CN108341811A - 马罗皮坦杂质的制备方法 - Google Patents

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CN108341811A
CN108341811A CN201710192590.6A CN201710192590A CN108341811A CN 108341811 A CN108341811 A CN 108341811A CN 201710192590 A CN201710192590 A CN 201710192590A CN 108341811 A CN108341811 A CN 108341811A
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宋启义
黄振宇
张媛媛
满艳哲
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Abstract

本发明涉及一种马罗皮坦镜像杂质(2R，3R)的制备方法，所述方法包括：1)将化合物VIb与D‑樟脑磺酸反应得到化合物VIa＇；2)任选将化合物VIa＇脱苄基反应得到化合物VII＇；3)将步骤1)的化合物VIa＇或将步骤2)的化合物VII＇与5‑(叔丁基)‑2‑甲氧基苯甲醛反应，得到化合物IXa＇；4)将化合物IXa＇还原反应得到化合物I＇。本发明制备方法条件温和，粗品可直接用于下一步反应，后处理简单，大大节省了成本，缩短了整个流程的反应时间，反应最终的产率在可接受的范围内。本发明还首次提出了一种马罗皮坦药物中化合物I＇杂质的检测和分离方法，解决了马罗皮坦药物中杂质化合物I＇难以检测和分离的问题，为制备高纯度且满足用药要求的马罗皮坦提供了基础。

Description

马罗皮坦杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种马罗皮坦镜像杂质(2R，3R)的制备方法。
背景技术
马罗皮坦化学结构式为：
马罗皮坦是1型神经激肽(NK1)的受体拮抗剂，可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统。马罗皮坦可抑制外周性及中枢性呕吐。
药物的质量控制主要是控制活性成分和有关物质的含量，特别是有关物质的含量需要满足药用要求。有关物质又可称为杂质，杂质主要来源于活性成分的制备过程以及在药物降解中产生。《化学药物杂质研究的技术指导原则》(【H】GPH3-1，第6-7页)指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法(杂质对照品法)，外标法定量比较准确。但现有的HPLC分析方法中，如果没有对照品，对于含量低于0.1％的杂质进行结构确证存在难度。
马罗皮坦镜像杂质(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺是马罗皮坦质量标准中需重点关注的一个杂质，其对于马罗皮坦的相关研究意义重大。尽管在马罗皮坦药物中存在该镜像杂质，但因含量不高(未超过0.1％)，现有技术中没有文献报道过分离确认该杂质的结构。在现有的文献中，从未公开过制备马罗皮坦镜像杂质(2R，3R)的方法。而本发明人通过对马罗皮坦药物粗品进行分析后发现有异构体(镜像杂质)存在，但经过大量的试验验证，都无法通过HPLC，确定合适的分离条件。
发明内容
基于上述问题，本发明通过提供一种简便高效制备高纯度的马罗皮坦镜像杂质(2R，3R)的方法，从而获得该镜像杂质的高纯品，并将其用于马罗皮坦生产中的杂质定性和定量的分析，通过调整合适的手性柱和色谱条件，真正实现了马罗皮坦药物中该镜像杂质的分离确认，并提高了马罗皮坦的药品质量标准，从而能够获得高纯度的马罗皮坦。
本发明提供的马罗皮坦镜像杂质(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(以下简称“化合物I＇”)的制备方法，其反应条件温和，制备步骤和后处理十分简单。本发明通过如下技术方案实现：
(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(化合物I＇)作为马罗皮坦药物中的标准品或对照品的应用。
优选地，所述化合物I＇在药物中的含量低于0.1％，更优选低于0.05％，还更优选低于0.02％。
为了解决现有技术中没有合适的检测条件对马罗皮坦镜像杂质(2R，3R)进行检测及分离的问题，本发明提供一种马罗皮坦药物中化合物I＇的检测方法，其特征在于，采用HPLC方法进行检测。
根据本发明，所述HPLC的色谱条件如下：
色谱柱：大赛路IC(4.6×250mm，5μm)；
检测波长：225nm；
柱温：10℃；
流速：0.7ml/min-1.0ml/min，优选为0.8ml/min；
