CN106905303A - 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用 - Google Patents

一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(I)所示，其中，X为N原子或Cl取代的C原子；R1为‑OH、‑O‑CH2‑CH2‑OH或‑O‑CH2‑CH2‑F；R2为甲氨基或二甲氨基。本发明还提供一类放射性标记的所述靶向FAK的化合物。本发明所述的化合物具有优异的体外FAK激酶活性抑制效果；其放射性标记物在荷S180肿瘤小鼠体内具有理想的生物分布。本发明还提供所述化合物及其放射性标记物的制备方法和在制备肿瘤药物中的应用。

Description

一类靶向FAK的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化合物领域，具体涉及一类靶向FAK(Focal Adhesion Kinase，黏着斑激酶)的化合物和其F-18标记物，以及它们的制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是危害人类健康和生命的主要疾病之一，对肿瘤的早期诊断和个体化治疗也成为放射性药物研究的一个重要热点。粘着斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)的作用涉及肿瘤发生、发展等多个环节，参与肿瘤细胞黏附、侵袭、迁移、增殖及凋亡等多种生物学行为。FAK几乎在所有的肿瘤细胞中都存在过度表达现象，因此FAK表达水平可以作为肿瘤早期诊断、治疗和预后评价的指标，是肿瘤诊治的重要靶点。
人们已经研制出多种小分子的FAK抑制剂，有些甚至已经在进行临床II期研究(但直到目前为止，还没有一种FAK抑制剂上市)。我们将小分子的FAK抑制剂大体上分为两大类：(1)靶向FAK的酶活激酶依赖功能的FAK抑制剂，包括靶向FAK的ATP结合位点结构域的抑制剂和虽然是靶向FAK的变构位点，但仍然能够阻断激酶活性的FAK抑制剂。前者例如诺华公司的7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine类、NVP-TAC544、NVP-TAE226；辉瑞公司的PF-573,228,PF-562,271(正在进行临床II期研究，FAK和PYK2双通道抑制剂，其中FAK体外酶活性抑制的IC50＝1.5nM)、PF-431,396、PF-04554878；默克公司的1H-Pyrrolo[2,3-b]-and 3H-Imidazolo[4,5-b]-Pyridines类；Poniard公司的PND-1186；Cephalon公司的pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine类；UniversitéParis Descartes的diarylamino-1,3,5-triazine类、Imidazo[1,2-a][1,3,5]triazine类；葛兰素史克公司的GSK2256098；Verastem公司的VS-6063、VS-4718、VS-5095；Teva Branded Pharmaceutical Products R&D公司的CEP-37440(正在完成临床I期研究，FAK和ALK双通道抑制剂，其中FAK体外酶活性抑制的IC50＝2.0nM)。后者例如University of Florida的Y15；Takeda公司的pyrazolo[4,3-c][2,1]benzothiazines；(2)靶向FAK的支架功能的抑制剂，例如University of Florida的(CFAK)C4；INT2-31；M13；R2。
本发明设计和合成了新型的靶向FAK的5-氯-1,3-嘧啶类和1,3,5-三嗪类肿瘤肿瘤生长抑制剂；另外，据我们所知，直到目前为止，在靶向FAK的小分子药物研究方面，人们只是在普药层面上进行了作为肿瘤治疗药物的FAK小分子抑制剂的研究，先前并没有在放射性药物层面上进行靶向FAK的用于肿瘤早期诊断的药物的研究报道。因此，我们同样也进行了新型F-18标记的靶向FAK的用于肿瘤早期诊断的肿瘤显像剂的研究。
发明内容
本发明的首要目的在于：提出一类新的靶向FAK的化合物，可以作为有效的肿瘤生长抑制剂分子。
本发明的另一目的在于：基于所述靶向FAK的化合物提出一类放射性标记物，可以作为优良的肿瘤显像剂，用于肿瘤的早期诊断。
本发明的再一目的在于：提出制备所述靶向FAK的化合物和所述放射性标记物的方法。
本发明的还一个目的在于：提出所述靶向FAK的化合物、所述放射性标记物在制备肿瘤早期治疗或诊断药物中的应用。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
首先，提出一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(I)所示：
其中，X为N原子或Cl取代的C原子；R1为-OH、-O-CH2-CH2-OH或-O-CH2-CH2-F；R2为甲氨基或二甲氨基。
本发明优选的一类靶向FAK的化合物，是所述式(I)中的X为Cl取代的C原子的化合物，即靶向FAK的5-氯-1,3-嘧啶类化合物，其结构如下式(II)所示：
其中，R1为-OH、-O-CH2-CH2-OH或-O-CH2-CH2-F；R2为甲氨基或二甲氨基。
本发明优选的另一类靶向FAK的化合物，是所述式(I)中的X为N原子的化合物，即靶向FAK的1,3,5-三嗪类化合物，其结构如下式(III)所示：
其中，R1为-OH、-O-CH2-CH2-OH或-O-CH2-CH2-F；R2为甲氨基或二甲氨基。
本发明最优选的靶向FAK的化合物是以下化合物中的任意一种：
化合物TM-1：
化合物IM3-1：
化合物IM4-1：
化合物TM-2
化合物IM3-2：
化合物TM4-2：
化合物TM-3：
化合物IM3-3：
化合物IM4-3：
化合物TM-4：
化合物IM3-4：
或者，
化合物IM4-4：
在此基础上，本发明进一步提出一种放射性核素F-18标记的靶向FAK的化合物，其结构如下式(IV)所示：
其中，X为N原子或Cl取代的C原子；R2为甲氨基或二甲氨基。
本发明进一步提供制备所述的靶向FAK的化合物及其标记物的方法。
制备所述的结构如式(II)所示的化合物时，本发明的合成路线大体如下，记作方法一：
具体制备方法包括以下步骤：
A1)等摩尔的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺与2,4,5-三氯嘧啶在碱性条件下在有机溶剂中于70～80℃下搅拌反应4～6h，得到化合物II-01；
A2)等摩尔的5-氟-2-硝基苯酚与溴乙醇在碱性条件下在有机溶剂中于60～70℃下搅拌反应8～12h，再在体系中加入3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)吡咯烷，与5-氟-2-硝基苯酚摩尔比为1～1.05:1，然后于70～90℃下继续搅拌反应3～5h，得到化合物II-02；再将化合物II-02苯环上的硝基经氢化还原为氨基，得到化合物II-03；
A3)将步骤A1)得到的化合物II-01与步骤A2)得到的化合物II-03在酸性条件下于90～110℃下等摩尔搅拌反应7～9h，得到化合物II-07；将化合物II-07脱去叔丁氧羰基的保护，得到化合物IM3-2；
A4)步骤A2)得到的化合物II-02、三乙胺、DMAP和对甲苯磺酰氯在二氯甲烷溶剂中于室温下搅拌反应5～7h得到磺酸酯中间体；再将所述的磺酸酯中间体与四丁基氟化铵在四氢呋喃存在下反应18～22h得到化合物II-04；再将化合物II-04苯环上的硝基经氢化还原为氨基，得到化合物II-05；
A5)将步骤A1)得到的化合物II-01与步骤A4)得到的化合物II-05在酸性条件下于90～110℃下等摩尔搅拌反应7～9h，得到化合物II-06；将所述的化合物II-06脱去叔丁氧羰基的保护，得到化合物TM-2；
A6)步骤A3)得到的化合物IM3-2、超干DMSO和KOH在80～120℃下搅拌反应170～190min，加水猝灭反应，得到化合物IM4-2；
A7)将步骤A3)得到的化合物IM3-2、步骤A5)得到的化合物TM-2，分别对其结构中与吡咯烷基相连的甲氨基进行还原甲基化，得到化合物IM3-1和化合物TM-1；
A8)步骤A7)得到的化合物IM3-1、超干DMSO和KOH在80～120℃下搅拌反应170～190min，加水猝灭反应，得到化合物IM4-1。
制备所述的结构如式(III)所示的化合物时，本发明的合成路线大体如下，记作方法二：
具体制备方法包括以下步骤：
B1)5-氟-2-硝基苯酚(化合物1)与3-(二甲氨基)吡咯烷以1:1～1.5的摩尔比在有机溶剂中于80～90℃回流反应4～6h，反应完全后得到化合物2；
