CN101048386A - 嘧啶衍生物 - Google Patents

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CN101048386A
CN101048386A CNA2005800368883A CN200580036888A CN101048386A CN 101048386 A CN101048386 A CN 101048386A CN A2005800368883 A CNA2005800368883 A CN A2005800368883A CN 200580036888 A CN200580036888 A CN 200580036888A CN 101048386 A CN101048386 A CN 101048386A
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河原英二
小西一豪
松浦直子
高广三宅
大森治
J·勒泽尔
手纳直规
梅村一郎
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Novartis AG
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Abstract

本发明涉及新的式I嘧啶衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。

Description

嘧啶衍生物
本发明涉及新嘧啶衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。
更确切地，本发明在第一方面提供式I化合物
Figure A20058003688800161
其中
R0是氢；
R1是氢或者包含1或2个N原子的5或6元杂环基，被C1-C7烷基、羟基、二烷基氨基或者包含1个N原子的6元杂环基取代；
R2是氢；
R3是磺酰基，被C1-C7烷基取代一次或两次；氨甲酰基，被C1-C7烷基取代一次或两次；包含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环基；SO2N(R12)R13，其中R12是氢或低级烷基，R13是氢、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、二-C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基，或者R12和R13与它们所连接的N一起构成包含2个N原子的杂环基，它是未取代的或者被C1-C7烷基取代；
R2和R3与它们所连接的N一起构成包含2个独立地选自N或S的杂原子的杂环基，它是未取代的或者被独立地选自低级烷基和氧代基的取代基取代一次或两次；
R4是氢；
R5是卤素；
R6是氢；
R7是氢；C1-C7烷氧基；氨甲酰基，未取代或者被低级烷基取代；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环基，未取代或者被二-C1-C7烷基-氨基、C1-C7烷基、羟基、包含1、2或3个N或O原子的未取代或者被C1-C7烷基取代的5或6元杂环基取代；包含1、2或3个N或O环原子的5或6元杂环氧基，未取代或者被C1-C7烷基取代；杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基是包含1、2或3个N或O环原子的5或6元杂环基，未取代或者被羟基或C1-C7烷基取代；
R8是氢；卤素；C1-C7烷氧基；氨甲酰基，未取代或者被C1-C7烷基取代；杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基是包含1、2或3个N或O环原子的5或6元杂环基，未取代或者被C1-C7烷基、羟基取代；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环基，未取代或者被独立地选自如下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷基、氨基羰基和C1-C7烷基氰基；包含1或2个N环原子的5或6元杂环氧基，未取代或者被C1-C7烷基或二-C1-C7烷基氨基取代1至5次；包含1至3个选自N或O的杂原子的10元二环杂环；
R7和R8与它们所连接的原子一起构成包含1、2或3个N或O原子的6元杂环基，未取代或者被C1-C7烷基或氧代基取代一次或两次；
R9是氢、包含1、2或3个N或O原子的未取代或者被二-C1-C7烷基-氨基取代的5或6元杂环基；
R10是氢或C1-C7烷氧基，优选C1-C7烷氧基。
优选地，二苯基-嘧啶-二胺衍生物选自
2-{5-溴-2-[5-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-[2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，
2-[2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
2-[2-(5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-溴-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-哌啶-4-甲酸酰胺，
4-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
2-{5-氯-2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
3-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基氨甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
2-{5-氯-2-[5-(3--二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-溴-2-(2，5-二甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-[2-(5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[5-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-哌啶-4-甲酸酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
7-{5-氯-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺，
3-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[5-溴-2-(2，4-二甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-异丁基-苯磺酰胺，
(S)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
(S)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基氨甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
7-[5-氯-2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-(5-溴-2-{2-甲氧基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
7-{5-氯-2-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-{5-溴-2-[5-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-(5-溴-2-{2-甲氧基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-哌啶-3-甲酸酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
(R)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基氨甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
(R)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-(5-溴-2-{5-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺，
5-氯-N4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-((R)-2-羟基-丙基)-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-((S)-2-羟基-丙基)-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[(S)-4-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[(R)-4-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
5-氯-N2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-N4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-嘧啶-2，4-二胺，
