CN110305052B - 放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式4结构的放射性同位素碳‑14标记的香草硫缩病醚及其制备方法和应用，采用14C标记原料，合成了一种14C‑香草硫缩病醚，建立了14C标记香草硫缩病醚的微量14C标记合成方法，避免了高温高压反应，生产安全，合成成本较低。本发明制备的放射性同位素碳‑14标记香草硫缩病醚能够用以溯源追踪香草硫缩病醚在环境和生命体中的迁移转化、代谢降解和吸收富集等污染演变规律研究，为全面评价香草硫缩病醚的生态环境安全提供技术支持。
Description
技术领域
本发明属于放射性化学合成领域，具体涉及到一种放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚及其制备方法和应用。
背景技术
香兰素(4-羟基-3-甲氧基苯甲醛，CAS登记号:CN106467478A)是一种具有生物安全性、结构简单、生物活性良好的重要天然产物，广泛用于新药开发和农业领域的先导化合。以天然产物为基础的抗病毒药物比合成的化学药物具有更大的优越性，如低毒性、环境友好、易分解、独特的作用方式等。香草硫缩病醚的化学名称为2,2’-(((4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)双(2羟乙基)二硫缩醛，是将双(2-羟乙基)二硫缩醛片段引入香兰素中合成的一种化合物，该化合物作为植物免疫激活剂的候选药物，在控制花叶病毒方面有显著效果，但目前还处于基础研究阶段，其潜在的机制仍不清楚，对香草硫缩病醚的环境行为研究未见报道。欧盟、美国、OECD等国家和组织在进行农药环境安全性评价时，明确要求必须提供相关的代谢降解产物信息，并就此专门制定了相应的标准作业程序，这些标准作业程序中，均指出：农药代谢降解研究需首先考虑同位素示踪法，而放射性同位素碳-14标记香草硫缩病醚是示踪研究其环境行为所必需的示踪剂。目前，国内外有关香草硫缩病醚的标记合成未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷和不足，运用同位素标记技术和现代仪器分析技术，提供了一种放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚及其制备方法和应用，采用14C标记原料，合成了一种14C-香草硫缩病醚，建立了14C标记香草硫缩病醚的微量14C标记合成方法，避免了高温高压反应，生产安全，合成成本较低。本发明制备的放射性同位素碳-14标记香草硫缩病醚能够用以溯源追踪香草硫缩病醚在环境和生命体中的迁移转化、代谢降解和吸收富集等污染演变规律研究，为全面评价香草硫缩病醚的生态安全提供技术支持。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚，为2,2’-(((4-((4-14C氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)双(2羟乙基)二硫缩醛，结构式为式4所示：
其中，星号代表碳-14标记位置，即＊表示14C。
所述的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚的合成方法，包括以下步骤：
1)以式1结构的对氯苯[14C]甲酸为放射性同位素原料，加入四氢呋喃和含红铝的甲苯溶液，经还原反应获得式2结构的对氯苯[14C]甲醇；
2)式2结构的对氯苯[14C]甲醇与三溴化磷经溴化反应，得式3结构的对氯苯[14C]甲基溴；
3)式3结构的对氯苯[14C]甲基溴与含双(2-羟乙基)二硫缩醛的香草醛在碱性条件下发生亲电取代反应获得式4结构的目标标记物粗品，粗品经反相高效液相色谱(RP-HPLC)纯化获得式4结构的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚。放射合成总收率为13％。其结构经核磁共振氢谱、质谱和在线放射性高效液相色谱(HPLC-FSA)分析确认。
所述的含双(2-羟乙基)二硫缩醛的香草醛的结构如下：
步骤1)中，所述的对氯苯[14C]甲酸与含红铝的甲苯溶液用量之比为0.78mmol：1.5～3mL，最优选为0.78mmol：2.34mL，红铝[二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠)]溶解在甲苯中得到含红铝的甲苯溶液。
所述的还原反应的条件为15～35℃反应12～20h，进一步优选20～30℃反应14～18h，最优选25℃反应16h。
步骤2)中，所述的三溴化磷与式2结构的对氯苯[14C]甲醇的摩尔比为1：2～4；进一步优选，所述的三溴化磷与式2结构的对氯苯[14C]甲醇的摩尔比为1：3；
式2结构的对氯苯[14C]甲醇与三溴化磷经溴化反应，具体包括：
向反应器中加入对氯苯[14C]甲醇，氮气置换，向其中注入二氯甲烷，然后滴加二甲基甲酰胺，冰盐浴降温后，再加二氯亚砜，加完后，升温至15～35℃氯化反应2～4h(进一步优选升温至25℃氯化反应3h)，氯化反应结束后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，加入三溴化磷，与三溴化磷反应，无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸得式3结构的对氯苯[14C]甲基溴。
