JPS6055068B2 - １−（３−ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン - Google Patents

１−（３−ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン

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JPS6055068B2
JPS6055068B2 JP57088171A JP8817182A JPS6055068B2 JP S6055068 B2 JPS6055068 B2 JP S6055068B2 JP 57088171 A JP57088171 A JP 57088171A JP 8817182 A JP8817182 A JP 8817182A JP S6055068 B2 JPS6055068 B2 JP S6055068B2
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acid
halo
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗うつ剤活性及ひ抗高血圧剤の鎮静副作用を阻
止する能力を有する新規１−（３−ハカー２−ピリジニ
ル）ピペラジン及びその薬学的に許容される塩に関する
ものである。
本発明は更にこれら新規化合物を製造する方法及び新規
化合物からなる薬学的組成物に関するものである。ピペ
ラジニル化合物は有用な薬理学的性質を有する化合物の
なかにあつて特に普遍的なものである。ピペラジニルピ
ラジン（米国特許第４０８１５４２号及び４０８２８４
４号）ピペラジニルキノキサリン（フランス特許第２２
３６４９時）及び２−ピペラジニルー５（及び／或は６
）一置換ピリジン（米国特許第４０７８０６３号）は無
食欲誘発性物質として知られている。これらの物質はま
たセロトニンのレベルに対する薬理学的影響の故に抗抑
制剤活性を有しているとも言われている。こゝに於て、
本発明は１−（３−ハロー２−ピリジニル）ピペラジン
を供給するものである。この物質は抗うつ剤であり、α
２−アドレナリン受容体部位を選択的に拮抗するという
これらの物質・の能力の故に、抗高血圧剤の鎮静作用を
阻止するという活性を有する。鎮静の複雑な臨床的な段
階は、中枢神経系に於るモノアミン類の機能的な欠陥に
関係している、という概念は現在広く受け入れられてい
る。
多くの生化学的及び臨床的な観察は、鎮静的な病気の多
くの形能は脳の機能的に重要な部位に於るアドレナリン
活性の低下と関連しているという提案を支持している。
例えば、アミトリプチリン及びイミプラミンなどの古典
的な抗うつ剤は、ノルエピネフイリン及び／或はセロト
ニンのニューロン性の再吸収を阻止するように働き、そ
れによつてモノアミンの神経伝達剤としての能力を高め
ると信じられている。ノルエピネフイリン再吸収遮断剤
と選択的なα２−アドレナリン受容体拮抗剤の組合せは
、これらの効果は少なくとも相加的であるが、本発明の
もう１つの見地を形成している。
神経伝達剤であるノルエピネフイリンに対する後シナプ
シス性対応を媒介するα１−アドレナリン受容体に加え
て、他のアドレナリン受容体が交感神経末端又はその近
くに存在する。
これら後者の受容体α２−アドレナリン受容体は、衝撃
によつて誘起される前シナプシス末端からのノルエピネ
フイリンの放出を抑制することによつて、ノルアドレナ
リン性の神経伝達を調節する負のフィードバック系の一
部を形成している。α２−アドレナリン受容体の活性化
は、通常神経衝撃によつて神経末端から放出されるノル
エピネフイリンの量を減少させ、一方α２−アドレナリ
ン受容体の拮抗はノルエピネフイリンの放出を増加させ
る。従つてα２−アドレナリン受容体を遮断する分子は
、ノルアドレナリン機能を向上させ、アドレナリン機能
