CN112409257A - 一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素化合物的制备方法 - Google Patents

一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素化合物的制备方法，本发明以化合物(I)为起始原料，经D‑H交换、氘代还原、脱保护基合成同位素标记关键中间体(IV)，再经Pictet‑Spengler关环反应合成中间体(VI)，最终再脱保护基反应，得到去甲乌药碱‑D4(VII)。本发明所述的制备方法通过常规化学反应，5步反应得到目标产物，工艺设计合理，原料价格便宜，节约成本，实验过程可控，操作简便，制备得到的目标产物纯度高，达到98％以上，总收率达到28.0％左右，且反应步骤中对中间体的同位素丰度监控，均可达到96％以上，没有同位素丰度稀释现象，重现性和稳定性更高。

Description

一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其是涉及一种去甲乌药碱的同位素内标的制备方法。
背景技术
去甲乌药碱最初是由Kosuge等人从日本附子中分离提取得到的，研究表明：去甲乌药碱对心血管系统的作用很强，能使心率加快，舒张压降低，明显增加冠脉血流量，改善窦房结传导功能等。在心血管方面的独特的药理作用及显著的治疗效果，具有极大的治疗价值。在临床上长会用作强心剂、利尿剂、镇痛剂和降压剂等，服用或者误服将会对运动员的成绩造成较大影响。
世界反兴奋剂机构(World Anti-Doping Agency，WADA)在《2019年禁用清单国际标准》中已将HG明确列为β2激动剂类禁用物质。2019年8月中国体育总局反兴奋剂中心关于印发《大型赛事食源性兴奋剂》防控工作指南(暂行)》的通知中，明确规定了要检测沙丁胺醇、莱克多巴胺、沙美特罗、克伦丙罗、去甲乌药碱和曲托奎酚等β2激动剂。近年来在兴奋剂检查中频繁发生运动员去甲乌药碱阳性事件。中国体育总局反兴奋剂中心通过初步调查研究，发现某些药品和食品中均含有去甲乌药碱成分。多种膏药、莲子、热带水果释迦，甚至一款英国著名护肤品牌下的蓝莓美白身体乳都含有该物质。因此，有效的检测手段运用于各种食材的检测以及人体代谢物的检测，显得尤为重要。日前，关于去甲乌药碱的检测方法主要有HPLC-UV法、HPLC-FLD法、HPLC ECD法和LC-MS法等。上述各方法均有种种缺陷，尽管LCMS方法相较于前者灵敏度较高、通用性较强，广泛应用于运动员的血样、尿样以及各类保健品和食品的分析中，但是其灵敏度还是有一定的局限性，对违禁品浓度有一定的要求，当浓度低于检测阈值时，就无法满足要求，而同位素稀释质谱法(Isotope Dilution MassSpectrometry,IDMS)很好的解决了这一问题。
同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry,IDMS)采用稳定性同位素标记化合物作为内标试剂，很好地结合了色谱的分离能力和质谱的定性能力，己被定为国际上食品安全检测最权威的仲裁检测方法，并被美国、欧盟、日本等发达国家列为相关检验标准。该方法最早是由Rittenberg等人在1940年提出的，Gest等人于1947年对其做出了理论上的阐述，而1956年Hintenberge在此基础上进一步讨论了该方法的计算公式，标志着同位素稀释质谱法这一方法的正式成熟。1997年，国际质量咨询委员会(CCQM)在巴黎召开第六次会议，将同位素稀释质谱法、电位滴定、精密库伦、重量法和凝固点下降法定位于化学测量的五个基准方法，其中IDMS是唯一一种可用于微量、痕量和超痕量元素权威的测量方法。同位素稀释质谱法的原理为：将己知质量和丰度的浓缩稳定同位素作为稀释剂加入样品中混合均匀，用质谱仪测定样品中同位素的丰度比，即可计算待测元素在样品中的浓度。在整个分析检测过程中，只要保证稀释剂加入并与待测物混合均匀达到化学平衡，其同位素丰度比值就会达到一个恒定值，测定前的样品损失、不定量分离也会因对待测物和稀释剂的丰度产生相同的贡献而相互抵消，从而不会对分析结果造成影响。因此该方法是一种准确度和精度高的分析方法。稳定同位素标记试剂作为内标试剂应用于同位素稀释质谱法时，一般要求有至少3个质量数的差异。
Figure BDA0002807766600000021