5-氯-N4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-嘧啶-2，4-二胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(4-氟-2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-[5-氯-4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2，4-二甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{4-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2，4-二甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯磺酰胺，
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-乙氧基-乙基)-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-N-丙基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[4-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-N-甲基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-(5-溴-2-{2-甲氧基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
8-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-((S)-4-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-((R)-4-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，
5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
5-氯-N2-{4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-苯基}-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[4-((R)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((S)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[4-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-异丙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-环丙基甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，及其盐。
上下文所用的一般术语优选地在本文公开的范围内具有下列含义，另有指示除外：
若复数形式用于化合物、盐等，它被视为也表示单一的化合物、盐等。
任何不对称的碳原子可以存在(R)、(S)或(R，S)构型，优选(R)或(S)构型。这些化合物因而可以是异构体的混合物或者纯的异构体，优选对映体-纯的非对映体。
本发明也涉及式I化合物的可能的互变体。
C1-C8烷基表示具有1至8个、尤其至多4个碳原子的烷基，有关基团是线性的或者分支的，具有单一或多个分支；优选地，C1-C8烷基是丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或异丙基；乙基；或者甲基，尤其甲基、丙基或叔丁基。
C2-C8烯基表示具有2至8个、尤其至多5个碳原子的烯基，有关基团是线性的或者分支的，具有单一或多个分支；优选地，C2-C8烯基是戊烯基，例如3-甲基-2-丁烯-2-基；丁烯基，例如1-或2-丁基或者2-丁烯-2-基；丙烯基，例如1-丙烯基或烯丙基；或者乙烯基。
C2-C8炔基表示具有2至8个、尤其至多5个碳原子的炔基，有关基团是线性的或分支的；优选地，C2-C8炔基是丙炔基，例如1-丙炔基或炔丙基；或者乙炔基。
C3-C8环烷基表示具有3至8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选环丙基、环戊基或环己基。
C1-C8烷氧基尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
羟基C1-C8烷基尤其是羟基甲基、2-羟基乙基或2-羟基-2-丙基。
羟基C1-C8烷氧基尤其是2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基。
C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基尤其是2-甲氧基乙氧基。
C1-C8烷氧基C1-C8烷基尤其是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
卤素优选地是氟、氯、溴或碘，尤其氟、氯或溴。
卤代C1-C8烷基优选地是氯代C1-C8烷基或氟代C1-C8烷基，尤其三氟甲基或五氟乙基。
卤代C1-C8烷氧基优选地是氯代C1-C8烷氧基或氟代C1-C8烷氧基，尤其三氟甲氧基。
C1-C8烷氧基羰基尤其是叔丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
未取代或取代的氨甲酰基是被一个或两个选自如下的取代基取代的氨甲酰基：氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、C5-C10芳基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、未取代或取代的C5-C10芳基或者氨基C1-C8烷基，或者这样的氨甲酰基，其中该氨甲酰基的取代基和氮原子代表进一步包含0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基；优选地是氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、羟基乙基-甲基-氨甲酰基、二(羟基乙基)氨甲酰基、二甲氨基乙基氨甲酰基，或者吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、N-甲基哌嗪子基羰基或吗啉代羰基，尤其氨甲酰基或二甲氨基氨甲酰基。
未取代或取代的氨磺酰基是被一个或两个选自如下的取代基取代的氨磺酰基：氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、C5-C10芳基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、未取代或取代的C5-C10芳基或者氨基C1-C8烷基，或者这样的氨磺酰基，其中该氨磺酰基的取代基和氮原子代表进一步包含0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环基；优选地是氨磺酰基、甲基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、环丙基甲基-氨磺酰基、2，2，2-三氟乙基氨磺酰基、二甲氨基乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、羟基乙基-甲基-氨磺酰基、二(羟基乙基)氨磺酰基，或者吡咯烷子基磺酰基、哌啶子基磺酰基、N-甲基哌嗪子基磺酰基或吗啉代磺酰基，尤其氨磺酰基或甲基氨磺酰基。
未取代或取代的氨基是被一个或两个选自如下的取代基取代的氨基：氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、C5-C10芳基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、未取代或取代的C5-C10芳基、氨基C1-C8烷基、酰基、例如甲酰基、C1-C8烷基羰基、C5-C10芳基羰基、C1-C8烷基磺酰基或C5-C10芳基磺酰基，优选地是氨基、甲基氨基、二甲氨基、丙基氨基、苄基氨基、羟基乙基-甲基-氨基、二(羟基乙基)氨基、二甲氨基乙基氨基、乙酰氨基、乙酰基-甲基-氨基、苯甲酰氨基、甲基磺酰氨基或苯基磺酰氨基，尤其氨基或二甲氨基。
氨基C1-C8烷基尤其是氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲氨基乙基或二甲氨基丙基。
未取代或取代的C5-C10芳基例如是苯基、茚基、二氢茚基、萘基或1，2，3，4-四氢萘基，可选地被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、亚甲二氧基、氨基、取代的氨基、卤素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基、氰基或硝基取代；优选苯基、甲苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、亚甲二氧基苯基、氯代苯基或溴代苯基，其中取代基可以位于邻位、间位或对位，优选间位或对位。
C5-C10芳氧基尤其是苯氧基或甲氧基苯氧基，例如对-甲氧基苯氧基。
C5-C10芳基C1-C8烷基尤其是苄基或2-苯基乙基。
C5-C10芳基C1-C8烷氧基尤其是苄氧基或2-苯基乙氧基。
包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5或6元杂环基可以是不饱和、部分不饱和或饱和的，进一步稠合于苯并基团或者5或6元杂环基，且可以通过杂原子或碳原子键合，例如是吡咯基、吲哚基、吡咯烷基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘌呤基、四嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噁二唑基和苯并噁二唑基。所考虑的取代基是C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷基、羟基、氨基、取代的氨基、C1-C8烷氧基、卤素、羧基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-C8烷基氨甲酰基、氰基、氧代基，或者如本段所定义的未取代或取代的5或6元杂环基。5或6元杂环基优选地包含1或2个选自N、O和S的杂原子，尤其是吲哚基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑基、N-甲基咪唑基、苯并咪唑基、S，S-二氧代异噻唑烷基、哌啶基、4-乙酰氨基哌啶基、4-甲基氨甲酰基哌啶基、4-哌啶子基哌啶基、4-氰基哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-(2-羟基乙基)哌嗪基、吗啉基、1-氮杂-2，2-二氧代-2-硫杂环己基或环丁砜基(sulfolanyl)。