の絶対的又は相対的な欠乏と関係した鎮静を治療するた
めの別の手段を提供する。生体内に於てノルエピネフイ
リンの再吸収を阻害する最小の性質を有するということ
が報告されている臨床的に有効な抗うつ剤であるミアン
セリンは、α２−アドレナリン受容体を遮断する。
しかし、ミアンセリンはα１一又はα２−アドレナリン
受容体に対して、何らの重要な選択性を示すことができ
ない。このことは、ミアンセリンは生体内に於てはα２
一受容体を遮断するのに必要な投葉量とほＳ゛等しい量
でα１一受容体を遮断するということを示唆している（
ＣＩｉｒｌｅｓｃｈｍｉｄｔ等、，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．
ＰｈａｒｍａｃＯｄｙＴｌ．Ｔｈｅｒ．２４２，５９（
１９７９））。本発明の化合物はα２−アドレナリン受
容体に対して高等に選択的であり、より非選択的なα１
，，α２一拮抗剤に比較して明確な治療上の利点を有し
ている。α１ （又は後シナプシス性の）遮断は、α２
一遮断によつて開始されるノルアドレナリン性の伝達の
増加を妨害するから、α２−アドレナリン受容体を選択
的に拮抗する化合物はノルアドレナリン性シナプシスに
於る神経伝達の高まりを誘起する。更に、α，一受容体
遮断の性質が減少した分子、例えば本発明の化合物は、
望ましからざる副作用である直立性低血圧病を起こすこ
とが少ない（Ｓｙｒｌｄｅｒ，ＰｈａｒｍａｋＯｐｓｙ
ｃｈｉａｔｌ３，６２（１９８０））。ある種の抗高血
圧剤によつておこる鎮静の限限られた副作用は、前シナ
プシス性のα２−アドレナリン受容体の刺激と関連して
いると信じられている。
しかし、これら血圧低下剤による血圧の低下は、これら
の受容体に関連しておらず、むしろ後シナプシス性のア
ドレナリン受容体に関連している（Ｂｉｒｃｈ等，Ｂｒ
．Ｊ．ＰｈａｍｌａｃＯｌ．６８，ｌＯ７Ｐ（１９７９
））。選択的なα２一受容体の拮抗剤は、ある種の血圧
降下剤によつて誘起される鎮静の逆の作用を減少させる
のに有用なはずである。例えば、選択的なα２一受容体
の遮断剤、ヨヒンピンはクロニジンによつて起る鎮静（
Ｄｒｅｗ等，Ｂｒ．Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．６７，ｌ
３３（１９７９））及びねずみに於るメチルドーパの運
動性の鎮静効果（Ｃｌｌｒｌｅｓｃｈｍｉｄｔ等，Ａｒ
ｃｈ．Ｉｎｔ．ＰｈａｒｍａｃＯｄｙＴｌ．Ｔｈｅｒ．
，２４４，２３ｌ（１９８０））を拮抗する。更に、ヨ
ヒンピンは人間に於るクロニジンによつて誘起される鎮
静を減少させることが報告されている（Ａｕｔｒｅｔ等
，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｌｎ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．ｌ２，
３ｌ９（１９７７））。本発明の化合物は、α２−アド
レナリン受容体に対して高度に選択的てあり、血圧降下
作用に影響することなく抗高血圧剤の鎮静効果を効率的
に減少させる。本発明は１−（３−ハロー２−ピリジニ
ル）ピペラジン又はその薬学的に許容される塩に関する
ものである。ここに言うハロとは塩素，臭素，又は弗素
、特に弗素のことである。本発明の範囲内に入る薬学的
に許容される塩には、薬学的に許容される酸一付加塩が
含まれる。
これらの酸一付加塩の調製に有用な酸には、なかんずく
、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸及び臭化水素酸）、硫
酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、２−アセトキ
シ安息香酸、サリチル酸、コハク酸、テオフイリン、８
−クロロテオフイリン、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−アセ
