge foreliggende opfindelse har ingen cholinergisk virkning. Det iremgår af denne tabel, at forbindelserne fremstillet ifølge fo-30 religgende opfindelse har en bemærkelsesværdig god virkning med hensyn til bronchospasmer fremkaldt af henholdsvis serotonin og histamin, med en mere udpræget selektivitet med hensyn til det sidstnævnte. I modsætning hertil viser forbindelserne 1, 2, 3 og 4 (ikke ifølge op-35 findelsen; m= 0) sig at være betydelig mindre virksomme.
Ydermere har denne prøve vist, at nogle af forbindelserne administreret i en enkelt dosis har en antihistaminvirkning af lang varighed.
DK 154078 B
16 3. Almindelig adfærd af mus (Irwin's test).
Adf aarden studeres ved hjælp af Irwin's test (se S. IRWIN, "General philosophy and methodology of screening: a multidimensional approach"; Gordon Research 5 Conference on Medicinal Chemistry, August 3-7, 1959, ved Colby Junior College, New London).
Stadigt stigende doser af prøveforbindelserne administreres intraperitonealt til grupper på 3 hanmus (legemsvægt 18 til 22 g) og dyrenes almene adfærd 10 iagttages efter kendte kriterier.
Der er benyttet følgende referenceforbindelser: Hydroxyzin = 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-l-pipe-razinyl]ethoxy] -ethanol.
Oxazepam = 7-chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-15 1,4-benzodiazepin-2-on.
Nedenstående tabel III angiver de doser (i mg/kg), der bevirker de første tegn på beroligelse af dyrene.
Tabel III
20 Prøveforbindelse Tranquiliserende dosis i mg/kg A >255 B 38,7 C 115 D >460 25 E 136 F 94 G 34 H 53,9
Hydroxyzin 27 30 Oxazepam 2,6
Det fremgår af denne tabel, at forbindelserne fremstillet ifølge foreliggende opfindelse kun har ringe sedativ virkning i sammenligning med referenceforbindel-35 serne.
Endvidere viser toxiciteten af forbindelserne fremstillet ifølge foreliggende opfindelse sig ved denne prøve at være meget lav.
17
DK 154078B
I nedenstående tabel IV er angivet de ladrhale doser i mg/kg (to dyr ud af tre) for forbindelser ff remstillet ifølge opfindelsen administreret intraparitonealt i mus.
5
Talbel IV
Prøveforbindelse Lethal dosis (2/3) Ji mg/kg A 255 B 232 C 386 10 D 460 E 456 F 282 G 339 H 161,5 15 Hvis tabellerne III og IV (tranquiliserende dosis og lethal dosis) .sammenlignes vil det ses., at den sedative virkning for visse forbindelser kun viser sig ved en dosis, der ligger nær ved den lethale dosis.
20 4. Posologi og administrering.
De farmaceutiske præparater indeholdende de her omhandlede forbindelser kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt. De kan også administreres ved nasal instillation (aerosoler) eller i form af 25 salver eller cremer. De farmaceutiske præparater,, der kan benyttes til oral administrering, kan være faste eller flydende, f.eks, i form af uovertrukne eller overtrukne tabletter, piller, drageer, gelatinekapsler, opløsninger, sirupper og lignende. De præparater,der 30 kan benyttes til parenteral administrering, kan være hvilke som helst af de farmaceutiske præparater, der er kendt til denne administreringsmåde, f.eks. vandige eller olieagtige opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Til administrering ad rektal vej benyttes præpa-35 raterne indeholdende de her omhandlede forbindelser sædvanligvis i form af suppositorier.
