CN108017575B - 一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法 - Google Patents

一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗癌药物合成技术领域。该方法是将3‑(1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)‑2‑硝基吡啶加入到有机溶剂中，加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热；将经过预热后的物料I与氢气分别输送至微通道反应器的反应模块组进行反应，收集从微通道反应器出口流出的反应液，后处理得到3‑(1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)吡啶‑2‑胺。本发明的合成方法可以有效缩短反应时间，降低能耗，节约成本，提高产品质量，同时大大降低氢气泄漏燃烧爆炸的安全隐患，适用于合成克唑替尼中间体。

Description

一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗癌药物合成技术领域。
背景技术
克唑替尼是葛兰素史克研发的抗癌药物，化学名称为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，化学结构如下：
Figure BDA0001560319230000011
该药物由美国辉瑞公司研制，于美国FDA在2011年批准使用，是FDA第一个批准进行Ⅲ期临床实验的ALK酪氨酸激酶受体抑制剂。该药的发明及应用代表了个体化治疗的重大突破，是抗癌新药开发的又一个里程碑，也是ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗的首选药物。
克唑替尼的结构中含有苯环、吡啶环合吡唑环等3个芳香环。目前克唑替尼的现有合成技术均是先用苯环片段与吡啶片段反应得到醚片段，再与吡唑片段Suzuki偶联反应得到目标产物。在众多报道的克唑替尼的合成路线中，其手性片段是合成的难点，该化合物通常由其前体通过手性拆分得到，拆分前的外消旋体结构如下：
Figure BDA0001560319230000012
目前该化合物的制备通常是其前体硝基产物经过还原反应而得，目前关于该类苯环上的硝基还原反常用的方法有以下几种：1).催化加氢法：以Pd、Ni、Pt等重金属为催化剂，氢气为还原剂在高温及高压下进行氢化还原反应；2).金属还原法：在强酸条件下加入铁、锌等有还原性的金属高温下还原硝基；3).水合肼还原法：在石墨粉或者雷尼镍存在的情况下利用是水合肼的还原性还原硝基为胺基。上述提到的几种关于硝基还原的方法存在高污染、高能耗、高风险、低经济附加值等缺点，多数生产方法及生产设备都面临被淘汰的风险。
发明内容
为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度低、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成脱氯副反应、催化剂回收套用率低等问题，本发明提供了一种本质安全和绿色环保的3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺的催化加氢合成技术，该方法首次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种催化加氢反应合成拉克唑替尼中间体3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺的方法，化学反应式如下：
Figure BDA0001560319230000021
该合成方法迄今为止未见文献报道。为了实现上述发明目的，采用的技术方案如下：
本发明的目的在于提供一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，该微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成方法包括以下步骤：
1)将前体3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶加入到有机溶剂中，加入活性炭负载贵金属的催化剂后作为物料I，将物料I用浆料泵输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺。
优选地，步骤1)所述的有机溶剂由两种溶剂组成，其中一种溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种；另一种溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的任意一种。
优选地，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C、Rh/C中的一种或多种的组合物；其中贵金属质量比占催化剂总质量的1％～10％。
优选地，步骤1)所述的前体2-氯-1-(3-氟苄氧基)-4-硝基苯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.3mol/L。
优选地，步骤1)所述的前体2-氯-1-(3-氟苄氧基)-4-硝基苯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)。
优选地，步骤1)所述的前体2-氯-1-(3-氟苄氧基)-4-硝基苯与氢气的摩尔比为1:(3.0～4.0)。
优选地，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。
优选地，步骤2)所述的反应温度为60℃～120℃。
优选地，步骤2)所述的降温模块的温度为20℃～30℃。
优选地，步骤2)所述的物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为15s～50s，优选为25s。
本发明所述微通道反应器，也叫作微反应器。本发明使用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成(如反应模块组由有1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成)；如图1-2中的连接方式(以四个单元反应模块构成反应模块组为例)物料I在预热模块1预热后进入反应模块组2的第一组单元反应模块，并且氢气不经预热直接进入反应模块组2的第一组单元反应模块，在第一组单元反应模块中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料I的不断进入，氢气和物料I从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液为含有克唑替尼中间体的溶液，经过纯化可以获得克唑替尼中间体，即3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺。本发明中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。