进样量：50μl；
流动相：正己烷-乙醇为97：1-100：1，优选为99：1，每1L中含0.02-0.1％的二乙胺，优选0.03％-0.05％二乙胺；
稀释剂：同流动相；
供试品溶液：1-5mg/ml，优选2mg/ml。
本发明还提供一种(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(化合物I＇)镜像杂质的分离方法，其通过如下HPLC色谱条件进行分离。
优选地，所述HPLC色谱条件如下：
色谱柱：大赛路IC(4.6×250mm，5μm)；
检测波长：225nm；
柱温：10℃；
流速：0.7ml/min-1.0ml/min，优选为0.8ml/min；
进样量：50μl；
流动相：正己烷-乙醇为97：1-100：1，优选为99：1，每1L中含0.02-0.1％的二乙胺，优选0.03％-0.05％二乙胺；
稀释剂：同流动相；
供试品溶液：1-5mg/ml，优选2mg/ml。
一种(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(化合物I＇)的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
1)将含有(2R，3R)-2-二苯甲基-N-苄基奎宁环-3-胺和(2S，3S)-2-二苯甲基-N-苄基奎宁环-3-胺的化合物VIb与D-樟脑磺酸反应得到化合物VIa＇；
2)任选将化合物VIa＇脱苄基反应得到化合物VII＇；
3)将步骤1)的化合物VIa＇或将步骤2)的化合物VII＇与5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲醛反应，得到化合物IXa＇；
4)将化合物IXa＇进行还原，完成后与D-樟脑磺酸反应得到化合物I＇。
根据本发明，步骤1)中，化合物VIb与D-樟脑磺酸的反应优选在溶剂中进行。
根据本发明，对于所述溶剂没有特别限制，对反应呈惰性即可。例如可以选自醇类溶剂(甲醇、乙醇、丙醇)、醚类溶剂(乙醚、四氢呋喃)、芳烃类溶剂(苯、二甲苯、甲苯)、卤代烃类溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳)、腈类溶剂(乙腈)等中的一种或多种，作为示例性的实例，所述溶剂为乙腈。
根据本发明，化合物VIb与D-樟脑磺酸的摩尔比可以为(1～1.2)：1，优选为(1～1.05)：1，进一步优选为1：1。根据本发明，优选地，化合物VIb与D-樟脑磺酸反应的温度为0-30℃，更优选地，温度为10-25℃。
根据本发明，优选地，化合物VIb与D-樟脑磺酸反应的时间为3-48小时，例如反应的时间为3.5小时。
根据本发明，步骤1)利用了D-樟脑磺酸与(2R，3R)-2-二苯甲基-N-苄基奎宁环-3-胺选择性反应。
根据本发明，步骤1)中得到的化合物VIa＇优选进行纯化操作。
根据本发明，所述纯化操作可以为柱层析、手性HPLC或重结晶，优选地，所述纯化操作使用重结晶。
根据本发明，对于所述重结晶使用的溶剂没有特别限制，只要其对化合物VIa＇与其异构体的溶解性有差异即可，例如可以使用体积比为20：1的甲基异丁酮与水。
步骤2)中，所述脱苄基反应可使用催化氢解反应脱去，例如使用20％Pd(OH)2-C、Pd-C、PdCl2、Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4或者Pd-C/环已烯氢解脱去，作为示例性的实例，所述脱苄基可使用10％Pd-C。
根据本发明，所述脱苄基反应优选在溶剂中进行。所述溶剂没有特别限制，适宜于催化氢解即可，例如可选自醇类与水的混合溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇与水的混合溶剂中的一种或多种。所述催化氢解反应使用的催化剂与反应物VIa＇的质量比可以为(0.1～2)：13，优选为1：13。
优选地，所述催化氢解反应使用的氢气用量为1-7atm，优选为2-6atm，例如可以为4atm。
所述催化氢解反应的温度可以为50-95℃，优选为65-80℃，进一步优选地，温度为75℃。
所述催化氢解反应的时间可以为2-48小时，例如可以为3小时。
步骤3)中，化合物VII＇与化合物5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲醛的反应优选进行除水操作，例如使用甲苯回流分水。
根据本发明，优选地，化合物VII＇与化合物5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲醛的摩尔比可以为1：(1～1.5)，进一步优选为1：1。
若没有单独的脱苄基反应步骤2)，则可以在步骤3)中同时进行脱苄基和催化氢解反应。