当前，去甲乌药碱已经从最初的生物提取到化学全合成，技术日趋成熟，中国发明专利(公开号CN1539823A、申请号2013105340467、公开号CN110156684A)均对其原药的合成制备进行了相关报道。但关于去甲乌药碱的同位素标记化合物的文献报道较少，Bhakuni(Journal of the Chemical Society.Perkin transactions I,1978)和Stadler(Phytochemistry,1989)分别报道了一种制备去甲乌药碱T标记化合物和去甲乌药碱-13C标记化合物的生物合成方法。Mándity,István M.等(Tetrahedron Letters,2009)，报道了一种3,4-二甲氧基苯乙胺-D4的合成方法，其以3,4-二甲氧基苯乙腈为原料，以雷尼镍为催化剂，以氘气为氘源，借助流体化学技术，合成目标产物，收率达到70％，但是与氨基相邻碳上的氘代交换率仅仅17％，远远无法满足要求。同时，该方法需要使用特殊的设备以及有安全风险的氘气，并不适合普通实验室制备。本发明设计了一条收率高、操作简便、同位素丰度高的合成路线，合成所得的目标化合物可为更准确的定量检测去甲乌药碱的痕量残留提供标准试剂。
发明内容
为达到上述目的，本发明以化合物(I)为起始原料，经D-H交换、氘代还原、脱保护基合成同位素标记关键中间体(IV)，再经Pictet-Spengler关环反应合成中间体(VI)，最终再脱保护基反应，得到去甲乌药碱-D4(VII)。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以化合物I为原料，在有机溶剂中，在碱的作用下，与氘源进行H-D交换生成中间体化合物II，
所述化合物I的结构式为：
Figure BDA0002807766600000031
中间体化合物II的结构式为：
Figure BDA0002807766600000032
(2)将中间体化合物II在溶剂中，经还原剂还原得到中间体III，结构式为：
Figure BDA0002807766600000033
(3)将中间体化合物III在溶剂中，经酸作用反应得到中间体IV，结构式为：
Figure BDA0002807766600000034
(4)将中间体化合物IV在溶剂中或无溶剂的条件下，与原料V经Pictet-SpenglerSynthesis反应，酸催化得到中间体VI，所述原料V结构式为：
Figure BDA0002807766600000041
所述中间体VI结构式为：
Figure BDA0002807766600000042
(5)将中间体化合物VI经脱保护基反应得到目标化合物VII，结构式为：
Figure BDA0002807766600000043
上述，R独立地选自a:-CH3、b:-Bn、c:-PMB或d:-Ac。
优选地，所述步骤(1)中的有机溶剂为为四氢呋喃、乙腈或丙酮，更优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述步骤(1)中的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠或正丁基锂、二异丙基氨基锂；所述化合物I与碱的摩尔比为(1：1)～(1：5)。更优选地，所述碱为碳酸钾。
优选地，所述步骤(1)中的氘源为氘水、氘代甲醇、氘代氢氧化钠，所述化合物I与氘源的摩尔比为(1：2)～(1：50)。更优选地，所述氘源为氘水。
优选地，所述步骤(2)中的溶剂为四氢呋喃和氘代甲醇的混合溶剂，或者是四氢呋喃和氘代乙醇的混合溶剂；体积比为5:1。更优选地，所述步骤(2)中的溶剂为四氢呋喃和氘代甲醇的混合溶剂。
优选地，所述步骤(2)中的还原剂为氘代硼氢化钠、氘代硼氢化钾、氘代四氢铝锂，更优选为氘代硼氢化钠。
更优选地，所述步骤(2)中还包括使用催化剂，所述催化剂为氯化镍、三氯化铝、氯化锌，更优选地，所述催化剂为氯化镍。
更优选地，所述步骤(2)中化合物II与还原剂、催化剂的摩尔比为(1：1：1)～(1：3：3)，更优选地，比例为1：3：3。
优选地，所述步骤(3)中溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇；所述酸为盐酸、三氟乙酸、硫酸；更优选地，步骤(3)的实验条件为盐酸乙酸乙酯溶液，其浓度为(1M～4M)；更优选地，其浓度为1mol/L，所述溶液的体积量(以化合物III计)优选10V。