トアミド安息香酸、メタンスルホン酸又はエタンジスル
ホン酸等の有機酸が含まれる。本発明の新規化合物は式
１の２−Ｙ−３−ハローピリジンと式■のピペラジンと
の反応によつて調整される。
反応順序は次の通りである： 式中、Ｙはハロゲン、特に塩素、メタンスルホニルオキ
シ等のＣ１−５アルキルスルホニルオキシ；又はベンゼ
ンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシ等の
アリールスルホニルオキシ；メタンスルホニルオキシ等
のＣ１−５アルキルスルホニルオキシ；ベンゼンスルホ
ニル又はトルエンスルホニル等のベンゼノイド アリー
ルスルホニルであり、Ｒは−Ｈ又は 八 である。
Ｒ１は水素、Ｃ１−３アルキル、フェニル、トリル、キ
シリル等のベンゼノイドアリール、Ｃ１−３アルコオキ
シ、フェノキシ、トリルオキシ、キシリルオキシ等のベ
ンゼノイドアリールオキシ又は一ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２及び
Ｒ３は独立して水素又はＣ１−３アルキルであり、或は
Ｒ２とＲ３が共同してテトラメチレン、ペンタメチレン
又は一（ＣＨ２）２０（ＣＨ２）２−を形成する）であ
る。工程Ａはほく室温から約２００℃までの範囲の温度
で、好ましくは不活性雰囲気下、例えはＮ２、Ｈｅ又は
Ａｒｌに於て、多量の式■の所望する化合物が得られる
まで、典型的には約０．２５から約５日間、好ましくは
約０．５から約３日間の期間遂行する。
この反応は溶媒の存在しない条件下、或はＣ２−５アル
カノール、好ましくはブタノール、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の不活
性な有機溶媒の存在下で行なつ。
工程Ｂに対しては、酸性又は塩基性の加水分解条件を用
いる。
塩基性加水分解には、ＫＯＨやＮａＯＨなどのアルカリ
金属水酸化物が好ましい。最良の結果を得るために少な
くとも２モル当量の塩基が必要であるが、２−１０当量
の過剰量が好ましい。溶媒はＨ２Ｏを使用することが可
能であるが、メタノール、エタノール、エチレングリコ
ール又はＤＭＦ等の水と混和する補助溶媒を添加するこ
とも可能である。加水分解は約室温から約２００℃の範
囲の温度に於て、好ましくはＮ２、Ｈｅ又はＡ樗の不活
性雰囲気下、典型的には約１時間から約２日間、好まし
くは約３時間から１日間行なう。酸加水分解には、稀釈
した又は濃厚な水性の鉱酸、例えばＨＣＩ又はＨＢｒｌ
又は稀釈した又は濃厚な硫酸が好ましい。
エタノール、酢酸、エチレングリコール等の水と混和す
る有機溶媒を添加することが可能である。反応温度は約
室温から約１５０℃の範囲にわたり、不活性な雰囲気が
好ましい。約１時間から２日間の反応時間が要求される
が、好ましいのは３時間から１日間である。他の１つの
方法は、ピペラジン窒素からのＮ一”アルキル、アルケ
ニル又はアルアルキル基の除去からなつている。
これらの基はエーテル、クロロホルム、トルエン又はベ
ンゼン等の無水の非プロトン性の溶媒中、０℃から溶媒
の沸点までの間の温度に於て、１当量のシアトゲン プ
ロミド、力・ルボアルコオキシハライド、カルボハロア
ルコオキシハライド、カルボアルケノキシ ハライド、
カルボアリールオキシ ハライド又はカルボアリールア
ルコオキシ ハライドとの反応によつて除去され、構造
■の化合物を与える。
式中、Ｒ２は−ＣＮ又は であり、Ｒ３はＣ
１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ビニル又は１
−プロペニル等のＣ２−４アルケニル、フェニル等のベ
ンゼノイド アリール、又はフェニルーＣ１−３アルキ
ル等のベンゼノイドアリールＣ１−３アルキルである。
これらの基Ｒ２は、次いで置換基１−１ の加水分
解について記述したのと同様の酸又はアルカリ加水分解
によつて除去される。カルバメート■、のうちのあるも