B2)步骤B1)得到的化合物2与2-溴乙醇在碱性条件下以1:1.5～2的摩尔比在有机溶剂中于110～130℃反应2～4h，反应完全后得到化合物3；将所述的化合物3结构中的硝基经氢化还原为氨基，得到化合物4；
B3)步骤B1)得到的化合物2与溴氟乙烷在碱性条件下以1:1.5～2的摩尔比在有机溶剂中于110～130℃反应2～4h，反应完全后得到化合物7A；将所述的化合物7A结构中的硝基经氢化还原为氨基，得到化合物8A；
B4)等摩尔的2,4-二氯-1,3,5-三嗪与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺在DIP乙酸乙酯存在下于有机溶剂中冰浴搅拌反应，反应完全后得到化合物6；
B5)步骤B3)得到的化合物8A与步骤B4)得到的化合物6以等摩尔的比例在碱性条件下于有机溶剂中低温搅拌反应，得到化合物TM-3；
B6)步骤B2)得到的化合物4与步骤B4)得到的化合物6以等摩尔的比例在碱性条件下于有机溶剂中低温搅拌反应，得到化合物IM3-3；
B7)步骤B6)得到的化合物IM3-3、超干DMSO和KOH在80～120℃下搅拌反应170～190min，加水猝灭反应，得到化合物IM4-3；
B8)2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺在碱性条件下以等摩尔比在有机溶剂中冰浴搅拌反应7～9h得到化合物8B；
B9)步骤B8)得到的化合物8B与方法一中步骤A2)得到的化合物II-03以等摩尔比在有机溶剂中搅拌反应7～9h得到化合物9；
B10)步骤B9)得到的化合物9与三乙胺以等摩尔的比例在钯碳催化下于甲醇和四氢呋喃混合溶液中氢气置换、氢气氛搅拌反应4～6h，得到化合物10；将所述的化合物10脱去叔丁氧羰基的保护，得到化合物TM-4；
B11)步骤B8)得到的化合物8B与方法一中步骤A4)得到的化合物II-05以等摩尔比在有机溶剂中搅拌反应7～9h得到化合物11；
B12)步骤B11)得到的化合物11与三乙胺以等摩尔的比例在钯碳催化下于甲醇和四氢呋喃混合溶液中氢气置换、氢气氛搅拌反应4～6h，得到化合物12；将所述的化合物12脱去叔丁氧羰基的保护，得到化合物IM3-4；
B13)步骤B12)得到的化合物IM3-4、超干DMSO和KOH在80～120℃下搅拌反应170～190min，加水猝灭反应，得到化合物IM4-4。
本发明还进一步提供制备式(IV)所示放射性标记的靶向FAK化合物的方法，记作方法三，其合成路线如下：
具体步骤包括：
C1)制备标记前体化合物：
取方法一步骤A3)得到的化合物II-07、方法一步骤A7)得到的化合物IM3-1、方法二步骤B6)得到的化合物IM3-3、或者方法二步骤B12)得到的化合物12，与TsCl在DCM溶剂中经DMAP催化反应得到相应的对甲基苯磺酸酯类化合物，作为标记前体化合物，分别记作IM2-2、IM2-1、IM2-3或IM2-4：
C2)放射性标记：
采用Kryptofix 2.2.2./[18F]KF/K2CO3复合物对步骤C1)得到的所述标记前体化合物IM2-2、IM2-1、IM2-3或IM2-4进行18F-亲核取代氟化，然后脱除其他保护基，得到F-18标记的靶向FAK化合物[18F]TM-2、[18F]TM-1、[18F]TM-3、或者[18F]TM-4。
本发明所述的靶向FAK的化合物具有优异的体外FAK激酶活性抑制效果；其放射性标记物在荷S180肿瘤小鼠体内具有理想的生物分布。
经本发明所述的方法制备得到的放射性标记的靶向FAK化合物，常规分离纯化后的放化纯均大于98％，与相应未经放射性标记的标准品共注射结果显示两者在容许误差的范围内匹配良好，并具有良好的体外稳定性。
本发明进一步提供所述靶向FAK的化合物在制备肿瘤治疗药物中的应用，所述的肿瘤治疗药物包括肿瘤细胞生长抑制等。
本发明进一步提供所述放射性标记的靶向FAK化合物在制备肿瘤早期诊断显像剂中的应用。
附图说明
图1是[18F]TM-1和[19F]TM-1的共注射色谱图。
图2是[18F]TM-2和[19F]TM-2的共注射色谱图。
图3是[18F]TM-3和[19F]TM-3的共注射色谱图。
图4是[18F]TM-4和[19F]TM-4的共注射色谱图。
具体实施方式
为了进一步详细说明本发明的技术方案，以下采用列举具体实施例的方式进一步对本发明加以阐述，但本发明的技术方案不限于所列举的实施例。
实施例1.[19F]TM-2、[18F]TM-2的标记前体IM2-2的有机合成、IM3-2和IM4-2的有机合成
合成路线如下：
具体步骤：
II-01的合成
100mL反应瓶中依次加入2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(1.53g，10mmol)、碳酸钾(2.07g,15mmol)、DMF(15mL)，搅拌下加入2,4,5-三氯嘧啶(1.85g，10mmol)。反应液在75℃搅拌5h，将反应液倒入水中，固体析出，抽滤，收集滤饼。滤饼用50％乙腈-水打浆，干燥后得到2g浅黄色固体II-01，收率67％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):12.18(s,1H),8.84(s,1H),8.52(d,J＝10.5Hz,1H),8.46(s,1H),7.79(d,J＝10.0Hz,1H),7.59(t,J＝10.0Hz,1H),7.21(t,J＝9.5Hz,1H),2.81(s,3H).
II-02的合成
反应瓶中，分别加入5-氟-2-硝基苯酚(10g，63mmol)，溴乙醇(8g，63mmol)，无水DMF(200mL)，碳酸钾(18g，128mmol)，并搅拌加热至65℃，约10小时后，加入3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)吡咯烷(12.7g，63.6mmol)，并升温至80℃继续搅拌4小时。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE/乙酸乙酯＝2/1)得6.7g黄色固体状II-02，收率27.6％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):7.89(d,J＝10.0Hz,1H),6.24(d,J＝15.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.87(brs,1H),4.16(t,J＝5.0Hz,2H),3.75(t,J＝5.0Hz,2H),3.51-3.58(m,3H),2.89(s,1H),2.74(d,J＝10.0Hz,4H),2.13(t,J＝10.0Hz,2H),1.42(s,9H).
II-03的合成
单口反应瓶中，分别加入化合物II-02(3g，7.9mmol)，无水甲醇(50ml)和7.5％钯碳(1g),抽真空置换氢气，常压氢化2小时。过滤除去钯碳，减压浓缩得2.8g棕黑色油状II-03，收率100％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):6.52(d,J＝10.0Hz,1H),6.17(s,1H),6.00(d,J＝10.0Hz,1H),4.74(brs,1H),3.92(t,J＝5.0Hz,2H),3.72(t,J＝5.0Hz,2H),3.01-3.24(m,5H),2.89(s,3H),1.95-2.10(m,2H),1.39(s,9H).
II-04的合成
单口反应瓶中，分别加入化合物II-02(3g，7.9mmol)，二氯甲烷(50mL)，三乙胺(1.6g，16mmol)，DMAP(0.1g，0.09mol)和对甲苯磺酰氯(2.25g，11.8mmol)，室温下搅拌6小时后反应终止。加水萃取，有机层干燥，过滤，滤液减压浓缩得磺酸酯中间体。三口反应瓶中，于氮气保护下分别加入磺酸酯中间体，无水THF(50ml)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0mol/L，10mL，10mmol)，升温至回流反应，约20小时后反应终止，减压浓缩除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析纯化(PE/乙酸乙酯＝5/1)得1.1g黄色固体状II-04，收率45.2％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):7.92(d,J＝10.0Hz,1H),6.26-6.29(m,1H),6.18(s,1H),4.83(t,J＝5.0Hz,1H),4.71(t,J＝5.0Hz,1H),4.45(t,J＝5.0Hz,1H),4.38(t,J＝5.0Hz,1H),3.55(q,J＝5.0Hz,2H),2.89(s,1H),2.73-2.75(m,5H),2.14(t,J＝10.0Hz,2H),1.40(s,9H).