优选地，所述步骤(4)中的溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、水；更优选地，所述溶剂为甲苯。所述酸为盐酸、三氟乙酸、硫酸、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、磷酸二氢钠；更优选地，所述酸为对甲苯磺酸。
更优选地，所述步骤(4)中化合物IV与酸的摩尔比为(1：1)～(1：3)。
优选地，所述步骤(5)中脱保护基反应，包括脱甲基反应、脱苄基反应、脱乙酰基反应；优选脱甲基反应、脱苄基反应。
所述的脱甲基化反应，所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、水，优选二氯甲烷。
所述的脱甲基化反应，所用脱甲基化试剂为三溴化硼、三氯化铝、三甲基碘硅烷、氢溴酸，优选三溴化硼。所述化合物VI与脱甲基化试剂的摩尔比为(1：3)～(1：6)。
所述的脱苄基反应，选择催化氢化方法或化学脱苄法，优选催化氢化法。
所述的催化氢化法，溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯，优选甲醇。所述的催化氢化法，催化氢化组合为甲酸/甲酸铵、环己烯、氢气/Pd/C等，优选氢气/Pd/C组合。
所述的化学脱苄方法，所用化学试剂为1-氯乙基氯甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯、三溴化硼，优选三溴化硼。所述化合物VI与化学试剂的摩尔比为(1：3)～(1：6)。
本发明的制备方法，反应方程式为：
Figure BDA0002807766600000061
本发明所述的去甲乌药碱同位素标记化合物的制备方法具有以下优势：
本发明所述的制备方法通过常规化学反应，5步反应得到目标产物，工艺设计合理，原料价格便宜，节约成本，实验过程可控，操作简便，制备得到的目标产物纯度高，达到98％以上，总收率达到28.0％左右，且反应步骤中对中间体的同位素丰度监控，均可达到96％以上，没有同位素丰度稀释现象，重现性和稳定性更高，本发明制备的去甲乌药碱-D4化合物可为食品检测行业及体育药检行业提供标准样品。
附图说明
图1为实施例10制得的去甲乌药碱-D4(VII)的HPLC图。
图2为实施例10制得的去甲乌药碱-D4(VII)的HNMR谱图。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明。
实施例1：3,4-二甲氧基苯乙腈-D2(IIa)的合成：
Figure BDA0002807766600000062
将原料3,4-二甲氧基苯乙腈(Ia)(10.0g)溶于100mL的干燥THF中，冷却至-78℃左右，于该温度下滴加n-BuLi(2.5M,55mL,2.3eq)，加毕，在此温度下反应1小时左右。反应混合物用约15mL的氘代盐酸淬灭，缓慢升至室温。加入饱和食盐水和用乙酸乙酯，萃取2-3次，合并有机相，干燥、过滤，减压浓缩得到化合物(IIa)(9.0g)，收率90％，MS检测，同位素丰度98.8％。
实施例2：3,4-二甲氧基苯乙腈-D2(IIa)的合成：
将原料3,4-二甲氧基苯乙腈(Ia)(10.0g)溶于60mL的干燥THF和100mL的D2O中，加入预先干燥过的K2CO3(31.0g,4eq)，反应混合物于室温搅拌48h。加入干燥的叔丁基甲基醚，分液，有机相进行干燥处理，过滤，减压浓缩得到化合物(IIa)(9.5g)，收率95％，经MS检测，同位素丰度为99.8％。
实施例3：3,4-二苄氧基苯乙腈-D2(IIb)的合成：
Figure BDA0002807766600000071
将原料3,4-二苄氧基苯乙腈(Ib)(5.0g)溶于40mL的干燥THF和50mL的D2O中，加入预先干燥过的K2CO3(8.4g,4eq)，反应混合物于室温搅拌48h。加入干燥的叔丁基甲基醚，分液，有机相进行干燥处理，过滤，减压浓缩得到化合物(IIb)(4.8g)，收率96％，经MS检测，同位素丰度为99.8％。
实施例4：3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐-D4(IVa)的合成：
Figure BDA0002807766600000072
将氘代四氢铝锂(0.3g，1.2eq)悬浮于干燥的THF中，N2保护下降温至0℃，分批加入三氯化铝粉末(1.6g,1.2eq)，搅拌均匀。加毕，缓慢滴加中间体(IIa)(1g,1eq)的THF溶液，控制温度在10℃左右，升温至室温，反应3h。反应完毕后，冷却至0℃，滴加水淬灭反应，搅拌30min后，过滤，收集母液待用。