所述的对氯苯[14C]甲醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯亚砜的用量之比为0.45mmol：1～5mL：1～4滴：80～130mg，最优选的，所述的对氯苯[14C]甲醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯亚砜的用量之比为0.45mmol：3mL：2滴：106mg。
步骤3)中，所述的碱性条件采用氢氧化钾。
所述的式3结构的对氯苯[14C]甲基溴、含双(2-羟乙基)二硫缩醛的香草醛、氢氧化钾的摩尔比为1：0.8～1.2：0.8～1.2。进一步优选，所述的式3结构的对氯苯[14C]甲基溴、含双(2-羟乙基)二硫缩醛的香草醛、氢氧化钾的摩尔比为1：1：1。
所述的反相高效液相色谱纯化采用体积比20:1-4:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱色谱纯化。
本发明制备的放射性同位素碳-14标记香草硫缩病醚能够用以溯源追踪香草硫缩病醚在环境和生命体中的迁移转化、代谢降解和吸收富集等污染演变规律研究，为全面评价香草硫缩病醚的生态安全提供技术支持。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所合成的碳-14标记香草硫缩病醚经放射性薄层成像分析(TLC-IIA)、高效液相色谱-液体闪烁测量联用分析(HPLC-LSC)、在线放射性高效液相色谱-二极管阵列检测器/质谱联用(HPLC-FSA/PDA/MS)和LSC分析表明，[14C]-香草硫缩病醚的放化纯度和化学纯度均大于95％，比活度为15.75mCi/mmol。核素碳-14在香草硫缩病醚较为稳定的骨架上，不易丢失，能够用以溯源追踪香草硫缩病醚在环境和生物体中的迁移转化、代谢降解和吸收富集等污染演变规律研究。
(2)目前尚无文献提供[14C]-香草硫缩病醚的合成技术路线，该合成技术路线涉及反应条件温和，无高温高压反应，因而无需耐压合成仪器设备，实验操作便利、安全，合成条件简单。
附图说明
图1为本发明中[14C]-香草硫缩病醚(4)合成技术路线图；
图2为本发明中[14C]-香草硫缩病醚放射性色谱图(HPLC-FSA)，即香草硫缩病醚在流动液闪-液相色谱联用仪中的流动液闪定量图；
图3为本发明中[14C]-香草硫缩病醚色谱图(HPLC-UV，254nm)，即放射性合成标记农药香草硫缩病醚在254nm波长条件下的液相色谱出峰时间为7.811min；
图4为本发明中[14C]-香草硫缩病醚质谱图(ESI(+)-MS)，即香草硫缩病醚的准分子离子峰[M+Na]质谱。
具体实施方式
本发明提供放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚，所述香草硫缩病醚为2,2’-(((4-((4-14C氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)双(2羟乙基)二硫缩醛，结构式为式4所示：
其中，星号代表碳-14标记位置。
如图1所示，为放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚的合成方法，包括以下步骤：
取25mL干燥三口瓶，向其中加入对氯苯[14C]甲酸(式1结构，SMSJ181157E：123.4mg，0.78mmol)，氮气置换三次，再向其中注入4mL干燥四氢呋喃(THF)，冰盐浴降温10min后，缓慢滴加2.34mL红铝(2-3s/滴，溶剂为甲苯)，滴加完成后，正常升至室温25℃，反应16h。反应结束后，缓慢加水淬灭反应，将反应液转移至旋瓶，蒸除溶剂，然后加乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸得粗产物，柱层析(PE:EA＝20:1-10:1)得白色固体化合物(式2结构，63.8mg)，PE：EA＝10:1，Rf＝0.8，反应得率为57％。PE是石油醚的缩写，EA是乙酸乙酯。Rf值是在硅胶层析板上物质移动的距离和溶剂线的距离的比值，通过RF值判断是否是目标产物。
取25mL干燥三口瓶，向其中加入对氯苯[14C]甲醇(式2结构，63.8mg，0.45mmol)，氮气置换3次，向其中注入3mL干燥二氯甲烷，然后滴加2滴二甲基甲酰胺(DMF)，冰盐浴降温10min后，再加106mg二氯亚砜，加完后，正常升至室温25℃氯化反应3h。反应结束后，缓慢加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，加入三溴化磷，三溴化磷与式2结构的对氯苯[14C]甲醇的摩尔比为1：3，与三溴化磷反应，无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸得浅棕色油状目标产物化合物对氯苯[14C]甲基溴(式3结构，70mg)，PE：EA体积比＝10:1，Rf＝0.8。反应得率为97％。
在干燥的三口瓶中(25mL)，依次加入底物含双(2-羟乙基)二硫缩醛的香草醛、氢氧化钾(KOH)，用氮气抽换气三次，注射器注入干燥的DMF、乙腈(体积比为1：1)溶解式3结构的化合物，式3结构的对氯苯[14C]甲基溴、含双(2-羟乙基)二硫缩醛的香草醛、氢氧化钾的摩尔比为1:1:1，然后升温至50℃，搅拌反应，TLC监测反应进程(PE:EA＝4:1，V/V；Rf＝0.4)，约16h反应结束。反应结束后，反应液降温至室温25℃，将反应液转移至旋瓶浓缩除去溶剂，浓缩后加5mL水，3滴质量百分数20％的氢氧化钠水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩除去溶剂得粗产品，粗品经柱色谱纯化(PE:EA＝20:1-4:1)得白色固体(式4，95.2mg)。反应得率为80％。色谱条件如下表1所示：
