CN106699518A - 一种同时制备14c标记的双酚f异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种同时制备14C标记的双酚F异构体的方法，属于放射性同位素14C标记的化合物领域。本发明的微量合成方法是由甲醛和14C苯环标记的苯酚在磷酸的催化下进行缩合反应，反应结束后，经过分离纯化，得到14C标记双酚F的三种异构体4,4'–二羟基二苯基甲烷(4,4'‑BPF)、2,4'–二羟基二苯基甲烷(2,4'‑BPF)和2,2'–二羟基二苯基甲烷(2,2'‑BPF)。本发明具有以下优点：反应原料易得，反应酚醛比低，未反应的苯酚得到良好回收。本方法制备的双酚F异构体化学纯度均大于99％，放射性纯度分别为2,2'‑BPF 99.2％，2,4'‑BPF 99.0％，4,4'‑BPF 99.5％，均能满足后续研究对于物质的纯度要求。
Description
技术领域
本发明涉及放射性同位素14C标记的技术领域，具体涉及14C标记的三种双酚F异构体的合成和分离方法。本发明制备的双酚F的三种异构体可适用于环境领域的双酚F归趋研究，也适用于生物学领域或其他领域的研究应用。
背景技术
双酚F是近些年来开发的一种重要的化工中间体，属于双酚类化合物的一种。随着双酚A的诸多生物毒性的暴露，许多国家和政府相继对双酚A的使用做出限制，双酚F被作为双酚A的优良替代品广泛使用于合成环氧树脂、聚酯树脂、聚碳酸酯树脂以及作为酚醛树脂改性剂和阻燃剂使用，其产量及应用量逐年增加。工业上使用的双酚F通常是由其三种异构体组成，即4,4'–二羟基二苯基甲烷(4,4'-BPF)；2,2'–二羟基二苯基甲烷(2,2'-BPF)和2,4'–二羟基二苯基甲烷(2,4'-BPF)，其中备受青睐的是应用性能最好的是4,4'-BPF。
随着使用量的增加，双酚F的环境浓度以及生物体的暴露浓度也随之增加。近年来土壤，水等自然环境，食物，动植物及人体中陆续检测到双酚F的存在。但目前的研究表明双酚F并不是安全的替代品，同样具有类雌激素效应、DNA损伤、致癌和氧化胁迫等危害。目前对于双酚F的研究报道，主要集中在应用量最大，应用性能最好的4,4'-BPF，但三种双酚F异构体因其结构的差别，可能具有不同的环境行为和毒性。我们需要对这三种异构体开展进一步的研究才能准确的体现双酚F的环境行为及环境影响。另外，由于环境系统和有机污染结构上的复杂性，使普通分析手段在研究中具有很多局限性，难以对其进行有效可信的分析。而同位素示踪技术可以很好解决这一问题，同位素示踪技术的灵敏性及特异性可以使研究在更接近环境真实情况下进行，实现准确定量研究测定污染物在复杂环境体系中的转移和转变。因此本研究中，我们将合成14C标记双酚F的三种异构体以供后续研究，这对研究双酚F在其在环境中的转化和结合态残留形成机制，正确评估其环境效应及环境风险具有决定性作用。
目前有关14C标记双酚F的三个异构体的微量制备方法国内外还未见报道。非标记双酚F的合成主要采用苯酚和甲醛作为反应原料，在酸性催化剂的作用下进行缩合反应而得，目前催化效果较好的是磷酸。JP 11269113报道了以磷酸为催化剂的合成方法，酚醛比为6-50，温度为50-85℃。US Patent 4400554成功地研究了以磷酸为催化剂合成双酚F的制备方法，酚醛比为4～6:1，温度为40-50℃，该工艺使双酚F进入了工业化生产和应用的新阶段。但上述两种方法所得到的产物都是双酚F三种异构体的混合物。CN 104447217 A采用磷酸作为催化剂，在酚醛比为4～6:1的条件下实现了纯净4,4'-BPF的制备方法，收率达到了45.6％～75.3％，实现了磷酸催化得到4,4'-BPF的纯净化合物。但是对于14C标记双酚F的合成来说，原料14C标记的苯酚价格昂贵，以上合成都采用较高的酚醛比，得到的产率虽较高但是其产率以甲醛来计算的，实际上苯酚的利用率较低，反应后苯酚大量剩余且没有得到很好的回收。另外双酚F合成易生成副产物，而适用于大量合成时纯化所用的重结晶方法不适用于微量14C标记化合物的分离，且没有文献报道这三种异构体的分离。
发明内容
1.要解决的技术问题
