CN105820113A

CN105820113A - 一种克唑替尼手性中间体的制备方法

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Publication number: CN105820113A
Application number: CN201510006020.4A
Authority: CN
Inventors: 石立建; 苗强; 王宏志
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-01-07
Filing date: 2015-01-07
Publication date: 2016-08-03
Anticipated expiration: 2035-01-07
Also published as: CN105820113B

Abstract

本申请涉及一种克唑替尼手性中间体的制备方法，属于药物合成领域。中间体(1)的制备方法，为采用手性的有机酸作为拆分剂对3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺进行拆分而得到。本方法可以稳定的得到高纯度，高手性的中间体(1)，且操作简单，避开了较难合成的手性醇，原料易得，价格低廉，容易实现工业化。

Description

一种克唑替尼手性中间体的制备方法

技术领域

本发明主要涉及治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)药物克唑替尼中间体3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺手性拆分方法。

背景技术

克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)，其结构式如下：

目前已有报道的克唑替尼的合成路线为：(参考文献：Org.ProcessRes.Dev.2011,15,1018–1026)

其关键步骤在于手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇的合成，合成方法包括：化学不对称还原1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基酮，得到手性醇，不对称还原剂有CBS还原剂(参考文献：Mathre,D.J.；Thompson,A.S.；Douglas,A.W.；Hoogsteen,K.；Carroll,J.D.；Corley,E.G.；Grabowski,E.J.J.J.Org.Chem.1993,58,2880)；有机硼试剂(-)-DIPCl还原,(参考文献：Brown,H.C.；Chandrasekharan,J.；Ramachandran,P.V.J.Am.Chem.Soc.1988,110,1539.)；脯氨酸诱导还原NaBH₄/TMSCl/(S)-a,a-diphenylpyrrolidinemethane(参考文献：Jiang,B.；Feng,Y.；Zheng,J.TetrahedronLett.2000,41,10281.)以上化学方法实验条件苛刻，手性纯度偏低，不易生产；而且在第二步的合成反应，试剂贵重且收率低。

辉瑞制药利用酶拆分方法得到手性醇，即猪肝酯化酶水解法，(参考文献：WO2006021886；WO2006021881；Tetrahedron:Asymmetry21(2010)2408–2412)，该方法的酶催化反应所需时间长，条件苛刻，操作繁杂收率低，实现工业化难度大。

发明内容

针对上述领域中的不足，本申请提供一种克唑替尼中间体3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺的制备方法，该方法先行合成消旋的胺，然后采用手性有机酸进行拆分而得到，本方法可以稳定的得到高纯度，高手性的中间体3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，且操作简单，避开了较难合成的手性醇，原料易得，价格低廉，容易实现工业化。

本发明的合成思路如下：

本方法特点是用消旋的醇合成消旋的胺，再对消旋的胺进行化学拆分得到手性胺，对胺的化学拆分，而不是合成难度较大的手性醇。

一种克唑替尼中间体3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺的制备方法，3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺结构如下式(1)所示，所述方法包括如下步骤：

1)制备得到3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺，其结构式如下式(2)所示，

2)在溶剂A中采用手性有机酸与3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺成盐，将得到的有机酸盐在溶剂B中用碱处理得到3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺。

上述步骤1)的制备方法为：由1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基酮为起始原料，经氢化将酮还原为醇，再与甲磺酰氯反应，然后经2-硝基-3-羟基吡啶亲核取代后再氢化加氢将硝基还原为胺基得到。

所述的手性有机酸是指S-(+)扁桃酸、R-(-)扁桃酸、L-(+)酒石酸、D-(-)酒石酸、(1R)-(-)樟脑磺酸、(1S)-(+)樟脑磺酸、L-(-)苹果酸、D-(+)苹果酸、L-(-)二苯甲酰基酒石酸、D-(+)二苯甲酰基酒石酸、L-(-)二对甲基苯甲酰基酒石酸、D-(+)二对甲基苯甲酰基酒石酸，或它们衍生物的对映体。

所述的手性有机酸为L-(-)二苯甲酰基酒石酸或D-(+)二苯甲酰基酒石酸。

所述的手性有机酸为L-(-)二苯甲酰基酒石酸，所述的溶剂A是醇或者醇与水的混合物。

所述的溶剂A为80％乙醇。

上述步骤2)中手性有机酸与3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺的摩尔用量为的1：1.0-1.2，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺的质量与溶剂A体积的比例为1g:10-15ml。

所述的碱处理为在溶剂B中采用碱中和得到3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，所述碱为氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾中的一种或几种。

所述溶剂B为水与乙酸乙酯或二氯甲烷的混合物，3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺溶于有机相中。

基于本发明的第一个方面，上述化合物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺，通过与手性有机酸拆分剂成盐，成为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺有机酸盐，随后游离该拆分盐，得到3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺。合成路线为：

在本申请中得到消旋的3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺，可以采用现有的背景技术中的方法，所不同的是在酮还原成醇时不需要采用不对称还原试剂，而只需普通的将酮还原成醇的还原试剂即可，得到醇后可采用背景技术中的方法直接与2-硝基-3-羟基吡啶经Mitsunobu反应后再氢化加氢将硝基还原为胺基得到。只是该方法的副产物多，操作稳定性较差，后处理繁琐，生产纯化较难控制，三废中产生大量含膦废液。本发明采用本申请的优选方案。

本发明的另一个方面，上述化合物3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺可由1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基酮为起始原料，经硼氢化钠还原再与甲磺酰氯反应，再经亲核取代后雷尼镍加氢还原得到，从而避开Mitsunobu反应，合成路线如下：