将上述母液置于反应烧瓶中，加入30mL水、K2CO3(3g，4eq),(Boc)2O(2.5g,2eq)，反应混合物室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、过滤，减压浓缩得到粗品，并经Flash柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：3)纯化得到化合物IIIa(0.5g)。
将上述化合物加入到1N的盐酸/乙酸乙酯溶液(10mL)，室温搅拌反应过夜，浓缩得到中间体IVa(0.3g)，以化合物IIa计，收率25％，白色固体，经MS检测，同位素丰度为97.0％。
实施例5：3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐-D4(IVa)的合成：
将中间体IIa(3.0g)溶于THF和MeOD(5：1，60mL)中，分别加入(Boc)2O(8.0g,2.0eq)、氯化镍(0.23g,1.1eq)，混合均匀，N2保护，冰浴冷却至10℃左右。分批加入氘代硼氢化钠(1.93g，3.0eq)，加毕，自然升温至室温，反应过夜。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，干燥、过滤，减压浓缩，粗品经Flash柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：3)纯化得到Boc保护的化合物IIIa 3.8g。
将上述化合物加入到1N的盐酸/乙酸乙酯溶液(50mL)，室温搅拌反应过夜，浓缩得到中间体IVa(3.0g)，以化合物IIa计，收率80％，白色固体，经MS检测，同位素丰度为96.5％。
实施例6：3,4-二甲氧基苯乙胺盐酸盐-D4(IVb)的合成：
Figure BDA0002807766600000081
将中间体IIb(1.0g)溶于THF和MeOD(5：1，20mL)中，分别加入(Boc)2O(1.3g,2.0eq)、氯化镍(0.43g,1.1eq)，混合均匀，N2保护，冰浴冷却至10℃左右。分批加入氘代硼氢化钠(0.38g，3.0eq)，加毕，自然升温至室温，反应过夜。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，干燥、过滤，减压浓缩，粗品经Flash柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：3)纯化得到Boc保护的化合物IIIb。
再将上述化合物加入到1N的盐酸/乙酸乙酯溶液(20mL)，室温搅拌反应过夜，浓缩得到中间体IVb(0.9g)，以化合物IIb计，收率81％，白色固体，经MS检测，同位素丰度为96.5％。
实施例7：6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,3,4,4-D4(VIa)的合成：
Figure BDA0002807766600000091
将中间体IVa(500mg，1eq)和对甲氧基苯乙醛(化合物Va，500mg,1.5eq)溶于无水甲苯(10mL)中，加入对甲苯磺酸(600mg，1.5eq)，反应混合物加热回流3h。反应完毕后，用水洗涤反应液，干燥、过滤，浓缩。粗产品经Flash柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷：MeOH＝10：1)纯化得到中间体(VIa)(400mg)，收率55％，黄色固体，经MS检测，同位素丰度为96.3％。
实施例8：6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,3,4,4--D4(VIa)的合成：
Figure BDA0002807766600000092
将中间体IVa(500mg，1eq)和对甲氧基苯乙醛(化合物VIa，500mg,1.5eq)溶于THF和水(1：1，10mL)中，加入1mL的浓盐酸，反应混合物50℃下反应3h。反应完毕后，用水洗涤反应液，干燥、过滤，浓缩。粗产品经Flash柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷：MeOH＝10：1)纯化得到中间体(VIa)(250mg)，收率34％，黄色固体，经MS检测，同位素丰度为96.1％。
