CN105688983A

CN105688983A - 一种环状金鸡纳碱季铵盐化合物的制法以及用途

Info

Publication number: CN105688983A
Application number: CN201410455252.3A
Authority: CN
Inventors: 戴振亚; 王子昱; 黄道锐; 徐沛
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2014-09-04
Filing date: 2014-09-04
Publication date: 2016-06-22
Anticipated expiration: 2034-09-04
Also published as: CN105688983B

Abstract

本发明主要涉及一种新型手性相转移催化剂的合成及其应用。以金鸡纳碱为母核，通过在甲苯中和(E)-1，4-二溴-2-丁烯反应，引入(E)-2-丁烯片段所形成的新型化合物，该化合物在金鸡纳碱固有结构的基础上，引入了一个八元环的结构，从而形成八元环的新型的相转移催化剂，这一类催化剂结构新颖，将其应用在甘氨酸叔丁酯衍生物的不对称烷基化反应中可获得较高ee值的产物，从而为手性非天然氨基酸的合成提供了一种新的方法。

Description

一种环状金鸡纳碱季铵盐化合物的制法以及用途

技术领域

本发明涉及金鸡纳碱类季铵盐化合物以及不对称相转移催化剂。

背景技术

不对称相转移催化，由于其可以在温和的条件下比较方便地引入手性中心，其不对称的选择性决定了这种手性中心的引入方法可以回避使用手性拆分等方法，从而提高了对于某一种光学异构体的收率。因而此方法可以广泛地应用于各种手性化合物的合成当中，具有很好的前景。因此在过去一些年中，不对称相转移催化剂得到了迅猛的发展。而金鸡纳碱类的手性相转移催化剂至今已经发展到了第三代，其中由Dolling等报道了N-苄基辛可宁盐作为催化剂，O’Donell等报道了使用上述催化剂催化甘氨酸叔丁基酯的手性烷基化反应，Corey等报道了9-蒽甲基金鸡纳碱季铵盐催化剂。而此后又由南京大学熊仁根等报道了六元环状金鸡纳碱季铵盐催化剂的制备和使用。

第一代金鸡纳碱类催化剂

第二代金鸡纳碱类催化剂

第三代金鸡纳碱类催化剂

六元环状结构的金鸡纳碱类催化剂

发明内容

本发明人发现，在常温下将相应的金鸡纳碱(包括奎宁、辛可尼丁、辛可宁以及奎尼丁)与等量的1，4-二溴-2-丁烯溶于甲苯中在一个当量叔丁醇钾的存在下搅拌，形成了一个从未被报道过的新型金鸡纳碱类季铵盐。这种季铵盐并不如我们所想需要通过一步醚化再加一步成盐这样两步来得到，而是在上述反应体系内同时发生了此两步反应，而且收率较高。通过氢核磁共振以及ES质谱我们确认了我们所得到的化合物的结构与预期相一致。从该系列化合物的结构可以很容易看出，该化合物由于形成了环状结构，所以相比于第二代和第三代金鸡纳碱季铵盐催化剂而言具有更强的刚性结构。而由于其环状结构为八元环，因此相对于已有的六元环状结构的金鸡纳碱催化剂而言，大环又拥有适当的柔性，因此可以在反应中充分暴露其氮正离子的催化中心，从而拥有更强的催化效力。

本发明的技术方案：

一类金鸡纳碱季铵盐催化剂，其结构通式如下：

一种对于上述金鸡纳碱类季铵盐的制备方法，它是在常温下将相应的金鸡纳碱与等量的1，4-二溴-2-丁烯溶于甲苯中在一个当量叔丁醇钾的存在下搅拌，柱层析得到产物。

上述金鸡纳碱季铵盐制备方法所用之金鸡纳碱为奎宁、辛可尼丁、辛可宁以及奎尼丁。

上述金鸡纳碱季铵盐可用作手性相转移催化剂。

以下为本发明人得到的四种八元环状的金鸡纳碱类相转移催化剂的具体结构式。

我们发现，由于形成了八元环状结构，该催化剂得到了结构上刚性和柔性的平衡，因而具有较好的催化效力以及较高的选择性。我们首先使用四种催化剂在常温下对甘氨酸叔丁基酯的衍生物分别用溴苄进行了苄基化的催化，其中WZY-1以及WZY-2两个催化剂所催化得到的产物的ee值分别达到了100％以及80％。该反应是在室温下将甘氨酸叔丁基酯、溴苄以及催化剂溶于甲苯中，加入50％的氢氧化钾溶液在室温下反应三个小时，即可以反应完全。因此我们使用WZY-1又对不同底物与该甘氨酸叔丁基酯的衍生物的反应进行了催化，均得到了较好的ee值。

