CN113061094A - 一种盐酸莱克多巴胺-d6的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸莱克多巴胺‑D6的制备方法，化合物I为起始原料，经H‑D交换、还原胺化、脱保护基、成盐反应合成同位素标记的盐酸莱克多巴胺‑D6。本发明所述的制备方法通过2‑3步常规化学反应得到目标产物，制备得到的目标产物纯度达到98％以上，总收率达到44％左右，且同位素丰度可控，达到96％以上，工艺设计合理，原料价格便宜，实验过程可控，操作简便，工艺重现性高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其是涉及一种盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法。
背景技术
莱克多巴胺是一种人工合成的β-肾上腺受体激动剂(俗称β-兴奋剂)类化合物，是由美国制药公司研究出的毒性小、代谢快的克伦特罗替代品，属于第二代瘦肉精。因其具有调节蛋白质合成的作用，国外也称为蛋白质再分配剂(Repartitioner)，在临床上主要用于治疗支气管哮喘、充血性心力衰竭症和肌肉萎缩症等。但过量摄入莱克多巴胺，人体会出现不同程度的中毒反应，其症状与动物中毒症状相似，表现为肌肉震颤、四肢麻痹、心动过速、心律失常、腹痛、肌肉疼痛、恶心眩晕等症状，重者可引发高血压、心脏病甚至死亡。世界反兴奋剂机构(World Anti-Doping Agency，WADA)在《2019年禁用清单国际标准》中已将HG明确列为β2激动剂类禁用物质。2019年8月中国体育总局反兴奋剂中心关于印发《大型赛事食源性兴奋剂》防控工作指南(暂行)》的通知中，明确规定了要检测沙丁胺醇、莱克多巴胺、沙美特罗、克伦丙罗、去甲乌药碱和曲托奎酚等β2激动剂。因此，有效的检测手段运用于各种食材的检测以及人体代谢物的检测，显得尤为重要。日前，关于盐酸莱克多巴胺的检测方法主要有HPLC-UV法、HPLC-FLD法、HPLC-ECD法和LC-MS法等。上述各方法均有种种缺陷，尽管LCMS方法相较于前者灵敏度较高、通用性较强，广泛应用于运动员的血样、尿样以及各类保健品和食品的分析中，但是其灵敏度还是有一定的局限性，对违禁品浓度有一定的要求，当浓度低于检测阈值时，就无法满足要求，而同位素稀释质谱法(Isotope Dilution MassSpectrometry，IDMS)很好的解决了这一问题。
同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry，IDMS)采用稳定性同位素标记化合物作为内标试剂，很好地结合了色谱的分离能力和质谱的定性能力，可以同时减少前处理和基质效应带来的差异，己被定为国际上食品安全检测最权威的仲裁检测方法，并被美国、欧盟、日本等发达国家列为相关检验标准。是唯一一种可用于微量、痕量和超痕量元素权威的测量方法。
目前关于同位素标记的莱克多巴胺的合成方法已有文献报道，其中专利(CN102786426A)通过奥克巴胺-Dm与覆盆子酮-Dn反应，经脱水还原得到氘代莱克多巴胺，但该方法使用到昂贵的标记原料，且收率不高，成本较高。另外专利(CN104387282A)以酮为原料，经还原、保护、偶联、脱保护得到氘代莱克多巴胺，但该方案仅标记了1个D，标记产物与天然丰度的莱克多巴胺仅相差一个质量数，而稳定同位素标记试剂作为内标试剂应用于同位素稀释质谱法时，一般要求有至少3个质量数的差异，所以该方法所制备的标记化合物在实际应用方面有明显的不足。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，以克服现有技术中的不足，提供一种路线简短、条件温和、操作简便、收率较高、具有大批量制备生产前景的制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，包括以下步骤：
a.将化合物I、碱、氘源在第一有机溶剂中混合，通过H-D交换反应得到中间体化合物II，所述化合物I的结构式为：
中间体化合物II的结构式为：
b.将化合物II与化合物III在第二有机溶剂中混合，加入还原剂，通过还原胺化反应得到中间体化合物IV，所述化合物III的结构式为：
所述中间体化合物IV的结构式为
c.当R为H时，将化合物IV溶于第三有机溶剂中，经成盐反应得到化合物V；
当R为-CH3、-Bn、-PMB、-Ac或allyl时，将化合物IV溶于第三有机溶剂中，依次经过脱保护基反应及成盐反应得到化合物V；
所述化合物V的结构式为：