のは他の方法によつて２級アミンに変換される。
例えばβ，β，β一トリクロロエチル カルバメート（
ＣＣｌ，ＣＨ９品−Ｎ／）はＣ１−３アルカノール又は
水性の酢酸中、過剰の亜鉛末と加熱することによつて２
級アミンに変換される。
アルケニル カルバメート（例えば ０Ｈ２．Ｈ４見，−Ｎ２はＣ１−３アルカノール中の無
水のＨＣｌ、又は酢酸中のＨＢｒｌ又は酢酸水中のＨｇ
（０Ａｃ）２で処理することにより除去される。
好ましい脱アルキル方法は、３級アミンをエーテル、Ｃ
ＨＣｌ３又はトルエン等の無水の非プロトン性の溶媒中
、約０又から約５０′Ｃに於て１−３日間ホスゲン（Ｃ
ＯＣｌ２）と反応させ次いで激しく攪拌しながら約２５
℃から約１００℃に於て過剰の水を加え、１−１満間処
理する。
Ｎ−ベンジル誘導体の場合、アルアルキル化は上述した
すべての方法、及びＰｄ，．ｐｔ，．ｐｔＯ２又はラネ
ーニツケル触媒を用い、約１気圧から約５洩圧のもとで
３時間ないし１日間、アルコール、酢酸又はＨ２Ｏ等の
溶媒中水素添加することによつて除去することが可能で
ある。
他のもう１つの方法は以下に記すとおりであり、ピリジ
ンーＮ−オキシドの還元からなつている適した還元剤は
スズ、亜鉛、Ｆｅ又は無機又は有機の酸中の２酸化硫黄
、トリフェニルホスフィン、亜砒酸ナトリウム、蓚酸第
１鉄一粒状化した鉛、及びパラジウム炭素、ラネーニツ
ケル等を用いた触媒的水素添加である。
適した溶媒には、水、酢酸、低級アルコール等の極性の
溶媒が含まれる。反応は約０℃から約１５０℃で行なう
。もう１つの方法は以下のようなピペラジン環の形成か
らなるものである。式中、Ｘは同一又は異なるものであ
つて、ハロゲン、トシルオキシ、メシルオキシ、又はト
リアルキルアンモニウム等の置換され得る基である。
一般に上述の反応は、反応試薬を水、ジメチルホルムア
ミド、アルコール等の極性溶媒中、約０℃から約２５（
代）に加熱することによつて進行する。患者に於てα２
−アドレナリ７受容体を選択的に拮抗するというこの新
規の方法では、新規化合物又は薬学的に許容されるその
塩を、１日当り体重１ｋ９について約０．０１ないし約
２０ｍ９、好ましくは１日当り体重１ｋ９について約０
．１から約１０ｍ９の範囲の量を１回投与又は２ないし
４回に分けて投与する。これらの投薬は抗高血圧治療に
よつてひきおこされる抑制又は鎮静を治療するうえで有
用である。
ノルエピネフイリン再吸収遮断剤の抗鎮静剤と併用する
場合、各々の薬剤の投与量を半分にすることが推奨され
る。
上述した投与の場合、本発明の化合物又はその薬学的に
許容される塩は、経口、腹腔、皮下、静脈又は筋肉内投
与する。
上述に薬剤は経口的に、例えば錠剤、トローチ、カプセ
ル、大丸薬、懸濁液、シロツプ、ウェハー、チユーイン
ガム又は当業界に於て認められている方法によつて調製
されたもの、て投与するのが好ましい。そのような治療
上有用な組成物又は調製物中の活性化合物の量は、適当
な投与量が得られるように調製する。以下に本発明に係
る化合物の毒性試験結果を示す。化合物：１−（３−フ
ルオロー２−ピリジニ ル）ピペラジン２塩酸塩実
験動物：マウスＣＦ−１ 性 別： 雌 投与経路：経口 賦形剤 ：注射用蒸留水 算出ＬＤ５Ｏ：３１３（２８２−３４９）Ｍ９／Ｋ９ｌ
すべての投与量について２紛以内に活性減少２２００ｍ
９／Ｋ９以上の投与量については４紛以内に運動失調、
振せんおよび強直性痙皐が観察さ六１ナー４８乃至２粉
で死亡 〔備考〕 すべての投与量は化合物全体として計算した。
実施例１１−（３−フルオロー２−ピリジニル）ピペラ
ジン２塩酸塩４０ｍ１のｎ−ブタノール中の２−クロロ
ー３−フルオロピリジン（５００ｍ９、４．２５ミリモ
ル）と無水ピペラジン（３．６６ｇ１４２．５ミリモル
）の溶液を攪拌しながら１ＦＲ間攪拌する。
真空中で濃縮乾固した後、残渣をトルエンと稀カセイソ
ーダ溶液（５％Ｗ／Ｖ）の間で分配する。トルエン相を