具体实施方式

1、该系列四种催化剂的合成方法：

实例1：WZY-1的合成

将0.294g(1mmol)辛可尼丁以及0.214g(E)-1，4-二溴-2-丁烯(1mmol)溶于5ml甲苯中，加入0.112g叔丁醇钾(1mmol)，室温下搅拌12h，薄层色谱监控反应。反应完毕，柱层析分离产物，流动相为氯仿∶甲醇＝30∶1，得到0.24g产物，产率70％。

氢核磁共振谱图数据：8.9188-8.9043(m)(1H)，8.2234-8.1656(m)(2H)，7.7959-7.6351(m)(2H)，7.4242-7.4097(m)(1H)，6.4735-6.4328(m)(1H)，6.1463-6.0199(m)(1H)，5.8805(s)(1H)，5.7594-5.6443(m)(2H)，5.0114-4，9213(m)(3H)，4.8283-4.7940(m)(1H)，3.4942-3.4170(m)(1H)，3.2820-3.1826(m)(2H)，2.8837-2.7382(m)(2H)，2.3971(s)(1H)，1.9077-1.8730(m)(3H)，1.6735-1.5299(m)(2H)

ES质谱数据：347.2(M)，[α]²⁰ _D＝+95.5°

实例2：WZY-2的合成

将0.324g(1mmol)奎宁以及0.214g(E)-1，4-二溴-2-丁烯(1mmol)溶于5ml甲苯中，加入0.112g叔丁醇钾(1mmol)，室温下搅拌12h，薄层色谱监控反应。反应完毕，柱层析分离产物，流动相为氯仿∶甲醇＝30∶1，得到0.238g产物，产率63％。

氢核磁共振谱图数据：8.7290-8.7204(m)(1H)，8.0506-8.0238(m)(1H)，7.3945-7.3349(m)(2H)，7.2528-7.2218(m)(1H)，6.4336-6.4090(m)(1H)，6.0792-6.0454(m)(1H)，5.7119-5.6122(m)(2H)，5.5391-5.5336(m)(1H)，4.9527-4.8838(m)(2H)，4.7799-4.7595(m)(1H)，3.9461-3.9340(m)(3H)，3.3115(s)(1H)，3.1652-3.0853(m)(2H)，2.7290-2.6179(m)(2H)，2.2770(s)(1H)，2.1537(s)(2H)，1.8751-1.7688(m)(4H)，1.5377-1.5175(m)(3H)，1.2454-1.2100(m)(1H)

ES质谱数据：377.2(M)，[α]²⁰ _D＝+100.0°

实例3：WZY-3的合成

将0.324g(1mmol)奎尼丁以及0.214g(E)-1，4-二溴-2-丁烯(1mmol)溶于5ml甲苯中，加入0.112g叔丁醇钾(1mmol)，室温下搅拌12h，薄层色谱监控反应。反应完毕，柱层析分离产物，流动相为氯仿∶甲醇＝30∶1，得到0.2g产物，产率53.1％。

氢核磁共振谱图数据：8.7204-8.7193(m)(1H)，8.0601-8.0294(m)(1H)，7.4040-7.3413(m)(2H)，7.2626-7.2166(m)(1H)，6.4454-6.4046(m)(1H)，6.1093-6.0400(m)(2H)，5.6780-5.5472(m)(2H)，5.1599-5.0716(m)(2H)，4.9482-4.8920(m)(1H)，4.7891-4.7547(m)(1H)，3.9442-3.9328(m)(3H)，3.1868-3.1019(m)(2H)，2.9826-2.7679(m)(4H)，2.2706-2.2463(m)(1H)，1.7724(s)(1H)，1.5069-1.4824(m)(3H)，1.2527-1.1816(m)(2H)，0.9454-0.8975(m)(1H)

ES质谱数据：377.2(M)，[α]²⁰ _D＝-14.0°

实例4：WZY-4的合成

将0.294g(1mmol)辛可宁以及0.214g(E)-1，4-二溴-2-丁烯(1mmol)溶于5ml甲苯中，加入0.112g叔丁醇钾(1mmol)，室温下搅拌12h，薄层色谱监控反应。反应完毕，柱层析分离产物，流动相为氯仿∶甲醇＝30∶1，得到0.197g产物，产率56.9％。

