CN102183589A - 一种多拉司琼异构体及其盐的含量的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及采用高效液相色谱法对多拉司琼或其盐中异构体或其盐的检测方法，主要根据多拉司琼及多拉司琼异构体的理化性质，采用正相色谱hu或反相色谱测定多拉司琼或其盐原料或其制剂(如口服制剂、注射剂)中的异构体含量。本发明的检测方法可较好地分离多拉司琼与异构体，良好检测和控制多拉司琼或其盐原料或其制剂(如口服制剂、注射剂)中的异构体含量，以保证药品的安全有效性。
Description
技术领域
本发明属于药物含量的测定领域，尤其涉及多拉司琼异构体及其盐的含量的检测方法。
背景技术
近年来，止吐药的市场销售量呈现逐年递增，在消化系统用药中的市场占有量仅次于抗溃疡药而位居第二位。
多拉司琼及其盐是一种强效、高度选择性的5-HT3受体拮抗剂，临床上用于防治肿瘤患者在化疗过程中以及用于防治患者在妇科手术与外科手术后所产生的恶心呕吐，且其不良反应轻微。具体而言，多拉司琼及其盐在临床上的治疗应用主要包括：1)预防初治和复治催吐肿瘤化疗(包括高剂量顺铂)有关的恶心呕吐，强力抑制顺铂、阿霉素、环磷酰胺等所引起的恶心呕吐；2)预防手术后恶心和呕吐，如用于必须避免手术后恶心呕吐即使其发生率低的患者；3)治疗手术后恶心与呕吐，如妇科手术与外科手术后所致恶心与呕吐。多拉司琼及其盐的上市剂型包括口服制剂和注射剂等，其中，甲磺酸多拉司琼最为常用。
欧洲专利EP0329902公开了甲磺酸多拉司琼的合成路线(参见图5)，其中，R4选自甲基或乙基，化合物
(18)中8位的羟基为直立键(axial)构型，但在合成过程中可能产生平伏键(equatorial)构型的异构体
(7)，进而导致合成的多拉司琼中可能存在其平伏键(equatorial)构型的异构体(又称“多拉司琼异构体”)
(2)，即外-八氢-3-氧-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-8-基-1H-吲哚-3-羧酸酯(Exo-Octahydro-3-oxo-2，6-methano-2H-quinolizin-8-yl 1H-indole-3-carboxylate)。
有关甲磺酸多拉司琼原料的质量标准收载于《美国药典》(26版-32版)，但其标准中均未检测甲磺酸多拉司琼异构体的含量。截止目前，未见有关多拉司琼异构体的制备、确认、生物活性及其检测方法的研究报道。为此，如何有效地合成并确认多拉司琼异构体及其盐以及研究其生物活性和检测方法成为迫切需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多拉司琼异构体或其盐，分别具有式2(即多拉司琼异构体)与式5(即多拉司琼异构体的盐)所示的结构：
其中，所述的酸(Acid)选自盐酸、甲烷磺酸、硫酸、四氟硼酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种多拉司琼异构体或其盐的制备方法，其特征在于，将外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮或其盐(式1)在溶剂中发生酯化、成盐反应，即得，其中，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、异丙醇的任一种或其组合，更优选为水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、异丙醇、二氯甲烷的任一种或其组合，所述酯化反应是指外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮或其盐在溶剂中并在辅助试剂的协助下与3-吲哚甲酸发生酯化反应制得多拉司琼异构体或其盐，所述辅助试剂选自盐酸、硫酸、甲烷磺酸、四氟硼酸银、四氟硼酸、苯甲酸、草酰氯、氯化亚砜、氧氯化磷的任一种或其组合，所述成盐反应是指多拉司琼异构体与酸反应制得其盐，所述的酸选自盐酸、甲烷磺酸、硫酸、四氟硼酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸的任一种或其组合。
在本发明的优选技术方案，所述外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮(式1)的制备方法包括下述步骤，
1)以(6)为原料，经还原制得
(7)；
2)
(7)经羟基保护制得
(8)；
3)
(8)经Dieckmann缩合、水解脱羧制得
(1)，
其中，R1，R2选自甲基、乙基的任一种，R3选自的任一种。
在本发明的优选技术方案，1)步所述还原反应是指
(6)与还原剂在溶剂中发生还原反应制得
(7)，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、异丙醇的任一种或其组合，更优选为水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、异丙醇、二氯甲烷的任一种或其组合，所述还原剂选自硼氢化钠、氢气的任一种。