飽和食塩水で洗い、Ｎα２Ｓ０４で乾燥し、濃縮して０
．６５ｇの油とする。この油をエタノール性塩化水素で
処理し、粗物質を最少量のメタノールニエタノール（１
：１）混液に溶かし、酢酸エチルを加えて濁りを生じさ
せることによつて結晶化し、０．３ｋｇ（３５％収率）
の生成物、融点２０３−２１０℃を得る。計算値：Ｃａ
Ｈｌ２ＦＮ３●２ＨＣ１：Ｃ，４２．５３；Ｈ，５．５
５；Ｎ，ｌ６．５３実測値：Ｃ，４２．ｌ６：Ｈ，５．
６４；Ｎ，ｌ６．３９実施例１に記載したのと実質的に
同じ方法により、そこで使用した２−クロロー３−フル
オロピリジンの代りに等モル量の３−ブロモー２−クロ
．口ピリジン又は２，３−ジクロロピリジンを使用する
ことによつてそれぞれ１−（３−ブロモー２ーピリジル
）ピペラジン塩酸塩、融点１８０℃（分解）及び１−（
３−クロロー２−ピリジル）ピペラジン塩酸塩、融点１
４２−１４４℃が生産される。
）実施例２１−（３−フルオロー２−ピリジニル）ピペ
ラジン２塩酸塩段階Ａ：１−（３−フルオロー２−ピリ
ジニル） 一４−カルボエトキシ ピペラジンの調
製６０ｍ１のｎ−ブタノール中の２−クロロー３
−フルオロピリジン（６５０ｍ９、５．０６ミリモル）
とエチルＮ−ピペラジノカルボキシレート（１．６１ｇ
１１０．２ミリモル）溶液を窒素下で攪拌しながら１８
時）間還流する。
減圧下で濃縮乾固した後、残渣を酢酸エチル及び水の混
液に溶かす。酢酸エチル相を再び水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥しｐ過し、濃縮する。１−（３−フルオ
ロー２−ピリジニル）ピペラジンのＮ−カルボエトキシ
誘導体を更にシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ
）のクロマトグラフィーによつて精製する。
段階Ｂ：１−（３−フルオロー２−ピリジニル） ピ
ペラジン２塩酸塩の調製５０ｍ１の？塩酸中の１−（３
−フルオロー２ーピリジニル）−４−カルボエトキシピ
ペラジン溶液Ｎ２下で６時間攪拌しながら還流する。
残渣をエタノ−ルー酢酸エチルから再結晶化すると１−
（３−フルオロー２−ピリジニル）ピペラジン２塩酸塩
が得られる。実施例３ １−（３−フルオロー２−ピリジニル）ピペラジン マ
レイン酸水素塩段階Ａ：１−（３−フルオロー２−ピリ
ジニル） −４−ホルミルピペラジンの調製４０ｍ１
のｎ−ブタノール中の２−クロロー３−フルオロピリジ
ン（５００ｍ９、４．２５ミリモル）と１ーピペラジン
カルボキサアルデヒド（９７０ｍ９、８．５０ミリモ
ル）の溶液を攪拌しながら窒素下で１８時間攪拌する。
真空中て濃縮乾固した後、残渣をトルエンと水の間で分
配する。トルエン抽出物を飽和食塩水て洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮して油とする。このＮ−ホル
ミル誘導体をシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ
）のクロマトグラフィーによつて精製する。段階Ｂ：１
−（３−フルオロー２−ピリジニル） ピペラジン
マレイン酸水素塩の調製１０％の水酸化ナトリウム溶液
１２ｍ１を含有する５０ｍ１のエタノール中の１−（３
−フルオロー２−ピリジニル）−４−ホルミルピペラジ
ン溶液を攪拌８しながら、窒素下で■時間還流する。
減圧下、４０一４５０℃に於て大部分のエタノールを除
去した後、有機生成物をトルエンで抽出する。このトル
エン抽出物を飽和食塩水て洗い、無水の硫酸ナトリウム
て乾燥し、ｐ過し、濃縮して油とする。こ．の油をエタ
ノールに溶かし、当量のマレイン酸で処理し、酢酸エチ
ルを添加すると１−（３−フルオロー２−ピリジニル）
ピペラジンのマレイン酸水素塩が沈殿する。１−（３−
フルオロー２−ピリジニル）ピペラ・ジン マレイン酸
水素塩は融点１６５−１６６℃を有する。
実施例４ １−（３−フルオロー２−ピリジニル）ピペラジン マ
