FI80448C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80448C FI80448C FI863872A FI863872A FI80448C FI 80448 C FI80448 C FI 80448C FI 863872 A FI863872 A FI 863872A FI 863872 A FI863872 A FI 863872A FI 80448 C FI80448 C FI 80448C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- propyl
- compound
- fluorophenoxy
- piperazinecarboxamide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- -1 p-fluorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BSJMMNBYIWKVBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 BSJMMNBYIWKVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZFPSPNRZLHAQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NC)CCN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 FZFPSPNRZLHAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- WKJOORXWMYANKL-UHFFFAOYSA-N C1CN(C(CN1)C(=O)N2CCOCC2)CCCOC3=CC=C(C=C3)F Chemical compound C1CN(C(CN1)C(=O)N2CCOCC2)CCCOC3=CC=C(C=C3)F WKJOORXWMYANKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- WEAAUXYORKYXNP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCN1CCCOC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WEAAUXYORKYXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RLOHIPVMVQKRQB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 4-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)N1CCN(CCCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 RLOHIPVMVQKRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUBAKABDMNMEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCCN1CCNCC1 KUBAKABDMNMEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical group CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- YKSLQHMLTCYBDT-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazine-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)NCC)CCN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 YKSLQHMLTCYBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJPVCXGHKZYQE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1OCCCCl KNJPVCXGHKZYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCCl)C=C1 DFFWYMMOMUTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YTCXSNOVONNXGO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 YTCXSNOVONNXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZJFRRYSQUSMNK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)sulfanylpropyl]-n-methylpiperazine-1-carbothioamide Chemical compound C1CN(C(=S)NC)CCN1CCCSC1=CC=C(F)C=C1 VZJFRRYSQUSMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- ULEAUBDNVIHCJG-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1CCN(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.CC1CCN(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)F ULEAUBDNVIHCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFMBQARPJEZFJ-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=CC=C(OCCCN2CCN(CC2)C(=O)N(C)C)C=C1 Chemical compound Cl.FC1=CC=C(OCCCN2CCN(CC2)C(=O)N(C)C)C=C1 RDFMBQARPJEZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWSMZAMDVDHITA-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=CC=C(OCCCN2CCN(CC2)C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound Cl.FC1=CC=C(OCCCN2CCN(CC2)C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=C1 QWSMZAMDVDHITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVOFFFLIDJRIE-UHFFFAOYSA-N Cl.N1(CCNCCC1)C(=O)N Chemical compound Cl.N1(CCNCCC1)C(=O)N OGVOFFFLIDJRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXRVBDOMGRKGFQ-UHFFFAOYSA-N Cl.O1CCN(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.O1CCN(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)F IXRVBDOMGRKGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- QPTMOYIUNGXKNT-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-4-[3-(4-fluorophenyl)sulfanylpropyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(SCCCN2CCN(CC2)C(=O)NC2CC2)C=C1 QPTMOYIUNGXKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UVYKKFKLOUEFAR-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine-1-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)N1CCNCC1 UVYKKFKLOUEFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IXOZGHWCNMJYOT-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCCN1CCN(C(=O)NC2CC2)CC1 IXOZGHWCNMJYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLPVUIKSKDTNE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazine-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1OCCCN1CCN(C(=O)NC2CC2)CC1 AJLPVUIKSKDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVRTXIMTQIMOI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 IAVRTXIMTQIMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEMZXYYKJWBICL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[3-(4-fluorophenyl)sulfanylpropyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCN1CCCSC1=CC=C(F)C=C1 BEMZXYYKJWBICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YELMAFMMYQDBPQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]piperazine-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)NCC)CCN1CCCOC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YELMAFMMYQDBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIDCDJTVKPODTM-UHFFFAOYSA-N n-ethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)N1CCNCC1 DIDCDJTVKPODTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
! 80 448
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperat-siinikarboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten piperatsiinikarboksiamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti aktiivisten suolojen valmistamiseksi, r2
10 /ΓΛ /"K
(f y—X- (CH2) 3-N N-C^ (I)
Rl-Az=y 15 jossa kaavassa Rx on vety, halogeeni tai trifluorimetyyli, X on happi tai rikki, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä, m on 2 tai 3, 20 Y on happi tai rikki, ja Z on -NR4 R5 , jossa R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, C3 _ 3 -alkyyliä, C3_6-sykloalkyyliä, hydroksietyyliä tai fenyyliä, tai Z on morfolino tai piperidino, joka voi olla substi-tuoitu metyylillä. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia 25 henkisten häiriötilojen, kuten psykoosien, depression ja tuskaisuuden hoidossa. Niillä on myös analgeettisia ominaisuuksia.
Henkisten häiriöiden hoidossa nykyään käytettäviin lääkeaineisiin liittyy usein vakavia sivuvaikutuksia.
30 Antipsykoottiset lääkeaineet aiheuttavat yleisesti häiritseviä ekstrapyrimidaalisia oireita ja pitkäaikainen hoito voi johtaa hidasliikkeisyyteen. Antidepressantit ovat usein kardiotoksisia, ja anksiolyyttisillä lääkkeillä on riippuvuutta aiheuttavia ominaisuuksia. Näiden epäkohtien 35 vuoksi yritetään jatkuvasti kehittää uusia farmakologises- 2 80448 ti aktiivisia lääkeaineita, joilla on vähemmän sivuvaikutuksia.
