CN111138243A - (1s,2r)-2-苯基环己醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种(1S,2R)‑2‑苯基环己醇的制备方法，具体包括将环氧环己烷溶液、苯基溴化镁的四氢呋喃溶液、氯化亚铜或溴化亚铜进行混合反应1h～3h，然后采用饱和氯化铵或饱和硫酸铵水溶液进行淬灭处理；收集上层有机层并进行浓缩、蒸馏、重结晶处理，得到手性2‑苯基环己醇的外消旋体，对手性2‑苯基环己醇的外消旋体进行拆分处理，得到(1S,2R)‑2‑苯基环己醇。该方法能使所得产品的ee值达到98%以上，工艺简单、产品纯度高。

Description

(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法
技术领域
本发明涉及手性醇合成技术领域，具体的说，涉及了一种(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法。
背景技术
手性醇是一类重要的醇类化合物，它广泛存在于药物、农药、食品、合成中间体、天然产物和具有生物活性的化合物中，尤其是在手性药物领域占有极其重要地位。手性药物的对映体有着非常相似的物理性质，然而它们在生物体类内代谢、转化或活化的途径不同导致药效大相径庭，因此获得具有高对映选择性或高非对映选择性的单一异构体具有重要的意义。而(1S,2R)-2-苯基环己醇即为手性醇的一种，是多种手性药物的关键中间体，其合成过程中必然要对合成过程中的外消旋体进行拆分。而现有的外消旋体拆分方法通常包括采用酸碱处理后再进行结晶分离的方法、采用光活性碱拆分剂或光活性酸活性剂进行拆分的方法、以及采用晶种法和色谱分离法。但目前国内外对如何合成拆分获得(1S,2R)-2-苯基环己醇的研究报道较少，尤其使其大量生产受阻。
为了解决以上存在的问题，人们一直在寻求一种理想的技术解决方案。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，从而提供一种(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法，具体步骤包括：
在温度为-20℃～20℃的条件下，将环氧环己烷溶液、苯基溴化镁的四氢呋喃溶液、氯化亚铜或溴化亚铜进行混合反应1h～3h，然后采用饱和氯化铵或饱和硫酸铵水溶液进行淬灭处理；收集上层有机层并进行浓缩、蒸馏、重结晶处理，得到手性2-苯基环己醇的外消旋体；
对所述手性2-苯基环己醇的外消旋体进行拆分处理，得到(1S,2R)-2-苯基环己醇；
其中，所述环氧环己烷溶液是将环氧环己烷溶解于乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中制得的。
基于上述，对所述手性2-苯基环己醇的外消旋体进行拆分处理的步骤包括：在温度为40℃～100℃条件下，将所述手性2-苯基环己醇的外消旋体、拆分剂和溶剂A进行混合反应3h～8h，然后进行结晶、抽滤处理并采用溶剂B溶解后，再采用饱和碳酸氢钠或饱和碳酸氢钾溶液除去所述拆分剂；最后收集有机层、除去所述溶剂B、并进行重结晶处理，得到所述(1S,2R)-2-苯基环己醇；所述溶剂A为正己烷、甲苯、氯苯中一种或几种的混合；所述溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
基于上述，所述拆分剂为D-二苯甲酰酒石酸或D-二苯甲酰酒石酸水溶液。
基于上述，所述手性2-苯基环己醇的外消旋体与所述拆分剂的摩尔比为1：（0.5～1）。
与现有技术相比，本发明具有突出的实质性特点和显著的进步，具体地说，利用本发明提供的(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法制备的(1S,2R)-2-苯基环己醇的ee值和纯度都比较高。采用高效液相色谱法对(1S,2R)-2-苯基环己醇进行测试，结果显示该(1S,2R)-2-苯基环己醇的ee值达到98%以上，工艺简单，纯度高重结晶后得到(1S,2R)-2-苯基环己醇，纯度大于98%，有良好的放大生产前景。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法，具体步骤包括：
取4.9g环氧环己烷溶解于溶剂中四氢呋喃中，维持温度在-10℃，然后向体系中加入0.5g氯化亚铜，搅拌均匀后向反应体系中滴加14.5g苯基溴化镁的四氢呋喃溶液；
滴加完毕后反应3h，反应结束后，维持温度在10℃条件下加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭处理，然后收集上层有机层，浓缩后得到粗品，粗品经蒸馏和重结晶后，得到7.5g手性2-苯基环己醇的外消旋体；
向反应容器中依次加入7.5g所述手性2-苯基环己醇的外消旋体、7.7gD-二苯甲酰酒石酸和正己烷；在60℃下搅拌5h，结束反应后，冷却至10℃析出晶体，抽滤后用二氯甲烷溶解析出的晶体，然后向体系中加入饱和碳酸氢钾溶液除去D-二苯甲酰酒石酸，然后收集有机层除去二氯甲烷后用正己烷重结晶处理，得到3.4g(1S,2R)-2-苯基环己醇。
所得产物经核磁氢谱进行检查，其数据如下所示：1H NMR（400MHz DMSO）:δ7.3(m,5H), δ3.6 (m,1H), δ2.4(m,1H), δ2.2(m,1H), δ1.7~2.0(m,3H), δ1.3~1.6(m,4H)。由此可见，所得产物即为(1S,2R)-2-苯基环己醇。
利用高效液相色谱法对(1S,2R)-2-苯基环己醇的ee值进行测试，其中该高效液相色谱法利用的柱子为手性柱AY-H（4.6*250mm 5μm）、柱温为35℃、检测波长为254nm、流动相由体积比为85%甲醇15%水组成、流速为1.0 ml/min。测试结果表明该(1S,2R)-2-苯基环己醇的纯度为98.4%、ee值为98.7%。
其中，需要说明的是：高效液相色谱仪工作原理是高压泵将贮液罐的流动相经进样器送入色谱柱中，然后从检测器的出口流出，这时整个系统就被流动相充满。当欲分离样品从进样器进入时，流经进样器的流动相将其带入色谱柱中进行分离，分离后不同组分依先后顺序进入检测器，记录仪将进入检测器的信号记录下来，得到液相色谱图。高效液相色谱法是在经典色谱法的基础上，引用了气相色谱的理论，在技术上，流动相改为高压输送，色谱柱是以特殊的方法用小粒径的填料填充而成，从而使柱效大大高于经典液相色谱（每米塔板数可达几万或几十万），同时柱后连有高灵敏度的检测器，可对流出物进行连续检测。
实施例2
本实施例提供一种(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法，具体步骤包括：
取4.9g的环氧环己烷溶解于溶剂中2-甲基四氢呋喃中，维持温度在-10℃，然后向体系中加入0.7g溴化亚铜，搅拌均匀后向反应体系中滴加15.3g苯基溴化镁的四氢呋喃溶液；
滴加完毕后反应2h，反应结束后，维持温度在20℃条件下加入饱和硫酸铵水溶液进行淬灭处理，然后收集上层有机层，浓缩后得到粗品，粗品经蒸馏和重结晶后，得到7.9g手性2-苯基环己醇的外消旋体；
向反应容器中依次加入7.9g所述手性2-苯基环己醇的外消旋体、8.1g拆分剂（D-二苯甲酰酒石酸6.5g，1.6g水）和正己烷；在60℃下搅拌4h，结束反应后，冷却至10℃析出晶体，抽滤后用乙酸乙酯溶解析出的晶体，然后向体系中加入饱和碳酸氢钾溶液除去D-二苯甲酰酒石酸，然后收集有机层除去乙酸乙酯后用正己烷重结晶处理，得到3.7g(1S,2R)-2-苯基环己醇。
利用高效液相色谱法对(1S,2R)-2-苯基环己醇的ee值进行测试，经检测该(1S,2R)-2-苯基环己醇的纯度为98.1%、ee值为98.3%。
实施例3
本实施例提供一种(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法，具体步骤包括：
取5.1g环氧环己烷溶解于溶剂中四氢呋喃中，维持温度在-10℃，然后向体系中加入0.71g氯化亚铜，搅拌均匀后向反应体系中滴加15.4g苯基溴化镁的四氢呋喃溶液；
滴加完毕后反应3h，反应结束后，维持温度在15℃条件下加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭处理，然后收集上层有机层，浓缩后得到粗品，粗品经蒸馏和重结晶后，得到8.3g手性2-苯基环己醇的外消旋体；
向反应容器中依次加入8.3g所述手性2-苯基环己醇的外消旋体、8.2gD-二苯甲酰酒石酸和正己烷；在60℃下搅拌4h，结束反应后，冷却至10℃析出晶体，抽滤后用二氯甲烷溶解析出的晶体，然后向体系中加入饱和碳酸氢钾溶液除去D-二苯甲酰酒石酸，然后收集有机层除去二氯甲烷后用正己烷重结晶处理，得到3.8g(1S,2R)-2-苯基环己醇。
利用高效液相色谱法对(1S,2R)-2-苯基环己醇的ee值进行测试，经检测该(1S,2R)-2-苯基环己醇的纯度为98.6%、ee值为98.6%。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (4)