Claims (4)
15 Med hensyn til posologien kan den varieres inden for en vidt område af dosisenheder, f.eks. fra 0,5 til 250 mg aktiv forbindelse. Som eksempel på et præparat indeholdende en forbindelse fremstillet ifølge foreliggende opfindelse skal 20 anføres følgende formulering af en gelatinekapsel til administrering per os: Forbindelse A 100 mg lactose 67 mg magnesiumstearat 1 mg 25 siliciumdioxid (Aerosil) 2 mg Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-[2-[4-(di-phenylmethy1)-1-piperazinyl] ethoxy]-acetamider 30 med den almene formel ZZ ,CH-\ /Tvy ‘ ^2 35 Λ / DK 154078 B hvori X betegner et hydrogeaaatom, et halogenatom, en alk-oxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en trifluor-methylgruppe,
5 X1 betegner et hydrogematom ellet et halogenatom, og m er 1 eller 2, eller additionssalte beraf med ikke-toksiske, farmaceutiske acceptable syrer, kendetegnet ved, at man, 10 a) i et indifferent opløsningsmiddel og i nær værelse af en syreacceptor omsætter en l-(diphenyl-methyl)-piperazin med formlen
15 V— /\ / \ λ' CH-N HH II /y ^ X' 20 hvori X og X' har de ovennævnte betydninger, med et 2-(2-halogenethoxy)-acetamid med formlen ^0 Z-Tfr(CH2)2-0n^-CHg-C III
25 W2 hvori m har den ovennævnte betydning, og Z betegner et halogenatom, eller b) i et indifferent opløsningsmiddel omsætter 3Q et alkalimetalsalt af en 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethanol med formlen 35. v IRrn (CH2) 2-°Z7^Me IV // Sy \—/ DK 154078B hvori X, X' og m har de ovennævnte betydninger, og Me er et alkalimetalatom, med et 2-halogenacetamid med formlen 5 ^>° Z-CHg-c^ 2 ^nh2 V 1. hvori Z betegner et halogenatom, eller c) i et indifferent opløsningsmiddel omsætter ammoniak med en alkylester af en 2-[ 2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy]-eddikesyre med formlen 15 --- CE-/ B-jCfci ) -o-?-CH -C^° VTI Q/ ^ v. 20 hvori X, X' og m har de ovennævnte betydninger, og R' er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, hvorefter man om ønsket omdanner et således opnået 25 2—[2—[4—(diphenylmethyl)-1-piperaz inyl]ethoxy]-acetamid til et additionssalt heraf med en ikke toksisk, farmaceutisk acceptabel syre.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103768 | 1981-02-06 | ||
| GB8103768 | 1981-02-06 | ||
| GB8110990 | 1981-04-08 | ||
| GB8110990 | 1981-04-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK44082A DK44082A (da) | 1982-08-07 |
| DK154078B true DK154078B (da) | 1988-10-10 |
| DK154078C DK154078C (da) | 1989-05-22 |
Family
ID=26278356
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK044082A DK154078C (da) | 1981-02-06 | 1982-02-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf |
| DK005388A DK155796C (da) | 1981-02-06 | 1988-01-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK005388A DK155796C (da) | 1981-02-06 | 1988-01-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4525358A (da) |
| EP (1) | EP0058146B1 (da) |
| AT (1) | ATE8140T1 (da) |
| AU (1) | AU544066B2 (da) |
| BA (2) | BA97199B1 (da) |
| CA (1) | CA1199918A (da) |
| CY (1) | CY1307A (da) |
| DE (2) | DE10199021I2 (da) |
| DK (2) | DK154078C (da) |
| ES (2) | ES509358A0 (da) |
| FI (1) | FI75816C (da) |
| GE (1) | GEP20001996B (da) |
| GR (1) | GR75407B (da) |
| HK (1) | HK86485A (da) |
| HU (1) | HU184989B (da) |
| LU (1) | LU90870I2 (da) |
| MY (1) | MY8700279A (da) |
| NL (1) | NL300074I2 (da) |
| NO (2) | NO155805C (da) |
| NZ (1) | NZ199650A (da) |
| PL (2) | PL134969B1 (da) |
| PT (1) | PT74390B (da) |
| SU (2) | SU1227113A3 (da) |
| YU (2) | YU43511B (da) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1983001950A1 (en) * | 1981-12-02 | 1983-06-09 | BJÖRK, Anders, Karl, Konrad | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS59118765A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
| GB8320701D0 (en) * | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
| GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
| US5057524A (en) * | 1990-02-08 | 1991-10-15 | A. H. Robins Company Incorporated | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders |
| FR2665160A1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-01-31 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| ATE170749T1 (de) * | 1992-09-24 | 1998-09-15 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) cetirizin zur behandlung allergischer rhinitis und und asthma |