Kaavan I mukaisilla uusilla piperatsiini- ja homo-piperatsiinikarboksiamideilla, joissa on fenoksialkyyli-5 tai tiofenoksialkyylisivuketju, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia sekä vähäinen taipumus aiheuttaa sivu-reaktioita.
Farmakologisesti arvokkaita piperatsiinikarboksi-amideja tunnetaan ennestään patenttihakemuksesta 10 GB 2 037 745. Tästä GB-patenttihakemuksesta tunnetut yhdisteet eroavat kuitenkin kaavan I mukaisista yhdisteistä sikäli, että ne ovat 4-asemassa substituoituja hyvin lipofiilisellä 4,4-difenyylibutyyliryhmällä. Lisäksi nämä ennestään tunnetut yhdisteet ovat hyvin aktiivisia farma-15 kologisissa kokeissa, jotka voivat osoittaa noradrenaliinin ja serotoniinin tehostumista (esim. murisidikäyttäyty-misen estyminen), joka puolestaan voi aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia, esim. aneroksigeenisiä vaikutuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat näissä farmakologisissa 20 kokeissa huomattavasti vähemmän aktiivisia, mikä osoittaa, että käytettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä on odotettavissa vähemmän sivuvaikutuksia.
Julkaisusta Collect. Czech. Chem. Commun., 40 (4) (1975) 1218-1230 tunnetaan piperatsiinikarboksiamideja, 25 jotka ovat 4-asemassa substituoituja butyrofenonisivuket-julla. Butyrofenonisivuketju eroaa kemiallisesti suuresti fenoksialkyyli- ja tiofenoksialkyyliryhmästä. Lisäksi julkaisussa artikkelin kirjoittajat esittävät, että yhdisteillä on keskushermostoaktiivisuutta vain, kun niitä käy-30 tetään suurina annoksina.
Patenttihakemuksessa FR 2 367 067 ja patenttihakemuksessa SE 8100852-6 kuvataan piperatsiinijohdoksia, joissa on fenoksialkyylisivuketju, mutta kummassakaan tapauksessa yhdisteet eivät ole piperatsiinikarboksiamideja. 35 FR-patenttihakemuksen mukaisille yhdisteille on ominaista
II
3 80448 analgeettinen teho, johon ei liity sekundaarisia vaikutuksia (vrt. FR-hakemus sivu 1, rivit 20-24).
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksiset ominaisuudet ja sen vuoksi ne voidaan muuttaa terapeuttisesti 5 aktiivisiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla; näitä ovat esim. epäorgaaniset hapot kuten vetykloridi, vetybromidi, rikki-, typpi- ja fosforihappo, ja orgaaniset hapot kuten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, maloni-, oksaali-, meripihka-, fumaari-, viini-, 10 sitruuna- ja pamoiinihappo.
Toisaalta suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä alkalilla.
Yleisen kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R1 on edullisesti halogeeni tai CF3 ja Rj on edullisesti m- tai 15 p-asemassa.
Jos R: on halogeeni, se on edullisesti F tai Cl, varsinkin F.
Kun Rj on CF3, se on edullisesti m-asemassa.
Edullisesti X on happi ja R2 ja R3 ovat kumpikin 20 vety.
Kun R2 ja R3 ovat alempia alkyylejä, ovat edullisia metyyli ja etyyli, varsinkin metyyli.
On edullista, että m = 2.
Y on edullisesti happi.
25 Substituenttien R4 ja R5 suhteen ovat edelleen edullisia yhdisteet, joissa R4 ja Rg ovat valitut radikaaleista vety, alkyyli, sykloalkyyli, ja hydroksialkyyli, varsinkin ryhmistä alkyyli ja sykloalkyyli.
Kun Z on heterosyklinen rengas, se on edullisesti 30 morfolino.
Ryhmän Z suhteen on edullista myös, että Z ei sisällä asymmetrisiä hiiliatomeja.
Edullisia ovat seuraavat yhdisteet; 4-[3-(p-fluori fenoksi)propyy1i]-N-metyy1i-1-piperatsi ini-35 karboksiamidi, 4 80448 4- [3-(p-fluorifenoksi )propyyli] -N-etyyli-l-piperatsiini-karboksiamidi, 4-[3-(p-fluorif enoksi) propyyl i ] -N- syklopropyy 1 i-1-piperat-siinikarboksiamidi, 5 4-[3-(m-trifluorimetyylifenoksi)propyyli]-N-etyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi, 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-metyyli-l-piperatsiini-tiokarboksiamidi, 4- [3- (p-f luoritiofenoksi )propyyli]-N-metyyli-l-piperatsii-10 nikarboksiamidi, 4-[3-(p-fluoritiofenoksi)propyyli]-N-etyyli-l-piperatsii-nikarboksiamidi, 4- [3-( p-f luoritiof enoksi )propyyli] -N-syklopropyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi, 15 4- [3-(p-fluoritiofenoksi )propyyli] -N-metyyli-l-piperatsii- nitiokarboksiamidi, 4- [3-( p-f luorifenoksi )propyyli] -N,N-dimetyylipiperatsiini-karboksiamidi, l-morfolinokarbonyyli-4- [3-( p-fluori f enoksi )propyyli]pi-20 peratsiini.