实施例9：6,7-二甲氧基-1-(4-苄氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,3,4,4-D4(VIb)的合成：
Figure BDA0002807766600000101
将中间体IVb(373mg，1eq)和对苄氧基苯乙醛(化合物Vb，339mg,1.5eq)溶于THF和水(1：1，10mL)中，加入1mL的浓盐酸，反应混合物50℃下反应3h。反应完毕后，用水洗涤反应液，干燥、过滤，浓缩。粗产品经Flash柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到中间体(VIb)(218mg)，收率40％，白色固体，经MS检测，同位素丰度为96.0％。
实施例10：去甲乌药碱-D4(VII)的合成
Figure BDA0002807766600000102
将2mL48％的氢溴酸水溶液与中间体VIa(200mg)混合，升温至回流3h。反应完毕后，冷却，用碳酸氢钠水溶液调节pH至7左右，析出固体，过滤，粗产物纯化(C1810μm；流动相：water-ACN]；B％：4％-5％)后得到去甲乌药碱-D4(VII)(100mg)，收率57.1％，纯度99.1％，白色固体，经MS检测，同位素丰度为96.1％。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(s,1H,12位H),6.62(s,1H),4.58(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),3.37(dd,J＝14.6,5.6Hz,1H),2.97(dd,J＝14.6,9.0Hz,1H).核磁谱图见附图1所示。
实施例11：去甲乌药碱-D4(VII)的合成：
Figure BDA0002807766600000111
将中间体VIa(200mg)溶于无水二氯甲烷中，N2保护，冷却至0℃。缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L,3.8mL，6eq)，加毕，升至室温反3h。反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液调节pH至10左右，分出水层，用盐酸调节pH至7左右，析出固体，过滤，粗产物纯化(C1810μm；流动相：water-ACN]；B％：4％-5％)后得到去甲乌药碱-D4(VII)(90mg)，收率51.4％，纯度98.0％，白色固体，经MS检测，同位素丰度为96.1％。
实施例12：去甲乌药碱-D4(VII)的合成：
Figure BDA0002807766600000112
将中间体VIb(218mg)溶于甲醇中，加入Pd/C(10％，50mg)，H2，50psi条件下反应16h。反应完毕，过滤，浓缩，粗产物纯化(C18 10μm；流动相：water-ACN]；B％：4％-5％)后得到去甲乌药碱-D4(VII)(95mg)，收率90％，纯度98.5％，白色固体，经MS检测，同位素丰度为96.1％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)以化合物I为原料，在有机溶剂中，在碱的作用下，与氘源进行H-D交换生成中间体化合物II，
所述化合物I的结构式为：
Figure FDA0002807766590000011
中间体化合物II的结构式为：
Figure FDA0002807766590000012
(2)将中间体化合物II在溶剂中，经还原剂还原得到中间体III，结构式为：
Figure FDA0002807766590000013
(3)将中间体化合物III在溶剂中，经酸作用反应得到中间体IV，结构式为：
Figure FDA0002807766590000014
(4)将中间体化合物IV在溶剂中或无溶剂的条件下，与原料V经Pictet-SpenglerSynthesis反应，酸催化得到中间体VI，所述原料V结构式为：
Figure FDA0002807766590000015
所述中间体VI结构式为：
Figure FDA0002807766590000021
(5)将中间体化合物VI经脱保护基反应得到目标化合物VII，结构式为：
Figure FDA0002807766590000022
所述R独立地选自a:-CH3、b:-Bn、c:-PMB或d:-Ac。