| DE69324025T2 (de) * | 1992-09-24 | 1999-07-15 | Sepracor Inc | Transdermale Behandlung der Nesselsucht mit OPTISCH REINEM (+)-CETIRIZIN |
| TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| JP3338913B2 (ja) * | 1993-06-29 | 2002-10-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | テトラゾール誘導体 |
| US5859295A (en) * | 1994-12-05 | 1999-01-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| CA2180190A1 (en) * | 1995-07-10 | 1997-01-11 | Kazumi Ogata | Benzylpiperazine derivatives |
| US6469009B1 (en) * | 1996-04-08 | 2002-10-22 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
| PE107598A1 (es) * | 1996-09-11 | 1999-01-29 | Ucb Sa | Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico |
| BE1011251A3 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
| EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| US6660301B1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-12-09 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
| CN1714783A (zh) * | 1998-03-06 | 2006-01-04 | 生物领域医疗公司 | 用于组织膨胀和治疗的可植入颗粒 |
| DE19814256A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| JP2002521334A (ja) | 1998-07-20 | 2002-07-16 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤 |
| US6432961B1 (en) | 1998-08-18 | 2002-08-13 | Ucb S.A. | Method for preventing the onset of asthma |
| DK176706B1 (da) * | 1999-03-04 | 2009-03-30 | Sandoz As | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
| US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| US6894059B1 (en) | 1999-03-26 | 2005-05-17 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| PE20001566A1 (es) | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
| GR990100135A (el) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου |
| WO2001000611A1 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| US6267986B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
| US6239277B1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-05-29 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| US6265579B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-07-24 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| US6908999B2 (en) | 1999-11-30 | 2005-06-21 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of {2-[4-α-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy} acetic acid and novel intermediates therefor |
| US7338657B2 (en) * | 2001-03-15 | 2008-03-04 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for tissue construction |
| WO2001070289A2 (en) | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
| US6436424B1 (en) * | 2000-03-20 | 2002-08-20 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation |
| US6489338B2 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
| US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
| US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| WO2002100444A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Biosphere Medical Inc. | Colloidal metal labelled microparticles, their production and use |
| US20040254375A1 (en) * | 2001-07-26 | 2004-12-16 | Ousmane Diouf | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
| US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| NZ535476A (en) | 2002-03-27 | 2006-03-31 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives |
| MXPA04009617A (es) | 2002-04-04 | 2005-01-11 | Pfizer Prod Inc | Comprimido masticable con sabor agradable. |
| WO2003104211A2 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline [2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenyl methyl]-1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride |
| CA2488114A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof |
| US20050020608A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-01-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline cetirizine monohydrochloride |
| US20060258684A1 (en) * | 2003-05-21 | 2006-11-16 | Singh Prasad S | 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
| US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| KR100503443B1 (ko) * | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| KR100698400B1 (ko) * | 2004-04-14 | 2007-03-23 | 이은주 | 탈모증 및 전립선비대증 치료를 위한 약제학적 조성물 |
| JP4592748B2 (ja) * | 2004-04-14 | 2010-12-08 | ウンジュ イ | 脱毛症及び前立腺肥大症治療のための薬剤学的組成物 |
| PE20060484A1 (es) | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| US20060127479A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-06-15 | Natrajan Kumaraperumal | Solvent free taste masked pharmaceutical compositions |
| WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
| US20080200533A1 (en) * | 2005-07-04 | 2008-08-21 | Ramu Krishnan | Drug or Pharmaceutical Compounds and a Preparation Thereof |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| JP5175278B2 (ja) | 2006-06-01 | 2013-04-03 | エムエスディー コンシューマー ケア， インコーポレイテッド | 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物 |
| NZ573129A (en) * | 2006-06-28 | 2011-06-30 | Amgen Inc | Piperazine acetic acid glycine transporter-1 inhibitors |
| KR100913850B1 (ko) * | 2006-12-29 | 2009-08-26 | 우석대학교 산학협력단 | 고소하고 풍부한 버터향을 가지며 트랜스 지방산 함량이 낮은 가공 식용유의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 가공 식용유 |
| EP2500039A1 (en) | 2007-03-12 | 2012-09-19 | Nektar Therapeutics | Oligomer-antihistamine conjugates |
| WO2009057133A2 (en) * | 2007-07-24 | 2009-05-07 | Glenmark Generics Limited | A process for the synthesis of 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenyl methyl]-1-piperazinyl] ethoxy acetic acid |
| EP2175856A4 (en) * | 2007-08-15 | 2011-08-24 | Chemagis Ltd | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY LEVOCETRIXIN AND ITS SALTS |
| US20090062305A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched cetirizine |
| WO2009062036A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US7989623B2 (en) | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| ATE499352T1 (de) | 2007-11-21 | 2011-03-15 | Synthon Bv | Verfahren zur herstellung von n- (diphenylmethyl)piperazinen |
| CA2710271A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Enhancing photostabilization of oxymetazoline |
| AU2009254959B2 (en) * | 2008-06-02 | 2014-01-30 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
| US20110172425A1 (en) * | 2008-09-17 | 2011-07-14 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| US20100145049A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-06-10 | Jie Zhu | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| WO2010107404A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
| EP2408453B1 (en) | 2009-03-17 | 2022-01-05 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| US8513259B2 (en) | 2009-07-03 | 2013-08-20 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| US8263581B2 (en) * | 2009-07-03 | 2012-09-11 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| WO2011110939A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines |
| WO2011146032A2 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Mahmut Bilgic | Effervescent formulations |
| CN101928263A (zh) * | 2010-07-06 | 2010-12-29 | 四川大学 | 一种制备盐酸乙氟利嗪的方法 |
| TR201007652A2 (tr) | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sinerjik etki. |
| TR201009398A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları |
| TW201318624A (zh) | 2011-09-29 | 2013-05-16 | Shionogi & Co | 包含ｐｇｄ２拮抗劑及組織胺拮抗劑之過敏性鼻炎治療用醫藥 |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
| CN103508879B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-10-21 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种卤代烷氧基乙酸的合成方法 |
| CN106029060A (zh) * | 2013-11-27 | 2016-10-12 | 美国卫生和人力服务部 | 哌啶和哌啶衍生物及其在治疗病毒感染和癌症中的用途 |
| WO2015085844A1 (zh) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途 |
| EP3305790B1 (en) | 2015-06-08 | 2020-08-05 | Shangdong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing imidazole derivative and intermediate thereof and crystal form |
| JP7085473B2 (ja) | 2015-10-23 | 2022-06-16 | リンドラ セラピューティクス， インコーポレイティド | 治療薬の持続放出用の胃内滞留システム及びその使用方法 |
| EP4302817A3 (en) | 2015-12-08 | 2024-02-21 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Geometric configurations for gastric residence systems |
| MX2018013660A (es) * | 2016-05-09 | 2019-02-28 | Biogaia Ab | Seleccion de cepas bacterianas utiles en el tratamiento de la alergia. |
| AU2017336154B2 (en) | 2016-09-30 | 2023-11-09 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs |
| JP2023517346A (ja) | 2020-02-03 | 2023-04-25 | ジョンソン アンド ジョンソン コンシューマー インコーポレイテッド | セチリジンを含む単層チュアブル錠剤 |
| JP2023549381A (ja) | 2020-11-18 | 2023-11-24 | バイオファーマ・シナジーズ，エス．エル． | 抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物 |
| CN113861131B (zh) * | 2021-11-08 | 2024-04-19 | 深圳菲斯生物科技有限公司 | 一种西替利嗪杂质c的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
| US2630435A (en) * | 1948-09-09 | 1953-03-03 | Burroughs Wellcome Co | N-benzohydryl-n-methyl piperazines and process of preparing same |