Yhdisteet, joissa toinen tai kumpikin substituen-teista R2 ja R3 on alkyyli, ovat raseemisia seoksia ja ne voidaan siten jakaa enantiomeereikseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-25 tisesti aktiivisia suoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 30 Ji_)~ X-ch2ch2ch2-m («1 R 2 '-' jossa X ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 35 kaava on
II
5 80448 A ,> 5 HN N-^ (III) R3^ICH2)m 2 jossa R2 , R3 , Y, Z ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, 10 tai b) yhdiste, jonka kaava on r2 is ΑΛΧ 3 \\—X-CH2CH2CH2— n NH (IV) 20 jossa R2 , R2, R3, X ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin R4-NCO (V) kanssa, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai isotiosyanaatin R4-NCS (VI) kanssa, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai karbamoyylijohdannaisten L-CY-Z (VII) kanssa, jossa Y 25 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, tai c) yhdiste, jonka kaava on 30 /F\ (f \y- XH (VIII) R1 jossa R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 35 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 6 80448 r2 ^ ' \ // (IX)
M-CH7CHoCHo-N N
5 ηλίΓΗΛ z R3 (CH2)m jossa M, R2 , R3 , m, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 10 d) yhdiste, jonka kaava on 15 *{^=y *ricx2)m Nl jossa R3 , R2 , R3 , m, X, Y ja L tarkoittavat samaa kuin 20 edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen Z-H kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä.
Menetelmävaihtoehdossa a) sopiva poistuva ryhmä M on esim. halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonaatti. Reaktiot voidaan toteuttaa käyttäen N-alkyloinnin vakio-25 menettelyjä.
Menetelmävaihtoehdossa b) sopiva poistuva ryhmä L on esim. halogeeni, fenoksi tai substituoitu fenoksi (esim. p-nitrofenoksi). Reaktiot voidaan toteuttaa vakio-menettelyillä. Sopivan emäksen lisääminen voi joissakin 30 tapauksissa helpottaa reaktiota, ja mikäli reaktiossa muodostuu happoa, emäs voi toimia tämän neutraloijana.
Menetelmävaihtoehdossa c) suoritetaan käyttäen tavanomaisia fenolaatti- tai tiofenolaattialkylointiolosuh-teita.
Il 7 80448
Menetelmävaihtoehto d) toteutetaan käyttäen vakio-menettelyjä. Kun L on heikko poistuva ryhmä ja/tai kun Z-H on heikko nukleofiili, voi olla edullista käyttää yhdisteen Z-H suurta ylimäärää ja/tai kuumentaa reaktioseos-5 ta pitkähkö aika.
Välituote X voidaan valmistaa vakiomenetelraillä seuraavaan menettelyn mukaisesti:
Y
IV + L-{^-L'-*X
10 XI
Kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XI, jossa L ja Y ovat edellä määritellyt ja L' on sopiva poistuva ryhmä kuten halogeeni, fenoksi tai substituoitu fenoksi (esim. p-nit-15 rofenoksi). Useimmiten ainakin toinen ryhmistä L ja L' on halogeeni. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan inertissä liuottimessa ja sopivaa emästä voidaan lisätä neutraloimaan reaktiossa muodostunut happo.
Väliutuote IV voidaan valmistaa tavanomaisilla me-20 netelmillä seuraavan kaavion mukaisesti: j*2
(/ -X-CHpCHoCHn-M + NH \h -> IV
25 #,04,,
II
Kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 30 amiiniylimäärän kanssa käyttäen N-alkyloinnin vakio-olosuhteita.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, joiden vuoksi ne ovat käyttökel-35 poisia henkisten häiriötilojen kuten psykoosien, depression ja tuskaisuuden hoidossa. Niitä voidaan käyttää esi- 8 80448 merkiksi skitsofrenian, maanisuuden tai vanhuuden psykoosien, sekavuuspsykoosien tai orgaanisten psykoosien sekä depressiivisten psykoosien, depression ja tuskaisuuden ennaltaehkäisyyn ja/tai hoitoon.
5 Tuskaisuuden ja stressin aiheuttamia psykosomaatti sia häiriöitä voidaan oletettavasti lieventää kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä.
Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää myös ennaltaehkäistäessä ja hoidettaessa aggressiivista käyttäyty-10 mistä, jota voi esiintyä vajaaälyisillä ja/tai käyttäytymiseltään häiriytyneillä potilailla, sekä muita synnyltään tunnettuja tai tuntemattomia aggression muotoja.
