CN107089969B - 一种合成伊马替尼中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成伊马替尼中间体的方法，属于有机合成领域，包括：1)将伊马替尼中间体硝化物加入到有机溶剂中，加入负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂后，作为物料I进入微通道反应器或微反应器的预热模块；2)物料I预热后与物料II氢气分别打入微通道反应器或微反应器的反应模块组进行反应，收集流出的反应液，后处理得到伊马替尼中间体胺化物，即2‑[N‑(2‑甲基‑5‑氨基苯基)氨基]‑4‑(3‑吡啶基)嘧啶。本发明提供的方法反应温和环保安全性高，收率高，产品纯度高，催化剂回收利用效率高。

Description

一种合成伊马替尼中间体的方法
技术领域
本发明属于有机合成中的抗肿瘤药物合成领域，具体涉及一种合成伊马替尼中间体的方法。
背景技术
伊马替尼是由瑞士诺华公司率先研发的酪氨酸激素抑制剂类药物，用于治疗慢性骨髓瘤白血病和胃肠道间质细胞肿瘤。分子式如下：
Figure BDA0001279443990000011
该药物于2001年获得美国FDA批准上市，临床上用于治疗慢性髓细胞白血病。2002年2月，美国FDA又批准本品用于治疗胃肠道间质细胞瘤。
目前关于合成伊马替尼的方法主要有如下三种：
方法一：以3-溴吡啶为起始原料与2,4-二氯嘧啶反应得到2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶，然后与对硝基邻甲基苯胺反应得到N-(2-甲基-4-硝基苯)基-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺。进一步还原后得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶，随后与4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯缩合得到伊马替尼。
方法二：将2-甲基-5-硝基苯胺与单氰胺反应，氢化还原后得到2-甲基-5-氨基苯基胍，然后与α,β-不饱和酮缩合得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶，随后与4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯缩合得到伊马替尼。
方法三：以3-乙酰吡啶、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料合成α,β-不饱和酮，2-甲基-5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍，胍与α,β-不饱和酮成环得到2-苯胺取代嘧啶，再以钯碳催化氢化得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶，随后与4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯缩合得到伊马替尼。
以上提到的三种方法均涉及一种关键中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的合成，上述方法中方法二和方法三因为使用了剧毒的单胺氰来制备胍的衍生物，且路线更为复杂，收率更低，目前应用已经很少。
关于伊马替尼中间体2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的制备多数采用路线一的方法，即率先合成其硝基衍生物随后还原硝基为氨基而得到最终产品，合成方法如下：
Figure BDA0001279443990000021
该步反应目前大多文献报道的采用的是金属还原或催化加氢的方法，比较而言，金属还原会产生大量的废酸与废渣，随着环保法的出台和国家对环境治理力度的不断加大，用此方法的几乎无法用于规模工业生产；而传统釜式反应器的催化加氢的方法因使用和空气混合形成爆炸性混合物的氢气和在高温高压下反应、在生产中极易发生剧烈爆炸而产生重大安全事故，例如在欧洲专利中WO2013175357和印度2004CH01431中有关于该步骤反应的详细描写，二者分别以雷尼镍和钯碳作为反应的催化剂，在高于常压1MPa的情况下60℃下反应6小时以上，其中反应釜的体系在500L左右，釜内高压所需要的氢气给反应带来了很大的安全隐患。因而传统釜式催化加氢反应已经被列为“国家重点监管的危险化工工艺目录”，在工业化厂房防爆设计、在线安全监控、项目上马时的安全评价和环境评价等方面投入巨大，项目获批难度极大，项目获批上马后会受到国家监管部门的高频次严格监管，造成生产难度大，成本高。
