CN101671297B - 4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法 - Google Patents
4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种改进的4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法。主要解决现有制备方法存在的反应条件苛刻，有副反应生成，分离困难，总收率低，不易于大规模生产的技术问题。制备步骤：以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料，与N-叔丁氧羰基哌嗪和碱在有机溶剂中进行N-烷基化反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪(11)；在还原剂作用下，化合物(11)中的硝基被还原后得到1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪(12)；化合物(12)经重氮化碘代反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8)；化合物(8)酸性条件下去保护得到4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)。本发明主要用于大规模化制备4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物。
Description
技术领域：
本发明涉及一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的新的合成方法。
背景技术：
4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物是研究或者/和合成针对辣椒素受体(Vanilloidreceptor1，TRPVl或VR1)新一类拮抗剂的关键中间体。Vanilloid receptor1(据文献(Neuropharmacology2002，42，873))是短暂受体潜在的离子通道家族中的一员(the transient receptor potential(TRP)ion channel family)，是研究新型止痛药开发的重要受体。以4-(2-吡啶基)哌嗪为骨架研究或者合成Vanilloid receptor1有效的拮抗剂日益受到广泛的关注，到目前为止，已经有多种以4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物为骨架的活性结构。文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，3611-3616)报道了针对Vanilloid receptor1受体的拮抗剂化合物1和BCTC以及相应的活性测试实验，文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，719-723)报道了拮抗剂化合物2和相应的活性测试实验，文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，48，1857-1872)报道了拮抗剂化合物3和相应的活性测试实验，文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，49，3719-3742)报道了拮抗剂化合物4和相应的活性测试实验，基于4-(2-吡啶基)哌嗪为骨架的TRPVl拮抗剂其结构分别如下所示：
以上结构均包含了4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物骨架，通过药物分子设计(SAR)，其不同位置上可以引入不同的R基团，得到4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物骨架结构，如下式所示：
然后进行化合物库的合成，广泛筛选找出更具活性和专一性的Vanilloid受体1(VR1)拮抗剂。为了更好的进行官能团转换，R2位置引入一个活性基团非常重要，因此，4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪化合物的制备作为VR1拮抗剂研究/合成的关键中间体，在化合物库的合成中起着重要作用。一旦临床药物的发现，4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪中间体将具有巨大的工业生产价值。
目前，关于4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法，如下所述：
1、文献(Eur.J.Org.Chem.2001，7，1371-1376和J.Med.Chem.2006，49，3719-3742)报道，以3-氯吡啶(5)为原料，在低温下与碘反应生成其取代物(6)，之后与和10当量的哌嗪在高温(250℃)通过微波进行反应生成4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)，最后得到重要中间体1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8)，如下反应式所示：
该方法存在如下缺陷：3-氯吡啶(5)转化为2-氯-3-碘吡啶(6)的碘化反应需要在-78℃低温下进行。
2、文献(J.Org.Chem.2004，69，7752-7754)报道以2-氯-3-硝基吡啶(9)为原料，经还原、重氮化、碘代和保护来制备得到化合物(8)，如下反应式所示：
该方法存在如下问题：2-氯-3-硝基吡啶(9)在该条件进行还原，除了会产生2-氯-3-碘吡啶(6)产物外，反应中经常会产生副产物3-氨基吡啶。
另外，上述两条方法存在如下共同问题：2-氯-3-碘吡啶(6)转化为4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)的N-烷基化取代反应不仅仅需要使用大大过量的哌嗪，而且反应条件苛刻，需要在高温或微波条件下进行反应，且常伴有副产物1，4-二(3-碘-2-吡啶基)哌嗪产生，反应难以控制、产物分离困难，总收率低，不适合大规模制备或工业化生产。
发明内容：
本发明的目的是提供一种优化的、条件温和、具备大规模制备价值的4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法。主要解决现有制备方法存在的反应条件苛刻、有副产物产生、产物分离困难、总收率低不适合规模生产的技术问题。本发明的技术方案：
4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物，其结构下所示。
本发明对4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成路线进行了改进，具体改进的合成路线如下反应式所示：
在上述路线中，以2-氯-3-硝基吡啶(9)为起始原料，与N-叔丁氧羰基哌嗪和碱在有机溶剂中进行N-烷基化反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪(11)；在还原剂作用下，化合物(11)中的硝基被还原后得到1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪(12)；化合物(12)经重氮化碘代反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8)；化合物(8)酸性条件下去保护得到4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)。