| US2636032A (en) * | 1949-04-12 | 1953-04-21 | Abbott Lab | N, n'-disubstituted piperazines and process of preparing same |
| US2861072A (en) * | 1952-07-19 | 1958-11-18 | Abbott Lab | Preparation of piperazine derivatives |
| US3244718A (en) * | 1964-02-17 | 1966-04-05 | Biel John Hans | Piperazine derivatives |
| NL137318C (da) * | 1964-06-09 | |||
| FR2082168A5 (en) * | 1970-03-05 | 1971-12-10 | Aries Robert | (-1-benzhydryl-4-piperazinyl)-alkoxy-alkyl esters of benzoic - or phenyl-alkanoic acids - analgesic, antipyretic, sympathomimetic, |
| FR2081579B1 (da) * | 1970-03-18 | 1973-04-06 | Delalande Sa | |
| BE794804A (fr) * | 1972-02-01 | 1973-05-16 | Crc Ricerca Chim | Procede de preparation de derives de piperazine, et produits obtenus |
-
1982
- 1982-02-01 NO NO820297A patent/NO155805C/no active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-02-01 DK DK044082A patent/DK154078C/da active
- 1982-02-01 FI FI820318A patent/FI75816C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-03 CA CA000395464A patent/CA1199918A/en not_active Expired
- 1982-02-03 PL PL1982239687A patent/PL134969B1/pl unknown
- 1982-02-03 PL PL1982234935A patent/PL134903B1/pl unknown
- 1982-02-04 PT PT74390A patent/PT74390B/pt unknown
- 1982-02-04 YU YU237/82A patent/YU43511B/xx unknown
- 1982-02-05 ES ES509358A patent/ES509358A0/es active Granted
- 1982-02-05 GR GR67225A patent/GR75407B/el unknown
- 1982-02-05 AT AT82870006T patent/ATE8140T1/de active
- 1982-02-05 HU HU82362A patent/HU184989B/hu unknown
- 1982-02-05 EP EP82870006A patent/EP0058146B1/fr not_active Expired
- 1982-02-05 CY CY1307A patent/CY1307A/xx unknown
- 1982-02-05 NZ NZ199650A patent/NZ199650A/en unknown
- 1982-02-05 SU SU823384950A patent/SU1227113A3/ru active
- 1982-02-05 DE DE2001199021 patent/DE10199021I2/de active Active
- 1982-02-05 DE DE8282870006T patent/DE3260282D1/de not_active Expired
- 1982-02-05 AU AU80231/82A patent/AU544066B2/en not_active Expired
-
1983
- 1983-02-09 SU SU833550649A patent/SU1287749A3/ru active
- 1983-04-15 ES ES521548A patent/ES8406455A1/es not_active Expired
- 1983-05-17 US US06/496,489 patent/US4525358A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-12-28 YU YU2235/84A patent/YU42911B/xx unknown
-
1985
- 1985-11-07 HK HK864/85A patent/HK86485A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY279/87A patent/MY8700279A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-07 DK DK005388A patent/DK155796C/da not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 BA BA970199A patent/BA97199B1/bs active
- 1997-10-17 BA BA970198A patent/BA97198B1/bs active
-
1999
- 1999-07-20 GE GE3595A patent/GEP20001996B/en unknown
-
2001
- 2001-11-23 NO NO2001022C patent/NO2001022I2/no unknown
- 2001-12-04 NL NL300074C patent/NL300074I2/nl unknown
- 2001-12-28 LU LU90870C patent/LU90870I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154078B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf | |
| US3299067A (en) | 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives | |
| US3381009A (en) | Triazole-(4,3-a)-pyridines | |
| NL193283C (nl) | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA1175432A (en) | N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| US3948928A (en) | 3-Substituted-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| HU190827B (en) | Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines | |
| IE53641B1 (en) | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives | |
| FI80448C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
| US5095022A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4443460A (en) | 2-[4-(Diphenylmethylene)-1-piperidinyl]-acetic acids and their amides | |
| FI77456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| KR890000487B1 (ko) | 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법 | |
| US4166852A (en) | Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents | |
| HU187572B (en) | Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives | |
| US4456756A (en) | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US3509166A (en) | Tetrahydro-pyridine derivatives of benzamide | |
| US3290306A (en) | Certain 2-oxyalkyl-4-halogenopyrimidines and intermediates therefor | |
| JPS6311353B2 (da) | ||
| US3712893A (en) | Butyl-piperazine derivatives | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| SI20326A (sl) | 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetne kisline in njihovi amidi |