Uudet yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa eläinten, varsinkin sikojen, aggressiivista käyt-15 täytymistä sekä myös edistämään luonnollisen arvoasteikon muodostumista eläinryhmissä siten, ettei esiinny aggression purkauksia, sekä rauhoittamaan tuskaisia ja stressistä kärsiviä eläimiä.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on selvästi lim-20 binen vaikutusprofiili, eivätkä ne siten todennäköisesti aiheuta ekstrapyrimidaalisia sivuvaikutuksia. Tämän osoittaa niiden kyky ehkäistä amfetamiinin indusoimaa liikkumista hiirillä, kun ne sitä vastoin eivät salpaa amfetamiinin indusoimia toistuvia pakkoliikkeitä. Niiden kyky 25 ehkäistä eristyksen aiheuttamaa uroshiirten aggressiivisuutta on myös seurausta siitä, että ne ovat aktiivisia aivojen limbisillä alueilla. Ekstrapyrimidaaliset sivuvaikutukset ovat erittäin epämieluisia ja niitä esiintyy nykyisin yleisesti antipsykoottisten lääkkeiden kliinisessä 30 käytössä.
Eristämisen aiheuttaman aggressiivisen käyttäytymisen tutkiminen:
Uroshiirissä kehittyy hyökkäävä käyttäytyminen toisiaan kohtaan, kun ne eristetään pitkähköksi ajaksi ja 35 saatetaan sen jälkeen pareittain yhteen (Yen, C.Y. et ai., Arch. Int. Pharmacodyn., 123 (1959) 179; Valzelli, L., il 9 80448
Adv. Pharmacol., 5 (1967) 79.) Kalkki kliinisesti käytetyt neuroleptit ja antidepressantit inhiboivat tällä kokeella tutkittuina tätä hyökkäävää käyttäytymistä vaikkakin niiden aktiivisuus voi vaihdella. Myös anksiolyyttiset lääke-5 aineet, esimerkiksi diatsepaami, ovat tämän tyyppisen aggressiivisen käyttäytymisen suhteen aktiivisia. Tämän kokeen kliininen korrelaatio osoittaa rauhoittavaa ja tuskaisuutta estävää aktiivisuutta sekä antiagressiivista ominaisuuksia sinänsä (Duncan, R.L. et ai., J. Med. 10 Chem., 13 (1970) 1)).
Tämän tyyppinen aggressio on mielenkiintoinen siksi, että tällaisen emotionaalisen käyttäytymisen tiedetään mahdollisesti perustuvan aivojen limbisiin rakenteisiin (MacLean, P.D., Psychosom. Med., 11 (1949) 338).
15 Joka viikko eristettiin NMRI-hiiriuroksia, jotka painoivat 20-22 g, Makrolon häkkeihin, jossa ne olivat dieetillä ja saivat vettä mielin määrin. Häkkien väliin asetettiin pahvipala visuaalisen kontaktin estämiseksi.
Hyökkäävyyden tutkimiseksi hiiret sijoitettiin pa-20 reittain neutraalille alueelle dekantterilasiin (korkeus 14 cm ja halkaisija 14 cm). Pari katsotaan aggressiiviseksi, jos kumpikin eläin osoittaa selviä tappelun merkkejä viiden minuutin kuluessa. Tälle tappelulle on ominaista pureminen ja ääntely. Heti kun havaitaan tappelua, hiiret 25 erotetaan ja viedään kukin omaan häkkiinsä (joka toinen hiiri merkitään). Jos parin hiiristä vain toinen käyttäytyy hyökkäävästi, tämä aggressivinen yksilö yhdistetään pariksi toisen hiiren kanssa, niin että saadaan aikaan hyvin samanarvoisten hiirien muodostama aggressiivinen 30 pari. Eläimet, joilla ei esiinny aggressiota, poistetaan kokeesta.
Tappelun esiintymistaajuus pareittain yhdistetyillä hiirillä vaihtelee alueella 50-100 % riippuen vuodenajasta. Tutkittavaa yhdistettä annetaan subkutaanisti (0,2-35 0,4 ml/20 g). Hiiret yhdistellään pareiksi 0,5 tuntia 10 80448 ruiskeen antamisen jälkeen 5 minuutin pituisia kokeita varten.
Ilmoitettu ED50-arvo (mg/kg) on annos, joka estää aggressiivisen käyttäytymisen 50 %:lla pareista, 0,5 tun-5 tia lääkkeen antamisen jälkeen.
Taulukko 1
Eristämisen aiheuttaman aggressiivisen käyttäytymisen tutkiminen
Yhdiste ED5 0, mg/kg s.c.
10 1:3 5
Tioridatsiini®1 5
Diatsepaamib] 6,7 a) Merck Index, 10. painos, 9202 b) Merck Index, 10. painos, 2967 15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus limbisiin rakenteisiin käy ilmi taulukosta 2.
Taulukko 2
Yhdiste_Am f ♦ ind. lokomotio* }_Aggressio1* * 1:2 5,0 20 3:1 0,4 1:7 1,0 1:6 3,4 3:2 0,6 3:3 0,9 25 a) Amfetamiini-indusoidun lokomotion estäminen, hiiri.
b) Eristettyjen uroshiirien välisen aggression inhiboin-ti.
Yhdisteiden ero mitä tulee vaikutukseen dopamiini-ainevaihduntaan toisaalta striatumissa ja toisaalta lim-30 bisessä systeemissä voidaan kuvata tutkimalla amfetamiini-indusoitujen toistuvien pakkoliikkeiden (striataalisen vaikutuksen) estymisen ja amfetamiini-indusoidun lokomotion (limbisen vaikutuksen) estymisen ED50-arvojen suhdetta. Esimerkkejä yhdisteiden edullisista ominaisuuksista 35 verrattuna haloperidoliin on esitetty taulukossa 3.