在未取代或取代的杂环氧基中，杂环基具有如上所定义的含义，尤其是N-甲基-4-哌啶氧基。在未取代或取代的杂环基C1-C8烷氧基中，杂环基具有如上所定义的含义，尤其是2-吡咯烷子基乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、1-甲基-哌啶-3-基甲氧基、3-(N-甲基哌嗪子基)丙氧基或2-(1-咪唑基)乙氧基。
在包含0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子并且由两个相邻的取代基与苯环一起构成的5或6元碳环或杂环的环中，该环可以进一步被取代，例如被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷基、羟基、氨基、取代的氨基、C1-C8烷氧基、卤素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、氨甲酰基、氰基或氧代基取代。构成这样一种环的两个相邻的取代基优选地是丙烯、丁烯、1-氮杂-2-亚丙基、3-氮杂-1-亚丙基、1，2-二氮杂-2-亚丙基、2，3-二氮杂-1-亚丙基、1-氧杂丙烯、1-氧杂亚丙基、亚甲二氧基、二氟亚甲二氧基、2-氮杂-1-氧代丙烯、2-氮杂-2-甲基-1-氧代丙烯、1-氮杂-2-氧代丙烯、2-氮杂-1，1-二氧代-1-硫杂丙烯或者构成6元环的相应丁烯衍生物。
盐尤其是式I化合物的药学上可接受的盐。
这类盐例如是从带有碱性氮原子的式I化合物优选与有机或无机酸生成的酸加成盐，尤其药学上可接受的盐。适合的无机酸例如是含卤酸如盐酸，硫酸，或磷酸。适合的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基或N-丙基-氨基磺酸，或者其他有机质子酸，例如抗坏血酸。
出于分离或纯化目的，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。关于治疗用途，仅采用药学上可接受的盐或游离的化合物(酌情为药物制备物的形式)，这些盐因此是优选的。
鉴于新化合物的游离形式与它们的盐形式、包括例如在新化合物的纯化或鉴别中能够用作中间体的盐之间的密切关系，上下文任何对游离化合物的称谓被理解为也表示相应的盐，只要适当和适宜即可。
式I化合物具有重要的药理性质，如上下文所述。
在式I中，优选独立地、共同地或者以任意组合或子组合存在的下列含义。
A)
R0是氢；
R1是氢，或者
R2是氢；
R3是SO2N(R12)R13，其中R12是氢或C1-C7烷基，R13是氢、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、二-C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基；
R4是氢；
R5是Br或Cl；
R6是氢；
R7是氢；C1-C7烷氧基；氨甲酰基，未取代或者被低级烷基取代；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环基，未取代或者被二-C1-C7烷基-氨基、C1-C7烷基、羟基、包含1、2或3个N或O原子的未取代或者被C1-C7烷基取代的5或6元杂环基取代；包含1、2或3个N或O环原子的5或6元杂环氧基，未取代或者被C1-C7烷基取代；杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基是包含1、2或3个N或O环原子的未取代或者被羟基或C1-C7烷基取代的5或6元杂环基；
R8是氢；卤素；C1-C7烷氧基；氨甲酰基，未取代或者被C1-C7烷基取代；杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基是包含1、2或3个N或O环原子的未取代或者被C1-C7烷基、羟基取代的5或6元杂环基；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环基，未取代或者被独立地选自如下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷基、氨基羰基和C1-C7烷基氨基；包含1或2个N环原子的5或6元杂环氧基，未取代或者被C1-C7烷基或二-C1-C7烷基氨基取代1至5次；包含1至3个选自N或O的杂原子的10元二环杂环；
R9是氢；
R10是C1-C7烷氧基；
B)
R0是氢；
R1是氢，或者
R2是氢；
R3是SO2N(R12)R13，其中R12是氢或C1-C7烷基，R13是氢、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、二-C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基；
R4是氢；
R5是Br或Cl；
R6是氢；
R7是氢；
R8是氢；卤素；C1-C7烷氧基；氨甲酰基，未取代或者被C1-C7烷基取代；杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基是包含1、2或3个N或O环原子的未取代或者被C1-C7烷基、羟基取代的5或6元杂环基；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环基，未取代或者被独立地选自如下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷基、氨基羰基和C1-C7烷基氨基；包含1或2个N环原子的5或6元杂环氧基，未取代或者被C1-C7烷基或二-C1-C7烷基氨基取代1至5次；包含1至3个选自N或O的杂原子的10元二环杂环；
R9是氢；
R10是C1-C7烷氧基。
更优选的是独立地、共同地或者以任意组合或子组合存在的下列含义：
Figure A20058003688800341
Figure A20058003688800361
Figure A20058003688800371
最优选的式I化合物是其中取代基具有在实施例中给出含义的那些。
本发明也提供式I化合物的制备方法，包括使式II化合物
Figure A20058003688800381
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，Y是离去基团，优选卤素，例如溴、碘，或者特别是氯；
与式III化合物反应，
Figure A20058003688800382
其中R7、R8、R9和R10如上所定义；
并且如果需要，转化其中取代基具有如上所定义含义的式I化合物为另一种所定义的式I化合物；和
回收所得式I化合物的游离形式或盐形式，在需要时转化所得式I化合物的游离形式为所需的盐，或者转化所得盐为游离形式。
反应可以按照本身已知的方式进行，反应条件尤其依赖于离去基团Y的反应性和式III苯胺中氨基的反应性，通常在适合的溶剂或稀释剂或者其混合物的存在下，如果必要在酸或碱的存在下，冷却或者优选地加热，例如温度范围从大约-30℃至大约+150℃，尤其大约0℃至+100℃，优选室温(大约+20℃)至+80℃，在开放或密封的反应容器中和/或在惰性气氛、例如氮中。
如果在式II或III化合物中保护或者需要保护一个或多个其他官能团，例如羧基、羟基或氨基，因为它们不应当参与反应，这类基团是通常用在肽化合物、头孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖类合成中的那些。
保护基团可以已经存在于前体中，应当保护有关官能团不发生所不希望的次级反应，例如取代反应或溶剂分解。保护基团的特征是它们本身容易除去，也就是无需所不需要的次级反应，通常借助溶剂分解、还原、光解或者酶活性，例如在类似于生理条件的条件下，并且它们不存在于终产物中。专业人员知晓或者能够容易确定哪些保护基团适合于上文提到的反应。
带有成盐基团的式I化合物的盐可以按照本身已知的方式制备。因而用酸或者适合的阴离子交换剂处理，可以得到式I化合物的酸加成盐。
盐通常能够转化为化合物的游离形式，例如用适合的碱性试剂处理，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常为碳酸钾或氢氧化钠。
借助适合的分离方法，立体异构体混合物、例如非对映体混合物，可以按照本身已知的方式分离为它们相应的异构体。非对映体混合物例如可以借助分步结晶、色谱、溶剂分布和相似工艺分离为它们个别的非对映体。这种分离可以发生在起始化合物的水平上或者在式I化合物本身中。对映体可以通过生成非对映体盐加以分离，例如与对映体-纯的手性酸生成盐，或者借助色谱法，例如使用带有手性配体的色谱底物的HPLC。
应当强调，类似于本章提到的转化作用的反应也可以发生在适当的中间体的水平上。
式I化合物、包括它们的盐，也可以以水合物的形式得到，或者它们的晶体可以包括例如用于结晶的溶剂(作为溶剂化物存在)。
用作原料的式II化合物可以如下得到，使式IV化合物
Figure A20058003688800391
与式V化合物反应，
Figure A20058003688800401
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，Y1和Y2是相同或不同的如上关于Y所定义的离去基团。反应条件是如上关于式II化合物与式III化合物的反应所提到的那些。
式IV和V化合物是已知的或者可以按照已知工艺制备。
当在体外无细胞激酶测定法和细胞测定法中测试时，式I化合物和它们药学上可接受的盐表现重要的药理性质，因此可用作药物。确切而言，本发明化合物是粘着斑激酶的抑制剂，作为药物可用于治疗由关于粘着斑激酶的信号级联功能障碍所导致的病症，特别是下文所述肿瘤。