氢核磁共振谱图数据：8.9185-8.9043(m)(1H)，8.1907-8.1148(m)(2H)，7.7660-7.6210(m)(2H)，7.4260-7.4120(m)(1H)，6.4651-6.4240(m)(1H)，6.1454-6.0176(m)(2H)，5.9080-5.8020(m)(1H)，5.7185-5.6410(m)(1H)，5.1782-5.0697(m)(2H)，4.9745-4.9180(m)(1H)，4.8213-4.7874(m)(1H)，3.2700-3.1762(m)(3H)，3.0660-2.9939(m)(2H)，2.8654(s)(1H)，2.3483-2.1630(m)(3H)，1.8380(s)(2H)，0.9761-0.8701(m)(2H)ES质谱数据：347.2(M)，[α]²⁰ _D＝+6.0°

此后，我们利用合成的四种催化剂分别催化了甘氨酸叔丁基酯的衍生物与溴苄的反应：

实例5：

将甘氨酸叔丁基酯0.148g(0.5mmol)，溴苄0.2ml(1.65mmol)，0.018gWZY-1或0.019gWZY-2或0.019gWZY-3或0.018gWZY-4(0.05mmol)溶于5ml甲苯，加入1ml50％的氢氧化钾溶液，搅拌3h，薄层色谱监控。反应完毕，分出有机相，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥并减压蒸干，制备TLC分离得到产物，详细信息如下表格：

催化剂	产率(％)	[α]²⁰ _D(c＝1mg/ml)	ee值(％)
				WZY-1	45.5	-214°	99.7
WZY-2	42.2	-162°	80.1
				WZY-3	46.8	+38°	17.8
WZY-4	50.9	+130°	60.7

由上可以看出，催化剂WZY-1的催化效果最为理想，随后再用此种催化剂在不同的溶剂、温度、碱的作用下催化上述甘氨酸叔丁基酯与溴苄的反应，得到以下结果：

编号

催化剂

温度

碱

溶剂

产率(％)^b

ee(％)^c

绝对构型

1

WZY-1

10℃

50％KOH

甲苯

87

99.7

S

2

WZY-1

4℃

50％KOH

甲苯

60

88.4

S

3

WZY-1

20℃

50％KOH

甲苯

71

90.1

S

4

WZY-1

10℃

50％NaOH

甲苯

70

90.3

S

5

WZY-1

10℃

50％CsOH

甲苯

74

91.2

S

6

WZY-1

10℃

50％KOH

CH₂Cl₂

76

45.6

S

ee值确定通过DAICELCHIRALOD-H柱的液相色谱获得，构型通过参考文献得到。

继而我们选用WZY-1在温度为10摄氏度、碱为50％KOH、溶剂为甲苯的条件下进行了一系列推广的烷基化反应：

实例6：甘氨酸叔丁基酯衍生物在WZY-1的催化下与4-三氟甲基溴苄的反应

将甘氨酸叔丁基酯0.148g(0.5mmol)，4-三氟甲基溴苄0.394g(1.65mmol)，0.018gWZY-1(0.05mmol)溶于5ml甲苯，加入1ml50％的氢氧化钾溶液，搅拌3h，薄层色谱监控。反应完毕，分出有机相，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥并减压蒸干，制备TLC分离得到产物。

[α]²⁰ _D＝-116°，ee值＝63.5％

实例7：甘氨酸叔丁基酯衍生物在WZY-1的催化下与4-氟溴苄的反应

将甘氨酸叔丁基酯0.148g(0.5mmol)，4-氟溴苄0.394g0.2ml(1.65mmol)，0.018gWZY-1(0.05mmol)溶于5ml甲苯，加入1ml50％的氢氧化钾溶液，搅拌3h，薄层色谱监控。反应完毕，分出有机相，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥并减压蒸干，制备TLC分离得到产物。

[α]²⁰ _D＝-180°，ee值＝80％

实例8：甘氨酸叔丁基酯衍生物在WZY-1的催化下与碘甲烷的反应

[α]²⁰ _D＝-35°，ee值＝71％

实例9：甘氨酸叔丁基酯衍生物在WZY-1的催化下与炔丙基溴的反应

[α]²⁰ _D＝-66°，ee值＝87％

(以上实例6到实例9，其ee值确定通过DAICELCHIRALOD-H柱的液相色谱获得。)

Claims

1.一类金鸡纳碱类季铵盐相转移催化剂，其特征是拥有如下结构：

。

2.一种对于权利要求1所述的金鸡纳碱类季铵盐的制备的权利要求，其特征为：在常温下将相应的金鸡纳碱与等量的1，4-二溴-2-丁烯溶于甲苯中在一个当量叔丁醇钾的存在下搅拌，柱层析得到产物。

3.根据权利要求2所述的金鸡纳碱类季铵盐催化剂的制备方法，其特征为：所述金鸡纳碱类化合物为奎宁、辛可尼丁、奎尼丁以及辛可宁。

4.根据权利要求1所述的化合物的作用，其特征为：用作不对称相转移催化剂。