本发明的优选技术方案中，当以氢气为还原剂时，所用还原催化剂选自钯碳或兰尼镍的任一种。
本发明的优选技术方案中，2)步所述羟基保护反应是指
(7)与羟基保护试剂在溶剂中发生羟基保护反应制得
(8)，其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、三氯甲烷的任一种或其组合，所述羟基保护剂选自3，4-二氢吡喃、乙烯基乙醚的任一种。
在本发明的优选技术方案，3)步所述Dieckmann缩合、水解脱羧反应是指(8)在溶剂中与碱反应后，再与酸进行水解脱羧反应制得(1)，其中，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜的任一种或其组合，所述的碱选自叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾的任一种或其组合，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸的任一种或其组合。
在本发明的优选技术方案，所述外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮(式1)的制备方法包括下述步骤，
1)以(6)为原料，经还原制得
(9)；
2)
(9)经Mitsunobu酯化制得
(10)；
3)
(10)经水解制得
(7)；
4)
(7)经羟基保护制得
(8)；
5)
(8)经Dieckmann缩合、水解脱羧制得
(1)，
其中，R1，R2选自甲基、乙基的任一种；R3选自的任一种；R4选自
的任一种。
在本发明的优选技术方案，1)步所述还原反应是指
(6)与还原剂在溶剂中发生还原反应制得(9)，其中，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、异丙醇的任一种或其组合，更优选为水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、异丙醇、二氯甲烷的任一种或其组合，所述还原剂选自硼氢化钠、氢气的任一种。
在本发明的优选技术方案，当以氢气为还原剂时，所用还原催化剂选自钯碳或兰尼镍的任一种。
在本发明的优选技术方案，2)步所述Mitsunbu酯化反应是指
(9)在溶剂中与三苯基磷、二硫代氨基甲酸二乙铵(DEAD)和酸反应制得
(10)，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯的任一种或其组合，所述酸选自对硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸的任一种。
在本发明的优选技术方案，3)步所述水解反应是指
(10)在溶剂中与水解试剂发生水解反应制得
(7)，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯的任一种或其组合，所述水解试剂选自盐酸、硫酸、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾的任一种或其组合。
在本发明的优选技术方案，4)步所述羟基保护反应是指(7)与羟基保护试剂在溶剂中发生羟基保护反应制得
(8)，所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、三氯甲烷的任一种或其组合，所述羟基保护剂选自3，4-二氢吡喃、乙烯基乙醚的任一种。
在本发明的优选技术方案，5)步所述Dieckmann缩合、水解脱羧反应是指
(8)在溶剂中与碱反应后，再与酸进行水解脱羧反应制得
(1)，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜的任一种或其组合，所述的碱选自叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾的任一种或其组合，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种合成多拉司琼异构体或其盐的中间体，其结构如下所示：
本发明的另一目的在于提供一种
(7)的制备方法，包括下述步骤：
以
(6)为原料，经还原制得
(7)；或者
1)以
(6)为原料，经还原制得
(9)；
2)(9)经Mitsunobu酯化制得
(10)；
3)
(10)经水解制得
(7)。
在本发明的优选技术方案，所述还原反应是指
(6)与还原剂在溶剂中发生还原反应制得
(7)，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、异丙醇的任一种或其组合，更优选为水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、异丙醇、二氯甲烷的任一种或其组合，所述还原剂选自硼氢化钠、氢气的任一种。