レイン酸水素塩段階Ａ：１−メチルー４−（３−フルオ
ロー２− ピリジニル）ピペラジンの調製５０ｍ１
のｎ−ブタノール中の２−クロロー３−フルオロピリジ
ン（１．０ｇ１＆５ミリモル）及びＮ一メチルピペラジ
ンの溶液を１ａ寺間攪拌しながら還流する。
減圧下、５０℃で濃縮した後、残渣をエチルエーテルと
５．０％ＮａＯＨ溶液間で分配する。酢酸エチル相を飽
和食塩水で洗い、Ｎα２Ｓ０，で乾）燥し、淵過し、減
圧下で濃縮する。油状の生成物をメタノール中のフマー
ル酸で処理し、エチルエーテルで沈殿させることにより
フマール酸水素塩、融点１４８−１４９′Ｃに交換する
。段階Ｂ：１−（３−フルオロー２−ピリジニル）
ピペラジン マレイン酸水素塩２５ｍ１のトルエン中
の１−メチルー４−（３−フルオロー２−ピリジニル）
ピペラジン（イ）．９８ｇ，．５．０ミリモル）溶液を
氷浴で冷却しながら、これにトルエン中の１２．５％の
溶液のホスゲン３．９６ｇを”加える。
５−１０℃で１時間攪拌した後、この混合液を２０−２
５℃にもどし、この温度に３日間保つ。
次いで１０ｍ１の水を加え、混合液を激しく５０℃で６
時間攪拌する。水相を除去し、１０％ＮａＯＨ溶液で塩
基性にし、生成物を酢酸エチルて抽出する。酢酸エチル
抽出物を飽和ＮａＣｌ−Ｈ２Ｏ溶液て洗い、無水硫酸ナ
トリウムて乾燥し、ろ過し、濃縮して油とする。この油
をエタノールに溶かし、当量のマレイン酸で処理し、酢
酸エチルを加えるとマレイン酸水素塩が沈殿する。実施
例５ １−（３−フルオロー２−ピリジニル）ピペラジン２塩
酸塩段階Ａ：１−ベンジルー４−（３−フルオロー２
−ピリジニル）ピペラジン２塩酸塩の 調製 ５０ｍ１のｎ−ブタノール中の２−クロロー３−フルオ
ロピリジン（１．０ｇ１８．０５ミリモル）とＮ−ベン
ジルピペラジン（３．０ｇ，．１７ミリモル）の溶液を
攪拌しながら２碕間還流する。
減圧下、５σＣて濃縮後、残渣を酢酸エチル及び５％の
水酸化ナトリウム溶液間で分配する。トルエン相を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮して油とする。この油をエタノール性塩化水素で処
理し、エタノ−ルー酢酸エチル混液から再結晶化すると
１−ベンジルー４−（３−フルオロー２−ピリジニル）
ピペラジンの２塩酸塩が得られる。段階Ｂ：１−（３−
フルオロー２−ピリジニル） ピペラジン２塩酸塩の
調製２０ｍ１の氷酢酸中の１−ベンジルー４−（３−フ
ルオロー２−ピリジニル）ピペラジン２塩酸塩（５００
ｍ９、１．８ミリモル）溶液を、２気圧の水素雰囲気中
１００ｍｇの酸化白金触媒と共に５０℃で振とうし、１
当量の水素が吸収されるまで反応を行なう。
触媒をｐ去し、淵液を減圧下で濃縮する。残渣をエタノ
−ルー酢酸エチル混液から再結晶化すると１−（３−フ
ルオロー２−ピリジニル）ピペラジンの２塩酸塩が得ら
れる。実施例６ １−（３−フルオロー２−ピリジニル）ピペラジン２塩
酸塩の段階Ａ：２−クロロー３−フルオロピリジンＮ
ーオキシドの調製７０ｍ１の氷酢酸中の２−クロロー
３−フルオロピリジン（１１．８ｇ１０．１０モル）と
１１．４ｍ１の３０％過酸化水素の混合物を７５℃で４
時間攪拌する。
更に３０％の過酸化水素、３×５ｍ１を２Ｓ間にわたつ
て添加し、次いて３ｍ１の飽和亜硫酸ナトリウム溶液を
加える。この反応混合液を減圧下、５５−６０℃に於て
約２５ｍ１に濃縮し、３０ｍ１の水てうすめ、炭酸カリ
ウムて塩基性にする。粗Ｎ−オキシドを酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で
濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー（２７０Ｍ
ｅ０Ｈ−９８％ＣＨＣｌ３（Ｖ／■）混液）によつて２
−クロロー３−フルオロピリジンＮ−オキシドが液体と
して得られる。段階Ｂ：２−（１−ピペラジニル）−３