优选的，步骤a中化合物I与碱的摩尔比为1：(1-10)，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氘氧化纳、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种；优选的，化合物I与碱的摩尔比为1：6，所述碱为氘氧化纳。
优选的，所述氘源为重水(D2O)、氘代甲醇、氘代乙醇中的一种；优选的。所述氘源为重水(D2O)。
优选的，步骤b中化合物III与还原剂的摩尔比为1：(1-3)，所述还原剂为硼氘氢化钠、硼氘化钾、氰基硼氘化钠、氘代氢化铝锂、氘气中的一种；优选的，化合物III与还原剂的摩尔比为1：1.5，所述还原剂为氰基硼氘化钠。
优选的，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环或丙酮中的一种，优选的，所述第一有机溶剂为1，4-二氧六环。
优选的，所述第二有机溶剂为氘代甲醇、氘代乙醇、四氢呋喃中的一种或多种的混合液；优选的，所述第二有机溶剂为氘代甲醇，所述氘代甲醇为CH3OD或CD3OD；更优选的，所述第二有机溶剂为CH3OD。
优选的，步骤c中成盐反应的具体操作步骤为：
加入盐酸水溶液或盐酸有机溶剂溶液进行成盐，脱去溶剂后得到化合物V或将反应液过滤浓缩后得到粗品，将粗品通过反向色谱层析纯化，收集目标馏分，脱去溶剂后得到化合物V，反向色谱的洗脱体系为乙腈和水或甲醇和水。
优选的，所述R为-CH3，步骤c中所述脱保护基反应为脱甲基反应，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的一种，脱甲基反应使用的脱甲基试剂为氢溴酸、三溴化硼、三氯化铝、三甲基碘硅烷中的一种，化合物IV与脱甲基试剂的摩尔比为1：(1-5)；优选的，所述第三有机溶剂为二氯甲烷，脱甲基反应使用的脱甲基试剂为三溴化硼，化合物IV与脱甲基试剂的摩尔比为1：1.5。
优选的，所述R为-Bn，步骤c中所述脱保护基反应为脱苄基反应，所述第三有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种，脱苄基反应选择催化氢化法，催化氢化组合为甲酸/甲酸铵、环己烯、氢气/Pd/C中的一种；优选的，所述第三有机溶剂为甲醇，催化氢化组合为氢气/Pd/C。
相对于现有技术，本发明所述的盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法具有以下优势：
本发明所述的制备方法通过2-3步常规化学反应，采用氢氘交换反应制备关键中间体D标记的酮化合物(D5)，进而进行还原胺化、脱保护基反应，在此过程中，借助氘代还原剂，进一步引入一个D标记，最终合成到氘代莱克多巴胺-D6，工艺设计合理，使用了廉价的D标记原料，极大地节约成本，实验过程可控，操作简便，制备得到的目标产物纯度高，达到98％以上，总收率达到44％左右，同位素丰度97.5％左右，且合成过程中没有同位素丰度稀释现象，重现性和稳定性更高，可实现大规模制备。此外，若还原胺化反应这步不使用D标记的还原剂，则可合成另一种氘标记的内标试剂，即莱克多巴胺-D5，且非D标记的还原剂价格更加低廉，因此，莱克多巴胺-D5的合成成本将会更低，综上，本发明制备的稳定同位素标记的盐酸莱克多巴胺可为食品安全检测行业提供标准样品。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例所述的合成路线示意图；
图2为本发明实施例所述的莱克多巴胺-D6核磁谱图。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明，图1为本发明中的制备方法的合成路线示意图，以化合物I为起始原料，经H-D交换、还原胺化、脱保护基、成盐反应合成化合物V-同位素标记的盐酸莱克多巴胺-D6。
实施例1
(1)室温下将化合物I(5.0g，1.0eq)溶于的干燥1，4-二氧六环(50mL)中，氮气保护，搅拌下加入40％NaOD(17.3g，6.0eq)重水溶液，再加入D2O(100mL)，升温至50℃搅拌反应过夜。将反应液用氘盐酸水溶液调节pH＝6左右，然后用干燥的甲基叔丁基醚进行萃取，合并有机相，干燥，浓缩得到5g化合物IIa，收率为95％，无需纯化，直接用于下一步，化合物IIa的结构式为：