本发明微通道反应器中预热模块可以采用直型结构或两进一出的心型结构模块，如图1所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为两进一出结构模块)，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料I的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本发明中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵用于输送物料I进入预热模块1，氢气通过气体流量计A进入反应模块的第一组单元反应模块。
本发明中物料I与氢气用浆料泵和气体流量计来控制。当反应在微通道反应器中进行时，预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述反应模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。使用的微通道反应器包括预热模块组、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块，降温模块为单进单出的单个模块；物料1经过浆料泵进入预热模块1，预热模块1与反应模块2串联；物料2通过气体流量计A进入反应模块2。
本发明的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属或聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。
本发明有益效果：
本发明中所述的催化加氢反应由于使用了易燃易爆的氢气作为还原剂，故在工业规模的生产中属于“高危”化学反应，通常这类反应需要在Pd、Pt、Ni等贵金属催化的作用下才能完成，而这类催化剂一般情况下无法溶解在反应体系中，因此催化加氢反应属于典型的气-液-固三相混合反应，在传统搅拌设备逐渐放大的情况下，三相混合效率十分低下，故催化加氢反应大多必须在长时间高温高压下进行，否则很难保证原料完全反应。在这过程中氢气若发生泄漏或者温度失控很容易发生燃烧爆炸。同时高温下过长的反应时间也会导致体系中大量的产物降解，影响最终产品的纯度与收率，反应过程中附着在活性炭上的贵金属催化剂也会因为过度摩擦等原因活性不断降低，回收套用难度变大。
本发明所阐述的微通道反应器由于设计理念与常规尺寸操作设备的不同能够很好的克服上述提到的缺点，其优势可以总结如下：
1).微通道反应器在联系操作过程中汽-液-固三相混合交换效率比传统搅拌加氢反应釜提高100倍以上，在很短的时间内及完成了三相混合，大大提高了本征反应速度，反应时间可以从10小时缩短为不足20秒，能耗可以大幅降低；
2).能够有效抑制长时间下高温下产生的脱氯及醚氧键断裂副产物，产品的收率及纯度有了大幅度的提高；
3).较短的停留时间使催化剂的表面结构改变不大，最大限度的保留了催化剂的活性，实验结果显示催化剂在循环套用8次后依然有很高的活性，催化剂的经济成本大幅降低；
4).持液体积只有几十至几百毫升，在有安全保护的情况下可以大大降低氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患；
5).设备占地面积小，操作简单，配合电子进料终端可以实现长时间的安全、稳定的在线生产及后处理，操作用工可减少50％到70％，生产成本得以降低，生产经济性得到保障。
附图说明
图1为有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。
图2为催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中A为气体流量计，B为浆料泵，1为直型预热模块，2为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，3-6分别为心型单进单出反应模块，6为心型结构的单进单出模块，用于高温反应料液的降温。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
实施例1：
本实施例提供了一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成方法包括以下步骤：
1)称取原料3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶200g，然后加入到2L的甲醇和2L的乙酸乙酯的混合液中，搅拌溶解后加入10g的质量含量5％的Pt/C催化剂充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为50.0g/min，调节H2气体流量计的流速为600ml/min，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为90℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为25s，反应压力为1.5Mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入600ml无水乙醇溶解，加入活性炭50g，升温至50℃搅拌脱色1小时，降温，过滤，向滤液中缓慢滴加1.2L的水，滴加完毕，10℃下保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺173.17g，收率95.21％，纯度99.51％。
实施例2
本实施例提供了一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成方法包括以下步骤：
1)称取原料3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶250g，加入到2.5L的甲醇和2.5L的四氢呋喃的混合液中，搅拌溶解后加入12g的质量含量6％的Pt/C催化剂充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为45.0g/min，调节H2气体流量计的流速为500ml/min，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为100℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为20s，反应压力为1.2Mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入800ml无水乙醇溶解，加入活性炭60g，升温至50℃搅拌脱色1小时，降温，过滤，向滤液中缓慢滴加1.6L的水，滴加完毕，10℃下保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺200.55g，收率88.21％，纯度99.16％。
实施例3
本实施例提供了一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成方法包括以下步骤：