同时在传统釜式反应器中进行催化加氢中有非常明显的缺点，例如非均相之间传质效率低下导致反应需要在高温高压下进行、能耗较高，而长时间高温反应使会造成嘧啶环的部分还原脱氢，产品收率低、产品纯度低、催化剂回收套用次数低(一般在2-3次)等问题。
本发明利用一种创新型微通道或微反应器技术完成2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶(伊马替尼中间体胺化物)的催化加氢反应，该合成方法迄今为止未见文献报道。
发明内容
为了解决传统伊马替尼中间体合成反应中路线复杂、收率低纯度低、产生大量有害废物污染环境或环保治理成本过高、易发生剧烈爆炸产生危险、反应时间长造成嘧啶环的部分还原脱氢、催化剂回收套用次数低等问题，本发明所要解决的技术问题是提供了一种本质安全和绿色环保的2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶(伊马替尼中间体胺化物)的催化加氢合成技术。为了实现上述发明目的，申请人提供了以下技术方案：
使用的微通道反应器包括预热模块和反应模块组，预热模块与反应模块组串联，反应模块组有1-6个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成；连接方式为(结合图2)：物料1经过预热模块1与反应模块2串联；氢气不经预热直接接入反应模块2；合成伊马替尼中间体胺化物的方法包括以下步骤：
1)将伊马替尼中间体硝化物加入到有机溶剂中，加入负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂后，作为物料I进入微通道反应器或微反应器的预热模块；2)物料I预热后与物料II氢气分别打入微通道反应器或微反应器的反应模块组进行反应，收集流出的反应液，后处理得到伊马替尼中间体胺化物，即2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶。
步骤2)物料在反应模块组中的总停留时间为15s～60s。
步骤2)所述的反应温度为110～150℃，优选130℃。
步骤1)伊马替尼中间体硝化物与负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂的质量比为1:0.01～1:0.05；伊马替尼中间体硝化物与氢气的摩尔比为1:3.0～1:4.0，优选1:3.5；反应的压力为0.5～1.5MPa。
步骤1)所述有机溶剂为甲醇或2-甲基四氢呋喃中的一种或二种的混合物；伊马替尼中间体硝化物在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.5mol/L。
物料I与氢气用浆料泵和气体流量计来控制；所述反应模块的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa；所述反应模块组有1-6个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成。
当反应在微通道反应器中进行时，所述预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述反应模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。使用的微通道反应器包括预热模块组和反应模块组，预热模块组与反应模块组串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块；物料1经过浆料泵进入预热模块1，预热模块1与反应模块2串联；物料2通过气体流量计A进入反应模块2。
有益效果
本发明提供的合成伊马替尼中间体胺化物的方法中，利用微通道反应器特有的心型结构，在流动过程中强化了气-液-固三相混合后的接触面积，能够大幅度的提高本征反应速度，反应的时间能够大为缩短，同时极小的持液量大大降低了氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患，提高了催化剂Pd/C的回收利用率。
本发明本质安全：众所周知，伊马替尼中间体的催化加氢是强放热反应，传统釜式反应催化加氢时反应温度极易失控，加之所用氢气和空气极易形成爆炸性混合气体，在生产中经常出现爆炸事故而造成重大人身伤亡和和财产损失。
对于强放热反应，通常要考虑以下三点：
1)反应放热的速率，-rΔHrxn
2)反应混合物中通过反应器壁的传导或对流除去热量的速率
3)从反应器壁通过环境的热量传导速率
Figure BDA0001279443990000041
对于传统釜式反应器
h：对流传热因子，与对流速度有关，通常难以测量，但可以通过关联去估算
ΔHrxn：化学反应热
ΔTad：绝热温升
dB：反应容器的直径
而对于微通道等流动化学反应器，这儿dF是流动反应器通道的直径，k是反应混合物的热导率,不管是那种反应器，当β小于1时，换热能力足够大，反应是安全的。