Il 11 80448
Taulukko 3 EDK„ amf. toistuvat pakkoliikkeet
Yhdiste_ED5 0 amf. lokomotio 3:1 50 51:7 30
Haloperidoli 0,75
Taulukosta 3 käy ilmi että yhdisteillä on suhteellisen voimakas vaikutus limbiseen systeemiin ja siten ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten vaara on pieni.
10 Mitä tahansa edellä esitettyä kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan antaa tehokkaina määrinä ihmiselle tai eläimelle terapeuttisiin tarkoituksiin tavallisilla antotavoilla ja tavallisina muotoina kuten oraalisesti liuoksina, emulsioina, suspensioina, pillereinä, tabletteina 15 ja kapseleina, farmaseuttisesti hyväksyttävissä kantoai-neissa ja parenteraalisesti steriileinä liuoksina. Aktii-viaineen parenteraalista antoa varten täyteainekantaja voi olla steriili, parenteraalisesti hyväksyttävä neste, esim. vesi, tai parenteraalisesti hyväksyttävä öljy, esim. maa-20 pähkinäöljy.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan haluttaessa käyttää erilaisina hitaasti tehoainetta vapauttavina for-mulaatioina.
Vaikkakin hyvin pienet määrät kaavan I mukaisia 25 aktiiviaineita ovat tehokkaita, kun on kyseessä vähäinen terapia tai kun näitä aineita annetaan kohteille, joiden paino on suhteellisen pieni, ovat pienimmät yksikköannok-set tavallisesti 2 mg, edullisesti yksikköannokset ovat 25, 50 tai 100 mg tai tätäkin suurempia riippuen hoidet-30 tavasta tilasta ja potilaiden iästä ja painosta sekä vasteesta lääkitykseen.
Yksittäisannos voi olla 0,1 - 200 mg, edullisesti 10 - 50 mg. Vuorokausiannosten tulisi edullisesti olla alueella 10 - 400 mg. Tarkat yksittäiset annokset sekä 35 vuorokausiannos määritetään luonnollisesti lääketieteel- 12 80448 listen vakioperiaatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin ohjeiden mukaan.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Yhdisteiden rakenteet varmistettiin NMRrllä, massa-5 spektrien ja alkuaineanalyysin avulla. Ilmoitetut sulamispisteet ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 3,6 g (0,015 mol) 1-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-piperatsiinia liuotettiin 20 ml:aan tolueenia ja jäähdy-10 tettiin jäähauteessa. 0,9 g (0,015 mol) metyyli-isosyanaattia liuotettuna 35 ml:aan tolueenia lisättiin tipoittaan 15 minuutin kuluessa. Reaktioseoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila ja sen jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös uudelleenkiteytettiin to-15 lueeni/ligroiinista, jolloin saatiin 4,2 g 4-[3-(p-fluori-fenoksi )propyyli] -N-metyyli-l-piperatsiinikarboksiamidia (1:1), sp. 122-123° C.
Vastaava hydrokloridi (1:2) valmistettiin liuottamalla 4,0 g emästä eetterin ja absoluuttisen etanolin 20 seokseen ja lisäämällä ylimäärä HCl:ää etanolissa. Hydrokloridi, joka saostui, uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etanolista. Saanto 3,6 g, sp. 222-224°C.
Käyttäen oleellisesti samaa menettelyä valmistetaan seuraavat yhdisteet (eristetty vapaina emäksinä tai vas-25 taavina suoloina) vastaavista lähtöaineista.
1:3 4- [3- (p-f luorifenoksi )propyyli] -N-etyyli-l-piperat- siinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 211-212°C 1:4 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-syklopropyyli-1- piperatsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 217-218°C 30 1:5 4-[3-(m-trifluorimetyylifenoksi)propyyli]-N-etyyli- 1-piperatsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 196-198°C 1:6 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-metyyli-1-piper- atsiinitiokarbosiamidin hydrokloridi, sp. 182-183°C 1:7 4-[3-(p-fluoritiofenoksi)propyyli]-N-etyyli-l-pi-
35 peratsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 195-197°C
II
13 80 448 1:8 4-(3-fenokslpropyyli)-2,5-trans-dimetyyli-N-(1-me-
tyylletyyli)-l-piperatsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 185-186°C
1:9 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-sykloheksyyli-1-5 (1,4-diatsasykloheptaanikarboksiamidi)hydrokloridi, sp.
221-224°C (hajoaa) 1:10 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-fenyyli-l-pipe-ratsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 202-203°C Esimerkki 2 10 7,0 g (0,03 mol) 1-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]- piperatsiinia liuotettiin 45 ml:aan väkevää etikkahappoa.
3,2 g (0,04 mol) K0CN:ää liuotettiin 20 ml:aan vettä ja lisättiin reaktioseokseen, jota sekoitettiin sen jälkeen 20 tuntia huoneen lämmössä. Reaktioseos jäähdytettiin 15 0°C:een, minkä jälkeen se tehtiin emäksiseksi lisäämällä 5-normaalista NaOH:ta. Tuote erottui hitaasti kiteytyen ja se erotettiin suodattamalla. Se liuotettiin CH2Cl2:een ja liuos pestiin H20:lla, kuivattiin Na2S04:llä ja liuottimet haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy kiteytyi ja 20 uudelleenkiteytettiin tolueeni/ligroiiniseoksesta, jolloin saatiin 5,9 g 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-1-piperat-siinikarboksiamidia (2:1), sp. 98-100°C.