粘着斑激酶(FAK)是整联蛋白-介导的从外向内信号级联中的关键酶(D.Schlaepfer等人，Prog Biophys Mol Biol 1999，71，435-478)。细胞与细胞外基质(ECM)蛋白之间的相互作用被转导为细胞内信号，对于生长、存活和移行通过细胞表面受体、整联蛋白有着重要的意义。FAK在这些整联蛋白-介导的从外向内信号级联中扮演必要的角色。该信号转导级联中的触发者是Y397的自磷酸化。磷酸化的Y397是Src家族酪氨酸激酶的SH2停靠位点(docking site)。所结合的c-Src激酶磷酸化FAK中的其他酪氨酸残基。其中，磷酸化的Y925变为Grb2小型适配蛋白的SH2位点的结合位点。Grb2与FAK的这种直接结合是下游靶活化的关键步骤，例如Ras-ERK2/MAP激酶级联。
抑制内源性FAK信号转导导致运动性减低，在有些情况下诱导细胞死亡。另一方面，通过外源性表达增强FAK信号转导增加细胞运动性和从ECM传递细胞存活信号。另外，FAK在侵袭性和转移性上皮、间质、甲状腺和前列腺癌症中被过度表达。所以，FAK抑制剂有可能是抗肿瘤生长和转移的药物。本发明化合物因而适合于例如预防和/或治疗脊椎动物、更确切为哺乳动物，其受肿瘤疾病影响，特别是乳腺肿瘤、肠(结肠和直肠)的癌症、胃癌、卵巢和前列腺的癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝的癌症、黑素瘤、膀胱肿瘤和头颈癌症。
FAK抑制与免疫系统之间的关系描述在例如G.A.van Seventer等人，Eur.J.Immunol.2001，31，1417-1427中。因此，本发明化合物例如可用于预防和/或治疗脊椎动物、更确切为哺乳动物，其受免疫系统障碍、疾病或者由T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞和/或嗜曙红细胞介导的障碍的影响，例如急性或慢性器官或组织同种或异种移植物排斥、动脉粥样硬化、由血管损伤如血管成形术引起的血管闭合、再狭窄、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、CNS疾病如阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化、癌症、感染性疾病如AIDS、脓毒性休克或成人呼吸窘迫综合征、缺血/再灌注损伤如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克，或创伤性休克。本发明活性剂也可用于治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病或障碍或者自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病(I型和II型)和与之有关的障碍、呼吸疾病如哮喘，或者炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫学-介导的障碍或疾病的皮肤表现、炎性与过度增殖性皮肤疾病(如牛皮癣、特异性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎)、炎性眼疾病如斯耶格伦氏综合征、角膜结膜炎或眼色素层炎、炎性肠疾病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
本发明化合物在实施例所述FAK测定系统中具有活性，显示1nM至100nM的抑制IC50。
有些本发明化合物也表现ZAP-70(ζ链-缔合的70kD蛋白质)蛋白酪氨酸激酶抑制活性。本发明活性剂对于ZAP-70蛋白酪氨酸激酶的相互作用可以通过它们在水溶液中防止例如LAT-11(T细胞活化连接剂)被人ZAP-70蛋白酪氨酸激酶磷酸化的能力得以证明，如实施例所述。本发明化合物因而也适合于预防或治疗ZAP-70抑制在其中扮演角色的障碍或疾病。
本发明化合物在实施例所述ZAP-70测定系统中具有活性，显示1μM至10μM的抑制IC50。
本发明化合物也是IGF-1R(胰岛素样生长因子受体1)的良好抑制剂，因此可用于治疗IGF-1R介导的疾病，例如包括增殖性疾病，例如肿瘤，象乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠肿瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。利用细胞“捕获ELISA”可以证明本发明化合物作为IGF-1R酪氨酸激酶活性抑制剂的功效。在这种测定法中，测定本发明化合物对抗胰岛素样生长因子1(IGF-1)诱导的IGF-1R自磷酸化的活性。
本发明化合物也对退行发育性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphomakinase/ALK)和NPM-ALK融合蛋白的酪氨酸激酶活性表现强大的抑制作用。这种蛋白酪氨酸激酶来自核仁磷酸蛋白(nucleophosmin)(NPM)和退行发育性淋巴瘤激酶(ALK)的基因融合，赋予ALK配体-独立性蛋白酪氨酸激酶活性。NPM-ALK在大量造血细胞和其他引起血液与肿瘤疾病的人类细胞的信号传递中扮演关键角色，例如退行发育性大细胞淋巴瘤(ALCL)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，具体为ALK+NHL或Alkomas，以及炎性肌成纤维细胞肿瘤(IMT)和成神经细胞瘤(Duyster J等人，2001 Oncogene20，5623-5637)。除了NPM-ALK以外，已在人类血液与肿瘤疾病中鉴定了其他基因融合，主要为TPM3-ALK(非肌肉原肌球蛋白与ALK的融合)。
利用已知方法可以证明对ALK酪氨酸激酶活性的抑制作用，例如使用ALK的重组激酶结构域，类似于VEGF-R激酶测定法，如J.Wood等人，Cancer Res. 60，2178-2189(2000)所述。在96孔平板中使用GST-ALK蛋白酪氨酸激酶进行体外酶测定，这是一种滤器结合测定法：20mMTris·HCl，pH＝7.5，3mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、0.1μCi/测定(＝30μl)[γ-33P]-ATP、2μM ATP、3μg/ml聚(Glu，Tyr 4∶1)聚-EY(SigmaP-0275)、1％DMSO、25ng ALK酶。在环境温度温育测定物达10min。加入50μl 125mM EDTA终止反应，将反应混合物转移至预先用甲醇湿润的MAIP Multiscreen平板(Millipore，Bedford，MA，USA)上，用H2O重新水合5min。洗涤(0.5％H3PO4)后，在液体闪烁计数器中计数平板。借助抑制百分比的线性回归分析，计算IC50值。与没有抑制剂的对照相比，式I化合物抑制酶活性达50％(IC50)，例如浓度为0.001至0.5μM，尤其是0.01至0.1μM。
式I化合物有力地抑制人NPM-ALK过度表达性鼠BaF3细胞(DSMZDeutsche Sammlung yon Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH，Braunschweig，德国)。用编码NPM-ALK的表达载体pCIneoTM(PromegaCorp.，Madison WI，USA)转染BaF3细胞系，随后选择G418耐受性细胞，实现NPM-ALK的表达。非转染的BaF3细胞依赖于IL-3才能存活。相反，表达NPM-ALK的BaF3细胞(下称BaF3-NPM-ALK)能够在没有IL-3存在下增殖，因为它们通过NPM-ALK激酶获得增殖信号。公认的NPM-ALK激酶抑制剂因此破坏该生长信号，导致抗增殖活性。不过，加入通过经NPM-ALK独立性机理提供生长信号的IL-3，能够克服公认的NPM-ALK激酶抑制剂的抗增殖活性(关于使用FLT3激酶的类似细胞系统，参见EWeisberg等人，Cancer Cell； 1，433-443(2002))。简而言之，如下测定式I化合物的抑制活性：将BaF3-NPM-ALK细胞转移至96孔微量滴定平板(15,000/微量滴定平板孔)。加入一系列浓度(稀释系列)的供试化合物(溶于二甲基亚砜(DMSO))，加入的方式使得DMSO的最终浓度不大于1％(v/v)。加入后，温育平板两天，在此期间没有供试化合物的对照培养物能够经历两个细胞分裂周期。借助YoproTM染色法测量BaF3-NPM-ALK细胞的生长[T Idziorek等人，J.Immunol.Methods； 185：249-258(1995)]：向每孔加入25μl溶解缓冲液，其组成为20mM柠檬酸钠，pH4.0、26.8mM氯化钠、0.4％NP40、20mM EDTA和20mM。在室温于60min内完成细胞溶解，利用Cytofluor II 96孔读数器(PerSeptive Biosystems)测定与DNA结合的Yopro的总量，设置如下：激发(nm)485/20，发射(nm)530/25。
利用下式借助计算机辅助系统测定IC50：
IC50＝[(ABS试验-ABS初始)/(ABS对照-ABS初始)]×100.(ABS＝吸收)
所给出的这些实验中的IC50值是有关供试化合物导致细胞计数低于没有抑制剂的对照达50％的浓度。式I化合物表现抑制活性，IC50在大约0.01至1μM的范围内。
式I化合物的抗增殖作用也可以在人KARPAS-299淋巴瘤细胞系中得到证明(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH，Braunschweig，德国)(描述在WG Dirks等人，Int.J.Cancer  100，49-56(2002)中)，方法与上文关于BaF3-NPM-ALK细胞系所述相同。式I化合物表现抑制活性，IC50在大约0.01至1μM的范围内。
借助WG Dirks等人，Int.J.Cancer  100，49-56(2002)所述的免疫印迹法，可以在人KARPAS-299淋巴瘤细胞系中测定式I化合物对ALK自磷酸化的作用。在该试验中，式I化合物表现大约0.001至1μM的IC50。
关于上述在肿瘤疾病和免疫系统障碍治疗中的用途，所需剂量当然将因给药方式、所要治疗的特定病症和所需效果而异。一般而言，在约0.1至约100mg/kg体重的全身用每日剂量下可以获得令人满意的结果。适合于大型哺乳动物、例如人类的每日剂量在约0.5mg至约2000mg范围内，适宜例如多达一天四次在分开的剂量中或者以延迟方式给药。