因此，对于一个已知的放热反应而言，其ΔHrxn：化学反应热和ΔTad：绝热温升是固定的，对于传统釜式反应器，这种h值的大小和反应器的大小之间的关系不易量化，因为对流换热往往取决于反应器的大小，搅拌棒的大小，搅拌和液位。这些影响的不确定性也导致了传统反应釜式反应器里工艺放大的难度。
因此，安全系数β值同反应器直径d正相关，我们知道在伊马替尼中间体的催化加氢的传统釜式反应器500立升的直径Φ＝900㎜左右，而2000立升/年微通道反应器的直径是毫米级的，100立升传统釜式反应器βB的值是6.3，而微通道连续流反应器βF只有0.2，安全系数β值下降了96.8％，且大大低于1的安全范围，因此在伊马替尼中间体的催化加氢的强放热反应条件下，微通道反应同传统釜式反应相比安全系数β值是几何级数的大幅下降，化学反应的安全性得到了极大的保障，这是“颠覆性”的创新。
加之，在传热速率方面，伊马替尼中间体的催化加氢微通道反应是传统釜式反应的1000倍，和传统釜式反应器相比，微反应器具有超大的换热面积，因而具有超强的传热效率，极易把强放热反应过程中产生的热量交换出去，避免产生大量热量聚集而造成爆炸等安全事故。
因此，运用创新性微通道或微反应器进行伊马替尼中间体胺化物的催化加氢反应在理论和实践上都是本质安全的。
本发明绿色环保：伊马替尼中间体胺化物催化加氢的微通道反应的传质速率是传统釜式反应的100倍，大大的提升了催化加氢效率，从而大大减少了催化剂的用量，通常只是传统催化加氢用量的10-20％；同时由于只有几十秒的快速反应使催化剂Pd/C表面结构及活性改变降低，提高了催化剂Pd/C的循环套用次数，在催化剂使用数量和套用次数叠加的情况下大大减少了重污染Pd/C催化剂固体废弃物的产生。在本发明中所使用的的甲醇和2-甲基四氢呋喃混合溶剂，由于采用了绿色溶剂2-甲基四氢呋喃替代传统的四氢呋喃，使甲醇-2-甲基四氢呋喃混合溶剂得以回收分离套用再利用，大大减少废溶剂的产生(甲醇-四氢呋喃共沸而无法回收分离)。
因此微通道或微反应方法催化加氢伊马替尼中间体胺化物的反应中体现了较强的绿色、环保特性。
本发明还产生了其它有益的技术效果：
1)反应收率高、纯度高：伊马替尼中间体硝化物的加氢还原是典型的气-液-固三相反应，常规高压釜中由于设备的局限使得三相之间接触面积十分有限，故该步反应的加氢还原通常需要在高温高压下进行，反应时间长，杂质多，收率低，反应收率只有70～80％，纯度不超过98％；而本提案中所提高的连续流微通道反应器因其微结构的独特设计对气-液-固三相非均相有非常好的接触，无需在很高的压力下反应时间可以由24小时缩短到不足1分钟，大大降低了反应的能耗及工艺的经济成本，该步反应的收率由不到80％提高至95％以上，纯度由97％提高至99％以上。
2)经济性好，由于微通道或微反应进行伊马替尼中间体胺化物催化加氢反应中催化剂Pd/C用量减少和循环套用次数大幅增加(实验结果表明催化剂在循环8次使用后仍有很高的活性)，Pd/C成本降低；使用可回收的甲醇-二甲基四氢呋喃混合溶剂，大幅度提高了溶剂的回收利用率，使反应用溶剂成本降低。
附图说明
图1有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。
图2催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中A为气体流量计，B为浆料泵，1为直型预热模块，2为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，3-6分别为心型单进单出反应模块。
具体实施方式：
下面结合具体实施例进一步阐明本技术发明；应该理解以下所列举的实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读本发明所描述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改或变动，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
称取伊马替尼中间体硝化物200.0g加入2.0L的甲醇和2.5L的四氢呋喃中，加入10.0g的10％Pd/C，充分混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.5g/min，调节H2气体流量计流速为350ml/min，反应温度为130℃，伊马替尼中间体硝化物与H2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为38s，反应压力为1.0Mpa；收集从反应器出口流出的反应液，过滤除去钯碳，减压蒸馏除去有机溶剂，加入700ml的2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷(1:1)中，搅拌溶解后向其中缓慢滴加入700ml的正己烷，滴加完毕析出大量黄色固体，20℃下保温搅拌2小时，过滤、洗涤，50℃真空干燥12小时，得伊马替尼中间体胺化物171.80g，收率95.2％，液相纯度98.5％。