(2)室温下，将化合物IIa(4g，1.0eq)溶解于的CH3OD(50mL)中，再加入中间体III(4.14g，1.0eq)，乙酸(0.26g，0.2eq)，氮气保护下冷却至0℃，该温度下，分批加入氰基硼氘化钠(2.2g，1.5eq)，恢复至室温搅拌过夜。TLC(DCM:MeOH＝10:1)监控反应。反应结束后将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到7g油状物，将其进行正相柱层析纯化得到6g中间体化合物IVa，收率为85％，中间体化合物IVa的结构式为：
(3)室温下，将化合物IVa(4.5g，1.0eq)溶解于二氯甲烷(60mL)中，搅拌均匀，氮气保护，降温至0℃，加入三溴化硼(5.3g，1.5eq)，回复室温搅拌过夜。反应结束后用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩蒸去溶剂，残渣用甲醇溶解，过滤，母液浓缩得到粗品，对粗品进行反相柱层析纯化，梯度为乙腈：水(千分之一盐酸)＝0％-100％，得到2.4g白色固体，收率55％，化学纯度99.8％，同位素丰度97.5％。
实施例2
(1)室温下将化合物I(5.0g，1.0eq)溶于50mL的干燥四氢呋喃，氮气保护，搅拌下加入40％NaOD(12.1g，6.0eq)重水溶液，再加入D2O(100mL)，升温至50℃搅拌过夜。将反应液用氘盐酸溶液调pH＝6左右，然后用干燥的甲基叔丁基醚进行萃取，合并有机相，干燥，浓缩得到5g化合物IIb，收率为95％，无需纯化，直接用于下一步，化合物IIb的结构式为：
(2)室温下，将化合物IIb(4g，1.0eq)溶解于50mL的CH3OD中，再加入化合物III(2.9g，1.0eq)，乙酸(0.19，0.2eq)，氮气保护下冷却至0℃，该温度下，分批加入氰基硼氘化钠(1.5g，1.5eq)，恢复至室温搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监控反应。反应结束后将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，对粗品进行正相柱层析纯化得到5g中间体化合物IVb，收率为82％，中间体化合物IVb的结构式为：
(3)室温下，将化合物IVb(4.5g，1.0eq)溶解于甲醇(60mL)中，搅拌溶解，加入Pd/C(500mg)，氢气球提供氢气，室温搅拌，TLC检测，将反应液过滤，滤液浓缩后得到粗品，对粗品进行反相柱层析纯化，梯度为乙腈：水(千分之一盐酸)＝0％-100％，馏分经真空冷冻干燥，得到1.7g白色固体，收率为54％，化学纯度99.4％，MS检测，同位素丰度97.4％。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.33–7.11(m，4H)，6.88(dd，J＝25.0，8.5Hz，4H)，4.92–4.81(m，1H)，3.27–3.14(m，2H)，2.72(dd，J＝14.0，3.9Hz，1H)，2.55(dd，J＝14.0，6.8Hz，1H).核磁谱图如图2所示。
实施例3
与实施例1的区别在于，步骤(1)的具体操作为：
室温下将化合物Ia(5.0g，1.0eq)溶于的干燥CH3OD(50mL)中，氮气保护，搅拌下加入甲醇钠(4.6g，3.0eq)，升温至50℃搅拌反应过夜。将反应液用氘盐酸水溶液调节pH＝6左右，然后用干燥的甲基叔丁基醚进行萃取，合并有机相，干燥，浓缩得到4.8g化合物IIa，收率为94％，无需纯化，直接用于下一步。
步骤(2)及步骤(3)与实施例1相同。
实施例4
与实施例1的区别在于，步骤(1)的具体操作为：
室温下将化合物Ia(5.0g，1.0eq)溶于的干燥四氢呋喃(50mL)中，氮气保护，搅拌下加入干燥碳酸钾(11.6g，3.0eq)，再加入D2O(100mL)，升温至50℃搅拌反应过夜。将反应液用氘盐酸水溶液调节pH＝6左右，然后用干燥的甲基叔丁基醚进行萃取，合并有机相，干燥，浓缩得到4.7g化合物IIa，收率为92％，无需纯化，直接用于下一步。
步骤(2)及步骤(3)与实施例1相同。
实施例5
与实施例1的区别在于，步骤(2)的具体操作为：
室温下，将化合物IIa(4g，1.0eq)溶解于的CH3OD(50mL)中，再加入中间体III(4.14g，1.0eq)，氮气保护下冷却至0℃，该温度下，分批加入硼氘化钠(1.8g，2eq)，恢复至室温搅拌过夜。TLC(DCM:MeOH＝10:1)监控反应。反应结束后将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到7.2g油状物，将其进行正相柱层析纯化得到4.8g中间体化合物IVa，收率为68.7％，经MS检测，同位素丰度97.5％。