II-05的合成
操作步骤同II-03的合成。棕色油状产物，收率95％，产物不稳定，直接用于下步反应。II-06的合成
100mL反应瓶中依次加入II-05(354mg，1mmol)，对甲苯磺酸(258mg，1.5mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，搅拌下加入II-01(300mg，1mmol)。反应液100℃搅拌8h直至原料反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，收集有机层，水洗2次。有机相浓缩后柱层析纯化(PE/乙酸乙酯＝3/1)，得到230mg浅黄色固体II-06，收率38％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.58(s,1H),8.69(d,J＝5.0Hz,1H),8.61(d,J＝10.0Hz,1H),8.06(d,J＝20.0Hz,2H),7.70(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(d,J＝10.0Hz,1H),7.29(t,J＝5.0Hz,1H),7.05(t,J＝5.0Hz,1H),6.30(s,1H),6.18-6.21(m,1H),4.71(t,J＝5.0Hz,1H),4.60(t,J＝5.0Hz,1H),4.27(t,J＝5.0Hz,1H),4.20(t,J＝5.0Hz,1H),3.60(s,1H),3.31-3.39(m,2H),3.24(t,J＝10.0Hz,2H),2.80(s,3H),2.79(s,3H),2.09-2.16(m,2H),1.40(s,9H).
[19F]TM-2的合成
100mL反应瓶中加入II-06(280mg,0.46mmol)，乙醇(5mL)，3N HCl(1mL)，反应液100℃搅拌40min，旋蒸除去乙醇，剩余物加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝9，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝10/1)，得到120mg深黄色固体[19F]TM-2,收率51％；1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.56(s,1H),8.70(t,J＝5.5Hz,1H),8.61(t,J＝5.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.03(s,1H),7.70(d,J＝9.5Hz,1H),7.33(d,J＝11.0Hz,1H),7.26(d,J＝9.5Hz,1H),7.04(t,J＝9.5Hz,1H),6.21(d,J＝2.5Hz,1H),6.11-6.14(m,1H),4.70(t,J＝4.5Hz,1H),4.58(t,J＝5.0Hz,1H),4.24(t,J＝4.5Hz,1H),4.17(t,J＝5.0Hz,1H),3.20-3.32(m,4H),2.99-3.03(m,1H),3.24(t,J＝10.0Hz,2H),2.80(s,3H),2.32(s,3H),2.09-2.14(m,1H),1.80-1.85(m,1H).
II-07的合成
100mL反应瓶中依次加入II-03(360mg，1mmol)，对甲苯磺酸(0.27g，1.5mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，搅拌下加入II-01(0.3g，1mmol)。反应液100℃搅拌8h直至原料反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，收集有机层，水洗2次。有机相浓缩后柱层析纯化(PE/乙酸乙酯＝2/1)，得到160mg浅黄色固体II-07，收率25.5％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.58(s,1H),8.66-8.72(m,2H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),7.72(d,J＝9.5Hz,1H),7.54(d,J＝11.0Hz,1H),7.35(t,J＝9.8Hz,1H),7.07(t,J＝9.5Hz,1H),6.26(s,1H),6.17(d,J＝11.0Hz,1H),4.79(brs,1H),4.02(t,J＝9.0Hz,2H),3.35-3.44(m,2H),3.19-3.24(m,2H),3.60(s,1H),3.31-3.39(m,2H),3.24(t,J＝10.0Hz,2H),2.80(s,3H),2.76(s,3H),1.47(s,9H).
IM3-2的合成
100mL反应瓶中加入II-07(300mg，0.49mmol)，乙醇(5mL)，3N HCl(1mL)，反应液100℃搅拌40min，旋蒸除去乙醇，剩余物加饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝9，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝10/1)，得到90mg深黄色固体IM3-2,收率36％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.56(s,1H),8.67-8.73(m,2H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J＝9.5Hz,1H),7.51(d,J＝10.5Hz,1H),7.34(t,J＝10.0Hz,1H),7.07(t,J＝9.5Hz,1H),6.20(s,1H),6.10-6.20(m,1H),4.96(brs,1H),4.00(t,J＝6.0Hz,2H),3.66(t,J＝5.0Hz,2H),3.36-3.49(m,2H),3.22-3.28(m,2H),3.05-3.09(m,1H),2.80(s,3H),2.37(s,3H),2.12-2.18(m,1H),1.82-1.87(m,1H).
IM2-2(标记前体)的合成
100mL反应瓶中依次加入II-07(200mg，0.32mmol)，DMAP(39mg,0.32mmol)，DCM(10mL)，搅拌下加入TsCl(100mg，0.52mmol)。反应液室温搅拌5h直至原料反应完全。将反应液倒入水中，DCM萃取，收集有机层，浓缩后柱层析纯化(PE/乙酸乙酯＝4/1)，得到160mg黄色固体IM2-2，收率64％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.56(s,1H),8.72(d,J＝5.5Hz,2H),8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.71-7.73(m,3H),7.44(d,J＝11.0Hz,1H),7.38(d,J＝10.0Hz,2H),7.29(t,J＝9.5Hz,1H),7.04(t,J＝9.5Hz,1H),6.16-6.22(m,2H),4.73(s,1H),4.27(t,J＝3.5Hz,2H),4.19(t,J＝5.5Hz,2H),3.32-3.41(m,2H),3.20(t,J＝9.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.74(s,3H),2.34(s,3H),2.08-2.16(m,2H),1.43(s,9H).
IM4-2的合成
5mL消解罐中加入IM3-2(40mg，0.078mmol,1.0eq)，超干的DMSO(0.5mL)，KOH(3eq)，反应液100℃搅拌180min，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝5/1)，得到20mg深黄色固体IM4-2,收率57％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.47(s,1H),10.15(s,1H),8.58-8.84(m,2H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.48(d,J＝10.5Hz,1H),7.31(t,J＝10.0Hz,1H),7.12(t,J＝9.5Hz,1H),6.31(s,1H),6.10-6.20(m,1H),3.31-3.52(m,2H),3.19-3.35(m,2H),2.97-3.12(m,1H),2.76(s,3H),2.34(s,3H),2.09-2.23(m,1H),1.78-1.89(m,1H).
实施例2.[19F]TM-1、[18F]TM-1的标记前体IM2-1的有机合成、IM3-1和IM4-1的有机合成
合成路线如下：
具体步骤：
[19F]TM-1的合成
100mL反应瓶中依次加入实施例1制备的[19F]TM-2(200mg,1eq)、MeOH(10mL)、38％甲醛水溶液(0.5mL)，冰浴搅拌下缓慢分批加入NaBH4(78mg，5eq)。加完后，继续冰浴搅拌0.5h。加水，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩后柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)得目标化化合物，黄色固体[19F]TM-1(135mg，Yield：66％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.57(s,1H),8.70(d,J＝5.0Hz,1H),8.61(d,J＝10.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.67(d,J＝15.0Hz,1H),7.35(d,J＝10.0Hz,1H),7.27(t,J＝9.5Hz,1H),7.05(t,J＝5.0Hz,1H),6.25(s,1H),6.14-6.16(m,1H),4.71(t,J＝5.0Hz,1H),4.59(t,J＝5.0Hz,1H),4.27(t,J＝5.0Hz,1H),4.20(t,J＝5.0Hz,1H),3.32-3.45(m,2H),3.24-3.30(m,2H),3.06(t,J＝5.0Hz,1H),2.75-2.79(m,1H),2.74(s,3H),2.22(s,6H),1.83(q,J＝5.0Hz,1H).
IM3-1的合成
100mL反应瓶中依次加入实施例1制备的IM3-2(600mg,1eq)、MeOH(20mL)、38％甲醛水溶液(1mL)，冰浴搅拌下缓慢分批加入NaBH4(223mg，5eq)。加完后，继续冰浴搅拌0.5h。加水，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩后柱层析纯化(DCM/MeOH＝7/1)得目标化化合物，黄色固体IM3-1(385mg，Yield：63％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.59(s,1H),8.67-8.73(m,2H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),7.70-7.73(m,1H),7.50(d,J＝11.0Hz,1H),7.35(t,J＝9.5Hz,1H),7.08(t,J＝9.5Hz,1H),6.22(s,1H),6.11-6.21(m,1H),4.96(brs,1H),4.00(t,J＝5.0Hz,2H),3.67(t,J＝6.5Hz,2H),3.22-3.47(m,1H),3.24-3.28(m,1H),3.05(t,J＝10.0Hz,1H),2.79-2.83(m,4H),2.22(s,6H),2.14-2.19(m,1H),1.83(q,J＝5.0Hz,1H).