1)称取原料3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶180g，加入到1.8L的乙醇和1.8L的乙腈的混合液中，搅拌溶解后加入15g的质量含量8％的Pd/C催化剂充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为35.0g/min，调节H2气体流量计的流速为500ml/min，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶与氢气的摩尔比为1:3.8，反应温度为120℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为35s，反应压力为1.0Mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入540ml无水乙醇溶解，加入活性炭45g，升温至50℃搅拌脱色1小时，降温，过滤，向滤液中缓慢滴加1.1L的水，滴加完毕，10℃下保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡-2-胺144.20g，收率88.09％，纯度99.11％。
实施例4
本实施例提供了一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成方法包括以下步骤：
1)称取原料3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶200g，加入到2L的异丙醇和2L的乙酸乙酯的混合液中，搅拌溶解后加入4g的质量含量5％的Rh/C催化剂充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为45.0g/min，调节H2气体流量计的流速为500ml/min，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶与氢气的摩尔比为1:3.4，反应温度为60℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为30s，反应压力为1.5Mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入600ml无水乙醇溶解，加入活性炭50g，升温至50℃搅拌脱色1小时，降温，过滤，向滤液中缓慢滴加1.2L的水，滴加完毕，10℃下保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺161.04g，收率88.54％，纯度99.17％。
实施例5
本实施例提供了一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成方法包括以下步骤：
1)称取原料3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶250g，加入到2.5L的乙醇和2.5L的四氢呋喃的混合液中，搅拌溶解后加入10g的质量含量10％的Pt/C催化剂充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为40.0g/min，调节H2气体流量计的流速为450ml/min，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶与氢气的摩尔比为1:3.4，反应温度为80℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为25s，反应压力为1.2Mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入600ml无水乙醇溶解，加入活性炭50g，升温至50℃搅拌脱色1小时，降温，过滤，向滤液中缓慢滴加1.2L的水，滴加完毕，10℃下保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺216.60g，收率95.27％，纯度99.48％。
实施例6
本实施例提供了一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成方法包括以下步骤：
1)称取原料3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶200g，加入到2L的乙醇和2L的乙腈的混合液中，搅拌溶解后加入10g的质量含量5％的Pd/C催化剂充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为30.0g/min，调节H2气体流量计的流速为300ml/min，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为110℃，降温模块的温度为30℃，反应的停留时间为40s，反应压力为1.5Mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入600ml无水乙醇溶解，加入活性炭50g，升温至50℃搅拌脱色1小时，降温，过滤，向滤液中缓慢滴加1.2L的水，滴加完毕，10℃下保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺173.17g，收率88.08％，纯度99.06％。
实施例7
本实施例提供了一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，如图1和图2所示，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；2-氨基-5-氯二苯甲酮的合成方法包括以下步骤：
1)称取原料3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶加入300g，然后与3L的甲醇和3L的乙酸乙酯的混合液中，搅拌溶解后加入15g的质量含量为10％的Pt/C催化剂充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为60.0g/min，调节H2气体流量计的流速为800ml/min，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶与氢气的摩尔比为1:4.0，反应温度为70℃，降温模块的温度为30℃，反应的停留时间为15s，反应压力为0.5Mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入900ml无水乙醇溶解，加入活性炭75g，升温至50℃搅拌脱色1小时，降温，过滤，向滤液中缓慢滴加1.8L的水，滴加完毕，10℃下保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺239.87g，收率87.92％，纯度98.83％。
通过如下实验说明本发明方法所能够获得的有益效果：
1、为考察反应停留时间对效果的影响，在实施例1(即：温度为90℃，氢气的用量为3.5eq，反应压力为1.5MPa，选择10％质量含量的Pt/C催化剂，其中Pt/C催化剂前体2-氯-1-(3-氟苄氧基)-4-硝基苯的质量比为0.05:1，在此基础上采用不同的停留时间，进而考察反应停留时间对收率和纯度的影响，具体设置如下：实施例8的停留时间采用20s，实施例9的停留时间采用35s，实施例10采用30s，实施例11采用25s，实施例12采用40s，实施例13采用15s。比较结果如表1所示。
表1不同反应停留时间下本方法获得的3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺产量、收率及纯度统计
实验组 停留时间 收率(％) 纯度(％)
实施例1 25s 95.21 99.51
实施例8 20s 91.21 99.16
实施例9 35s 90.62 99.04
实施例10 30s 92.54 99.27
实施例11 40s 89.44 98.77