为了解决现有技术中双酚F合成时酚醛比过高、三种异构体分离困难、反应原料苯酚的回收等问题。本发明提供了一种同时制备14C标记的双酚F异构体的方法，以14C标记的苯酚为起始物与甲醛反应，在双酚F两侧苯环位置引入14C标记，经过后续分离步骤得到三种14C苯环标记的双酚F异构体，可适用于微量的标记合成，同时获得双酚F三种异构体的14C标记物质，且具有很好的化学纯度和放射性纯度。
2.技术方案
发明原理：本发明的目的是提供一种同时制备14C标记的双酚F异构体的方法，同位素的标记位点在苯环上，如图2所示，一种14C标记的双酚F的制备方法，合成工艺路线。
在进行放射性标记合成之前，首先以非标记的苯酚合成非标记双酚F，优化各反应条件，进而确定标记合成反应条件，并用高效液相色谱、核磁共振仪、质谱等对合成的三种非标记的双酚F异构体进行结构表征，确证结构。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
具体合成步骤：将苯酚的二氯甲烷溶液加至5mL的梨形瓶中，再加入甲醛与催化剂磷酸的混合溶液。其中苯酚和甲醛的摩尔比为2～3:1，苯酚和磷酸的摩尔比为1～10:1。反应温度：40～60℃，反应时间：2～3h。待反应完成后，在搅拌的情况下加入二氯甲烷结束反应，萃取浓缩以用于后续分离。分离首先采用制备硅胶色谱柱以正戊烷:二氯甲烷(30～10:70～90)洗脱分离出苯酚，以实现未反应放射性原料14C苯酚的回收；其次用制备薄层硅胶板先后以正戊烷:二氯甲烷:异丙醇:乙酸(20～30:20～30:2～3:1)和正戊烷:异丙醇:乙酸(200～250:10～13:1)为展开剂实现三种双酚F异构体的分离纯化。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明具有如下优点：
(1)本发明首次建立了14C标记的双酚F三种异构体的合成方法，原料苯酚的用量属于微量级别，并采用略高于理论配比的低酚醛比(2～3:1)，较低的反应温度，使得该方法合成成本低、苯酚利用率高。
(2)本发明采用二氯甲烷作为反应溶剂，溶剂的加入保障了微量的苯酚和甲醛的充分接触反应，且少量二氯甲烷作为反应溶剂时有效的地解决了双酚F微量合成时溶剂(甲醇，乙醇，二甲亚砜等)的加入导致反应产率大量下降的问题。
(3)本发明建立的硅胶柱与硅胶板的联合分离方法即首先通过硅胶柱实现了易挥发原料14C标记的苯酚的良好回收，又通过制备硅胶板分离得到双酚F的三种异构体，其化学纯度及放射性纯度都高于99％，可充分满足后续环境领域，生物领域及其他领域对于物质纯度的要求。
(4)利用14C标记的双酚F，结合放射性同位素示踪技术，可以准确研究复杂体系(如土壤体系)中的环境污染物双酚F的环境行为，包括降解代谢产物分析和结合残留物在体系中的分布及结合形式，为降解和转化的过程及机理研究提供有效手段。
附图说明
图1为14C标记双酚F的三种异构体结构式；
图2为14C标记的双酚F的制备方法的合成工艺路线；
图3–5为本发明非标记产物的相应质谱图，其中：
图3为2,2'-BPF的电喷雾质谱图；
图4为2,4'-BPF的电喷雾质谱图；
图5为4,4'-BPF的电喷雾质谱图；
以下图6–11本发明非标记产物的相应核磁图，其中：
图6为2,2'-BPF的13C NMR图；
图7为2,4'-BPF的13C NMR图；
图8为4,4'-BPF的13C NMR图；
图9为2,2'-BPF的1H NMR图；
图10为2,4'-BPF的1H NMR图；
图11为4,4'-BPF的1H NMR图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明作详细描述。
实施例1(对比实施例)：
取非标记的苯酚(5mg，0.053mmol)置于5mL梨形瓶中，加入1.5μL的甲醛溶液(质量分数wt 37％)与4μL磷酸溶液(质量分数wt 85％)，并加入100μL甲醇作为反应溶剂。45℃下搅拌回流3h后结束反应。加入少量无水Na2SO4除水，用甲醇(5×3mL)萃取，合并萃取液，萃取液浓缩后经高效液相色谱进行定量测定。结果显示，三种双酚F的产率(以苯酚计)分别为4,4'-BPF，3.4％；2,4'-BPF，1.5％；2,2'-BPF，0.6％。
实施例2(对比实施例)：