步骤4)中，化合物IXa＇的还原反应优选在溶剂中进行。
根据本发明，所述溶剂具有如步骤1)所述的定义，作为实例，可以为乙醇和二氯甲烷的混合溶剂。
根据本发明，优选地，所述化合物IXa＇还原反应使用的还原剂可以为硼氢化钠、硼氢化锂中的一种或多种，进一步优选地，还原剂为硼氢化钠。
根据本发明，所述化合物IXa＇与还原剂的摩尔比可以为10：(0.2～2)，优选为10：1。
根据本发明，所述化合物IXa＇还原反应的时间可以为1-48小时，例如可以为3小时。
根据本发明，所述化合物IXa＇还原反应的温度可以为-5℃-25℃，优选为0℃-20℃。
根据本发明，所述化合物IXa＇进行还原后得到的产物与D-樟脑磺酸的摩尔比为(1.6-1)：1，例如1.55：1。
根据本发明，化合物IXa＇进行还原后得到的产物与D-樟脑磺酸可以在室温下反应1-24小时，例如在室温下反应3-12小时。
本发明的有益效果
1)本发明制备方法的反应条件温和，操作也十分简单，而且在化合物VII＇，IXa＇制备过程中，反应完成后，粗品可直接用于下一步反应，后处理简单，大大降低了成本，缩短了整个流程的反应时间，反应最终的产率在可接受的范围内。
2)本发明的制备方法通过使用D-樟脑磺酸与异构体混合物反应，达到分离(R，R)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐与其异构体的作用，并且后续可以经过简单的重结晶操作便可以得到光学纯度较高的(R，R)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环甲磺酸盐，其ee值可以高达98％，为后续合成光学纯的马罗皮坦镜像杂质(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺奠定了良好的基础。
3)本发明的制备方法通过简单的反应便可以得到高产率且光学纯度较高的马罗皮坦镜像杂质，为制备高质量的马罗皮坦提供了定量和定性分析的参照。
4)本发明通过合成制备马罗皮坦镜像杂质，首次提出了一种马罗皮坦药物中杂质(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺的检测和分离方法，解决了马罗皮坦药物中杂质化合物I＇难以检测和分离的问题，为制备高纯度且满足用药要求的马罗皮坦提供了基础。
5)本发明的镜像检测杂质中的HPLC检测条件是通过大量实验筛选和摸索，最终确认能够真正实现马罗皮坦镜像杂质的检测方法，并为最终分离该镜像杂质提供了依据。
6)本发明还提供了镜像杂质作为马罗皮坦药物中的对照品或标准品的应用。有效地控制了药品中的杂质含量，提高了药品质量，并降低了药品因含有该杂质而产生的副作用。
附图说明
图1为实施例2样品的HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应当理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落入本发明所限定的保护范围。
除非另有说明，实施例中使用的原料和试剂均为市售商品。
实施例1
(R，R)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环樟脑磺酸盐(化合物VIa＇)的制备
将50g化合物VIb＇(50g，0.13mol)悬浮在500毫升乙腈中，D-樟脑磺酸(30g，0.13mol)一次性加入到该悬浮液中，加入D-樟脑磺酸后反应液变澄清，继续搅拌30分钟，析出大量固体，维持室温搅拌3小时后过滤，滤饼用30mL的乙腈淋洗，收集滤饼，在50度鼓风干燥箱中烘干得化合物VIa＇58g，产率73％，白色固体。
(R，R)-2-二苯甲基-3-苄基氨基奎宁环樟脑磺酸盐(VIa＇)的纯化
将化合物VIa＇(58g，0.095mol)悬浮在580mL的甲基异丁酮中，加入29mL水，加热到100度使之全部溶解，然后在搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼，不需要烘干，重新加入580mL甲基异丁酮和29mL水，加热到100度，全部溶解后，搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼后再加入580mL甲基异丁酮和29mL水，加热到100度，溶解后在搅拌下降温到室温，过滤，收集滤饼，并在50度鼓风干燥箱中烘干得化合物VIa＇31g，53.4％的回收率，白色固体。手性HPLC检测可知，ee值＝98％。
(2R，3R)-2-二苯甲基奎宁环-3-胺樟脑磺酸盐(化合物VII＇)的制备
将化合物VIa＇(26g，0.04mol)加入到100毫升水和300毫升乙醇中，加入2克10％的钯碳，在4atm的氢气压力下加热到75摄氏度反应3小时，反应结束后过滤掉钯碳，滤液直接浓缩得21克产品，不用纯化直接用于下一步反应。
