CN102485719A - 一种伊马胺的制备方法 - Google Patents

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贾月存
王富干
张久彦
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Abstract

本发明是一种伊马胺的制备方法，其特征在于：它以N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺为主原料，利用复合催化剂，在50～100℃、适量溶剂条件下，滴加适量水合肼，合成伊马胺；反应液过滤固体不溶物，蒸除溶剂后，直接水洗即得伊马胺。本发明以活性炭、六水合三氯化铁、六水合三氯化铝、二水合二氯化铜复合催化剂催化合成伊马胺。本发明方法具有产品收率高，生产成本低，操作简便，反应时间短的优点。

Description

一种伊马胺的制备方法
技术领域
 本发明是一种药物中间体的制备方法，特别是涉及一种抗癌药物甲磺酸伊马替尼中间体伊马胺的合成方法，该中间体经两步即可合成甲磺酸伊马替尼。
背景技术
伊马胺是生产抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼的一种重要中间体，甲磺酸伊马替尼是（Imatinib Mesilate）是瑞士诺华公司研制的一种治疗慢性骨髓性白血病和抗肿瘤的新型药物。2001年5月，甲磺酸伊马替尼以其具有的创造性的抗肿瘤机制获得了美国FDA的特快审批，并在2002年在我国上市。
目前国内生产伊马胺的技术主要采用欧洲专利EP564409公开的伊马胺的制备方法：以N- (2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺为主原料，采用钯炭氢化反应21小时，滤除固体不溶物，减压蒸出溶剂，经二氯甲烷萃取后分离得到伊马胺。但是此方法存在反应周期长，反应收率低，且采用钯炭等贵金属催化剂，需要二氯甲烷等有机溶剂萃取，生产成本高的缺点。
另外，陈娜等报道了采用铁粉还原的方法，但是此方法存在水合肼用量大，一般过量15～20倍，反应时间长，后处理需要二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，生产成本高缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺简单，反应周期短，成本低廉，收率高，产品性能稳定的伊马胺的合成方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种伊马胺的制备方法，其特点是：它以N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺为主原料，利用复合催化剂，在50～100 ℃、适量溶剂条件下，滴加适量水合肼，合成伊马胺；反应液过滤固体不溶物，蒸除溶剂后，直接水洗即得伊马胺；
所述的复合催化剂为活性炭、六水合三氯化铁和六水合三氯化铝组成的混合物；且活性炭：六水合三氯化铁：六水合三氯化铝：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺的质量比为2～20: 2～20: 1:155～620；
或者，所述的复合催化剂为活性炭、六水合三氯化铁、六水合三氯化铝和二水氯化铜组成的混合物，且活性炭:六水合三氯化铁:六水合三氯化铝：二水氯化铜：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶）胺的质量比为2～20:2～20:1:0.5～4:155～620；
所述的六水合三氯化铝与水合肼的质量比为:  1:60～250。
本发明方法的反应路线如下：
Figure 2011103023976100002DEST_PATH_IMAGE002
以上所述制备方法技术方案中：所述的溶剂优选甲醇、甲苯、乙醇、乙腈、氯仿、异丙醇、正丁醇。
以上所述制备方法技术方案中：所述的六水合三氯化铝与溶剂的质量比优选为1:1000～5000。
与现有技术相比，本发明的优点是：工艺过程不使用氢气，操作安全简单，还原介质为适量的常用溶剂，溶剂可回收；常压即可顺利还原，不需要高压反应器，在产物的后处理过程中，可省去用有机溶剂多次抽提反应液的精制操作步骤，只需水洗干燥即可得到纯度99.5%以上的伊马胺。后处理简便，还原转化率及收率高，目的化合物的化学结构与传统合成方法所得结构一致。本发明生产工艺对环境污染小，产品质量安全可靠稳定。
附图说明
图1为本发明方法制备的伊马胺的质谱图；
图2为本发明方法制备的伊马胺的1H-NMR谱图；
图3为本发明方法制备的伊马胺的13C-NMR谱图。
具体实施方式
以下参照附图，进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种伊马胺的制备方法，它以N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺为主原料，利用复合催化剂，在50 ℃、适量溶剂条件下，滴加适量水合肼，合成伊马胺；反应液过滤固体不溶物，蒸除溶剂后，直接水洗即得伊马胺；
所述的复合催化剂为活性炭、六水合三氯化铁和六水合三氯化铝组成的混合物；且活性炭：六水合三氯化铁：六水合三氯化铝：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺的质量比为2: 2: 1:155；
或者，所述的复合催化剂为活性炭、六水合三氯化铁、六水合三氯化铝和二水氯化铜组成的混合物，且活性炭:六水合三氯化铁:六水合三氯化铝：二水氯化铜：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶）胺的质量比为2:2:1:0.5:155；
所述的六水合三氯化铝与水合肼的质量比为:  1:60。所述的六水合三氯化铝与溶剂的质量比为1:1000。
实施例2，一种伊马胺的制备方法，它以N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺为主原料，利用复合催化剂，在100 ℃、适量溶剂条件下，滴加适量水合肼，合成伊马胺；反应液过滤固体不溶物，蒸除溶剂后，直接水洗即得伊马胺；
所述的复合催化剂为活性炭、六水合三氯化铁和六水合三氯化铝组成的混合物；且活性炭：六水合三氯化铁：六水合三氯化铝：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺的质量比为20: 20: 1: 620；
或者，所述的复合催化剂为活性炭、六水合三氯化铁、六水合三氯化铝和二水氯化铜组成的混合物，且活性炭:六水合三氯化铁:六水合三氯化铝：二水氯化铜：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶）胺的质量比为20: 20:1: 4: 620；