取非标记的苯酚(5mg，0.053mmol)置于5mL梨形瓶中，加入1.5μL的37％甲醛溶液与4μL 85％磷酸溶液，并加入200μL二氯甲烷作为反应溶剂。45℃下搅拌回流3h后结束反应。加入少量无水Na2SO4除水，用甲醇(5×3mL)萃取，合并萃取液，萃取液浓缩后经高效液相色谱进行定量测定。结果显示，三种双酚F的产率(以苯酚计)分别为4,4'-BPF，8.4％；2,4'-BPF，5.3％；2,2'-BPF，1.7％。
实施例3：
取非标记的苯酚(5mg，0.053mmol)置于5mL梨形瓶中，加入1.5μL的37％甲醛溶液与4μL 85％磷酸溶液，并加入100μL二氯甲烷作为反应溶剂。45℃下搅拌回流3h，此时，反应产物呈橘黄色粘稠状，然后在搅拌的情况下加入3mL二氯甲烷结束反应。加入少量无水Na2SO4除水，用二氯甲烷(5×3mL)萃取，合并萃取液，减压旋转蒸发浓缩至200μL。浓缩物经Agela中压硅胶制备色谱初次分离以回收未反应完的苯酚，具体操作如下：先用正戊烷:二氯甲烷＝30:70(v/v)作为洗脱剂洗脱20min，以除去反应体系中极性较小的副产物；接着用正戊烷:二氯甲烷＝20:80的比例将苯酚洗脱出来；然后用纯甲醇将目标物双酚F及其它副产物的混合物一并冲出。将甲醇洗脱的混合物旋转蒸发浓缩后用制备硅胶板(GF254，180mm×200mm×1mm，Duran)分离提纯。展开剂选用正戊烷:二氯甲烷:异丙醇:乙酸(90:70:5:3)，展开三次。其中4,4'-BPF的Rf值为0.23，2,4'-BPF的Rf值为0.35。但Rf＝0.74的2,2'-BPF仍然是混合物，需要再次纯化。将此条带硅胶刮下，用甲醇萃取(5×10mL)浓缩后再次用制备硅胶板分离，展开剂选用正戊烷:异丙醇:乙酸(100:5:0.4)，其中2,2'-BPF的Rf＝0.46。将三个双酚F异构体的硅胶条带刮下，用甲醇萃取5次(5×10mL)。萃取液及回收的苯酚浓缩后经高效液相色谱进行定量和纯度测定。结果显示，三种双酚F的产率(以苯酚计)分别为4,4'-BPF，24.8％；2,4'-BPF，12.9％；2,2'-BPF，4.8％。苯酚的回收率为投入苯酚量的34.6％。三个双酚F异构体和苯酚的化学纯度均大于99％。
实施例4.
取非标记的苯酚(5mg，0.053mmol)置于5mL梨形瓶中，加入1.5μL的37％甲醛溶液(质量分数wt 37％)与4μL磷酸溶液(质量分数wt 85％)，并加入70μL二氯甲烷作为反应溶剂。45℃下搅拌回流2h。此时，反应产物呈白色粘稠状，在搅拌的情况下加入3mL二氯甲烷结束反应。加入少量无水Na2SO4除水，用二氯甲烷(5×3mL)萃取，合并萃取液，减压旋转蒸发浓缩至200μL。浓缩物经Agela中压硅胶制备色谱初次分离以回收未反应完的苯酚，具体操作如下：先用正戊烷:二氯甲烷＝30:70(v/v)作为洗脱剂洗脱，以除去反应体系中极性较小的副产物；接着用二氯甲烷将苯酚洗脱出来；然后用纯甲醇将目标物双酚F及其副产物的混合物一并冲出。将甲醇洗脱的混合物旋转蒸发浓缩后用制备硅胶板(GF254，180mm×200mm×1mm，Duran)分离提纯。展开剂选用正戊烷:二氯甲烷:异丙醇:乙酸(80:70:6:3)，展开三次。其中4,4'-BPF的Rf值为0.25，2,4'-BPF的Rf值为0.38。但Rf＝0.75的2,2'-BPF仍然是混合物，需要再次纯化。将此条带硅胶刮下，用甲醇萃取(5×10mL)浓缩后再次用制备硅胶板分离，展开剂选用正戊烷:异丙醇:乙酸(200:10:1)，其中2,2'-BPF的Rf＝0.48。将三个双酚F异构体的硅胶条带刮下，用甲醇萃取5次(5×10mL)。萃取液及回收的苯酚浓缩后经高效液相色谱进行定量和纯度测定。结果显示，三种双酚F的产率(以苯酚计)分别为4,4'-BPF，25.4％；2,4'-BPF，13.3％；2,2'-BPF，4.7％。苯酚的回收率为投入苯酚量的37％。三个双酚F异构体和苯酚的化学纯度均大于99％。
实施例5：