IM2-1(标记前体)的合成
100mL反应瓶中依次加入上一步制备的IM3-1(230mg，1eq)，DMAP(5mg，0.1eq)，DCM(10mL)，T乙酸乙酯(44mg，1.5eq)，搅拌下加入TsCl(100mg，1.5eq)。反应液室温搅拌5h直至原料反应完全。将反应液倒入水中，DCM萃取，收集有机层，浓缩后柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到黄色固体IM2-1(158mg，Yield：49％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.63(s,1H),8.70-8.72(m,2H),8.12(s,1H),7.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.70-7.74(m,3H),7.41-7.48(m,3H),7.39(t,J＝10.0Hz,1H),7.02-7.11(m,1H),6.12-6.18(m,2H),4.25(t,J＝5.5Hz,2H),4.18(t,J＝3.0Hz,2H),3.40-3.45(m,2H),3.21-3.23(m,1H),3.02-3.10(m,2H),2.76-2.84(m,4H),2.50(s,3H),2.34(s,6H),2.15-2.28(m,1H),1.82-2.00(m,1H).
IM4-1的合成
5mL消解罐中加入上述步骤制备的IM3-1(50mg，0.095mmol,1.0eq)，超干的DMSO(0.5mL)，KOH(3eq)，反应液100℃搅拌180min，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝5/1)，得到18mg深黄色固体IM4-1,收率39％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.59(s,1H),10.12(s,1H),8.58-8.64(m,2H),7.75-7.79(m,1H),7.54(d,J＝11.0Hz,1H),7.38(t,J＝9.5Hz,1H),7.14(t,J＝9.5Hz,1H),6.19(s,1H),6.08-6.24(m,1H),3.28-3.45(m,1H),3.20-3.25(m,1H),3.08(t,J＝10.0Hz,1H),2.75-2.78(m,4H),2.19(s,6H),2.13-2.17(m,1H),1.88(q,J＝5.0Hz,1H).
实施例3.[19F]TM-3、[18F]TM-3的标记前体IM2-3的有机合成、IM3-3和IM4-3的有机合成
合成路线如下：
具体步骤：
化合物2的制备
100mL反应瓶中依次加入1(5g，1eq)、乙腈(30mL)、3-(二甲氨基)吡咯烷(5.4g，1.5eq)，85℃回流反应5h，TLC监测反应完全后，直接浓缩除去溶剂乙腈，剩余物柱层析纯化(PE/乙酸乙酯＝2/1)得黄色固体目标化合物2(6.3g，Yield：79％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):12.11(brs,1H),7.88(d,J＝12.0Hz,1H),6.33(dd,J＝12.0Hz,2.5Hz,1H),6.05-6.07(m,1H),3.53-3.65(m,2H),3.25-3.37(m,1H),3.16(t,J＝10.5Hz,1H),2.76-2.83(m,1H),2.25(s,6H),2.14-2.17(m,1H),1.77-1.84(m,1H).
化合物3的制备
100mL反应瓶中依次加入2(6g，1eq)、DMF(15mL)、2-溴乙醇(5.9g，2eq)、K2CO3(8.3g，2.5eq)，120℃反应3h，TLC监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后柱层析(PE/乙酸乙酯＝1/1)得黄色固体目标化合物3(4.6g，Yield：66％)；1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):8.00-8.02(m,1H),6.13(dd,J＝11.5Hz,2.5Hz,1H),5.94(d,J＝2.5Hz,1H),4.21(t,J＝5.5Hz,2H),3.99(t,J＝5.5Hz,2H),3.56(q,J＝11.5Hz,2H),3.36-3.43(m,1H),3.23(t,J＝11.0Hz,1H),2.33(s,6H),2.21-2.29(m,2H),1.97(t,J＝14.5Hz,2H).
化合物4的制备
100mL反应瓶中依次加入3(1g，1eq)、无水乙醇(10mL)，待原料完全溶解后加入7.5％Pd/C(0.2g，20％)，氢气置换3次后，室温在氢气氛围中搅拌反应2h，TLC监测反应，原料反应完全且只有一个点时停止反应。过滤除去Pd/C，滤液浓缩，得蓝色或褐色油状物4(0.73g)，产物直接用于下步反应。
化合物6的制
100mL反应瓶中依次加入5(1g，1eq)，DMF(10mL)，冰浴搅拌下加入DIP乙酸乙酯(1.3g，1.5eq)，2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(1g，1eq)，加完后继续冰浴搅拌。TLC监测反应进程，原料基本反应完全后停止反应，加水，搅拌后有固体析出，抽滤。真空干燥得白色固体6(0.56g，Yield：32％)；1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):11.46(brs,1H),8.56(d,J＝9.5Hz,2H),7.48-7.56(m,2H),7.13-7.17(m,1H),6.29(s,1H),3.02(s,3H).
化合物7A的制备
100mL反应瓶中依次加入2(6g，1eq)、DMF(15mL)、溴氟乙烷(6g，2eq)、K2CO3(8.3g，2.5eq)，120℃反应3h，TLC监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后柱层析(PE/乙酸乙酯＝1/1)得黄色固体目标化合物7A(3.1g，Yield：43％)；1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):8.03(d,J＝11.5Hz,1H),6.16(dd,J＝11.5Hz,3.0Hz,1H),5.99(d,J＝3.0Hz,1H),4.89(t,J＝5.0Hz,1H),4.78(t,J＝3.5Hz,1H),4.38(t,J＝3.5Hz,1H),4.31(t,J＝3.5Hz,1H),3.53-3.60(m,2H),3.37-3.43(m,1H),3.22(t,J＝10.5Hz,1H),2.86-2.90(m,1H),2.37(s,6H),2.25-2.30(m,1H),1.94-1.99(m,1H).
化合物8A的制备
100mL反应瓶中依次加入7A(1g，1eq)、无水乙醇(10mL)，待原料完全溶解后加入7.5％Pd/C(0.2g，20％)，氢气置换3次后，室温在氢气氛围中搅拌反应2h，TLC监测反应，原料反应完全且只有一个点时停止反应。过滤除去Pd/C，滤液浓缩，得蓝色或褐色油状物8A(0.9g)，产物直接用于下步反应。
[19F]TM-3的制备
100mL反应瓶中依次加入8A(0.9g，1eq)，乙腈(10mL)，冰浴搅拌下加入碳酸钾(0.7g，1.5eq)，6(0.89g，1eq)，移至室温搅拌。TLC监测反应进程，原料基本反应完全后停止反应，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩。柱层析分离(中性氧化铝，DCM/MeOH＝30:1)得黄色固体化合物[19F]TM-3(76mg)；1H NMR(500MHz,CD3OD,δppm):8.43-8.54(m,2H),8.19(d,J＝10.0Hz,2H),7.57-7.65(m,3H),7.03-7.05(m,2H),6.25-6.31(m,2H),4.75(t,J＝8.5Hz,1H),4.61(t,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝5.0Hz,1H),4.21(t,J＝5.5Hz,1H),3.52-3.59(m,2H),3.37-3.43(m,2H),3.17(s,3H),2.86-2.90(m,7H),2.27-2.41(m,2H).
IM3-3的制备
100mL反应瓶中依次加入4(0.73g，1eq)，乙腈(10mL)，冰浴搅拌下加入碳酸钾(0.76g，2eq)，6(0.73g，1eq)，移至室温搅拌。TLC监测反应进程，原料基本反应完全后停止反应，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩。柱层析分离(中性氧化铝，DCM/MeOH＝8:1)得黄色固体化合物IM3-3(290mg，Yield：21％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):12.03(brs,1H),8.53-8.65(m,3H),8.25(s,1H),7.73(d,J＝5.0Hz,1H),7.40-7.53(m,2H),7.05(t,J＝9.5Hz,1H),6.14-6.21(m,2H),4.96(brs,1H),4.03(t,J＝4.4Hz,2H),3.67(t,J＝5.5Hz,2H),3.45(t,J＝5.5Hz,2H),3.37(t,J＝5.0Hz,2H),3.05(t,J＝10.5Hz,1H),2.79-2.84(m,4H),2.26(s,6H),2.12-2.19(m,1H).