在上述N-烷基化反应中，所使用的碱为氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸铯，三乙胺或1，1-二异丙基乙胺等，其用量为化合物(9)的1～3当量，有机溶剂为二甲基亚砜，四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺或正丁醇等，N-叔丁氧羰基哌嗪的其用量为化合物(9)的1～1.5当量，反应温度为20-100℃；在还原反应中，所使用的还原剂为10％的钯碳(Pd/C)，活性镍(RaneyNi)等，其用量为化合物(9)重量的5～10％，所使用的溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯或四氢呋喃等，反应温度为20～60℃；反应压力为12～60psi；在重氮化碘代反应中，所使用的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾等，其用量为化合物(12)的1.5～3当量，所使用的碘盐为碘化钾或碘化钠等，其用量为化合物(12)的2～4当量，所使用的酸为对甲苯磺酸，其用量为化合物(12)的2.5～5当量，所使用的溶剂为四氢呋喃，丙酮，叔丁醇，乙腈或1，4-二氧六环等，反应温度为5～20℃；在去保护反应中，所使用的酸体系为氯化氢的乙醚溶液，氯化氢的甲醇溶液，氯化氢的乙醇溶液，三氟乙酸的二氯甲烷溶液等，其浓度为1～4M，反应温度为0～50℃。
本发明所述的合成路线，起始原料2-氯-3-硝基吡啶(9)已经工业化生产、价格便宜、来源广泛，每步反应的收率高，条件温和，避免了高温或低温的反应。尤其在N-烷基化反应中，仅使用等当量或稍为过量的N-叔丁氧羰基哌嗪即高收率的得到化合物(11)，符合原子经济学；在重氮化碘代反应，使用的酸为对甲苯磺酸，避免了使用传统的强酸，不需加工业污染性铜盐的催化即可获得高收率。每步反应的时间短，操作和后处理简便，中间体无需纯化即可应用于下步反应，可大规模进行制备，并易于工业操作。
本发明的有益效果：本发明涉及一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成，提供了一种起始原料便宜且来源广泛，每步反应的收率高，条件温和，避免了高温或低温，反应条件设计符合原子经济学，避免了使用工业污染性的金属试剂，反应时间短，操作和后处理简便，中间体无需纯化即可应用于下步反应，可大规模进行制备，并易于工业操作的合成方法。4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物可以作为分子结构的骨架，通过药物分子设计(SAR)，广泛用于化合物库的合成和药物研究，筛选出更具活性和专一性的Vanilloid受体1(VR1)拮抗剂。
具体实施方式：
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包含但不限于下列有关内容：
实施例一
4-(3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将2-氯-3-硝基-吡啶(47.5g，0.3mol)，N-叔丁氧基-哌嗪(67g，0.36mol)，碳酸钾(125g，0.9mol)加入到二甲亚砜(500mL)中，在常温下搅拌10分钟，然后将温度升高到90℃，反应5小时。待体系冷至室温，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(500mL×3)提取。合并有机层，干燥浓缩得到4-(3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(87.5g，收率94.6％)，不经纯化即可用于下步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.36-3.41(m，4H)，3.48-3.51(m，4H)，6.70-6.74(q，J＝8.1Hz，J＝4.5Hz，1H)，8.06-8.09(dd，J＝8.1Hz，J＝1.8，1H)，8.26-8.28(dd，J＝4.5Hz，J＝1.8，1H)
实施例二
4-(3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将2-氯-3-硝基-吡啶(4.75g，003mol)，N-叔丁氧基-哌嗪(6.7g，0.036mol)，碳酸钾(12.5g，0.09mol)加入到乙腈(20mL)中，在常温下搅拌10分钟，然后将加热回流18小时。待体系冷至室温，过滤，滤液用水洗，用乙酸乙酯(20mL×3)提取。合并有机层，干燥浓缩得到4-(3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(7.5g，收率81％)，不经纯化即可用于下步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.36-3.41(m，4H)，3.48-3.51(m，4H)，6.70-6.74(q，J＝8.1Hz，J＝4.5Hz，1H)，8.06-8.09(dd，J＝8.1Hz，J＝1.8，1H)，8.26-8.28(dd，J＝4.5Hz，J＝1.8，1H)
实施例三
4-(3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将2-氯-3-硝基-吡啶(4.75g，0.03mol)，N-叔丁氧基-哌嗪(6.7g，0.036mol)，碳酸铯(19.5g，0.06mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在60℃温下搅拌8小时。待体系冷至室温，待体系冷至室温，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(20mL×3)提取。合并有机层，干燥浓缩得到4-(3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(8.5g，收率92％)，不经纯化即可用于下步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.36-3.41(m，4H)，3.48-3.51(m，4H)，6.70-6.74(q，J＝8.1Hz，J＝4.5Hz，1H)，8.06-8.09(dd，J＝8.1Hz，J＝1.8，1H)，8.26-8.28(dd，J＝4.5Hz，J＝1.8，1H)
实施例四
4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将上述的4-(3-硝基-吡啶-2-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(87.5g，0.28mol)溶于无水甲醇(800mL)中，并将RaneyNi(5g)加入反应液中，通入氢气，在40℃，40Psi下反应4小时。过滤，将滤液干燥浓缩得4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(73.8g，收率95％)，不经纯化即可用于下步反应。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.00(t，J＝5.1Hz，4H)，3.50(t，J＝5.1Hz，4H)，3.72(s，2H)，6.76-6.78(q，J＝7.8Hz，J＝6.3，1H)，6.87-6.90(dd，J＝7.8Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.71-7.73(dd，J＝6.3Hz，J＝1.6Hz，1H)。
实施例五
4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将上述的4-(3-硝基-吡啶-2-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(7.5g，0.024mol)溶于无水乙醇(80mL)中，并将10％Pd/C(0.5g)加入反应液中，通入氢气，40Psi室温下反应4小时。过滤，将滤液干燥浓缩得4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(6.7g，收率98％)，不经纯化即可用于下步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.00(t，J＝5.1Hz，4H)，3.50(t，J＝5.1Hz，4H)，3.72(s，2H)，6.76-6.78(q，J＝7.8Hz，J＝6.3，1H)，6.87-6.90(dd，J＝7.8Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.71-7.73(dd，J＝6.3Hz，J＝1.6Hz，1H)。
实施例六