本发明化合物可以借助任意常规途径给药，特别是肠胃外方式，例如剂型为可注射的溶液或悬液；肠内方式，优选口服，例如剂型为片剂或胶囊；局部方式，例如剂型为洗剂、凝胶、软膏或霜剂；或者鼻用或栓剂方式。通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合，可以按照常规方式制备包含本发明化合物以及至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。口服给药的单元剂型含有例如约0.1mg至约500mg的活性物质。局部给药例如用于皮肤。另一局部给药方式用于眼睛。
本发明的药物组合物按照本身已知的方式制备，例如借助常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干过程。
优选地使用活性成分的溶液，以及悬液或分散体，尤其等渗的水溶液、分散体或悬液，其例如在包含单独的活性成分或者还有载体、例如甘露糖醇的冻干组合物的情况下，在使用前制成。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且按照本身已知的方式制备，例如借助常规的溶解和冻干方法。所述溶液或悬液可以包含增粘剂，通常为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，以及增溶剂，例如Tween 80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)。
油悬液包含惯用于注射目的的植物性合成或半合成油作为油组分。关于此，具体可以提到液体脂肪酸酯，其中含有具有8至22个、尤其12至22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山俞酸或者相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸(brassidic acid)或亚油酸，如果需要的话加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且是一价或多价的，例如一价、二价或三价的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体，但是尤其为乙二醇和甘油。作为脂肪酸酯，因此提到下列：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油)、“Labrafil M 1944 CS”(不饱和的聚乙二醇化甘油酯，由杏仁油的醇解作用制备，由甘油酯和聚乙二醇酯组成)、“Labrasol”(饱和的聚乙二醇化甘油酯，由TCM的醇解作用制备，由甘油酯和聚乙二醇酯组成；均可得自Gattefossé，法国)和/或“Miglyol 812”(链长C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酯，来自Hüls AG，德国)，但是尤其为植物油，例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，更尤其为花生油。
可注射制备物的制备通常在无菌条件下进行，填充也是如此，例如填充到安瓿或小瓶中，再密封容器。
口服给药的药物组合物可以如下制得：例如合并活性成分与一种或多种固体载体，如果需要将所得混合物制粒，再加工混合物或颗粒，如果需要或必要加入额外的赋形剂，制成片剂或片芯。
适合的载体尤其是填充剂，例如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品；和/或钙的磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉类，例如玉米、小麦、水稻或马铃薯淀粉；甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，和/或崩解剂，例如上述淀粉类，以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐，例如藻酸钠。额外的赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，例如镁或钙的硬脂酸盐，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
片芯可以带有适合的、可选肠溶的包衣，尤其使用浓糖溶液，其中可以包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者在适合的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者对于制备肠溶衣的适合的纤维素制品溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可以向片剂或片剂包衣加入染剂或色素，例如出于鉴别的目的或者指示不同的活性成分剂量。
口服给药的药物组合物也包括由明胶组成的硬胶囊和由明胶与增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)组成的软密封胶囊。硬胶囊可以含有活性成分的颗粒形式，例如混合有填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁，可选地和稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选地被溶解或悬浮在适合的液体赋形剂中，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，向其中还可以加入例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类型的稳定剂和洗涤剂。
适合于直肠给药的药物组合物例如是栓剂，由活性成分与栓剂基质的组合组成。适合的栓剂基质例如是天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级烷醇。
关于肠胃外给药，活性成分的水溶性形式、例如水溶性盐的水溶液或者含有增粘物质、例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖和需要时的稳定剂的水性注射悬液是尤其适合的。活性成分、可选地与赋形剂一起也可以是冻干产物的形式，可以在肠胃外给药之前加入适合的溶剂制成溶液。
例如肠胃外给药的溶液也可以采用输注溶液。
优选的防腐剂例如是抗氧化剂如抗坏血酸，或者杀微生物剂如山梨酸或苯甲酸。
本发明化合物可以作为唯一活性成分或者与其他可用于肿瘤疾病或可用于免疫调控方案的药物一起给药。例如，本发明活性剂可以按照本发明与在上述各种疾病中有效的药物成分联合使用，例如环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、吉西他滨、顺铂、卡铂、长春新碱、长春花碱、依托泊苷、伊立替康、紫杉春、多西他赛、单克隆抗体IDEC-C2B8(rituxan)、阿霉素、gefitinib或imatinib；或者环孢菌素、雷帕霉素、子囊菌素或它们的免疫抑制性类似物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、西罗莫司或everolimus；皮质甾类，例如泼尼松，环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、金盐、柳氮磺吡啶、抗疟药、白瑞夸尔、来氟洛米、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸酯、15-脱氧精胍菌素；免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或它们的配体，或者其他免疫调控性化合物，例如CTLA4Ig。
按照上述，本发明也提供：
(1)用作药物的本发明化合物；
(2)用作FAK抑制剂、ALK抑制剂和/或ZAP-70抑制剂的本发明化合物，例如用于上文所述任意特定适应症；
(3)药物组合物，例如用于上文所述任意适应症，包含本发明化合物作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体；
(4)在有需要的受治疗者中治疗上文所述任意特定适应症的方法，包括给予有效量的本发明化合物或者包含它们的药物组合物；
(5)本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防FAK、ALK和/或ZAP-70活化在其中扮演角色或者有牵连的疾病或病症；
(6)如上(4)下所定义的方法，包括共同给予、例如伴随或先后给予治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其他药物物质，所述其他药物物质可用于上文所述任意特定适应症；
(7)包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其他药物物质的组合，所述其他药物物质可用于上文所述任意特定适应症；
(8)本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防对退行发育性淋巴瘤激酶抑制有响应的疾病；
(9)根据(8)的用途，其中所要治疗的疾病选自退行发育性大细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、炎性肌成纤维细胞肿瘤和成神经细胞瘤；
(10)根据(8)或(9)的用途，其中该化合物是任意实施例之一或其药学上可接受的盐；
(11)治疗疾病的方法，该疾病对退行发育性淋巴瘤激酶抑制有响应，尤其选自退行发育性大细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、炎性肌成纤维细胞肿瘤和成神经细胞瘤，该方法包括给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
额外优选的如上所述可用的根据本发明的化合物是在实施例中具体提到的化合物。
额外具体优选的、可用作FAK抑制剂、ALK抑制剂或抑制此二者并且可以基本上按照上述方法制备的根据本发明的化合物如下：