IM2-3(标记前体)的制备
100mL反应瓶中依次加入IM3-3(200mg，1eq)，DMAP(99mg,2eq)，DCM(10mL)，搅拌下加入TsCl(154mg，2eq)。反应液室温搅拌直至原料反应完全。将反应液倒入水中，DCM萃取，收集有机层，浓缩后柱层析纯化(PE/乙酸乙酯＝2/1)，得到黄色固体IM2-3(130mg，Yield：49％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):12.03(brs,1H),8.73(s,1H),8.65(s,1H),8.25(s,1H),7.66-7.71(m,2H),7.40-7.48(m,4H),7.02-7.04(m,1H),6.17-6.25(m,2H),4.18-4.25(m,4H),3.41-3.47(m,2H),3.24-3.28(m,1H),3.02-3.11(m,1H),2.83-2.87(m,4H),2.39(s,3H),2.26(s,6H),2.12-2.19(m,1H),1.81-1.87(m,1H).
IM4-3的合成
5mL消解罐中加入IM3-3(50mg，0.102mmol,1.0eq)，超干的DMSO(0.5mL)，KOH(3eq)，反应液100℃搅拌180min，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝4/1)，得到24mg深黄色固体IM4-2,收率53％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):11.97(brs,1H),10.14(s,1H),8.42-8.53(m,3H),7.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.36-7.56(m,2H),7.09(t,J＝9.5Hz,1H),6.19-6.28(m,2H),3.40(t,J＝5.5Hz,2H),3.34(t,J＝5.0Hz,2H),3.11(t,J＝10.5Hz,1H),2.75-2.79(m,4H),2.23(s,6H),2.08-2.17(m,1H).
实施例4.[19F]TM-4、[18F]TM-4的标记前体IM2-4、IM3-4和IM4-4的有机合成
合成路线如下：
具体步骤：
化合物8B的合成
100mL反应瓶中依次加入7B(3.7g，1eq)，丙酮(30mL)，碳酸钠(2.1g，1eq)，冰浴搅拌下分批加入2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(3g，1eq)，加完后继续冰浴搅拌5h，直至原料大部分反应完。将反应液倒入水中，搅拌有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥的灰白色固体8B(4.5g，Yield：76％)；1H NMR谱图请参考[19F]TM-3的合成中6的合成步骤。
化合物9的合成
100mL反应瓶中依次加入实施例1中制备的化合物II-03(351mg，1eq)，丙酮(10mL)，碳酸钾(138mg，1eq)，8B(298mg，1eq)，加完后室温搅拌8h，直至原料大部分反应完。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后柱层析纯化(PE/乙酸乙酯＝1/1)得灰色固体9(394mg，Yield：64％)；1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):11.49(brs,1H),8.50(d,J＝10.5Hz,1H),8.00-8.05(m,1H),7.43-7.49(m,3H),7.06-7.08(m,1H),6.44(s,1H),4.96-5.02(m,1H),4.90(t,J＝5.0Hz,1H),4.84(t,J＝5.0Hz,1H),4.32(t,J＝5.0Hz,1H),4.25(t,J＝5.0Hz,1H),3.45(t,J＝10.0Hz,2H),3.21-3.31(m,2H),2.99(s,3H),2.83(s,3H),2.17-2.16(m,2H),1.49(s,9H).
化合物10的合成
100mL反应瓶中依次加入9(394mg，1eq)，甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)，三乙胺(65mg，1eq)，7.5％Pd/C(80mg，20％)，加完后氢气置换三次，并在氢气氛围下室温搅拌5h，直至原料反应完全。抽滤除去Pd/C，滤液浓缩至干得灰色固体10(312mg，Yield：84％)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):10.99(brs,1H),8.67-8.73(m,2H),8.45(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.29(s,2H),7.00-7.05(m,1H),6.20-6.29(m,2H),4.79-4.82(m,1H),4.79(t,J＝5.0Hz,1H),4.76(t,J＝5.0Hz,1H),4.28(t,J＝5.0Hz,1H),4.21(t,J＝5.0Hz,1H),3.38-3.46(d,J＝6.5Hz,2H),3.24(d,J＝6.5Hz,2H),2.78(s,6H),1.99-2.18(m,2H),1.47(s,9H).
[19F]TM-4的合成
100mL反应瓶中加入10(280mg，1eq)，1M的氯化氢气体的乙酸乙酯溶液(5mL，10eq)，室温搅拌过夜，原料反应完全后加乙酸乙酯稀释，NaHCO3溶液调节pH至中性。分液后，有机层浓缩至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝8/1)得黄色固体[19F]TM-4(35mg，yield：14％)；1H NMR(500MHz,CD3OD,δppm):8.42-8.45(m,1H),8.17(s,1H),7.60(dd,J＝12.5Hz,7.0Hz,2H),7.31-7.33(m,1H),7.05-7.09(m,1H),6.21-6.26(m,2H),4.73(t,J＝5.0Hz,1H),4.62(t,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝5.0Hz,1H),4.21(t,J＝5.0Hz,1H),3.52-3.56(m,3H),3.35-3.49(m,1H),3.13-3.17(m,1H),2.89(s,3H),2.43(s,3H),2.21-2.32(m,1H),1.82-1.97(m,1H).
化合物11的合成
100mL反应瓶中依次加入实施例1制备的化合物II-05(1.4g，1eq)，丙酮(50mL)，碳酸钾(560mg，1eq)，化合物8B(1.2g，1eq)，加完后室温搅拌8h，直至原料大部分反应完。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后柱层析纯化(PE/乙酸乙酯＝1/1)得灰色固体化合物11(1.7g，Yield：69％)；1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):11.07(brs,1H),8.43-8.52(m,1H),7.84-7.94(m,2H),7.37-7.43(m,2H),7.00(t,J＝9.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.08(s,2H),4.90(brs,1H),4.13(t,J＝8.5Hz,2H),3.99(t,J＝5.0Hz,2H),3.34-3.44(m,2H),3.17-3.24(m,2H),2.99(s,3H),2.81(s,3H),2.14-2.22(m,2H),1.49(s,9H),1.33-1.45(m,1H).
化合物12的合成
100mL反应瓶中依次加入11(1.7g，1eq)，甲醇(15mL)，四氢呋喃(15mL)，三乙胺(280mg，1eq)，7.5％Pd/C(340mg，20％)，加完后氢气置换三次，并在氢气氛围下室温搅拌5h，直至原料反应完全。抽滤除去Pd/C，滤液浓缩至干得灰色固体12(1.2g，Yield：74％)；1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):11.16(brs,1H),8.69(d,J＝5.5Hz,1H),8.55(d,J＝10.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.75(d,J＝11.0Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(t,J＝9.5Hz,1H),7.09(t,J＝9.5Hz,1H),6.21(d,J＝3.0Hz,1H),6.06(s,1H),4.75(brs,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,2H),4.20(t,J＝5.0Hz,2H),3.37-3.42(m,2H),3.17-3.24(m,2H),2.80(s,3H),2.74(s,3H),2.03-2.16(m,2H),1.49(s,9H),1.33-1.45(m,1H).
IM3-4的合成
100mL反应瓶中加入10(578mg，1eq)，1M的氯化氢气体的乙酸乙酯溶液(10mL，10eq)，室温搅拌过夜，原料反应完全后加乙酸乙酯稀释，NaHCO3溶液调节pH至中性。分液后，有机层浓缩至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝5/1)得黄色固体IM3-4(41mg，yield：8.6％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):12.03(brs,1H),8.53-8.67(m,3H),8.25(s,1H),7.67(d,J＝9.5Hz,1H),7.33-7.47(m,2H),7.05(t,J＝9.5Hz,1H),6.12-6.18(m,2H),4.95(brs,1H),4.02(t,J＝6.5Hz,2H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),3.39-3.46(m,2H),3.21-3.29(m,2H),3.01-3.04(m,1H),2.89(s,3H),2.34(s,3H),2.10-2.16(m,1H),1.78-1.89(m,1H).