Vastaava hydrokloridi valmistettiin liuottamalla 5,5 g emästä 50 ml:aan absoluuttisen etanolin ja eetterin 25 seosta. Kun lisättiin ylimäärin vetykloridia etanolissa sekä lisää eetteriä, hydrokloridi saostui. Isopropanolista uudelleenkiteyttämällä saatiin 4,7 g hydrokloridia (2:2), sp. 209-210°C.
Käyttäen oleellisesti samaa menettelyä (reaktio-30 seoksen kuumentaminen on tarpeen) valmistetaan seuraava yhdiste vastaavista lähtöaineista.
Esimerkki 3 12,5 g (0,031 mol) p-nitrofenyyli-4-[3-(p-fluori-fenoksi)propyyli]-1-piperatsiinikarboksylaattia sekoitet-35 tiin 0°C:ssa 3 vuorokautta seoksessa, jonka muodostivat 14 80448 20 ml dimetyyliamiinia ja 20 ml tetrahydrofuraania. Reak-tloseos jakouutettiin eetteriin ja veteen. Eetterifaasi pestiin kahdesti Na2 C03-liuoksella ja kahdesti NaCl-liuok-sella. Seos kuivattiin Na2S04:llä. Suodattamisen jälkeen 5 lisättiin ylimäärä HCl:ää etanolissa hydrokloridin saos-tamiseksi. Kun oli suodatettu ja uudelleenkiteytetty etyy-liasetaatti/etanoli-seoksesta, saatiin 5,5 g 4-[3-(p-fluo-rifenoksi)propyyli]-N,N-dimetyyli-l-piperatsiinikarboksi-amidin hydrokloridia (3:1), sp. 185-187°C.
10 Käyttäen oleellisesti samaa menettelyä (joillakin kerroilla ei käytetty apuliuotinta THF ja seosta kuumennettiin, mikäli käytettiin heikommin reaktiivisia amiineja) valmistettiin seuraavat yhdisteet (eristettiin vapaina emäksinä tai vastaavina suoloina) vastaavista lähtöaineis-15 ta.
3:2 l-morfolinokarbonyyli-4-[3-(p-fluorif enoksi )propyy-li]piperatsiinin hydrokloridi, sp. 192-193°C 3:3 1- (4-metyylipiperidinokarbonyyli )-4- [3- (p-fluori- fenoksi)propyyli]piperatsiinin hydrokloridi, sp. 216-217°C 20 3:4 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-(2-hydroksietyy-
li)-l-piperatsiinikarboksiamidin hydrokloridi, sp. 186-187° C
Esimerkki 4 25 g (0,105 mol) l-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-25 piperatsiinia liuotettiin 300 ml:aan tolueenia, lisättiin 20 ml trietyyliamiinia ja seos jäähdytettiin 0°C:een.
21,2 g (0,105 mol) p-nitrofenyyliklooriformaattia 300 ml:ssa tolueenia lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämmössä 3 tuntia. Trietyyliamiini-30 hydrokloridi suodatettiin pois ja liuottimet haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin ja tuotteen annettiin kiteytyä yli yön. Tuote erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 25 g p-nitrofenyyli-4-[3-(p-fluorifenoksi)propyy-li]-1-piperatsiinikarboksylaattia (4:1), sp. 101-102°C.
il 15 80448
Esimerkki 5 82 g (0,43 mol) l-kloori-3-(p-fluorifenoksi)propaa-nia ja 262 g piperatsiinia liuotettiin 700 ml:aan isopropanolia ja refluksoitiin 16 tuntia. Reaktioseoksen annet-5 tiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja piperatsiini, joka oli saostunut, suodatettiin pois. Liuottimet haihdutettiin ja jäännös liuotettiin CH2Cl2:een. Kun oli pesty kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattu Na2S04:llä, CH2 Cl2 haihdutettiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 75 g l-[3-10 (p-fluorifenoksi)propyyli]piperatsiinia (5:1), kp. 104- 106°C (0,05 mmHg).
Esimerkki 6 4-( 3-(p-f luorif enoksi )propyyli )-N-etyyli-l-piperat- siinikarboksiamidi-hydrokloridi 15 Seosta, joka sisälsi 4,7 g (0,03 moolia) N-etyyli- 1-piperatsiinikarboksiamidia, 6,8 g (0,36 moolia) 3-(fluori f enoksi )-propyylikloridia, 5,0 g natriumkarbonaattia ja 10 ml etanolia, refluksoitiin sekoittaen 60 tuntia. 50 ml vettä lisättiin ja seos uutettiin kahdesti eetterillä.
20 Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoli/eetteriin ja hydrokloridi valmistettiin lisäämällä etanoliin liuotettua kloorivety. Kiinteä aine suodatettiin ja uudelleen kiteytettiin 2-butanoni/isopropanolista (4:1). Saatiin 25 1,8 g 4-(3-(p-fluorifenoksi)propyyli)-N-etyyli-l-piperat- siinikarboksiamidi-hydrokloridia. Tuotteen sulamispiste 011 207-208°C.