2-{5-溴-2-[5-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-[2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，
2-[2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
2-[2-(5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-溴-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-哌啶-4-甲酸酰胺，
4-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
2-{5-氯-2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
3-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基氨甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
2-{5-氯-2-[5-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-溴-2-(2，5-二甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-[2-(5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[5-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-哌啶-4-甲酸酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
7-{5-氯-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺，
3-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[5-溴-2-(2，4-二甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-异丁基-苯磺酰胺，
(S)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
(S)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基氨甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
7-[5-氯-2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-(5-溴-2-{2-甲氧基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
7-{5-氯-2-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-{5-溴-2-[5-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-(5-溴-2-{2-甲氧基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1，2，2，6，6--五甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-哌啶-3-甲酸酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
(R)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基氨甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
(R)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-(5-溴-2-{5-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺，
5-氯-N4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-((R)-2-羟基-丙基)-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-((S)-2-羟基-丙基)-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[(S)-4-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[(R)-4-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
5-氯-N2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-N4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-嘧啶-2，4-二胺，
5-氯-N4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-嘧啶-2，4-二胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(4-氟-2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-[5-氯-4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2，4-二甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{4-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2，4-二甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯磺酰胺，
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-乙氧基-乙基)-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-N-丙基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[4-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-N-甲基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-(5-溴-2-{2-甲氧基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
8-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-((S)-4-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-((R)-4-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，
5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
5-氯-N2-{4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-苯基}-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[4-((R)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((S)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[4-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-异丙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-环丙基甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺。
实施例
缩写
AcOH＝乙酸，ALK＝退行发育性淋巴瘤激酶，ATP＝腺苷5’-三磷酸，盐水＝饱和氯化钠溶液，BSA＝牛血清白蛋白，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，DIPCDI＝N，N’-二异丙基碳二亚胺，DMAP＝4-二甲氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DTT＝1，4-二硫-D，L-苏糖醇，EDTA＝乙二胺四乙酸，Et＝乙基，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Eu-PT66＝LANCETM铕-W1024-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体(Perkin Elmer)，FAK＝粘着斑激酶，FRET＝荧光共振能量转移，HEPES＝N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸，HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑，Me＝甲基，RT-PCR＝逆转录聚合酶链反应，SA-(SL)APC＝与SuperLightTM别藻蓝蛋白缀合的链霉抗生物素蛋白(Perkin Elmer)，subst.＝取代，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵四氟硼酸盐，THF＝四氢呋喃。
HPLC条件
柱：YMC CombiScreen ODS-A(5um，12nm)，50×4.6mm I.D.