取保存在二氯甲烷中的14C标记苯酚(2mCi，80mCi/mmol)及非标记苯酚(2.637mg，0.028mmol)置于5mL梨形瓶中，经旋转蒸发将溶剂二氯甲烷的体积浓缩至约50μL，然后加入1.5μL的37％甲醛溶液与4μL 85％磷酸溶液，45℃下搅拌回流2h，此时，反应产物呈橘黄色粘稠状。在搅拌的情况下加入200μL二氯甲烷结束反应。反应后的产物不经萃取直接经Agela中压正相制备色谱分离以回收未反应完的苯酚，具体操作如下：先用正戊烷:二氯甲烷＝30:70作为洗脱剂洗脱20min，以除去反应体系中极性较小的副产物；接着用正戊烷:二氯甲烷＝10:90的比例将苯酚洗脱出来；然后用纯甲醇将目标物双酚F及其副产物的混合物一并冲出。将甲醇洗脱的混合物旋转浓缩后用制备硅胶板(GF254，180mm×200mm×1mm，Duran)分离提纯。展开剂选用正戊烷:二氯甲烷:异丙醇:乙酸(80:70:6:3)，展开三次。其中4,4'-BPF的Rf值为0.25，2,4'-BPF的Rf值为0.38。但Rf＝0.75的2,2'-BPF仍然是混合物，需要再次纯化。将此条带硅胶刮下，用甲醇萃取(5×10mL)浓缩后再次用制备硅胶板分离，展开剂选用正戊烷:异丙醇:乙酸(100:5:0.4)，其中2,2'-BPF的Rf＝0.46。将三个双酚F异构体的硅胶条带刮下，用甲醇萃取5次(5×10mL)。萃取液及回收的苯酚浓缩后经高效液相色谱和高效液相色谱-液体闪烁计数仪进行定量和化学纯度和放射性纯度测定。结果显示，三种双酚F的产率(以苯酚计)分别为4,4'-BPF，23.2％；2,4'-BPF，10.7％；2,2'-BPF，2.6％。苯酚的回收率为投入苯酚量的22.4％。4,4'-BPF，2,4'-BPF和2,2'-BPF的放射性纯度分别为99.3％，99％和99.8％；苯酚的放射性纯度为99.9％。另外三个双酚F异构体和苯酚的化学纯度均大于99％。
附产物分析方法：
附1)高效液相色谱-液体闪烁计数仪：高效液相色谱仪为Agilent 1100(AgilentTechnologies)，流动相流速1mL/min，流动相为甲醇:水＝50:50，等度洗脱，时间为7min。UV检测器波长为270nm。液体闪烁计数仪(LS6500，Beckman，Coulter)，闪烁液为Gold Starmultipurpose(Meridian Biotechnologies，UK)。
附2)高效液相色谱-高分辨质谱联用(HPLC-QTOF-MS)：液相色谱为Agilent 1250型(Agilent Technologies)，流动相为甲醇，流动相速度为0.2mL/min。质谱检测器为高分辨的四级杆串联飞行时间质谱(Triple TOF5600System，AB SCIEX)，装备电喷雾离子源(ESI)。全扫模式的质谱条件为负离子模式，质谱扫描范围为m/z 80～800。
附3)核磁共振(NMR)：DPX-500MHZ核磁共振仪(Bruker，瑞士)，以TMS为内标，CD4O为溶剂。
Claims (7)
1.一种同时制备14C标记的双酚F异构体的方法，其步骤如下
(1)以14C标记的微量苯酚为原料，加入磷酸和甲醛溶液，一步反应同时生成14C苯环标记的双酚F的三种同分异构体。
(2)将步骤(1)中产物经过先通过硅胶柱实现14C标记苯酚的有效回收，再通过制备硅胶层析板的分离，获得双酚F的三种异构体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于合成反应中的14C标记的苯酚和甲醛的物质的量之比为2～3:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)合成反应是在40～60℃下进行的。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于合成反应体系所采用的溶剂是二氯甲烷，微量苯酚是指的苯酚为毫克量级，且苯酚以每5mg作为反应剂量时二氯甲烷的用量为50～100μL。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于合成反应的反应时间为2～3h。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中回收未反应的苯酚时制备硅胶柱所采用的洗脱剂体积比为正戊烷:二氯甲烷＝0～20:100～80。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于分离三种双酚F异构体时制备硅胶板所采用的展开剂为正戊烷:二氯甲烷:异丙醇:乙酸＝30～20:30～20:2～3:1和正戊烷:异丙醇:乙酸＝200～250:10～13:1。
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