Esimerkki 7 4-(3-(p-fluorifenoksi)propyyli)-N,N-dimetyyli-1-30 piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 5,6 g (0,05 moolia) p-fluori-fenolia, 12,8 g (0,55 moolia) 3-(N,N-dimetyyli-4-piperat-siinikarboksiamidi)-propyylikloridia, 10,0 g kaliumjodi-dia, 8,1 g natriumkarbonaattia ja asetonia, refluksoitiin 16 80 448 72 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin kolme kertaa eetterillä. Orgaaninen kerros ja eette-riuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuottimet 5 haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoli/eetteriin ja hydrokloridi valmistettiin lisäämällä kloorivedyn etanoli-liuosta. Kiinteä aine suodatettiin ja uudelleenkiteytet-tiin 2-butanoni/isopropanolista. Saatiin 0,6 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste oli 185-187°C.
Il
Claims (6)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten piperatsiinikarboksiamidijohdan-5 naisten ja niiden farmaseuttisesti aktiivisten suolojen valmistamiseksi, o! 10 /Ή -s </ y—X-(CH2)3-N N-C (I) Hl -' R3/>lCH2»mXz 15 jossa kaavassa R1 on vety, halogeeni tai trifluorimetyyli, X on happi tai rikki, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä, m on 2 tai 3, 20. on happi tai rikki, ja Z on -NR4R5, jossa R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, C3.3 -alkyyliä, C3 _6-sykloalkyyliä, hydroksietyyliä tai fenyyliä, tai Z on morfolino tai piperidino, joka voi olla substi-tuoitu metyylillä, tunnettu siitä, että 25 a) yhdiste, jonka kaava on U 'S-X-CH2CH2CH2-M (II) 30 jossa X ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä ja M on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ti 35 /~K // HN n-'/ (III) R / 'Z R3 lCH2»m ie 80 448 jossa R2 , R3 , Y, Z ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 5 X-CH9CHoCHo- NH (IV) 10 jossa R2 , R2 , R3, X ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin R4-NCO (V) kanssa, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai isotiosyanaatin 15 R4-NCS (VI) kanssa, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai karbamoyylijohdannaisten L-CY-Z (VII) kanssa, jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, tai c) yhdiste, jonka kaava on 20 V v—XH (Vili) RlA=/ 25 jossa Rx ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2 30 /~K / , , M-CH2CH2CH2-N n -f/ (IX) 35 jossa M, R2 , R3 , m, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai ti 19 80 448 d) yhdiste, jonka kaava on R2 y 5 (/ V- X-CHoCHoCH^-l/ \j-^ (X) Vw£. jossa Rx , R2 , R3 , m, X, Y ja L tarkoittavat samaa kuin 10 edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen Z-H kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 tarkoittavat vetyä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa m on 2.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I 20 mukainen yhdiste, jossa X ja Y tarkoittavat happea.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on fluori.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-metyyli-l-piperatsiini-karboksiamidi, 4- [3-(p-f luorifenoksi )propyyli] -N-etyyli-l-piperatsiini-karboksiamidi, 30 4- [3- (p-f luorifenoksi )propyyli]-N-syklopropyyli-l-piperat- siinikarboksiamidi, 4- [3-(m-trifluorimetyylifenoksi )propyyli] -N-etyyli-l-pi-peratsiinikarboksiamidi, 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-N-metyyli-l-piperatsiini-35 tiokarboksiamidi, 20 80448 4-[3-(p-fluoritiofenoksi)propyyli]-N-etyyli-l-piperatsii-nikarboksiamidi, 4- [ 3- (p-fluor if enoksi )propyyli] -N, N-dimetyyli-l-piperat-siinikarboksiamidi tai 5 1-morf olinokarbonyyli-4 - [3 - (p-fluor if enoksi )propyyli] pi- peratsiini. II 2i 80448
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8500573 | 1985-02-08 | ||
| SE8500573A SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| SE8600038 | 1986-01-31 | ||
| PCT/SE1986/000038 WO1986004584A1 (en) | 1985-02-08 | 1986-01-31 | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863872A7 FI863872A7 (fi) | 1986-09-25 |
| FI863872A0 FI863872A0 (fi) | 1986-09-25 |
| FI80448B FI80448B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80448C true FI80448C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=20359046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863872A FI80448C (fi) | 1985-02-08 | 1986-09-25 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778789A (fi) |
| EP (1) | EP0211928B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0723365B2 (fi) |
| AU (1) | AU581285B2 (fi) |
| CA (1) | CA1258453A (fi) |
| DK (1) | DK156833C (fi) |
| FI (1) | FI80448C (fi) |
| HU (1) | HU217619B (fi) |
| IL (1) | IL77734A (fi) |
| SE (1) | SE8500573D0 (fi) |
| WO (1) | WO1986004584A1 (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5404594A (en) * | 1993-04-05 | 1995-04-11 | Ring; Russel F. | In-line toilet bowl cleaner apparatus |
| SE9504661D0 (sv) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| TWI250152B (en) | 1998-07-21 | 2006-03-01 | Eisai Co Ltd | N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer |
| SE9904674D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE9904673D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0001209D0 (sv) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
| WO2002094794A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Astrazeneca Ab | 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders |
| SE0203300D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203302D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0203303D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0401968D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