IM2-4(标记前体)的合成
100mL反应瓶中依次加入12(578mg，1eq)，DMAP(12mg，0.1eq)，DCM(15mL)，乙酸乙酯(150mg，1.5eq)，搅拌下加入TsCl(290mg，1.5eq)。反应液室温搅拌5h直至原料反应完全。将反应液倒入水中，DCM萃取，收集有机层，浓缩后柱层析纯化(DCM/MeOH＝30/1)，得到黄色固体IM2-4(238mg，Yield：33％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):12.03(brs,1H),8.62-8.69(m,2H),8.23(s,1H),7.67-7.74(m,3H),7.30-7.43(m,4H),7.03(t,J＝5.0Hz,1H),6.21(s,2H),4.77(brs,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,2H),4.20(t,J＝5.0Hz,2H),3.35-3.49(m,2H),3.21(d,J＝8.0Hz,2H),2.73(s,6H),2.34(s,3H),1.47(s,9H).
IM4-4的合成
5mL消解罐中加入IM3-4(19mg，0.040mmol,1.0eq)，超干的DMSO(0.5mL)，KOH(3eq)，反应液100℃搅拌180min，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝3/1)，得到9mg深黄色固体IM4-2,收率52％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):12.06(brs,1H),10.25(s,1H),8.49-8.62(m,3H),8.29(s,1H),7.72(d,J＝9.5Hz,1H),7.30-7.48(m,2H),6.99(t,J＝9.5Hz,1H),6.09-6.15(m,2H),3.35-3.41(m,2H),3.18-3.26(m,2H),3.01-3.04(m,1H),2.85(s,3H),2.29(s,3H),2.06-2.14(m,1H),1.75-1.88(m,1H).
实施例5.[18F]TM-1、[18F]TM-2、[18F]TM-3和[18F]TM-4的F-18标记和分离纯化
合成路线如下：
用1.5mL的Kryptofix 2.2.2./K2CO3淋洗液(分别将13.5mg的Kryptofix 2.2.2.溶于1.25mL的乙腈中，1.7mg K2CO3溶于0.25mL的水中，然后将两种溶液混合均匀即得)将QMA柱上俘获的F-18氟负离子淋洗至高压消解罐中，在100℃下用氮气流将溶剂吹干。然后，用氮气流和每次0.5mL的无水乙腈进行前后三次共沸除水操作。
对于F-18药物分子[18F]TM-1和[18F]TM-3来说，分别将相应的对甲苯磺酸酯类标记前体——实施例2制备的IM2-1、实施例3制备的IM2-3(3.0mg)的无水乙腈(0.5mL)的溶液加入到包含有上述干燥的Kryptofix 2.2.2./[18F]KF/K2CO3复合物的高压消解罐中，在100℃下加热15min。消解罐冷却打开后，向反应液中加入去离子水(10mL)猝灭反应，将得到的悬浊液用一次性注射器通过已经预处理的Sep-Pak C18固相萃取柱,Sep-Pak C18固相萃取柱再用去离子水(10mL)洗涤一次以除去未反应的F-18氟负离子。然后，用2mL的乙腈将吸附在Sep-Pak C18固相萃取柱上的有机相淋洗下来，共淋洗两次。合并淋洗液，旋蒸除去有机溶剂，母液用0.4mL的乙腈溶解，注射至高效液相色谱仪中进行纯化(流动相组成:乙腈/水＝80/20)。
只是对于[18F]TM-2和[18F]TM-4来说，在第一步的F-18标记(标记操作与上面的步骤类似)后，需要分别用1mol/L的盐酸水溶液在100℃下加热5min(对于[18F]TM-2来说)或1mol/L的氯化氢气体的乙酸乙酯溶液在常温下反应15min(对于[18F]TM-4来说)来进行Boc保护基团脱保护，冷却后，再用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至强碱性后，用适量的乙酸乙酯萃取，旋蒸除去有机溶剂，再用0.4mL的乙腈溶解后，用HPLC进行分离纯化。
对于[18F]TM-1和[18F]TM-2来说，HPLC纯化和分离过程均使用总流速为4.0mL/min的二元等度洗脱剂(乙腈/水(含千分之一的三乙胺)＝80/20)进行洗脱；对于[18F]TM-3和[18F]TM-4来说，HPLC纯化和分离过程均使用总流速为2.0mL/min的二元等度洗脱剂(乙腈/水(含千分之一的三乙胺)＝80/20)进行洗脱。对于每个F-18药物分子来说，放化合成总时间均大约为60min，放化产率分别为1％、1％、5％和3％(未衰变校正)，放化纯均大于98％。
实验例
F-18药物分子的体外稳定性实验
F-18药物分子在生理盐水中的体外稳定性研究：将F-18药物分子各10μCi分散于100μL的生理盐水中,然后在37℃下与500μL的生理盐水混合，分别孵育1h或2h。然后，分别取100μL的溶液进行radio-HPLC纯度分析。
F-18药物分子在小鼠血清中的体外稳定性研究：将F-18药物分子各10μCi分散于100μL的生理盐水中,然后在37℃下与500μL的小鼠血清混合，分别孵育1h或2h。然后，在4℃下以5000rpm的转速离心5min，离心后，分别加入分别200μL的乙腈，收集上清液，取100μL的上清液进行radio-HPLC纯度分析。
Radio-HPLC分析结果显示，本发明所有的F-18化合物在37℃下于生理盐水和小鼠血浆中放置1h和2h后都是稳定的。
体外FAK酶活性抑制实验
该实验以本发明实施例1-3制备的[19F]TM-1、[19F]TM-2、[19F]TM-3和[19F]TM-4及其部分药物中间体为实验试剂，以诺华公司研发的FAK抑制剂NVP-TAE226和辉瑞公司研发的FAK抑制剂PF-562,271作为阳性对照药。
使用(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence,均相时间分辨荧光)kinEASETM-TK试剂盒和被截短的人类FAK(PTK2)[376-1052(end)amino acids ofaccession number NP_722560.1]酶进行FAK酶活性抑制实验。
在正式的测试之前，首先进行了酶浓度、酶反应时间和ATP浓度的优化。优化后的条件为：使用浓度为0.11ng/μL同浓度为13.8μM的ATP在室温下反应50分钟。
在接下来的酶反应步骤期间，首先将4μL的梯度稀释的待测小分子化合物(相对应的F-19标准品)、2μL的TK底物-生物素溶液和2μL的FAK激酶溶液进行孵育，然后加入2μL的ATP溶液启动酶反应。接下来，依次加入酶缓冲液(来自 kinEASETM-TK试剂盒)、5mM的MgCl2,1mM的DTT(二硫代苏糖醇)和25nM的SEB(staphylococcal enterotoxin B，葡萄球菌肠毒素B)溶液。
将检测试剂(5μL的Eu3+-穴状化合物标记的TK-抗体和5μL的链霉亲和素-XL665)溶解于检测缓冲液中(在有EDTA存在的情况下)，搅拌后加入到上述反应体系中。在上述孵育过程进行1小时之后，用酶标仪(BMG FS型)检测同激酶的磷酸化水平成正比的TR-FRET(time-resolved fluorescence energy transfer，时间分辨荧光能量转移)信号。对于每一个待测的小分子化合物(相对应的F-19标准品)，通过使用Graph-Pad Prism软件(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)做出S形的剂量反应曲线而测得其对FAK酶活性抑制的IC50(半数抑制浓度)值。检测结果见下表1：
表1本发明FAK靶向化合物体外FAK酶活性抑制测定结果
a三次平行测试的平均值±标准偏差。