(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺樟脑磺酸盐(化合物IXa＇)的制备
化合物VII＇(21g，0.04mol)加入到210毫升的甲苯中，加入5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲醛(7.68g，0.04mol)，加热回流，用分水器分水，反应3 小时后停止反应，降温到室温，反应液浓缩，粗品用100毫升的乙酸乙酯打浆，过滤得粗品29克直接用于下一步反应。
(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺樟脑磺酸盐(化合物I＇)的制备
将化合物IXa＇(2g)加入到20毫升的乙醇和10毫升的二氯甲烷混合溶液中，0℃下逐批加入硼氢化钠(200mg)室温下搅拌3小时候，加10毫升水淬灭反应，水相用10毫升*3的二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20毫升*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，将粗品2.1g溶于10毫升乙腈中，加入678毫克D-樟脑磺酸，在室温下搅拌3小时候过滤得625毫克产品，白色固体，收率32％。
实施例2.镜像杂质的检测及分离
将含有马罗皮坦镜像杂质的马罗皮坦样品经HPLC色谱进行检测，采用的HPLC色谱条件如下：
色谱柱：大赛路IC(4.6×250mm，5μm)；
检测波长：225nm；
柱温：10℃；
流速：0.8ml/min；
进样量：50μl；
流动相：正己烷-乙醇(99:1)每1L中含0.05％二乙胺；
稀释剂：同流动相；
供试品溶液：2mg/ml。
HPLC检测结果如图1所示，峰表如下表1所示：
表1
结合图1与表1的结果及辅以其他检测方法如核磁或质谱可知，采用如上色谱条件，可以确认在保留时间为12.672处的色谱峰为马罗皮坦镜像杂质吸收峰，在保留时间为17.146处的色谱峰为马罗皮坦吸收峰。在此样品中，马罗皮坦镜像杂质的含量为36.678％，马罗皮坦的含量为63.322％。两者的分离度为5.989。本发明不仅找到合适的色谱条件可以检测到马罗皮坦镜像杂质吸收，此外还能将马罗皮坦与其相分离。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(简称化合物I＇)的制备方法，包括：
1)将含有(2R，3R)-2-二苯甲基-N-苄基奎宁环-3-胺和(2S，3S)-2-二苯甲基-N-苄基奎宁环-3-胺的化合物VIb与D-樟脑磺酸反应得到化合物VIa＇；
2)任选将化合物VIa＇脱苄基反应得到化合物VII＇；
3)将步骤1)的化合物VIa＇或将步骤2)的化合物VII＇与5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲醛反应，得到化合物IXa＇；
4)将化合物IXa＇还原反应得到化合物I＇。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，
步骤1)中，
优选地，化合物VIb与D-樟脑磺酸的反应在溶剂中进行。
优选地，对于所述溶剂没有特别限制，对反应呈惰性即可。
优选地，化合物VIb与D-樟脑磺酸的摩尔比可以为(1～1.2)：1。
优选地，化合物VIb与D-樟脑磺酸反应的温度为0-30℃。
优选地，化合物VIb与D-樟脑磺酸反应的时间为3-48小时。
步骤2)中，
优选地，脱苄基反应使用催化氢解反应脱去，如使用20％Pd(OH)2-C、Pd-C、PdCl2、Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4或者Pd-C/环已烯氢解脱去。
优选地，所述脱苄基反应在溶剂中进行。
优选地，所述溶剂没有特别限制，适宜于催化氢解即可。
优选地，所述催化氢解反应使用的催化剂与反应物VIa＇的质量比可以为(0.1～2)：13。
优选地，所述催化氢解反应使用的氢气用量为1-7atm。
优选地，所述催化氢解反应的温度可以为50-95℃。
优选地，所述催化氢解反应的时间可以为2-48小时。
步骤3)中，
优选地，化合物VII＇与化合物5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲醛的反应优选进行除水操作，例如使用甲苯回流分水。
优选地，化合物VII＇与化合物5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲醛的摩尔比可以为1：(1～1.5)。
步骤4)中，
优选地，化合物IXa＇还原反应在溶剂中进行。
优选地，对于所述溶剂没有特别限制，对反应呈惰性即可。