在本发明的优选技术方案，1)步所述还原反应是指
(6)与还原剂在溶剂中发生还原反应制得
(9)，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、异丙醇的任一种或其组合，更优选为水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、异丙醇、二氯甲烷的任一种或其组合，所述还原剂选自硼氢化钠、氢气的任一种。
在本发明的优选技术方案，当以氢气为还原剂时，所用还原催化剂选自钯碳或兰尼镍的任一种。
在本发明的优选技术方案，2)步所述Mitsunbu酯化反应是指
(9)在溶剂中与三苯基磷、二硫代氨基甲酸二乙铵(DEAD)和酸反应制得
(10)，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯的任一种或其组合，所述酸选自对硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸的任一种。
在本发明的优选技术方案，3)步所述水解反应是指
(10)在溶剂中与水解试剂发生水解反应制得
(7)，所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯的任一种或其组合，所述水解试剂选自盐酸、硫酸、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供
在用于制备多拉司琼异构体或其盐的中间体中的应用。
为了清楚的表述本发明的保护范围，本发明进行如下定义：
本发明所述溶剂选自水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氯化碳、异丙醚、二甲苯、吡啶的任一种或其组合，优选为水、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、丁酮、异丙醇的任一种或其组合，更优选为水、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、丁酮、异丙醇、二氨甲烷的任一种或其组合，
本发明所述辅助试剂是指能够促进外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮或其盐与3-吲哚甲酸发生酯化反应的试剂。
本发明所述的Dieckmann缩合、水解脱羧为本领域技术人员惯常理解的Dieckmann缩合、水解脱羧反应，参见Dieckmann，W.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1894，27，102 or Davis，B.R.；Garrett，P.J.Comp.Org.Synth.1991，2，806-829。
本发明所述的Mitsunobu酯化为本领域技术人员惯常理解的Mitsunobu酯化反应，参见Mutsunobu，O.；Yamada，《M.Bull.Chem.Soc.Jpn.》，1967，40，2380.
本发明所述的R1，R2选自甲基、乙基的任一种；R3选自
的任一种；R4选自
的任一种。
本发明所述的“酸碱调节剂”又称“pH调节剂”。
除非另有说明，本发明所述的百分比均为重量百分比。
发明人研究发现，相对于多拉司琼及其盐而言，多拉司琼异构体或其盐存在一定程度的毒性，故需要严格控制多拉司琼及其盐中所含的多拉司琼异构体及其盐的含量，以保证患者的用药安全。为此，如何获得用于检测和控制多拉司琼或其盐中异构体含量的对照品成为迫切需要解决的技术问题。
除非另有说明，本发明所述“多拉司琼异构体对照品”中所含多拉司琼异构体的含量不低于98.5％，可采用水分测定法，滴定法、HPLC法测定其含量或纯度。
本发明的另一目的在于提供多拉司琼异构体(式2)或其盐(式5)用于制备多拉司琼或其盐检测用对照品中的应用，其中，所述的酸(Acid)选自盐酸、甲烷磺酸、硫酸、四氟硼酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种多拉司琼异构体及其盐含量的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法测定多拉司琼异构体及其盐的含量，所述高效液相色谱法选自正相色谱法、反相色谱法的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述正相色谱法所用的色谱柱选自硅胶柱、二醇基键合硅胶柱、氨基键合硅胶柱或氰基键合硅胶柱的任一种，所用流动相的组成(液体为体积组成，固体为重量组成)为C3-C10烷烃1-100份、C1-C10醇类化合物1-100份与酸碱调节剂0-10份。
本发明的优选技术方案中，正相色谱所用流动相的组成为C3-C10烷烃5-90份、C1-C10醇类化合物5-90份与酸碱调节剂0.01-8份，优选为C3-C10烷烃10-80份、C1-C10醇类化合物10-80份与的酸碱调节剂0.05-6份，更优选为C3-C10烷烃20-70份、C1-C10醇类化合物20-70份与酸碱调节剂0.1-4份，最优选为C3-C10烷烃30-60份、C1-C10醇类化合物30-60份与酸碱调节剂0.15-2份。
