CN104402860A - 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法 - Google Patents

甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104402860A
CN104402860A CN201410587903.4A CN201410587903A CN104402860A CN 104402860 A CN104402860 A CN 104402860A CN 201410587903 A CN201410587903 A CN 201410587903A CN 104402860 A CN104402860 A CN 104402860A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridyl
pyrimithamine
amino
preparation
methyl phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410587903.4A
Other languages
English (en)
Inventor
赵军军
钟慧娟
吕爱锋
洪承杰
陈刚胜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Southeast University
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Southeast University
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd, Southeast University, Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201410587903.4A priority Critical patent/CN104402860A/zh
Publication of CN104402860A publication Critical patent/CN104402860A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法，特别是一种伊马替尼中间体N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，包括：以化合物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺为原料，在催化剂存在下，于有机溶剂中，催化还原得化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；其特征在于所述的催化剂为钯碳；所述催化还原所使用的还原剂为甲酸铵；所述的有机溶剂选自甲醇或乙醇。其优点主要体现在：操作简单、反应时间短，同时避免了常规方法中危险性的化学试剂，利于工业化生产。

Description

甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法
本申请是申请号为201010176651.8，申请日为2010年5月19日,发明名称为“甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种伊马替尼中间体N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，该方法避免了使用活化的钯碳及氢气和浓盐酸等危险试剂，简化了操作，缩短了反应时间，更有利于工业化生产。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesilate，Gleevec，Glivec)是由Novartis公司研究，已在美国、欧盟和日本等国家上市，用于治疗慢性髓性白血病。化合物(Ⅱ)N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺是合成伊马替尼的重要中间体。
US5521184/CN1077713A报道了化合物(Ⅱ)的合成方法，如下方案1(Scheme 1)所示：
该方法具有以下特点：
1)需要活化的钯碳，在工业化生产时需要高压釜和氢气源；
2)该反应存在亚硝基中间态，加上化合物(Ⅰ)的溶解度很低，导致长时间也难反应完全；
3)同时活化的钯碳也十分危险，因而在实际生产时会存在很大的危险性。
在WO2004108699中采用浓盐酸和二氯化锡来还原硝基，如下方案2(Scheme 2)所示：
该反应中要用到浓盐酸，不便于操作；收率较低，只有60％左右；同时大量的锡化合物容易对环境造成严重的污染。
也可以用Ranay-Ni和水合肼等对硝基进行还原，但这些方法在工业化生产时都存在一定的安全性问题。
发明内容
本发明的目的在于提供制备伊马替尼中间体的方法，如方案3(Scheme 3)所示，其包括以结构如式(Ⅰ)所示的化合物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺为原料，在催化剂存在下，于有机溶剂中，催化还原得到结构如式(Ⅱ)所示的化合物N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。
其中，
所述的催化剂为金属催化剂，优选钯碳或兰尼镍，更优选10％钯碳，更优选式(Ⅰ)化合物：钯碳的质量比为1：0.2～1：0.5，其中所述的钯碳不需要活化；
所用还原剂为甲酸及其盐系类化合物，优选为甲酸铵，更优选式(Ⅰ)化合物：甲酸铵的质量比为1：1.5～1：0.5，其中过量的甲酸铵可以用水打浆洗涤除去；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、异丙醇或/和二氧六环，优选甲醇或/和乙醇。
其反应温度选自20℃～80℃，优选30-50℃，更优选40℃；
本发明提供的方法避免了使用活化的钯碳及氢气和浓盐酸等危险试剂，简化了操作，缩短了反应时间，更有利于工业化生产。
本方法制备的伊马替尼中间体产物中存在一个特征杂质1，结构如下所示，反应中杂质1情况如附图1所示。
本方法制备的伊马替尼中间体粗品中存在过量的甲酸铵，如果不将甲酸铵除尽，将会在合成Imatinib时产生杂质1，具体情况如附图2所示。
附图说明
图1是伊马替尼中间体产物含有杂质1的HPLC图谱,条件为：
色谱柱：Phenomenex Luna
A：6.8g KH2PO4→1000ml pH＝2.8
B：乙腈
B：0(5％)-30(35％)-40(60％)-53(60％)-55(5％)-60(5％)
波长：235nm温度：30℃.
图2是用含有的甲酸铵的伊马替尼中间体制得的伊马替尼中含有杂质1的HPLC图谱,条件为：
色谱柱：Phenomenex Luna
A：6.8g KH2PO4→1000ml pH＝2.8
B：乙腈
B：0(5％)-30(35％)-40(60％)-53(60％)-55(5％)-60(5％)
波长：235nm温度：30℃。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
于2L反应瓶中加入化合物(Ⅰ)(50.0g，0.16mol)，甲酸铵(50.0g，0.79mol)，未活化的钯碳(10％，25g)，甲醇(1000ml)。加热至40℃反应24h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体粗品。向固体加入水250ml，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷50ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体40.5g，收率91％。
1H-NMR(300Hz,CDCl3)δ:2.25(3H,s),6.40(1H,m),6.98(1H,s),7.01(1H,m),7.41(1H,m),7.60(1H,s),8.33(1H,m),9.27(1H,s).
实施例2
于2L反应瓶中加入化合物(Ⅰ)(50.0g，0.16mol)，甲酸铵(50.0g，0.79mol)，未活化的钯碳(10％，25g)，甲醇(1000ml)。加热至20℃反应48h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体粗品。向固体加入水250ml，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷50ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体40.5g，收率91％。
实施例3
于2L反应瓶中加入化合物(Ⅰ)(50.0g，0.16mol)，甲酸铵(50.0g，0.79mol)，未活化的钯碳(10％，25g)，甲醇(1000ml)。加热至30℃反应36h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体粗品。向固体加入水250ml，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷50ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体40.5g，收率91％。
实施例4
于2L反应瓶中加入化合物(Ⅰ)(50.0g，0.16mol)，甲酸铵(50.0g，0.79mol)，未活化的钯碳(10％，25g)，甲醇(1000ml)。加热至50℃反应10h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体粗品。向固体加入水250ml，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷50ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体40.5g，收率91％。
实施例5
于2L反应瓶中加入化合物(Ⅰ)(50.0g，0.16mol)，甲酸铵(50.0g，0.79mol)，未活化的钯碳(10％，25g)，甲醇(1000ml)。加热至70℃反应1h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体。向固体加入水250ml，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷50ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体40.0g，收率90％。
实施例6
于2L反应瓶中加入化合物(Ⅰ)(500g，1.63mol)，甲酸铵(500g，7.92mol)，未活化的钯碳(10％，100g)，甲醇(6L)。加热至40℃反应24h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体。向固体加入水2.5L，搅拌打浆，过滤，滤饼用正己烷250ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体411g，产率93％。