流速：2.0ml/min
洗脱剂：A)TFA/水(0.1/100)，B)TFA/乙腈(0.1/100)
梯度：5-100％B(0-5min)
检测：UV 215nm
实施例1
4-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺的制备
Figure A20058003688800581
在室温，向2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丁基-苯磺酰胺(200mg，0.56mmol)与4-氨基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(121mg，0.672mmol)的AcOH(4ml)溶液加入1N HCl/EtOH(1ml)。将混合物在100℃加热15h。蒸发溶剂，残余物经过反相HPLC纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 519，HPLC保留时间3.18min。
实施例2：
按照实施例1的工艺，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丁基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺：
Figure A20058003688800582
Figure A20058003688800601
实施例19：
3-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺的制备
Figure A20058003688800621
用二氯甲烷溶胀4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树脂(1mmol)。除去二氯甲烷后，将树脂在室温用20％哌啶/DMF(10ml)处理1h。除去溶液，树脂用DMF和二氯甲烷洗涤。向树脂加入DMF(10ml)、4-甲氧基-3-硝基-苯甲酸(394mg，2mmol)、PyBop(1.04g，2mmol)、HOBt(270mg，2mmol)和DIEA(695μl，2mmol)。将混合物在室温搅拌15h后，除去溶液，树脂用DMF和二氯甲烷洗涤。向树脂加入DMF(10ml)和氯化锡脱水物(1.12g，10mmol)。将混合物在80℃搅拌15h后，除去溶液，树脂用DMF和二氯甲烷洗涤。向树脂加入2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丁基-苯磺酰胺(750mg，2mmol)、1N HCl/EtOH(2ml)和AcOH(8ml)。将混合物在100℃搅拌15h后，除去树脂。在真空中浓缩溶液，残余物经过反相HPLC纯化，得到标题产物：MS(ESI)m/z 505，HPLC保留时间2.80min.
实施例20：
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基氨甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺的制备
Figure A20058003688800622
向1-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺(300mg，1.01mmol)的2-甲氧基乙醇(3.0mL)溶液加入2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(266.9mg，1.01mmol)和4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(1.0mL)，在110℃搅拌7小时。将混合物冷却，然后倒入饱和碳酸氢钠中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层连续用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化，得到7-[5-氯-2-(2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(189.8mg)，为黄色固体，收率36％。ESI-MS(m/z)：524[MH]+，1H-NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：1.24(s，3H)，1.33-1.18(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.99-1.83(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.59(d，1H)，2.66-2.59(m，1H)，3.04(d，3H)，3.53-3.46(m，1H)，3.56(d，1H)，3.90(s，3H)，5.45(d，1H)，6.18(d，1H)，6.61-6.57(m，2H)，7.10(ddd，1H)，7.30(s，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.93-7.79(bm，1H)，8.10(s，1H)，8.18(d，1H)，8.68(d，1H)，11.0(s，1H)。
实施例21：
按照实施例20的工艺，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。
Figure A20058003688800631
Figure A20058003688800641
实施例24：
按照实施例1的工艺，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-新戊基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-新戊基-苯磺酰胺：
Figure A20058003688800642
Figure A20058003688800643
实施例27：
按照实施例1或实施例20的工艺，从2-(2-溴-5-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-溴-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺：
Figure A20058003688800651
Figure A20058003688800652
Figure A20058003688800661
Figure A20058003688800671
实施例43：
按照实施例1或实施例20的工艺，从2-(2-溴-5-氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-溴-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺：
Figure A20058003688800681
Figure A20058003688800682
实施例47：
按照实施例1或实施例20的工艺，从2-(2-溴-5-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丙基-苯磺酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-溴-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺：
Figure A20058003688800691
Figure A20058003688800692
Figure A20058003688800711
实施例60：
按照实施例1或实施例20的工艺，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-取代的烷基或N，N-二烷基-苯磺酰胺和2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基胺制备下列2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉代-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-取代的烷基或N，N-二烷基-苯磺酰胺：
Figure A20058003688800712
Figure A20058003688800713
Figure A20058003688800721
Figure A20058003688800731
实施例73
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺的制备
使用溴化氢的乙酸溶液去保护按照实施例1的工艺所得5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(4-苄氧羰基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，得到5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。ESI-MS(m/z)：560[MH]+，1H-NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：2.86-2.83(m，4H)，3.07-3.05(m，4H)，3.15-3.12(m，4H)，3.89(s，3H)，3.90-3.88(m，4H)，6.47(dd，1H)，6.54(d，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.30(s，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.84(d，1H)，8.06(d，1H)，8.12(s，1H)，8.58(d，1H)，9.34(s，1H)。
实施例74：
按照实施例1或实施例20的工艺，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二烷基-苯磺酰胺和2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺制备下列2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-烷基-苯磺酰胺：
Figure A20058003688800741
Figure A20058003688800742
Figure A20058003688800751
实施例79：
按照实施例20的工艺，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺：
Figure A20058003688800752
Figure A20058003688800761
实施例83：
按照实施例20的工艺，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-(3-(S)-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-(3-(S)-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺：
Figure A20058003688800762
Figure A20058003688800771
实施例85：