本发明的优选技术方案中，所述C3-C10烷烃选自正己烷、正戊烷、正庚烷的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述C1-C10醇类化合物选自异丙醇、乙醇、丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，正相色谱所用流动相的组成选自正庚烷-乙醇-二乙胺(50∶50∶0.15)、正戊烷-丙醇-哌啶(60∶30∶0.05)、正己烷-异丙醇-二乙胺(30∶70∶0.1)、正庚烷-丙醇-三乙胺(20∶80∶0.15)、正戊烷-丙醇(50∶50)的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述反相色谱法所用色谱柱选自C18柱、C8柱、C4柱、C2柱、苯基柱的任一种，所用流动相的组成为，有机相1-100份，所述有机相选自甲醇或乙腈的任一种或其组合，水1-100份与酸碱调节剂0-10份。
本发明的优选技术方案中，反相色谱法所用流动相的组成为，有机相5-90份，所述有机相选自甲醇或乙腈的任一种或其组合，水5-90份与酸碱调节剂0.05-8份，优选有机相15-80份、水15-80份与酸碱调节剂0.1-6份，更优选有机相25-70份、水25-70份与酸碱调节剂0.15-4份，最优选有机相35-60份、水35-60份与酸碱调节剂0.2-2份。
除非另有说明，本发明所述流动相的组成包括体积组成(液体为体积组成)或重量组成(固体为重量组成)。
本发明的优选技术方案中，所述酸碱调节剂选自盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、磺酸盐、季铵盐、二乙胺、乙二胺、三乙胺、哌啶、四氢吡咯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、吡啶、四氢呋喃、碳酸氢钾的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述流动相的pH值为1-14，优选pH为3-12，更优选pH为5-10。
本发明的优选技术方案中，所述高效液相色谱法所用检测波长选自211±5nm、230±5nm、285nm±5nm的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述的检测方法采用多拉司琼异构体与多拉司琼主峰之间的相对保留时间来确定多拉司琼异构体或其盐在色谱图中的位置。
本发明的优选技术方案中，所述相对保留时间为0.4-0.95，优选为0.7-0.9。
本发明的优选技术方案中，所述的检测方法中多拉司琼异构体的含量计算方法选自多拉司琼异构体及其盐对照品外标法、多拉司琼供试品峰面积归一化法、多拉司琼及其盐外标法的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述检测方法中采用碱预处理多拉司琼盐，所述的预处理碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、二乙胺、乙二胺、三乙胺、哌啶、四氢吡咯、吡啶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的检测方法用于检测多拉司琼或其盐的原料及其制剂中所含多拉司琼异构体含量中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述制剂选自含有多拉司琼或其盐的口服制剂或其注射剂。
本发明可以根据要求选用不同的色谱柱、流动相、异构体定位方法及其含量计算方法，以检测供试品(如多拉司琼或其盐原料及其制剂，包括口服制剂、注射剂)中多拉司琼异构体的含量。
本发明通过筛选检测分离条件，可将多拉司琼及其盐与其异构体进行良好分离，从而很好检测和控制多拉司琼或其盐原料及其制剂(如口服制剂、注射剂)中异构体的含量，可更好地控制多拉司琼的药品质量，保障患者的用药安全性。
附图说明
图1外-八氢-3-氧-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-8-基-1H-吲哚-3-羧酸酯(即多拉司琼异构体)的制备方法1；
图2多拉司琼异构体的制备方法2；
图3外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮的制备方法1；
图4外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮的制备方法2；
图5欧洲专利EP0329902公开的甲磺酸多拉司琼的合成路线；
图6多拉司琼异构体的单晶衍射谱图；
图7多拉司琼异构体的单晶衍射谱图中有关平伏键部分的局部放大情况；
图8实施例15中HPLC法测定甲磺酸多拉司琼注射液中异构体含量(出峰顺序为多拉司琼异构体、多拉司琼，下同)；