所述的六水合三氯化铝与水合肼的质量比为:  1: 250。所述的六水合三氯化铝与溶剂的质量比为1:2500。
实施例3，一种伊马胺的制备方法，它以N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺为主原料，利用复合催化剂，在80 ℃、适量溶剂条件下，滴加适量水合肼，合成伊马胺；反应液过滤固体不溶物，蒸除溶剂后，直接水洗即得伊马胺；
所述的复合催化剂为活性炭、六水合三氯化铁和六水合三氯化铝组成的混合物；且活性炭：六水合三氯化铁：六水合三氯化铝：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺的质量比为5:10: 1:350；
或者，所述的复合催化剂为活性炭、六水合三氯化铁、六水合三氯化铝和二水氯化铜组成的混合物，且活性炭:六水合三氯化铁:六水合三氯化铝：二水氯化铜：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶）胺的质量比为5:10:1:2:350；
所述的六水合三氯化铝与水合肼的质量比为:  1:120；所述的六水合三氯化铝与溶剂的质量比为1:5000。
实施例4，实施施1或2或3所述制备方法中：所述的溶剂选自甲醇、甲苯、乙醇、乙腈、氯仿、异丙醇、正丁醇。
实施例5，伊马胺的制备实验一，具体步骤如下：
（1） 在装有角搅拌器、温度计、冷凝器的不锈钢100升反应釜中，加入N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-（3-吡啶-2-嘧啶）胺6200 g、150g活性炭、120 g六水合三氯化铁、10 g六水合三氯化铝、20 g二水合二氯化铜和50 kg乙醇；
（2） 搅拌并升温至78 ℃，缓慢滴加2500 g的水合肼，保温反应5小时；
（3） 反应液滤除固体不溶物，减压蒸出溶剂，残余物加入适量蒸馏水，离心分离得到纯度99.5%以上的淡黄色固体伊马胺，收率85.2%。
实施例6，伊马胺的制备实验二，具体步骤如下：
（1） 在装有角搅拌器、温度计、冷凝器的不锈钢100升反应釜中，加入N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-（3-吡啶-2-嘧啶）胺6200 g、200 g活性炭、180 g六水合三氯化铁、10g六水合三氯化铝和50kg甲醇；
（2） 搅拌并升温至64 ℃，缓慢滴加2500 g的水合肼，保温反应8小时；
（3） 反应液滤除固体不溶物，减压蒸出溶剂，残余物加入适量蒸馏水，离心分离得到纯度99.5%以上的淡黄色固体伊马胺，收率86.2%。
实施例7，伊马胺的制备实验三，具体步骤：
（1） 在装有角搅拌器、温度计、冷凝器的不锈钢100升反应釜中，加入N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺6200 g、100 g活性炭、200 g六水合三氯化铁、10g六水合三氯化铝和50kg异丙醇；
（2） 搅拌并升温至80 ℃，缓慢滴加2500 g的水合肼，保温反应7小时；
（3） 反应液滤除固体不溶物，减压蒸出溶剂，残余物加入适量蒸馏水，离心分离得到纯度99.5%以上的淡黄色固体伊马胺，收率84.9%。
用实施例7所制得的伊马胺作样品进行确证实验。
1、图1为伊马胺样品的质谱图，图1中，主要特征离子及其质谱数据与预期结构的对应关系如下： 
在ESI模式主要特征离子及质谱数据
Figure 2011103023976100002DEST_PATH_IMAGE004
 该样品在MS谱检测到的分子离子峰[M+H]+峰278.4，确认样品的整数分子量为277。质谱分析的样品分子量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶分子式C16H15N5一致，所提供样品在MS中的裂解、电离规律符合N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的分子结构。
2. 图2为伊马胺样品的1H-NMR谱图，图2中，化学位移及其积分值与预期结构的对应关系如下： 
 该样品在1H-NMR谱检测到的是如下质子信号：化学位移2.167ppm积分数3，为1个甲基质子峰。化学位移6.521-9.224ppm积分数9，为9个芳香环上质子峰。所提供样品在1H-NMR中的质子信号规律符合N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的分子结构。 
3.图3为伊马胺样品的13C-NMR谱图，图3中，化学位移值与预期结构的对应关系如下： 
Figure 2011103023976100002DEST_PATH_IMAGE008
 该样品在13C-NMR谱检测到的如下碳信号：化学位移17.41ppm为甲基碳信号。化学位移108.35-163.64ppm为芳香环碳信号。所提供样品在13C-NMR中的出峰信号符合N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的分子结构。

Claims (3)

1.一种伊马胺的制备方法，其特征在于：它以N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺为主原料，利用复合催化剂，在50～100 ℃、适量溶剂条件下，滴加适量水合肼，合成伊马胺；反应液过滤固体不溶物，蒸除溶剂后，直接水洗即得伊马胺；
所述的复合催化剂为活性炭、六水合三氯化铁和六水合三氯化铝组成的混合物；且活性炭：六水合三氯化铁：六水合三氯化铝：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶)胺的质量比为2～20: 2～20: 1:155～620；
或者，所述的复合催化剂为活性炭、六水合三氯化铁、六水合三氯化铝和二水氯化铜组成的混合物，且活性炭:六水合三氯化铁:六水合三氯化铝：二水氯化铜：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶-2-嘧啶）胺的质量比为2～20:2～20:1:0.5～4:155～620；
所述的六水合三氯化铝与水合肼的质量比为:  1:60～250。
2. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自甲醇、甲苯、乙醇、乙腈、氯仿、异丙醇、正丁醇。
3. 根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于：所述的六水合三氯化铝与溶剂的质量比为1:1000～5000。
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