4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将上述的4-(3-硝基-吡啶-2-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(7.5g，0.024mol)溶于无水甲醇(80mL)中，并将10％Pd/C(0.5g)加入反应液中，通入氢气，在40℃，40Psi下反应4小时。过滤，将滤液干燥浓缩得4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(6.7g，收率98％)，不经纯化即可用于下步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.00(t，J＝5.1Hz，4H)，3.50(t，J＝5.1Hz，4H)，3.72(s，2H)，6.76-6.78(q，J＝7.8Hz，J＝6.3，1H)，6.87-6.90(dd，J＝7.8Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.71-7.73(dd，J＝6.3Hz，J＝1.6Hz，1H)。
实施例七
4-(3-碘-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将对甲基苯磺酸(1.15g，6mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后将上一步获得的4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(5.56g，2mmol)加入上述溶液中，冷至10-15℃，缓慢滴加碘化钾(0.83g，5mmol)和亚硝酸钠(0.28g，4mmol)的水(1.2mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH＝9-10，再加入2N硫代硫酸钠(6mL)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)提取。合并有机层，干燥浓缩得4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(6.4g，收率82％)，不经纯化即可用于下步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.14(t，J＝5.1Hz，4H)，3.54(t，J＝5.1Hz，4H)，6.59-6.63(q，J＝7.5Hz，J＝4.8，1H)，7.99-8.01(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5，1H)，9.19-8.21(dd，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz，1H)。
实施例八
4-(3-碘-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将对甲基苯磺酸(576mg，3mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，然后将上一步获得的4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(278mg，1mmol)加入上述溶液中，冷至10-15℃，缓慢滴加碘化钾(415mg，2.5mmol)和亚硝酸钠(138mg，2mmol)的水(0.6mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水(4ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH＝9-10，再加入2N硫代硫酸钠(2mL)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(5mL×3)提取。合并有机层，干燥浓缩得4-(3-碘-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.14(t，J＝5.1Hz，4H)，3.54(t，J＝5.1Hz，4H)，6.59-6.63(q，J＝7.5Hz，J＝4.8，1H)，7.99-8.01(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5，1H)，9.19-8.21(dd，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz，1H)。
实施例九
4-(3-碘-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将对甲基苯磺酸(576mg，3mmol)溶于丙酮(4mL)中，然后将上一步获得的4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(278mg，1mmol)加入上述溶液中，冷至10-15℃，缓慢滴加碘化钾(415mg，2.5mmol)和亚硝酸钠(138mg，2mmol)的水(0.6mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水(4ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH＝9-10，再加入2N硫代硫酸钠(2mL)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(5mL×3)提取。合并有机层，干燥浓缩得4-(3-碘-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.14(t，J＝5.1Hz，4H)，3.54(t，J＝5.1Hz，4H)，6.59-6.63(q，J＝7.5Hz，J＝4.8，1H)，7.99-8.01(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5，1H)，9.19-8.21(dd，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz，1H)。
实施例十
将对甲基苯磺酸(576mg，3mmol)溶于叔丁醇(4mL)中，然后将上一步获得的4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(278mg，1mmol)加入上述溶液中，冷至10-15℃，缓慢滴加碘化钾(415mg，2.5mmol)和亚硝酸钠(138mg，2mmol)的水(0.6mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水(4ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH＝9-10，再加入2N硫代硫酸钠(2mL)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(5mL×3)提取。合并有机层，干燥浓缩得4-(3-碘-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.14(t，J＝5.1Hz，4H)，3.54(t，J＝5.1Hz，4H)，6.59-6.63(q，J＝7.5Hz，J＝4.8，1H)，7.99-8.01(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5，1H)，9.19-8.21(dd，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz，1H)。
实施例十一
4-(3-碘-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将对甲基苯磺酸(576mg，3mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)中，然后将上一步获得的4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(278mg，1mmol)加入上述溶液中，冷至10-15℃，缓慢滴加碘化钾(415mg，2.5mmol)和亚硝酸钠(138mg，2mmol)的水(0.6mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水(4ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH＝9-10，再加入2N硫代硫酸钠(2mL)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(5mL×3)提取。合并有机层，干燥浓缩得4-(3-碘-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.14(t，J＝5.1Hz，4H)，3.54(t，J＝5.1Hz，4H)，6.59-6.63(q，J＝7.5Hz，J＝4.8，1H)，7.99-8.01(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5，1H)，9.19-8.21(dd，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz，1H)。