图9实施例17中HPLC法测定甲磺酸多拉司琼注射液中异构体含量；
图10实施例18中HPLC法测定甲磺酸多拉司琼原料中异构体含量。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-醇的制备
将7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-酮100g、500ml四氢呋喃与10g兰尼镍投入高压反应釜中，通入氢气至压力为0.1Mpa；缓缓升温至90～100℃后，调节氢气压力为0.5～0.6Mpa，搅拌，至反应完毕，冷却至室温，反应液经硅藻土过滤除去兰尼镍，所得滤液经减压浓干后，所得棕黄色油状物经硅胶柱纯化(200～300目硅胶980g，石油醚装柱，以乙酸乙酯/石油醚(1/10～1/5)为洗脱剂)，即得浅黄色油状物12g。
实施例2顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-醇的制备
将100g 7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-酮用500ml无水乙醇搅拌溶解，分批加入12.5g硼氢化钠，加热回流，搅拌，至反应完毕，滴加浓盐酸，调节反应液的pH7～8，减压回收乙醇，所得浓缩物冷却后，加水使其溶解，用乙酸乙酯萃取至水相无产物，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，滤除无水硫酸钠，滤液减压浓缩至干，所得浓缩物行硅胶柱纯化(200～300目硅胶950g，石油醚装柱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1/10～1/5))，即得浅黄色油状物15g。
实施例3顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环[3，3，1]壬-3-醇-2-四氢吡喃醚的制备
将20g顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-醇用100ml二氯甲烷溶解，冰浴冷却，缓慢滴加6g甲烷磺酸，再滴加6g 3，4-二氢吡喃，搅拌，至反应完全，将反应液转入200g 40％碳酸钾溶液中，乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，过滤，除去无水硫酸钠，滤液减压浓缩至干，即得棕黄色油状物24g。
实施例4外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮的制备
将15g顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环[3，3，1]壬-3-醇-2-四氢吡喃醚用200ml甲苯溶解，搅拌条件下，加入8g叔丁醇钾，回流至反应完全，将反应液冷至室温，用200ml浓度为6mol/L的盐酸溶液萃取3次，合并盐酸层，回流至反应完全，冷至室温，固体碳酸钾调节pH≥14，再用300ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，滤除无水硫酸钠，滤液减压浓缩至干，所得浓缩物加入20ml丁酮，搅拌使溶解，冷却至室温，析出固体，过滤，减压干燥，即得类白色固体6.3g。
实施例5外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮甲磺酸盐的制备
将5g外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮溶解于20ml丁酮与20ml异丙醇的混合液中，滴加甲烷磺酸，调节pH1-2，回流至反应完全，冷却至室温，析出固体，过滤，收集固体并行减压干燥，即得5.8g外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮甲磺酸盐。
实施例6多拉司琼异构体的制备
将4.5g外-六氢-8-羟基-2.6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮甲磺酸盐、3.4g吲哚-3-甲酸和25ml丁酮投入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加2ml草酰氯，回流至反应完全，将反应液冷却至室温，加入25ml丁酮和45ml水，搅拌，取水层；用乙酸乙酯洗涤所得水层，并用固体碳酸钾调节pH≥12，滤过，乙醚洗涤固体，干燥固体，即得3.8g多拉司琼异构体。
实施例7多拉司琼异构体甲磺酸盐的制备
在3.5g多拉司琼异构体中加入28ml丙酮，加热回流溶解后，再加入0.35g活性炭，保温回流脱色后过滤，滤液重新加热至45～55℃复溶，滴加甲烷磺酸，控制反应液PH2～3，搅拌回流至反应完全，将反应液冷却至5～10℃，抽滤，减压干燥收集固体，即得3.5g多拉司琼异构体甲磺酸盐。