2.根据权利要求1所述的一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中的有机溶剂为为四氢呋喃、乙腈或丙酮，更优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃；
优选地，所述步骤(1)中的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠或正丁基锂、二异丙基氨基锂；所述化合物I与碱的摩尔比为(1：1)～(1：5)；更优选地，所述碱为碳酸钾；
优选地，所述步骤(1)中的氘源为氘水、氘代甲醇、氘代氢氧化钠，所述化合物I与氘源的摩尔比为(1：2)～(1：50)；更优选地，所述氘源为氘水。
3.根据权利要求1所述的一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中的溶剂为四氢呋喃和氘代甲醇的混合溶剂，或者是四氢呋喃和氘代乙醇的混合溶剂；体积比为5:1；
更优选地，所述步骤(2)中的溶剂为四氢呋喃和氘代甲醇的混合溶剂。
优选地，所述步骤(2)中的还原剂为氘代硼氢化钠、氘代硼氢化钾、氘代四氢铝锂，更优选为氘代硼氢化钠。
4.根据权利要求3所述的一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中还包括使用催化剂，所述催化剂为氯化镍、三氯化铝、氯化锌，更优选地，所述催化剂为氯化镍；
更优选地，所述步骤(2)中化合物II与还原剂、催化剂的摩尔比为(1：1：1)～(1：3：3)，更优选地，比例为1：3：3。
5.根据权利要求1所述的一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(3)中溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇；所述酸为盐酸、三氟乙酸、硫酸；更优选地，步骤(3)的实验条件为盐酸乙酸乙酯溶液，其浓度为(1M～4M)；更优选地，其浓度为1mol/L，所述溶液的体积量(以化合物III计)优选10V。
6.根据权利要求1所述的一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(4)中的溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、水；更优选地，所述溶剂为甲苯。所述酸为盐酸、三氟乙酸、硫酸、三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、磷酸二氢钠；更优选地，所述酸为对甲苯磺酸。
更优选地，所述步骤(4)中化合物IV与酸的摩尔比为(1：1)～(1：3)。
7.根据权利要求1所述的一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中脱保护基反应，包括脱甲基反应、脱苄基反应、脱乙酰基反应；优选脱甲基反应、脱苄基反应。
8.根据权利要求7所述的一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，其特征在于：
所述的脱甲基化反应，所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚，优选二氯甲烷。
所述的脱甲基化反应，所用脱甲基化试剂为三溴化硼、三氯化铝、三甲基碘硅烷，优选三溴化硼。所述化合物VI与脱甲基化试剂的摩尔比为(1：3)～(1：6)。
9.根据权利要求7所述的一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，其特征在于：所述的脱苄基反应，选择催化氢化方法或化学脱苄法，优选催化氢化法。
10.根据权利要求9所述的一种氘标记的去甲乌药碱稳定性同位素标记化合物的制备方法，其特征在于：
所述的催化氢化法，溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯，优选甲醇。所述的催化氢化法，催化氢化组合为甲酸/甲酸铵、环己烯、氢气/Pd/C等，优选氢气/Pd/C组合。
所述的化学脱苄方法，所用化学试剂为1-氯乙基氯甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯、三溴化硼，优选三溴化硼。所述化合物VI与化学试剂的摩尔比为(1：3)～(1：6)。
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