实施例2
称取伊马替尼中间体硝化物180.0g加入1.8L的甲醇和2.25L的四氢呋喃中，加入6.0g的10％Pd/C，充分混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.5g/min，调节H2气体流量计流速为350ml/min，反应温度为130℃，伊马替尼中间体硝化物与H2的摩尔比为1:3.0，反应的停留时间为38s，反应压力为1.0Mpa；收集从反应器出口流出的反应液，过滤除去钯碳，减压蒸馏除去有机溶剂，加入630ml的2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷(1:1)中，搅拌溶解后向其中缓慢滴加入700ml的正己烷，滴加完毕析出大量黄色固体，20℃下保温搅拌2小时，过滤、洗涤，50℃真空干燥12小时，得伊马替尼中间体胺化物149.60g，收率92.1％，液相纯度98.0％。
实施例3
称取伊马替尼中间体硝化物150.0g加入1.5L的甲醇和2.5L的四氢呋喃中，加入10.0g的10％Pd/C，充分混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.5g/min，调节H2气体流量计流速为350ml/min，反应温度为110℃，伊马替尼中间体硝化物与H2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为38s，反应压力为1.0Mpa；收集从反应器出口流出的反应液，过滤除去钯碳，减压蒸馏除去有机溶剂，加入525ml的2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷(1:1)中，搅拌溶解后向其中缓慢滴加入700ml的正己烷，滴加完毕析出大量黄色固体，20℃下保温搅拌2小时，过滤、洗涤，50℃真空干燥12小时，得伊马替尼中间体胺化物125.75g，收率92.9％，液相纯度98.2％。
实施例4
称取伊马替尼中间体硝化物160.0g加入1.6L的甲醇和2.0L的四氢呋喃中，加入10.0g的10％Pd/C，充分混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.5g/min，调节H2气体流量计流速为350ml/min，反应温度为150℃，伊马替尼中间体硝化物与H2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为38s，反应压力为1.0Mpa；收集从反应器出口流出的反应液，过滤除去钯碳，减压蒸馏除去有机溶剂，加入560ml的2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷(1:1)中，搅拌溶解后向其中缓慢滴加入700ml的正己烷，滴加完毕析出大量黄色固体，20℃下保温搅拌2小时，过滤、洗涤，50℃真空干燥12小时，得伊马替尼中间体胺化物136.88g，收率94.8％，液相纯度98.6％。
实施例5
称取伊马替尼中间体硝化物180.0g加入2.0L的甲醇和2.5L的四氢呋喃中，加入10.0g的10％Pd/C，充分混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为27.5g/min，调节H2气体流量计流速为300ml/min，反应温度为130℃，伊马替尼中间体硝化物与H2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为42s，反应压力为1.0Mpa；收集从反应器出口流出的反应液，过滤除去钯碳，减压蒸馏除去有机溶剂，加入700ml的2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷(1:1)中，搅拌溶解后向其中缓慢滴加入700ml的正己烷，滴加完毕析出大量黄色固体，20℃下保温搅拌2小时，过滤、洗涤，50℃真空干燥12小时，得伊马替尼中间体胺化物156.10g，收率96.1％，液相纯度99.7％。
实施例6
称取伊马替尼中间体硝化物200.0g加入2.0L的甲醇和2.5L的四氢呋喃中，加入10.0g的10％Pd/C，充分混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.5g/min，调节H2气体流量计流速为400ml/min，反应温度为130℃，伊马替尼中间体硝化物与H2的摩尔比为1:4.0，反应的停留时间为38s，反应压力为1.0Mpa；收集从反应器出口流出的反应液，过滤除去钯碳，减压蒸馏除去有机溶剂，加入700ml的2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷(1:1)中，搅拌溶解后向其中缓慢滴加入700ml的正己烷，滴加完毕析出大量黄色固体，20℃下保温搅拌2小时，过滤、洗涤，50℃真空干燥12小时，得伊马替尼中间体胺化物173.3g，收率96.0％，液相纯度99.5％。