实施例8反-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-醇的制备
将10g[7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-酮]用50ml无水乙醇搅拌溶解，冰浴条件下，分次加入1.3g硼氢化钠，加毕，反应液自然升至室温，搅拌至反应完毕，用浓盐酸调节pH7～8，减压回收乙醇，所得浓缩物中加水100ml，溶解后，用乙酸乙酯萃取至水相无产物，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，滤除无水硫酸钠，滤液减压浓缩至干，即得浅黄色油状物9.2g。
实施例9顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-醇对硝基苯甲酸酯的制备
将5.98g 反-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-醇溶于50mL甲苯中，冰浴条件下，加入9.66g对硝基苯甲酸和15.72g三苯基膦，搅拌，缓慢滴加9.4mL二硫代氨基甲酸二乙铵(DEAD)，搅拌至反应完全；在反应液中加入稀盐酸，调至pH＝1，过滤除去固体，滤液中加入石油醚洗涤水层，分离除去石油醚层，水溶液中加入固体碳酸钠，调pH＝10，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得浓缩物行柱层析(丙酮/石油醚＝1∶20)，得2.1g黄色油状物。
实施例10顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-醇的制备
将2g顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-醇对硝基苯甲酸酯溶于20ml乙醇中，加入304mg固体碳酸钾，搅拌至反应完全；再加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析(丙酮/石油醚＝1∶5)，得1.1g黄色油状物。
实施例11顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环[3，3，1]壬-3-醇-2-四氢吡喃醚的制备
将1.16g顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环-[3，3，1]壬-3-醇溶于8mL二氯甲烷中，加入3，4-二氢-吡喃0.7ml后，逐渐滴入815mg对甲苯磺酸溶于2mL四氢呋喃的溶液，搅拌，至反应完毕，加入碳酸钠饱和溶液，调节PH 10，二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得浓缩物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)，得0.92g黄色油状物。
实施例12多拉司琼异构体的制备
将1.6g顺-7-乙氧羰基-9-(乙氧羰甲基)-9-氮杂二环[3，3，1]壬-3-醇-2-四氢吡喃醚溶于20mL四氢呋喃中，冰浴下，逐渐加入叔丁醇钾0.8g，室温搅拌至反应完全；加入稀盐酸，调至PH＝1，浓缩至干，浓缩物中加入15mL浓度为gmol/L盐酸，回流至反应完全，冷至室温，二氯甲烷洗涤3次后，水层减压浓干，将所得的类白色固体与753mg 3-吲哚甲酸加入10mL丁酮中，滴加0.46mL草酰氯，回流5小时，加水淬灭反应，分离除去有机层，水层中加入固体碳酸钾，调至pH＝10，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(丙酮/石油醚＝1∶1)，得类白色固体0.36g。
实施例13多拉司琼异构体单晶的制备
取0.02g多拉司琼异构体，加入5ml正己烷与异丙醇(1∶1)组成的混合溶剂，微热溶解，室温放置，制得多拉司琼异构体单晶。测定其单晶衍射图谱，结果见图6和图7。
实施例14多拉司琼异构体的急性毒性比较试验
1、多拉司琼及其异构体的口服急性毒性试验
健康SPF级昆明小鼠240只，体重18-22g，雌雄各半，禁食5小时后，灌胃给予受试药物溶液(即多拉司琼药物溶液、多拉司琼异构体溶液)，连续给药14天后，观察动物的存活情况，并采用BLISS法计算小鼠的LD50值及其5％可信限，给药剂量和结果见表1和表2。
表1小鼠口服多拉司琼的口服急性毒性试验结果
表2小鼠口服多拉司琼异构体的口服急性毒性试验结果
2、多拉司琼及其异构体的静脉注射急性毒性试验
健康SPF级昆明小鼠240只，体重18-22g，雌雄各半，按0.2ml/20g体重从尾静脉注射给予受试药物溶液(即多拉司琼药物溶液、多拉司琼异构体溶液)，连续给药14天后，观察动物的存活情况，并采用BLISS法计算小鼠的LD50值及其5％可信限，给药剂量和结果见表3和表4。
表3小鼠静脉注射给予多拉司琼的急性毒性试验结果
表4小鼠静脉注射给予多拉司琼异构体的急性毒性试验结果