在上述体外FAK激酶活性抑制的实验中，所有的化合物都采用HTRF方法进行评估。首先，两个已经被文献报道的FAK抑制剂，NVP-TAE226和PF-562,271(分别由诺华公司和辉瑞公司研制)，被作为阳性对照药，用于验证FAK活性抑制实验条件的有效性。在“实验部分”提到的实验条件下，我们所测得的NVP-TAE226和PF-562,271对FAK活性抑制的IC50值分别为2.7nM和4.3nM，这与先前文献中报道的5.3nM和1.5nM非常接近。
如表1所示，本发明所有提到的F-19标准品以及部分药物中间体对FAK活性抑制的IC50值的变化范围较为广泛，为0.4nM-30685.3nM。其中，[19F]TM-2、IM3-1、[19F]TM-1和IM3-2的结果非常理想，分别为0.4nM、2.2nM、3.7nM和4.7nM；而且[19F]TM-2、IM3-1、[19F]TM-1在此方面均优于目前文献报道的药效最好的FAK抑制剂PF-562,271(辉瑞公司研制，目前正在进行临床II期研究)，IM3-2也在此方面与之处于同一数量级。
初步试验的结果表明，本发明的上述化合物所表现出的优异的FAK体外激酶活性抑制能力，为这些化合物今后在制备成肿瘤治疗药物后能够体现出优异的肿瘤生长抑制效果，奠定了坚实的实验基础，同时也为这些化合物今后开发成放射性药物进行肿瘤的早期诊断研究，提供了较为充分的实验依据。
F-18放射性药物在荷S180肿瘤小鼠体内的生物分布实验
首先，脱臼处死一只荷S180肉瘤腹水小鼠，从尸体内吸出新鲜的腹水，制成S180肉瘤细胞悬浮液(将腹水离心，倒出上清液后，底部的沉淀用生理盐水稀释4-5倍)。然后，将制成的S180肉瘤细胞悬浮液对每只正常ICR小鼠在右前侧部位进行皮下接种(每只小鼠100μL，包含用细胞计数测定的大约5×106个肿瘤细胞)。等到肿瘤尺寸长到直径为0.5-0.8cm(大约需要一周时间)的大小，便可进行接下来的体内的生物分布和小动物PET影像学研究。
体内生物分布数据的测定：将包含有实施例4制备的F-18放射性药物分子的生理盐水溶液(5-15μCi，100μL)通过尾静脉注射的方式注射至每只荷S180肿瘤小鼠体内。荷S180肿瘤小鼠(每个时相用5只小鼠进行平行测定)分别在静脉注射后5、15、30、60和120min后被断头处死。然后，对感兴趣的器官和组织进行解剖、称重和放射性计数的测定，体内生物分布数据以％ID/g表述(肠、胃用％ID进行表述)，取平均值和标准偏差。测定结果数据分别列于下面表2、表3、表4和表5中：
表2[18F]TM-1在荷S180肿瘤小鼠体内的生物分布a(logP＝2.68±0.12)
a通过尾静脉注射的方式向每只小鼠注射5μCi的[18F]TM-1。分别在注射后5、15、30、60和120分钟后，于每个时相断颈处死5只小鼠。除非另做说明，生物分布数据以％ID/g(％injected dose per gram)表示，为五只小鼠的％ID/g的平均值±标准偏差。
b生物分布数据以％ID(％injected dose per organ)表示，为五只小鼠的％ID的平均值±标准偏差。.
表3[18F]TM-2在荷S180肿瘤小鼠体内的生物分布a(logP＝2.07±0.05)
a通过尾静脉注射的方式向每只小鼠注射5μCi的[18F]TM-2。分别在注射后5、15、30、60和120分钟后，于每个时相断颈处死5只小鼠。除非另做说明，生物分布数据以％ID/g(％injected dose per gram)表示，为五只小鼠的％ID/g的平均值±标准偏差。
b生物分布数据以％ID(％injected dose per organ)表示，为五只小鼠的％ID的平均值±标准偏差。
表4[18F]TM-3在荷S180肿瘤小鼠体内的生物分布a(logP＝1.21±0.10)
a通过尾静脉注射的方式向每只小鼠注射15μCi的[18F]TM-3。分别在注射后5、15、30、60和120分钟后，于每个时相断颈处死5只小鼠。除非另做说明，生物分布数据以％ID/g(％injected dose per gram)表示，为五只小鼠的％ID/g的平均值±标准偏差。
b生物分布数据以％ID(％injected dose per organ)表示，为五只小鼠的％ID的平均值±标准偏差。
表5[18F]TM-4在荷S180肿瘤小鼠体内的生物分布a(logP＝0.94±0.07)
a通过尾静脉注射的方式向每只小鼠注射15μCi的[18F]TM-4。分别在注射后5、15、30、60和120分钟后，于每个时相断颈处死5只小鼠。除非另做说明，生物分布数据以％ID/g(％injected dose per gram)表示，为五只小鼠的％ID/g的平均值±标准偏差。
b生物分布数据以％ID(％injected dose per organ)表示，为五只小鼠的％ID的平均值±标准偏差。
大体上，由表3、表4和表5所示，[18F]TM-2于尾静脉注射后15min、30min和60min时，在荷S180肿瘤小鼠的肿瘤组织内达到中等甚至是较高的摄取值，分别是5.45±0.47、6.13±0.30和6.29±0.49％ID/g，瘤/血值很高，分别是5.19、8.07和11.04，瘤/肉值较高，分别是2.68、2.53和3.93，瘤/骨值适中，分别是1.69、1.44和1.33；[18F]TM-4于尾静脉注射后15min和30min时，在荷S180肿瘤小鼠的肿瘤组织体内达到了较高的摄取值，分别是6.60±0.57和7.66±0.85％ID/g，瘤/肉值适中，分别是1.50和1.75，瘤/骨比值适中，分别是2.04和2.09；[18F]TM-3虽然在荷S180肿瘤小鼠的肿瘤组织内的摄取值稍低，但也于尾静脉注射后60min时，在荷S180肿瘤小鼠的肿瘤组织内达到了中等的摄取值，为5.62±0.46％ID/g，瘤/血值适中，为1.48，瘤/肉比值适中，为1.95，瘤/骨值适中，为1.16。
[18F]TM-2、[18F]TM-3和[18F]TM-4在荷S180肿瘤小鼠的肿瘤组织内的摄取值虽然分别于尾静脉注射后120min、120min和60min时下降(分别为3.17±0.35、4.49±0.34和5.25±0.31％ID/g)，但仍然分别高于各自峰值的一半，说明这三个F-18化合物在荷S180肿瘤小鼠的肿瘤组织内中能够随着时间的推移停留较长的一段时间。
从某些靶器官/非靶器官值来说，[18F]TM-2于尾静脉注射15min、30min和60min后的瘤/血值(5.19、8.07和11.04)，比[18F]TM-4在此方面(0.98、0.86和1.02)要高得多，[18F]TM-2于尾静脉注射15min、30min和60min后的瘤/肉值(2.68、2.53和3.93)，也比[18F]TM-4在此方面(1.50、1.75和1.14)要高，这同[19F]TM-2对FAK作用酶活性抑制的IC50值(0.4nM)，比[19F]TM-4在此方面(286.3nM)高得多的趋势，是相一致的。另外，随着[19F]TM-3对FAK酶活性抑制的IC50值(286.3nM)，比[19F]TM-4在此方面(412.9nM)要高，[18F]TM-3在荷S180肿瘤小鼠的肿瘤组织内达到的摄取值峰值(7.66±0.85％ID/g)，比[18F]TM-4在此方面(5.62±0.46％ID/g)也要高。
初步试验的结果表明，本发明的上述放射性标记物在荷S180肿瘤小鼠体内具有理想的生物分布，同样也为这些化合物今后能开发成放射性药物进行肿瘤的早期诊断研究，提供了较为充分的实验依据。

Claims (10)

1.一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(I)所示：
其中，X为N原子或Cl取代的C原子；R1为-OH、-O-CH2-CH2-OH或-O-CH2-CH2-F；R2为甲氨基或二甲氨基。
2.权利要求1所述的靶向FAK的化合物，其特征在于，所述式(I)中的X为Cl取代的C原子的化合物，其结构如下式(II)所示：
其中，R1为-OH、-O-CH2-CH2-OH或-O-CH2-CH2-F；R2为甲氨基或二甲氨基。