实施例7
称取伊马替尼中间体硝化物160.0g加入1.5L的甲醇和2.0L的四氢呋喃中，加入10.0g的10％Pd/C(第二次循环)，充分混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.5g/min，调节H2气体流量计流速为350ml/min，反应温度为130℃，伊马替尼中间体硝化物与H2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为38s，反应压力为1.0Mpa；收集从反应器出口流出的反应液，过滤除去钯碳，减压蒸馏除去有机溶剂，加入700ml的2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷(1:1)中，搅拌溶解后向其中缓慢滴加入700ml的正己烷，滴加完毕析出大量黄色固体，20℃下保温搅拌2小时，过滤、洗涤，50℃真空干燥12小时，得伊马替尼中间体胺化物173.3g，收率96.0％，液相纯度99.3％。
在工艺参数的筛选和优化过程中，我们保证反应原料的浓度、摩尔比、停留时间等参数不变的情况下，考察了催化剂Pd/C的回收套用次数，结果如下：
Figure BDA0001279443990000091
以上实例说明催化剂Pd/C回收套用8次后依然有很好的活性，能够保证较高的产品收率和纯度。
对比例1
具体催化加氢还原操作如下：向5L的高压釜中加入伊马替尼中间体硝化物50.0g，加入1L的甲醇和800mL的四氢呋喃，搅拌溶解后加入10g的催化剂10％钯炭，向高压釜内通入H2，保证反应釜内的压力为2.0～3.0Mpa，升温至100℃并保温反应12小时，降温至室温，过滤除去催化剂钯炭，减压蒸馏除去有机溶剂得到伊马替尼中间体胺化物粗品，加入180ml的四氢呋喃和180ml的二氯甲烷中，搅拌溶解，向其中缓慢滴加入180ml的正己烷，滴加完毕析出大量黄色固体，20℃下保温搅拌2小时，过滤，正己烷洗涤滤饼，在50℃下真空干燥12小时后得到产物伊马替尼中间体胺化物35.6g，收率78.8％，液相纯度97.7％。
以上结果显示常规反应釜与微通道反应器相比由于气-液-固三相交换效果差反应需要在高温高压下长时间才能保证反应完毕，而这其中对产品的质量与纯度都有很大的影响。通过对比不能看出微通道反应器与常规釜式反应器相比具有反应时间短、氢气持有量小、安全环保、产品质量更佳等优势。

Claims (3)

1.一种合成伊马替尼中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将伊马替尼中间体硝化物加入到有机溶剂中，加入负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂后，作为物料I进入微通道反应器或微通道反应器的预热模块；2)物料I预热后与物料II氢气分别打入微通道反应器或微反应器的反应模块组进行反应，收集流出的反应液，后处理得到伊马替尼中间体胺化物，即2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶；
步骤2)物料在反应模块组中的总停留时间为15s～60s；步骤2)所述的反应温度为110～150℃；步骤1)伊马替尼中间体硝化物与负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂的质量比为1:0.01～1:0.05；伊马替尼中间体硝化物与氢气的摩尔比为1:3.5；反应的压力为0.5～1.5MPa；步骤1)所述有机溶剂为甲醇或2-甲基四氢呋喃中的一种或二种的混合物；伊马替尼中间体硝化物在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.5mol/L。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)所述的反应温度为130℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：物料I与氢气用浆料泵和气体流量计来控制；所述反应模块的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa；所述反应模块组有1-6个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成。
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