用DAS2.0版统计软件进行半数量效间比较表1与表2、表3与表4数据可得，口服多拉司琼与其异构体的LD50值之间的P值为0.12，差异无统计意义；静脉注射多拉司琼与其异构体的LD50值之间P值＜0.01，差异有统计意义。可见，多拉司琼异构体的毒性明显大于多拉司琼，需要控制多拉司琼及其盐中异构体的含量。
实施例15甲磺酸多拉司琼注射液中异构体的含量测定
采用高效液相色谱法(《中国药典》2010版二部附录VD)测定甲磺酸多拉司琼注射液中异构体的含量，以硅胶为填充剂；以正戊烷-异丙醇(50∶50)为流动相；检测波长210nm。理论塔板数按多拉司琼峰计应不得小于1500。
供试品溶液制备：取三批甲磺酸多拉司琼注射液适量(约相当于甲磺酸多拉司琼150mg)，加氢氧化钠溶液调节pH＞8，收集析出物体，加流动相溶解并稀释至含多拉司琼2.5mg/ml的供试品溶液。
对照品溶液制备：取多拉司琼异构体对照品(其含量不低于98.5％)适量，加流动相溶解并稀释成含2.5μg/ml的对照品溶液。
系统适用性试验溶液制备：精密量取供试品溶液0.1ml与多拉司琼异构体对照品溶液1ml，置5ml量瓶中，混匀，作为系统适用性试验溶液。
测定：精密量取供试品溶液和多拉司琼异构体对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液所记录的色谱图中，如有与对照品溶液相同保留时间的杂质峰，按外标法以峰面积计算多拉司琼异构体的含量，结果见表5。
表5三批甲磺酸多拉司琼注射液中异构体含量检测结果
实施例16甲磺酸多拉司琼原料中异构体的含量测定
采用高效液相色谱法(《中国药典》2010版二部附录VD)测定甲磺酸多拉司琼中多拉司琼异构体的含量，以氨基键合硅胶为填充剂；以正庚烷-乙醇-二乙胺(50∶50∶0.15)为流动相；检测波长为285nm。理论塔板数按多拉司琼峰计应不得小于1500。
供试品溶液制备：精密称取三批甲磺酸多拉司琼各12.5mg，置5ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
测定：精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中，与甲磺酸多拉司琼色谱峰相对保留时间0.7-0.9的色谱峰为异构体色谱峰，按峰面积归一化法计算多拉司琼异构体的含量，结果见表6。
表6甲磺酸多拉司琼原料中异构体含量的检测结果
实施例17甲磺酸多拉司琼注射液中异构体的含量测定
采用高效液相色谱法(《中国药典》2010版二部附录VD)测定甲磺酸多拉司琼注射液中异构体的含量，以氰基健合硅胶为填充剂；以正戊烷-丙醇-哌啶(60∶30∶0.05)为流动相；检测波长为210nm。理论塔板数按多拉司琼峰计应不得小于1500。
供试品溶液制备：取三批甲磺酸多拉司琼注射液，加碳酸钠0.5g，搅拌混匀，调节pH＞8，收集析出物体，加流动相溶解并稀释至含多拉司琼2.5mg/ml的供试品溶液。
对照品溶液制备：取多拉司琼异构体对照品(其含量不低于98.5％)适量，加流动相溶解并稀释制成含2.5μg/ml的对照品溶液。
系统适用性试验溶液制备：精密量取0.1ml供试品溶液与1ml多拉司琼异构体对照品溶液，置5ml量瓶中，混匀，作为系统适用性试验溶液。
测定：精密量取供试品溶液和多拉司琼异构体对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液所记录的色谱图中，如有与对照品溶液相同保留时间的杂质峰，按外标法以峰面积计算多拉司琼异构体的含量，结果见表7。
表7甲磺酸多拉司琼注射液中异构体含量的检测结果
实施例18甲磺酸多拉司琼原料中异构体的含量测定
采用高效液相色谱法(《中国药典》2010版二部附录VD)测定甲磺酸多拉司琼中异构体的含量，以硅胶为填充剂；以正己烷-异丙醇-二乙胺(30∶70∶0.1)为流动相；检测波长为285nm。理论塔板数按多拉司琼峰计应不得小于1500。
供试品溶液制备：称取三批甲磺酸多拉司琼各150mg，加10ml水溶解，加0.5g无水碳酸钾，搅拌溶解，加入乙酸乙酯20ml，充分振摇后放置30分钟，分离取乙酸乙酯层，将其置于蒸发皿中，在室温下挥发乙酸乙酯，所得固体残留物用流动相适量溶解并转移到50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照品溶液制备：取多拉司琼异构体对照品(其含量不低于98.5％)适量，加流动相溶解并稀释制成含5μg/ml的对照品溶液。
统适用性试验溶液制备：精密量取供试品溶液0.1ml与多拉司琼异构体对照品溶液1ml，置5ml量瓶中，混匀，作为系统适用性试验溶液。
测定：精密量取供试品溶液和多拉司琼异构体对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算多拉司琼异构体的含量，结果见表8。
表8甲磺酸多拉司琼原料中异构体含量的检测结果
实施例19甲磺酸多拉司琼注射液中异构体的含量测定