3.权利要求1所述的靶向FAK的化合物，其特征在于，所述式(I)中的X为N原子的化合物，其结构如下式(III)所示：
其中，R1为-OH、-O-CH2-CH2-OH或-O-CH2-CH2-F；R2为甲氨基或二甲氨基。
4.权利要求1所述的靶向FAK的化合物，是以下化合物中的任意一种：
化合物TM-1，结构如下：
化合物IM3-1，结构如下：
化合物IM4-1，结构如下：
化合物TM-2，结构如下：
化合物IM3-2，结构如下：
化合物TM4-2，结构如下：
化合物TM-3，结构如下：
化合物IM3-3，结构如下：
化合物IM4-3，结构如下：
化合物TM-4，结构如下：
化合物IM3-4，结构如下：
或者，
化合物IM4-4，结构如下：
5.一种放射性核素F-18标记的靶向FAK的化合物，其结构如下式(IV)所示：
其中，X为N原子或Cl取代的C原子；R2为甲氨基或二甲氨基。
6.一种制备权利要求2所述的化合物的方法，包括以下步骤：
A1)等摩尔的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺与2,4,5-三氯嘧啶在碱性条件下在有机溶剂中于70～80℃下搅拌反应4～6h，得到化合物II-01，其结构如下：
A2)等摩尔的5-氟-2-硝基苯酚与溴乙醇在碱性条件下在有机溶剂中于60～70℃下搅拌反应8～12h，再在体系中加入3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)吡咯烷，使其与5-氟-2-硝基苯酚摩尔比为1～1.05:1，然后于70～90℃下继续搅拌反应3～5h，得到化合物II-02；其结构如下：
再将化合物II-02苯环上的硝基经氢化还原为氨基，得到化合物II-03，其结构如下：
A3)将步骤A1)得到的化合物II-01与步骤A2)得到的化合物II-03在酸性条件下于90～110℃下等摩尔搅拌反应7～9h，得到化合物II-07，其结构如下：
将化合物II-07脱去叔丁氧羰基的保护，得到化合物IM3-2，其结构如下：
A4)步骤A2)得到的化合物II-02、三乙胺、DMAP和对甲苯磺酰氯在二氯甲烷溶剂中于室温下搅拌反应5～7h得到磺酸酯中间体；再将所述的磺酸酯中间体与四丁基氟化铵在四氢呋喃存在下反应18～22h得到化合物II-04；其结构如下：
再将化合物II-04苯环上的硝基经氢化还原为氨基，得到化合物II-05，其结构如下：
A5)将步骤A1)得到的化合物II-01与步骤A4)得到的化合物II-05在酸性条件下于90～110℃下等摩尔搅拌反应7～9h，得到化合物II-06，其结构如下：
将所述的化合物II-06脱去叔丁氧羰基的保护，得到化合物TM-2，其结构如下：
A6)步骤A3)得到的化合物IM3-2、超干DMSO和KOH在80～120℃下搅拌反应170～190min，加水猝灭反应，得到化合物IM4-2，其结构如下：
A7)将步骤A3)得到的化合物IM3-2、步骤A5)得到的化合物TM-2，分别对其结构中与吡咯烷基相连的甲氨基进行还原甲基化，得到化合物IM3-1和化合物TM-1，其结构如下：
A8)步骤A7)得到的化合物IM3-1、超干DMSO和KOH在80～120℃下搅拌反应170～190min，加水猝灭反应，得到化合物IM4-1，其结构如下：
7.一种制备权利要求3所述的化合物的方法，包括以下步骤：
B1)5-氟-2-硝基苯酚(化合物1)与3-(二甲氨基)吡咯烷以1:1～1.5的摩尔比在有机溶剂中于80～90℃回流反应4～6h，反应完全后得到化合物2；其结构如下：
B2)步骤B1)得到的化合物2与2-溴乙醇在碱性条件下以1:1.5～2的摩尔比在有机溶剂中于110～130℃反应2～4h，反应完全后得到化合物3；其结构如下：
将所述的化合物3结构中的硝基经氢化还原为氨基，得到化合物4，其结构如下：
B3)步骤B1)得到的化合物2与溴氟乙烷在碱性条件下以1:1.5～2的摩尔比在有机溶剂中于110～130℃反应2～4h，反应完全后得到化合物7A；其结构如下：
将所述的化合物7A结构中的硝基经氢化还原为氨基，得到化合物8A，其结构如下：
B4)等摩尔的2,4-二氯-1,3,5-三嗪与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺在DIP乙酸乙酯存在下于有机溶剂中冰浴搅拌反应，反应完全后得到化合物6；其结构如下：
B5)步骤B3)得到的化合物8A与步骤B4)得到的化合物6以等摩尔的比例在碱性条件下于有机溶剂中低温搅拌反应，得到化合物TM-3，其结构如下：
B6)步骤B2)得到的化合物4与步骤B4)得到的化合物6以等摩尔的比例在碱性条件下于有机溶剂中低温搅拌反应，得到化合物IM3-3，其结构如下：
B7)步骤B6)得到的化合物IM3-3、超干DMSO和KOH在80～120℃下搅拌反应170～190min，加水猝灭反应，得到化合物IM4-3，其结构如下：
B8)2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺在碱性条件下以等摩尔比在有机溶剂中冰浴搅拌反应7～9h得到化合物8B，其结构如下：
B9)步骤B8)得到的化合物8B与权利要求6中步骤A2)得到的化合物II-03以等摩尔比在有机溶剂中搅拌反应7～9h得到化合物9，其结构如下：
B10)步骤B9)得到的化合物9与三乙胺以等摩尔的比例在钯碳催化下于甲醇和四氢呋喃混合溶液中氢气置换、氢气氛搅拌反应4～6h，得到化合物10，其结构如下：
将所述的化合物10脱去叔丁氧羰基的保护，得到化合物TM-4，其结构如下：
B11)步骤B8)得到的化合物8B与权利要求6中步骤A4)得到的化合物II-05以等摩尔比在有机溶剂中搅拌反应7～9h得到化合物11，其结构如下：
B12)步骤B11)得到的化合物11与三乙胺以等摩尔的比例在钯碳催化下于甲醇和四氢呋喃混合溶液中氢气置换、氢气氛搅拌反应4～6h，得到化合物12，其结构如下：
将所述的化合物12脱去叔丁氧羰基的保护，得到化合物IM3-4，其结构如下：
B13)步骤B12)得到的化合物IM3-4、超干DMSO和KOH在80～120℃下搅拌反应170～190min，加水猝灭反应，得到化合物IM4-4，其结构如下：
8.一种制备权利要求5所述的化合物的方法，步骤包括：
C1)制备标记前体化合物：
取权利要求6步骤A3)得到的化合物II-07、权利要求6步骤A7)得到的化合物IM3-1、权利要求7步骤B6)得到的化合物IM3-3、或者权利要求7步骤B12)得到的化合物12，与TsCl在DCM溶剂中经DMAP催化反应得到相应的对甲基苯磺酸酯类化合物，作为标记前体化合物，分别记作IM2-2、IM2-1、IM2-3或IM2-4：结构分别如下：
C2)放射性标记：
采用Kryptofix 2.2.2./[18F]KF/K2CO3复合物对步骤C1)得到的所述标记前体化合物IM2-2、IM2-1、IM2-3或IM2-4进行18F-亲核取代氟化，然后脱除其他保护基，得到F-18标记的靶向FAK化合物[18F]TM-2、[18F]TM-1、[18F]TM-3、或者[18F]TM-4。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的步骤C2)是以超干乙腈(含水量≤5.0ppm)为溶剂，用干燥的Kryptofix 2.2.2./[18F]KF/K2CO3复合物与步骤C1)得到的所述标记前体化合物IM2-2、IM2-1、IM2-3或IM2-4于消解罐中在100℃下反应15min，制备得到相应的F-18标记物；然后将IM2-2得到的F-18标记物与1mol/L的盐酸水溶液在100℃下加热5min脱除Boc保护基团；将IM2-4得到的F-18标记物与1mol/L的氯化氢气体的乙酸乙酯溶液在常温下反应15min脱除Boc保护基团；最终制备得到F-18标记的靶向FAK的化合物。
10.权利要求1-4所述的化合物在制备肿瘤治疗药物或肿瘤诊断药物中的应用，其特征在于：所述的肿瘤治疗药物是肿瘤细胞生长抑制；所述的肿瘤诊断药物是肿瘤早期诊断显像剂。
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