优选地，所述化合物IXa＇还原反应使用的还原剂可以为硼氢化钠、硼氢化锂中的一种或多种。
优选地，所述化合物IXa＇与还原剂的摩尔比可以为10：(0.2～2)。
优选地，所述化合物IXa＇还原反应的时间可以为1-48小时。
优选地，所述化合物IXa＇还原反应的温度可以为-5℃-25℃。
3.如权利要求1-2所述化合物的制备方法，其中，
步骤1)中，
优选地，所述溶剂可以选自醇类溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、芳烃类溶剂如苯、二甲苯、甲苯、卤代烃类溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、腈类溶剂如乙腈等中的一种或多种。
优选地，化合物VIb与D-樟脑磺酸的摩尔比为(1～1.05)：1。
优选地，化合物VIb与D-樟脑磺酸反应的温度为10-25℃。
优选地，化合物VIb与D-樟脑磺酸反应的时间为3.5小时。
步骤2)中，
优选地，所述脱苄基反应可使用10％Pd-C催化氢解反应脱去。
优选地，所述脱苄基反应在醇类与水的混合溶剂中进行。
优选地，所述催化氢解反应使用的催化剂与反应物VIa＇的质量比为1：13。
优选地，所述催化氢解反应使用的氢气用量为2-6atm。
优选地，所述催化氢解反应的温度为65-80℃。
优选地，所述催化氢解反应的时间可以为3小时。
步骤3)中，
优选地，化合物VII＇与化合物5-(叔丁基)-2-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1：1。
步骤4)中，
优选地，所述溶剂可以为乙醇和二氯甲烷的混合溶剂。
优选地，所述化合物IXa＇还原反应使用的还原剂为硼氢化钠。
优选地，所述化合物IXa＇与还原剂的摩尔为10：1。
优选地，所述化合物IXa＇还原反应的时间为3小时。
优选地，所述化合物IXa＇还原反应的温度为0℃-20℃。
优选地，所述化合物IXa＇进行还原后得到的产物与D-樟脑磺酸的摩尔比为(1.6-1)：1，例如1.55：1。
优选地，化合物IXa＇进行还原后得到的产物与D-樟脑磺酸可以在室温下反应1-24小时，例如在室温下反应3小时。
4.如权利要求1-3任一项所述化合物的制备方法，其中，
步骤1)中，
优选地，所述溶剂为乙腈。
优选地，化合物VIb与D-樟脑磺酸的摩尔比为1：1。
步骤2)中，
优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇水的混合溶剂中的一种或多种。
优选地，所述氢气用量可以为4atm。
优选地，所述催化氢解反应的温度为75℃。
5.如权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其中，优选地，步骤1)中得到的化合物VIa＇进行纯化操作。
6.如权利要求1-5任一项所述化合物的制备方法，其中，优选地，所述纯化操作可以为柱层析、手性HPLC或重结晶。
更优选地，所述纯化操作使用重结晶。
优选地，对于所述重结晶使用的溶剂没有特别限制，只要其对化合物VIa＇与其异构体的溶解性有差异即可。
优选地，所述重结晶使用的溶剂为体积比为20：1的甲基异丁酮与水。
7.(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(化合物I＇)作为马罗皮坦药物中的标准品或对照品的应用。
8.根据权利要求9的应用，其中，所述化合物I＇在药物中的含量低于0.1％，更优选低于0.05％，还更优选低于0.02％。
9.一种马罗皮坦药物中化合物I＇的检测方法，其特征在于，采用HPLC方法进行检测，所述HPLC的色谱条件如下：
色谱柱：大赛路IC(4.6×250mm，5μm)；
检测波长：225nm；
柱温：10℃；
流速：0.7ml/min-1.0ml/min，优选为0.8ml/min；
进样量：50μl；
流动相：正己烷-乙醇为97：1-100：1，优选为99：1，每1L中含0.05％二乙胺；
稀释剂：同流动相；
供试品溶液：2mg/ml。
10.一种(2R，3R)-2-二苯甲基-N-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(化合物I＇)镜像杂质的分离方法，其通过如下HPLC色谱条件进行分离：
色谱柱：大赛路IC(4.6×250mm，5μm)；
检测波长：225nm；
柱温：10℃；
流速：0.7ml/min-1.0ml/min，优选为0.8ml/min；
进样量：50μl；
流动相：正己烷-乙醇为97：1-100：1，优选为99：1，每1L中含0.05％二乙胺；
稀释剂：同流动相；
供试品溶液：2mg/ml。
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