步骤(1)及步骤(3)与实施例1相同。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将化合物I、碱、氘源在第一有机溶剂中混合，通过H-D交换反应得到中间体化合物II，所述化合物I的结构式为：
中间体化合物II的结构式为：
b.将化合物II与化合物III在第二有机溶剂中混合，加入还原剂，通过还原胺化反应得到中间体化合物IV，所述化合物III的结构式为：
所述中间体化合物IV的结构式为
c.当R为H时，将化合物IV溶于第三有机溶剂中，经成盐反应得到化合物V；
当R为-CH3、-Bn、-PMB、-Ac或allyl时，将化合物IV溶于第三有机溶剂中，依次经过脱保护基反应及成盐反应得到化合物V；
所述化合物V的结构式为：
2.根据权利要求1所述的盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，其特征在于：步骤a中化合物I与碱的摩尔比为1：(1-10)，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氘氧化纳、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种；优选的，化合物I与碱的摩尔比为1：6，所述碱为氘氧化纳。
3.根据权利要求1所述的盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，其特征在于：所述氘源为重水、氘代甲醇、氘代乙醇中的一种；优选的，所述氘源为重水。
4.根据权利要求1所述的盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，其特征在于：步骤b中化合物III与还原剂的摩尔比为1：(1-3)，所述还原剂为硼氘氢化钠、硼氘化钾、氰基硼氘化钠、氘代氢化铝锂、氘气中的一种；优选的，化合物III与还原剂的摩尔比为1：1.5，所述还原剂为氰基硼氘化钠。
5.根据权利要求1所述的盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，其特征在于：所述第一有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环或丙酮中的一种，优选的，所述第一有机溶剂为1，4-二氧六环。
6.根据权利要求1所述的盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，其特征在于：所述第二有机溶剂为氘代甲醇、氘代乙醇、四氢呋喃中的一种或多种的混合液；优选的，所述第二有机溶剂为氘代甲醇，所述氘代甲醇为CH3OD或CD3OD；更优选的，所述第二有机溶剂为CH3OD。
7.根据权利要求1所述的盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，其特征在于，步骤c中成盐反应的具体操作步骤为：
加入盐酸水溶液或盐酸有机溶剂溶液进行成盐，脱去溶剂后得到化合物V或将反应液过滤浓缩后得到粗品，将粗品通过反向色谱层析纯化，收集目标馏分，脱去溶剂后得到化合物V，反向色谱的洗脱体系为乙腈和水或甲醇和水。
8.根据权利要求1所述的盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，其特征在于：所述R为-CH3，步骤c中所述脱保护基反应为脱甲基反应，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的一种，脱甲基反应使用的脱甲基试剂为氢溴酸、三溴化硼、三氯化铝、三甲基碘硅烷中的一种，化合物IV与脱甲基试剂的摩尔比为1：(1-5)；优选的，所述第三有机溶剂为二氯甲烷，脱甲基反应使用的脱甲基试剂为三溴化硼，化合物IV与脱甲基试剂的摩尔比为1：1.5。
9.根据权利要求1所述的盐酸莱克多巴胺-D6的制备方法，其特征在于：所述R为-Bn，步骤c中所述脱保护基反应为脱苄基反应，所述第三有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种，脱苄基反应选择催化氢化法，催化氢化组合为甲酸/甲酸铵、环己烯、氢气/Pd/C中的一种；优选的，所述第三有机溶剂为甲醇，催化氢化组合为氢气/Pd/C。
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| PB01 | Publication | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20210702 |