本发明的优点在于：可以稳定的得到高纯度，高手性的化合物(1)，具有工艺稳定操作简便，溶剂可回收套用等优点，适合工业化生产。

附图说明

图1为消旋体化合物(2)的液相图，

图2为手性化合物(1)的液相图。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实例做进一步说明，但其不限制于本发明。

实施例1：化合物(2)的制备

1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基酮500克(2.42mol)加入1500ml甲醇中，冰浴搅拌下加入硼氢化钠101克(2.65mol)，控温0～5℃，加毕，室温搅拌3小时，减压浓缩甲醇，加水和稀盐酸调PH＝6,乙酸乙酯萃取后干燥有机相，减压浓缩后得到无色液体500克。该无色液体500克加入2500ml二氯甲烷中，冰浴冷却下加入三乙胺351ml(2.53mol)，甲磺酰氯196ml(2.53mol)，室温搅拌3小时，加水萃取，有机相干燥后减压浓缩得到淡黄色液体650克。该黄色液体650克，溶于3500mlDMF，加入349克(2.49mol)2-硝基-3-羟基吡啶，345克(2.50mol)碳酸钾，80℃下反应5小时，降至室温后倒入冰水中，抽滤后得到黄色固体540克。该黄色固体540克溶于5400ml甲醇，加入54克(10％w/w)雷尼镍，50℃下加氢反应16小时(压力：40psi),反应完全后硅藻土过滤后减压浓缩至2000ml，逐步降温至-10℃,2小时，抽滤后得到灰白色固体3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺392克，收率：53.9％。

分析数据：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.28(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.8Hz,1H),6.48(dd,J＝7.7,5.2Hz,1H),6.02(q,J＝6.7Hz,1H),4.84(brs,2H),1.83(d,J＝6.7Hz,3H)

实施例2：化合物(1)拆分盐的制备

70℃下，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺20克(66mmol)溶于200ml80％乙醇中，加入L-二苯甲酰酒石酸23.8克(66mmol)，加热回流搅拌2小时后慢慢降至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼加入200ml80％乙醇，加热回流搅拌两小时后静置降至室温，保持2小时，过滤后得到化合物(1)的L-二苯甲酰酒石酸盐固体17.3克(26.2mmol)。收率：40％。熔点:160.7-168.7℃(dec),[α]²⁰ _D＝-138.3°(c＝1,DMSO)¹HNMR(300MHz,DMSO)δ:8.02(d,J＝9.0Hz,4H),7.73(t,J＝6.0Hz,2H),7.58(m,5H),7.45(m,2H),6.63(d,J＝6.0Hz,1H),6.42(dd,J＝6.0Hz,1H),6.15(br,2H),5.97(q,J＝2.0Hz,1H),5.85(s,2H),1.75(s,3H)

实施例3：化合物(1)的制备

将实施例2中得到的化合物(1)的L-二苯甲酰酒石酸盐17.3克(26.2mmol)，加入乙酸乙酯100ml,水100ml,于室温下滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝10,分层后有机相用50ml饱和食盐水洗一次，分层。乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液40℃下减压浓缩得到白色固体化合物(1)7.5克，收率:95％。取样检测，HPLC纯度99.9％，光学纯度ee：99.4％。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.29(m,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.46(dd,J＝5.3,2.28Hz,1H),6.01(q,J＝6.6Hz,1H),5.2(brs,2H),1.82(d,J＝6.7Hz,3H).Mp:118.1-119.2℃[α]²⁰ _D＝-184.2°(c＝2,CHCl₃)。[手性HPLC法：色谱柱CHIRALCELOD柱(4.6X250mm)；流动相：正己烷-异丙醇-二乙胺(800:200:1)；柱温30℃；检测波长：230nm；流速0.8ml/min；t_R＝8.0min]详见图2。图1为消旋体化合物2的液相图。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改，等同替换或改进，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种克唑替尼中间体3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺的制备方法，3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺结构如下式(1)所示，所述方法包括如下步骤：

2)在溶剂A中采用手性有机酸与3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺成盐，将得到的有机酸盐用碱处理得到3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，上述步骤1)的制备方法为：由1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基酮为起始原料，经氢化将酮还原为醇，再与甲磺酰氯反应，然后经2-硝基-3-羟基吡啶亲核取代后再氢化加氢将硝基还原为胺基得到。

3.根据权利要求1所述的制备方法，所述的手性有机酸是指S-(+)扁桃酸、R-(-)扁桃酸、L-(+)酒石酸、D-(-)酒石酸、(1R)-(-)樟脑磺酸、(1S)-(+)樟脑磺酸、L-(-)苹果酸、D-(+)苹果酸、L-(-)二苯甲酰基酒石酸、D-(+)二苯甲酰基酒石酸、L-(-)二对甲基苯甲酰基酒石酸、D-(+)二对甲基苯甲酰基酒石酸，或它们衍生物的对映体。

4.根据权利要求3所述的制备方法，所述的手性有机酸为L-(-)二苯甲酰基酒石酸或D-(+)二苯甲酰基酒石酸。

5.根据权利要求4所述的制备方法，所述的手性有机酸为L-(-)二苯甲酰基酒石酸，所述的溶剂A是醇或者醇与水的混合物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，所述的溶剂A为80％乙醇。

7.根据权利要求6所述的制备方法，上述步骤2)中手性有机酸与3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺的摩尔用量为的1：1.0-1.2，3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺的质量与溶剂A体积的比例为1g:10-15ml。

8.根据权利要求7所述的制备方法，所述的碱处理为在溶剂B中采用碱中和得到3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，所述碱为氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾中的一种或几种。

9.根据权利要求7所述的制备方法，所述溶剂B为水与乙酸乙酯或二氯甲烷的混合物，3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺溶于有机相中。