−フルオ 口ピリジンＮ−オキシド１５ｍ１のｎ−ブ
タノール中の２−クロロー３−フルオロピリジンＮ−オ
キシド（４００ＴｒＬｇ、３．０ミリモル）及びピペラ
ジン（１．３ｇ１１５ミリモル）の溶液を攪拌しながら
加時間還流する。
減圧下、５５−６０攪Ｃで濃縮後残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、５０％のメタノ−ルー塩化メ
チレン混合溶媒によつて粗Ｎ−オキシドを溶出する。適
当な溶出区分を濃縮すると油状残渣の表題化合物が得ら
れる。段階Ｃ：１−（３−フルオロー２−ピリジニル）
ピペラジン２塩酸塩の調製１０ｍ１の氷酢酸中の３
−フルオロー２−ピリジニル ピリジンＮ−オキシド溶
液を約８５℃に加温し、無水塩化水素ガスを飽和させ、
２酸化硫黄を少しずつ流しながら１時間処理する。
減圧下て酢酸を除去し、残渣をエタノ−ルー酢酸エチル
混液から結晶化させて表題化合物を得る。実施例７ １−（３−フルオロー２−ピリジニル）ピペラジン マ
レイン酸水素塩段階Ａ：２−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエ チル）アミノ〕−３−フルオロピリジン
の調製５０ｍ１のｎ−ブタノール中の２−クロロー３
−フルオロピリジン（１．０ｇ１８．５ミリモル）及び
ジエタノールアミン（２．１ｇ１２０ミリモル）の溶液
を窒素下で攪拌しながら２叫問還流する。
減圧下、約５０′Ｃで大部分のｎ−ブタノールを除去し
た後、残渣を酢酸エチルと５％の水酸化ナトリウム溶液
の間で分配する。酢酸エチル相を飽和食塩水て洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を
シリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）のクロマト
グラフィーで精製すると２−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ〕−３ーフルオロピリジンが得ら
れる。段階Ｂ：２−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ〕−３−フルオロピリジン塩 酸塩段階
Ａのジオール生成物（８００ｍ９、４．０ミリモル）を
、氷浴によつて約５℃に冷却した１０ｍ１の塩化チオニ
ルに加える。
この溶液を約２０゜Ｃにもどし、次いで６時間還流しな
がら攪拌する。未反応の塩化チオニルを減圧下、約４０
℃で除去する。１０ｍ１のトルエンを加え、次いで約５
０℃に於て減圧下で濃縮する。
この工程を更に２回繰り返し、残つた２塩化塩酸塩から
未反応の塩化チオニルを完全に除去する。段階Ｃ：１−
（３−フルオロー２−ピリジニル） ピペラジン マ
レイン酸水素塩段階Ｂからの粗２塩化物塩酸塩残渣を５
０ｍｔの無水エタノールに溶かし、無水アンモニアを２
０℃で飽和させ、密封容器中約１００℃で２０時間加熱
する。
約４０−４５℃で減圧下濃縮した後、生成物をトルエン
で抽出する。このトルエン抽出物を飽和食塩水て洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、泊過して濃縮し油とする
。この油をシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）
のクロマトグラフィーにかけ、アンモニアを飽和させた
５％メタノ−ルー９５％クロロホルム混液で溶出し、エ
タノ−ルー酢酸エチル中で１当量のマレイン酸によりマ
レイン酸水素塩に変換する。実施例８ １−（３−フルオロー２−ピリジル）ピペラジン及び関
連化合物のアドレナリン受容体への結合試験α１一及び
α２−アドレナリン受容体結合は、１−（３−ハロー２
−ピリジル）ピペラジン及び表１に示した他の構造的に
関連した数種の化合物について決定した。
α１−アドレナリン受容体への結合の程度は、Ｇｒｅｅ