表1香草硫缩病醚的HPLC流动相条件
| 时间(min) | 流速(mL/min) | 甲醇(％) | 水(％) |
| 0.01 | 10 | 60 | 40 |
| 5.00 | 10 | 60 | 40 |
| 15.00 | 10 | 80 | 20 |
| 20.00 | 10 | 100 | 0 |
| 25.00 | 10 | 100 | 0 |
| 27.00 | 10 | 60 | 40 |
| 30.00 | 10 | 60 | 40 |
图2为本发明中[14C]-香草硫缩病醚放射性色谱图(HPLC-FSA)，即香草硫缩病醚在流动液闪-液相色谱联用仪中的流动液闪定量图。
图3为本发明中[14C]-香草硫缩病醚色谱图(HPLC-UV，254nm)，放射性合成标记农药香草硫缩病醚在254nm波长条件下的液相色谱出峰时间为7.811min；
图4为本发明中[14C]-香草硫缩病醚质谱图(ESI(+)-MS)，即香草硫缩病醚的准分子离子峰[M+Na]质谱，表明最后的产物为式4结构。
最后的产物结构经核磁共振氢谱、质谱和在线放射性高效液相色谱(HPLC-FSA)分析确认。
本发明制备的放射性同位素碳-14标记香草硫缩病醚能够用以溯源追踪香草硫缩病醚在环境和生命体中的迁移转化、代谢降解和吸收富集等污染演变规律研究，为全面评价香草硫缩病醚的生态安全提供技术支持。
Claims (10)
1.一种放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚，其特征在于，为2,2’-(((4-((4-14C氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)双(2羟乙基)二硫缩醛，结构式为式4所示：
其中，星号代表碳-14标记位置。
2.根据权利要求1所述的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以式1结构的对氯苯[14C]甲酸为放射性同位素原料，加入四氢呋喃和含红铝的甲苯溶液，经还原反应获得式2结构的对氯苯[14C]甲醇；
2)式2结构的对氯苯[14C]甲醇与三溴化磷经溴化反应，得式3结构的对氯苯[14C]甲基溴；
3)式3结构的对氯苯[14C]甲基溴与含双(2-羟乙基)二硫缩醛的香草醛在碱性条件下发生亲电取代反应获得式4结构的目标标记物粗品，粗品经反相高效液相色谱HPLC纯化获得式4结构的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚；
所述的含双(2-羟乙基)二硫缩醛的香草醛的结构如下：
3.根据权利要求2所述的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的对氯苯[14C]甲酸与含红铝的甲苯溶液用量之比为0.78mmol：1.5～3mL。
4.根据权利要求2所述的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的还原反应的条件为15～35℃反应12～20h。
5.根据权利要求2所述的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的三溴化磷与式2结构的对氯苯[14C]甲醇的摩尔比为1：2～4。
6.根据权利要求2所述的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚的制备方法，其特征在于，步骤2)中，式2结构的对氯苯[14C]甲醇与三溴化磷经溴化反应，具体包括：
向反应器中加入对氯苯[14C]甲醇，氮气置换，向其中注入二氯甲烷，然后滴加二甲基甲酰胺，冰盐浴降温后，再加二氯亚砜，加完后，升温至15～35℃氯化反应2～4h，反应结束后，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，加入三溴化磷，与三溴化磷反应，无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸得式3结构的对氯苯[14C]甲基溴。
7.根据权利要求2所述的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的碱性条件采用氢氧化钾。
8.根据权利要求7所述的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的式3结构的对氯苯[14C]甲基溴、含双(2-羟乙基)二硫缩醛的香草醛、氢氧化钾的摩尔比为1：0.8～1.2：0.8～1.2。
9.根据权利要求2所述的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的反相高效液相色谱纯化采用体积比20:1-4:1的石油醚-乙酸乙酯体系进行柱色谱纯化。
10.根据权利要求1所述的放射性同位素碳-14标记的香草硫缩病醚在溯源追踪环境中香草硫缩病醚中的应用。
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