| KR101234421B1 (ko) | 2004-08-02 | 2013-02-18 | 아스트라제네카 아베 | 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 |
| JP2011520956A (ja) * | 2008-05-20 | 2011-07-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 不安大うつ病性障害を処置する方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3000892A (en) * | 1959-11-16 | 1961-09-19 | Paul A J Janssen | 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines |
| AR207031A1 (es) * | 1974-03-06 | 1976-09-09 | Kyorin Seiyaku Kk | Procedimiento para preparacion de nuevos derivados de 1-(3-fenilpropil)-4-furoilpiperacina |
| JPS5346988A (en) * | 1976-10-07 | 1978-04-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Piperadine derivative |
| DE2834114A1 (de) * | 1978-08-01 | 1980-02-14 | Schering Ag | Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| JPS56115769A (en) * | 1980-02-18 | 1981-09-11 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Piperazine derivative and its preparation |
| JPS57500828A (fi) * | 1980-06-16 | 1982-05-13 | ||
| NZ202665A (en) * | 1981-12-02 | 1986-04-11 | Ferrosan Ab | Diphenylbutyl-1-piperazinocarboxylate derivatives and pharmaceutical compositions |
| FR2522325B1 (fr) * | 1982-02-26 | 1985-08-09 | Delalande Sa | Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| SE8304361D0 (sv) * | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Ferrosan Ab | Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives |
| EP0423661A3 (en) * | 1989-10-20 | 1993-08-04 | Insite Peripherals, Inc. | Dual magnetic head and method for writing on very high track density and conventional track density floppy disk |
| DE19505459A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Patent Treuhand Ges Fuer Elektrische Gluehlampen Mbh | Schaltungsanordnung zum Betrieb einer Entladungslampe |
-
1985
- 1985-02-08 SE SE8500573A patent/SE8500573D0/xx unknown
-
1986
- 1986-01-29 IL IL77734A patent/IL77734A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-31 WO PCT/SE1986/000038 patent/WO1986004584A1/en not_active Ceased
- 1986-01-31 HU HU488/86A patent/HU217619B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-31 AU AU55146/86A patent/AU581285B2/en not_active Ceased
- 1986-01-31 JP JP61501235A patent/JPH0723365B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-31 EP EP86901539A patent/EP0211928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-31 US US06/930,310 patent/US4778789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-06 CA CA000501267A patent/CA1258453A/en not_active Expired
- 1986-09-25 FI FI863872A patent/FI80448C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 DK DK476986A patent/DK156833C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK156833C (da) | 1990-03-12 |
| FI80448B (fi) | 1990-02-28 |
| WO1986004584A1 (en) | 1986-08-14 |
| DK156833B (da) | 1989-10-09 |
| HU217619B (hu) | 2000-03-28 |
| HUT56556A (en) | 1991-09-30 |
| DK476986D0 (da) | 1986-10-06 |
| DK476986A (da) | 1986-10-06 |
| SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 |
| FI863872A7 (fi) | 1986-09-25 |
| IL77734A (en) | 1990-08-31 |
| JPS62501775A (ja) | 1987-07-16 |
| AU5514686A (en) | 1986-08-26 |
| EP0211928A1 (en) | 1987-03-04 |
| CA1258453A (en) | 1989-08-15 |
| AU581285B2 (en) | 1989-02-16 |
| JPH0723365B2 (ja) | 1995-03-15 |
| US4778789A (en) | 1988-10-18 |
| EP0211928B1 (en) | 1991-05-02 |
| FI863872A0 (fi) | 1986-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6015900A (en) | N-aminoalkylfluorenecarboxamides | |
| US6656943B2 (en) | 1-phenyl-4-benzlpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| FI80448C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
| DK154078B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf | |
| US6221869B1 (en) | N-aminoalkyldibenzothiophenecarboxamides new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| DE2311570A1 (de) | 4-aminochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| JPH0723364B2 (ja) | 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
| US3364220A (en) | Heterocyclicaminoalkylguanidines | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| JPS6055068B2 (ja) | １−（３−ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン | |
| KR20030024919A (ko) | Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US5703237A (en) | N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US3787419A (en) | N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides | |
| US3331845A (en) | 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines | |
| US3646146A (en) | Diphenylcyclopropyl-methyl-amines | |
| US5703235A (en) | N-Aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| KR100307845B1 (ko) | 신규한n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드신규한도파민수용체서브타입특이적리간드 | |
| DE69011714T2 (de) | Kalziumantagonisten. | |
| DD153691A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivaten | |
| US4045572A (en) | 3-amino-1-phenyl-1h,5h,-benzo-2,4-thiazepines | |
| WO2000012500A2 (en) | 2-aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl) methylimidazoles: dopamine d4 receptor subtype ligands | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| MXPA98008541A (en) | N-aminoalquil-2-antraquinoncarboxamidas; new specific ligands of the dopam receiver subtype |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: BIOVITRUM AB |
|
| MA | Patent expired |