ｎｇｒａｓｓ及びＢｒｅｍｒｌｅｒ，Ｅｕｒ′．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃＯｌ．５５，３２３（１９７９），によつ
て決定した、表１中てＫ１として表してある。
Ｋｉは子牛の大脳皮質に於ける〔３Ｈ〕プラゾシン結合
部位に一対する各化合物の親和性を表している。α２−
アドレナリン受容体への結合はＬｙＯｎ及びＲａｒＫｌ
ａｌｌ，ＬｌｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ２６，ｌｌ２ｌ（１
９８０）の方法によつて決定し、同様に表１（７）Ｋｉ
として表してある。
この値は子牛の大脳皮質に於ける２〔３Ｈ〕クロニジン
結合部位に対する各化合物のの親和性を示している。表
１ １−（３−ハロー２−ピリジニル）ピペラジン及び関連
化合物のアドレナリン受容体部位への５結合試験した化
合物のうち、本発明の化合物（１，２及び３）は、化合
物５を除き明らかにα２−アドレナリン受容体に対し最
も強い親和性を示し、α１−アドレナリン受容体に対し
ては最も弱い親和性（最高のＫｉ）を示した。
従つてこれら本発明の化合物は他の試験した化合物に比
較して最大の選択性又は最大のＫｉα１／Ｋｉα２比を
有している。実施例９ 活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを一緒に
混合する。
この混合物を用いて適当な大きさの硬殼カプセルを満し
、カプセルの全重量が１００ｍ９となるようにする。実
施例１０ 活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを一緒に
混合する。
この混合物を用いて適当な大きさの硬殼カプセルを満し
、カプセルの全重量が１００ｍ９となるようにする。活
性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを一緒に混
合する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ハロが塩素、臭素又は弗素である化合物１−（３−
    ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン又はその薬学的に許
    容し得る塩。 ２ １−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピペラジン
    又はその薬学的に許し得る塩である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３ ２−Ｙ−３−ハロピリジン（Ｙはハロゲン、Ｃ＿１
    ＿−＿５アルキルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニ
    ルオキシ又はトルエンスルホニルオキシである）をピペ
    ラジンで処理することからなる１−（３−ハロ−２−ピ
    リジニル）ピペラジン（ハロは塩素、臭素又は弗素であ
    る）の製造方法。 ４ ハロが弗素であり、Ｙが塩素である特許請求の範囲
    第３項記載の方法。 ５ 薬学的な担体及び抗うつ剤としての有効量の１−（
    ３−ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン（ハロは塩素、
    臭素又は弗素である）又その薬学的に許容し得る塩から
    なる抗うつ剤。 ６ 化合物が１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）ピ
    ペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である特許請求
    の範囲第１項記載の抗うつ剤。
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