实施例12 15s 89.33 98.83
由表1可知，反应的停留时间对反应的收率与纯度影响很大，在时间过短的情况下，反应有原料剩余，而时间过长则导致反应产生了脱氯及降解杂质，因此反应的停留时间为该步反应的关键工艺参数，反应时间为25s最合适。
2、为考察催化剂的循环套用效率，本试验在实施例1的基础上，重点考查了循环套用多次的Pd/C与反应收率、产物纯度间的关系，具体方法如下：
以Pd/C为催化剂，共进行8次循环套用实验，即：将催化剂Pd/C用于实施例1为第一次套用试验，然后将经过第一次套用试验后回收的催化剂Pd/C再次用于实施例1即为第二次套用试验，将经过第二次套用试验后回收的催化剂Pd/C再次用于实施例1即为第三次套用试验，以此类推，共进行8次循环套用实验；每次套用试验均按照实施例1进行，保证每次催化剂循环套用的过程在反应温度为90℃，氢气的用量为3.2eq，反应压力为1.5MPa，停留时间为25s，所用的Pd/C催化剂的质量含量为5％，循环套用实验结果如表2所示：
表2 Pd/C催化剂循环套用实验
Figure BDA0001560319230000091
Figure BDA0001560319230000101
结果显示，经过多次循环套用的催化剂Pd/C在使用过程中反应的转化率都没有出现明显的下降，说明催化剂经过8次循环套用依然有很高的活性，能够保证较高的产品收率和纯度。
对比例(高压釜)：
常规高压反应釜生产3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺的方法：
向5L的高压搅拌反应釜内加入原料3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶加入150g，1.5L的甲醇和1.5L的乙酸乙酯，搅拌溶解后加入20g的10％含量的Pd/C催化剂，向高压釜内通入H2，保证反应釜内的压力为3.0Mpa，升温至120℃并保温反应12小时，反应完毕降至室温，料液从釜内放出后过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入450ml无水乙醇溶解，加入活性炭50g，升温至50℃搅拌脱色1小时，降温，过滤，向滤液中缓慢滴加1.3L的水，滴加完毕，10℃下保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺173.17g，收率78.84％，纯度96.71％。
通过将本发明实施例与对比例进行比较可知：微通道反应器反应时间仅需要20s-25s，而高压釜的反应时间需要12h；合成目标产物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺的过程中的催化加氢反应过程中，反应釜持液量大(5L)进行加氢操作非常危险，极容易发生爆炸，而微通道反应器由于持液量小(不到50ml)，大大降低了危险系数，即便有少量氢气泄露也不会有太大危险；利用反应釜在反应过程中收率较低且降解杂质及脱氯副产物的含量较高，纯度较低，而微通道反应器在反应过程中收率较高且降解杂质及脱氯副产物的含量较低，纯度较高。因此，微通道反应器与常规高压反应釜相比具有反应速度快、持液量小、安全环保等优点，在反应过程中降解杂质及脱氯副产物的含量会大大减少，最终产品的收率高、质量更佳。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (1)

1.一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法，其特征在于，所述微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺的合成方法包括以下步骤：
1)称取原料3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶200g，然后加入到2L的甲醇和2L的乙酸乙酯的混合液中，搅拌溶解后加入10g的质量含量5％的Pt/C催化剂充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为50.0g/min，调节H2气体流量计的流速为600ml/min，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为90℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为25s，反应压力为1.5Mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入600ml无水乙醇溶解，加入活性炭50g，升温至50℃搅拌脱色1小时，降温，过滤，向滤液中缓慢滴加1.2L的水，滴加完毕，10℃下保温搅拌1小时，过滤得到目标产物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺173.17g，收率95.21％，纯度99.51％；经过8次循环套用的Pt/C催化剂仍然具有很高的活性。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN108947853A (zh) * 2018-06-29 2018-12-07 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法
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CN112225722A (zh) * 2020-11-12 2021-01-15 张家港威胜生物医药有限公司 利用微通道反应器制备克唑替尼中间体的方法
CN114805194B (zh) * 2022-06-29 2022-09-20 南京威凯尔生物医药科技有限公司 一种2-硝基吡啶衍生物的连续加氢方法及其应用
CN115504937A (zh) * 2022-10-17 2022-12-23 喆鹿(山东)新材料有限公司 一种管式反应器合成阿西替尼中间体6-氨基吲唑的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105820113A (zh) * 2015-01-07 2016-08-03 爱技特科技（北京）有限公司 一种克唑替尼手性中间体的制备方法
CN107033126A (zh) * 2017-06-15 2017-08-11 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种来那度胺的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105820113A (zh) * 2015-01-07 2016-08-03 爱技特科技（北京）有限公司 一种克唑替尼手性中间体的制备方法
CN107033126A (zh) * 2017-06-15 2017-08-11 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种来那度胺的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
微反应器在化学化工领域中的应用;刘兆利，等;《化工进展》;20161231;第35卷(第1期);第10-17页，第12-13页第2节 *

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