采用高效液相色谱法(《中国药典》2010版二部附录VD)测定甲磺酸多拉司琼注射液中异构体的含量，以二醇基键合硅胶为填充剂；以正庚烷-丙醇-三乙胺(20∶80∶0.15)为流动相；检测波长230nm。理论塔板数按多拉司琼峰计应不得小于1500。
供试品溶液的制备：另取三批甲磺酸多拉司琼注射液，加流动相溶解并稀释成含1mg/ml的供试品溶液。
对照品溶液的制备：精密称取多拉司琼异构体对照品(其含量不低于98.5％)适量，加流动相溶解并稀释制成含10μg/ml的对照品溶液。
测定：精密量取供试品溶液和多拉司琼异构体对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中，与甲磺酸多拉司琼色谱峰相对保留时间为0.7-0.9的色谱峰为异构体的色谱峰，按外标法以甲磺酸多拉司琼对照品溶液主峰峰面积计算异构体的含量，结果见表9。
表9甲磺酸多拉司琼注射液中异构体含量的检测结果
本发明所述的化合物1-14的编号及其结构式与结构确认参数见表10-表11。
表10化合物3-10的编号及其结构式
表11化合物1-2、11-14命名及其结构式与结构确认参数
Claims (10)
1.一种多拉司琼异构体及其盐含量的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法测定多拉司琼异构体及其盐的含量，所述高效液相色谱法选自正相色谱法、反相色谱法的任一种。
2.根据权利要求1所述的检测方法，所述正相色谱法所用的色谱柱选自硅胶柱、二醇基键合硅胶柱、氨基键合硅胶柱或氰基键合硅胶柱的任一种，所用流动相的组成为C3-C10烷烃1-100份、C1-C10醇类化合物1-100份与酸碱调节剂0-10份，优选所用流动相的组成为C3-C10烷烃5-90份、C1-C10醇类化合物5-90份与酸碱调节剂0.01-8份，更优选为C3-C10烷烃10-80份、C1-C10醇类化合物10-80份与的酸碱调节剂0.05-6份，还优选为C3-C10烷烃20-70份、C1-C10醇类化合物20-70份与酸碱调节剂0.1-4份，最优选为C3-C10烷烃30-60份、C1-C10醇类化合物30-60份与酸碱调节剂0.15-2份。
3.根据权利要求2所述的检测方法，所述C3-C10烷烃选自正己烷、正戊烷、正庚烷的任一种或其组合；所述C1-C10醇类化合物选自异丙醇、乙醇、丙醇的任一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的检测方法，正相色谱所用流动相的组成为正庚烷-乙醇-二乙胺(50∶50∶0.15)、正戊烷-丙醇-哌啶(60∶30∶0.05)、正己烷-异丙醇-二乙胺(30∶70∶0.1)、正庚烷-丙醇-三乙胺(20∶80∶0.15)、正戊烷-丙醇(50∶50)的任一种。
5.根据权利要求1所述的检测方法，所述反相色谱法所用色谱柱选自C18柱、C8柱、C4柱、C2柱、苯基柱的任一种，所用流动相的组成为，有机相1-100份，所述有机相选自甲醇或乙腈的任一种或其组合，水1-100份与酸碱调节剂0-10份，优选所用流动相的组成为，有机相5-90份，所述有机相选自甲醇或乙腈的任一种或其组合，水5-90份与酸碱调节剂0.05-8份，更优选有机相15-80份、水15-80份与酸碱调节剂0.1-6份，还优选有机相25-70份、水25-70份与酸碱调节剂0.15-4份，最优选有机相35-60份、水35-60份与酸碱调节剂0.2-2份。
6.根据权利要求2-5任一项所述的检测方法，所述酸碱调节剂选自盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、磺酸盐、季铵盐、二乙胺、乙二胺、三乙胺、哌啶、四氢吡咯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、吡啶、四氢呋喃的任一种或其组合。
7.根据权利要求1-6任一项所述的检测方法，所述流动相的pH值为1-14，优选pH为3-12，更优选pH为5-10。
8.根据权利要求1-7任一项所述的检测方法，所述高效液相色谱法所用检测波长选自211±5nm、230±5nm、285nm±5nm的任一种。
9.根据权利要求1-8任一项所述的检测方法，所述的检测方法采用多拉司琼异构体与多拉司琼主峰之间的相对保留时间来确定多拉司琼异构体或其盐在色谱图中的位置，优选所述相对保留时间为0.4-0.95，更优选为0.7-0.9。
10.权利要求1-9任一项所述的检测方法用于检测多拉司琼或其盐原料及其制剂中所含多拉司琼异构体含量中的应用，优选所述制剂选自含有多拉司琼或其盐的口服制剂或其注射剂。
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| CN 201010216160 CN102183589B (zh) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | 一种多拉司琼异构体及其盐的含量的检测方法 |
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