实施例十二
4-(3-碘-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯的合成
将对甲基苯磺酸(192mg，1mmol)溶于乙腈(4mL)中，然后将上一步获得的4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(278mg，1mmol)加入上述溶液中，冷至10-15℃，缓慢滴加碘化钾(166mg，1mmol)和亚硝酸钠(69mg，1mmol)的水(0.6mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水(4ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH＝9-10，再加入2N硫代硫酸钠(2mL)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(5mL×3)提取。合并有机层，干燥浓缩得4-(3-碘-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.14(t，J＝5.1Hz，4H)，3.54(t，J＝5.1Hz，4H)，6.59-6.63(q，J＝7.5Hz，J＝4.8，1H)，7.99-8.01(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5，1H)，9.19-8.21(dd，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz，1H)。
实施例十三
将上述的4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-1-碳酸叔丁酯(6.4g，16.5mmol)加入到HCl/MeOH(2M，50mL)，室温搅拌2小时，反应液浓缩得到4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(4.8g，收率95％)，不经纯化即可用于下步反应。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ3.18(m，4H)，3.39(m，4H)，6.88(q，J＝7.5Hz，J＝4.8，1H)，8.25(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5，1H)，8.31(dd，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，9.62(s，1H)。
实施例十四
将上述的4-(3-氨基-吡啶-2)
1-碳酸叔丁酯(6.4g，16.5mmol)加入到HCl/Et2O(2M，50mL)，室温搅拌2小时，反应液浓缩得到4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(4.8g，收率100％)
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ3.18(m，4H)，3.39(m，4H)，6.88(q，J＝7.5Hz，J＝4.8，1H)，8.25(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5，1H)，8.31(dd，J＝4.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，9.62(s，1H)。
Claims (5)
1.一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法，其特征是按如下步骤制备：以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料，与N-叔丁氧羰基哌嗪和碱在有机溶剂中进行N-烷基化反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪；然后在还原剂作用下进行还原反应，1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪中的硝基被还原后得到1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪；1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪加入对甲基苯磺酸和溶剂的混合溶液，滴加亚硝酸盐和碘盐进行重氮化碘代反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪；1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪在酸性条件下进行去保护反应得到4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪，反应式如下：
在N-烷基化反应中所使用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或1，1-二异丙基乙胺中的一种，有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或正丁醇中的一种；在还原反应中，所使用的还原剂为10％的钯碳或活性镍。
2.根据权利要求1所述的一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法，其特征是，在N-烷基化反应中，碱用量为2-氯-3-硝基吡啶的1～3当量，N-叔丁氧羰基哌嗪的用量为2-氯-3-硝基吡啶的1～1.5当量，反应温度为20～100℃。
3.根据权利要求1所述的一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法，其特征是，在还原反应中，还原剂用量为2-氯-3-硝基吡啶重量的5-10％，还原反应需在溶剂中进行，所使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种，反应温度为20～60℃，反应压力为12～60psi。
4.根据权利要求1所述的一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法，其特征是，在重氮化碘代反应中，亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，亚硝酸盐用量为1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪的1.5～3当量，碘盐为碘化钾或碘化钠，碘盐用量为1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪的2～4当量，对甲基苯磺酸用量为1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪的2.5～5当量，所使用的溶剂为四氢呋喃、丙酮、叔丁醇、乙腈或1，4-二氧六环中的一种，反应温度为5～20℃。
5.根据权利要求1所述的一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法，其特征是，在去保护的反应中，所述的酸性条件采用的酸体系为氯化氢的乙醚溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液中的一种，酸体系浓度为1～4M，反应温度为0～50℃。
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