Claims (10)

1.一种伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，所述方法包括：以式(Ⅰ)所示化合物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺为原料，在催化剂存在下，于有机溶剂中，催化还原得式(Ⅱ)所示化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；
其特征在于所述的催化剂为钯碳；所述催化还原所使用的还原剂为甲酸铵；所述的有机溶剂选自甲醇或乙醇。
2.如权利要求1所述的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于所述的钯碳为10％钯碳。
3.如权利要求2所述的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于所述的钯碳不需要活化。
4.如权利要求1所述的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于反应中过量的甲酸铵可以用水打浆洗涤除去。
5.如权利要求1所述的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于其反应温度选自20℃～80℃。
6.如权利要求5所述的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于所述的温度选自30℃-50℃。
7.如权利要求6所述的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于所述的温度为40℃。
8.如权利要求1所述的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
于反应瓶中加入化合物(Ⅰ)，甲酸铵，未活化的10％钯碳，甲醇，加热至40℃反应24h，TLC监测反应结束，反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体，向固体加入水，搅拌打浆，过滤，滤饼用正己烷洗涤，固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体。
9.如权利要求1所述的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
于反应瓶中加入化合物(Ⅰ)，甲酸铵，未活化的10％钯碳，甲醇，加热至40℃反应24h，TLC监测反应结束，反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体粗品，向固体加入水，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷洗涤，固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体。
10.如权利要求1所述的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：于2L反应瓶中加入化合物(Ⅰ)，甲酸铵，未活化的10％钯碳，甲醇，加热至30℃反应36h，TLC监测反应结束，反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体粗品，向固体加入水，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷洗涤，固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体。
CN201410587903.4A 2010-05-19 2010-05-19 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法 Pending CN104402860A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410587903.4A CN104402860A (zh) 2010-05-19 2010-05-19 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410587903.4A CN104402860A (zh) 2010-05-19 2010-05-19 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010176651.8A Division CN102250062B (zh) 2010-05-19 2010-05-19 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104402860A true CN104402860A (zh) 2015-03-11