1.一种(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法，具体步骤包括：
在温度为-20℃～20℃的条件下，将环氧环己烷溶液、苯基溴化镁的四氢呋喃溶液、氯化亚铜或溴化亚铜进行混合反应1h～3h，然后采用饱和氯化铵或饱和硫酸铵水溶液进行淬灭处理；收集上层有机层并进行浓缩、蒸馏、重结晶处理，得到手性2-苯基环己醇的外消旋体；
对所述手性2-苯基环己醇的外消旋体进行拆分处理，得到(1S,2R)-2-苯基环己醇；
其中，所述环氧环己烷溶液是将环氧环己烷溶解于乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中制得的。
2.根据权利要求1所述的(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法，其特征在于，对所述手性2-苯基环己醇的外消旋体进行拆分处理的步骤包括：在温度为40℃～100℃条件下，将所述手性2-苯基环己醇的外消旋体、拆分剂和溶剂A进行混合反应3h～8h，然后进行结晶、抽滤处理并采用溶剂B溶解后，再采用饱和碳酸氢钠或饱和碳酸氢钾溶液除去所述拆分剂；最后收集有机层、除去所述溶剂B、并进行重结晶处理，得到所述(1S,2R)-2-苯基环己醇；所述溶剂A为正己烷、甲苯、氯苯中一种或几种的混合；所述溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
3.根据权利要求2所述的(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法，其特征在于，所述拆分剂为D-二苯甲酰酒石酸或D-二苯甲酰酒石酸水溶液。
4.根据权利要求3所述的(1S,2R)-2-苯基环己醇的制备方法，其特征在于，所述手性2-苯基环己醇的外消旋体与所述拆分剂的摩尔比为1：（0.5～1）。
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