Family

ID=52640540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410587903.4A Pending CN104402860A (zh) 2010-05-19 2010-05-19 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104402860A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104865321A (zh) * 2015-04-10 2015-08-26 江苏豪森药业股份有限公司 伊马替尼有关物质的高灵敏度分析检测方法
CN107089969A (zh) * 2017-04-26 2017-08-25 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种合成伊马替尼中间体的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1898208A (zh) * 2003-12-25 2007-01-17 日本新药株式会社 酰胺衍生物及医药品

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1898208A (zh) * 2003-12-25 2007-01-17 日本新药株式会社 酰胺衍生物及医药品

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张翠娥等: "对硝基苯乙酸还原反应的研究", 《应用化工》, vol. 33, no. 4, 31 August 2004 (2004-08-31), pages 55 - 56 *
王磊等: "碳酸二(4 -氨基苯基)酯的合成与表征", 《化工时刊》, vol. 23, no. 1, 31 January 2009 (2009-01-31), pages 25 - 26 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104865321A (zh) * 2015-04-10 2015-08-26 江苏豪森药业股份有限公司 伊马替尼有关物质的高灵敏度分析检测方法
CN107089969A (zh) * 2017-04-26 2017-08-25 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种合成伊马替尼中间体的方法
CN107089969B (zh) * 2017-04-26 2020-04-24 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种合成伊马替尼中间体的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102285891B (zh) 一种由芳香硝基化合物催化加氢制备芳胺的方法
CN104610179A (zh) 一种苯并三唑类紫外线吸收剂的连续合成方法
CN106632267B (zh) 一种伏立康唑的合成方法
CN105884691B (zh) 一种制备右美托咪定及其中间体的方法
CN106543017B (zh) 一种4‑氨基‑环己乙酸的制备方法
CN102250062B (zh) 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法
Tang et al. Synthesis of a water-soluble cationic chiral diamine ligand bearing a diguanidinium and application in asymmetric transfer hydrogenation
CN105085484A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN104402860A (zh) 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法
CN104045513A (zh) 4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗ii型糖尿病药物中的应用
CN102976961B (zh) 盐酸甲氧明的制备方法
CN106674084B (zh) 一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法
CN103664849B (zh) 制备2‑(1,6,7,8‑四氢‑2H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑亚基乙胺的方法
EP2524909A2 (en) Preparation method of 4-aminomethylbenzoic acid
CN102108067B (zh) 制备妥曲珠利的方法
EP3578545B1 (en) Method for producing optically active pyrrolidine compounds
CN105085323B (zh) 达芦那韦中间体的合成新工艺
CN105884746B (zh) 氟马替尼的合成方法
CN102108065B (zh) 2-喹喔啉醇的制备方法
CN102485719A (zh) 一种伊马胺的制备方法
CN100560562C (zh) 4,6-二氨基间苯二酚及其盐的制造方法
CN105745191A (zh) 一种西洛多辛及其中间体的制备方法
CN103242116A (zh) 一种芳香硝基化合物还原制备芳胺的新方法
CN101555223B (zh) 一种吡利霉素中间体及其制备方法
CN103992238B (zh) 3-氨基水杨酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant after: SOUTHEAST University

Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Applicant before: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant before: SOUTHEAST University

Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Applicant after: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant after: SOUTHEAST University

Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant before: SOUTHEAST University

COR Change of bibliographic data
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160425

Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant after: SOUTHEAST University

Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Applicant before: SOUTHEAST University

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150311