按照实施例20的工艺，从5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺：
Figure A20058003688800772
Figure A20058003688800773
Figure A20058003688800781
实施例88：
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺的制备
将乙酸1-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基氨甲酰基-苯基]-哌啶-4-基酯(200mg，0.456mmol)、2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基胺(128mg，0.455mmol)与1N氯化氢的乙醇溶液(0.46ml)在2-戊醇(5ml)中的悬液在115℃搅拌10小时。向该混合物加入水和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发。将残余物溶于甲醇(5ml)，向该溶液加入3N氢氧化钠，将混合物在室温搅拌30min。混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化(AcOEt∶AcOEt∶MeOH＝20∶1～10∶1)。将所得固体溶于1N盐酸，然后用1N氢氧化钠中和。过滤收集沉淀，得到2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺(59mg，23％)。ESI-MS(m/z)：568，570[MH]+，1H-NMR(400MHz，δ，ppm)DMSO-d6：1.42-1.54(m，2H)，1.77-1.86(m，2H)，2.76(d，3H)，2.77-2.86(m，2H)，3.08-3.15(m，4H)，3.45-3.53(m，2H)，3.57-3.66(m，1H)，3.70-3.81(m，7H)，4.68(brs，1H)，6.44-6.49(m，1H)，6.65(d，1H)，6.80-6.88(m，1H)，7.17(d，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.98-8.02(m，2H)，8.21-8.28(m，1H)，8.60-8.66(m，1H)，11.09(s，1H)。
实施例88-1
按照实施例88的工艺，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺和相应的苯胺制备下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺：
Figure A20058003688800792
实施例90：
按照实施例1或实施例20的工艺，从7-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和相应的苯胺制备下列7-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：
Figure A20058003688800793
Figure A20058003688800811
Figure A20058003688800831
实施例113：
按照实施例1或实施例20的工艺，从8-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮和相应的苯胺制备下列8-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮：
Figure A20058003688800832
Figure A20058003688800841
Figure A20058003688800851
实施例124：
按照实施例1或实施例20的工艺，从8-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮和相应的苯胺制备下列8-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮：
Figure A20058003688800861
实施例127
按照实施例20的工艺，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-胺和相应的苯胺制备下列5-氯-N4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-N2-(2-取代的苯基)-嘧啶-2，4-二胺：
Figure A20058003688800862
Figure A20058003688800871
实施例132：
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure A20058003688800872
在室温，向2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苄腈(200mg，0.758mmol)与2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基胺二盐酸盐(213mg，0.758mmol)的2-甲氧基乙醇(4ml)溶液加入1N HCl/EtOH(1.5ml)。将混合物在100℃加热15h。蒸发溶剂，混合物经过反相HPLC纯化，得到2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苄腈(100mg)。MS(ESI)m/z 437，HPLC保留时间2.37min。
在室温，向2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苄腈(75mg，0.172mmol)与盐酸三乙胺(69.8mg，0.507mmol)的甲苯(3ml)溶液加入叠氮化钠(33.5mg，0.515mmol)。使混合物回流15h。蒸发溶剂，混合物经过反相HPLC纯化，得到5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。MS(ESI)m/z 480，HPLC保留时间2.45min。
如实施例1或实施例20所述制备下列化合物。
实施例133：5-氯-N2-{4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-苯基}-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
使用N-乙基哌嗪制备标题化合物。
实施例134：2-{5-氯-2-[4-((S)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺
使用乙基-(S)-吡咯烷-3-基-胺制备标题化合物。
实施例135：2-{5-氯-2-[4-((R)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺
使用乙基-(R)-吡咯烷-3-基-胺制备标题化合物。
实施例136：2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((S)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺
使用甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺制备标题化合物。
实施例137：2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺
使用甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺制备标题化合物。
实施例138：2-{5-氯-2-[4-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺
使用二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺制备标题化合物。
实施例139：2-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺
使用二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺制备标题化合物。
实施例140：2-{5-氯-2-[2-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺
从5-氟-2-硝基苯酚开始并使用碘代乙烷制备标题化合物。
实施例141：2-{5-氯-2-[2-异丙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺
从5-氟-2-硝基苯酚开始并使用2-溴-丙烷制备标题化合物。
实施例142：2-{5-氯-2-[2-环丙基甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺
从5-氟-2-硝基苯酚开始并使用溴甲基-环丙烷制备标题化合物。
理化数据：
实施例 mp.[℃]     HPLC[tRet min]系统1     (ESI+)：m/z(M+H)+ 旋光度；T＝20℃
 133134135136137138139140141142 123-125169-173169-173195-200195-200164-165162-164178-180189-191175-176 3.904.234.234.134.134.214.224.324.504.62 559.9559.9545.9454.9559.8559.9 非手性，无旋光性α：-2.3°[c＝0.565，DMSO]@589nmα：+1.6°[c＝0.50，DMSO]@589nm不可测量不可测量α：+12.5[c＝0.53，MeOH]@589nmα：-14.5[c＝0.525，DMSO]@589nm非手性，无旋光性非手性，无旋光性非手性，无旋光性
分析型HPLC条件：
系统1：
线性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)，7min+2min 100％CH3CN(0.1％TFA)；检测波长215nm，流速1mL/min，温度30℃.色谱柱：Nucleosil 100-3 C18(125×4.0mm)。
中间体
实施例I1：
2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制备
将含有碳酸钾(830mg，6.0mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶(684mg，3.0mmol)与2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(559mg，3.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液在室温搅拌23小时。加入饱和氯化铵水溶液，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发。残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物，为微黄色固体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.67(d，3H)，4.79(q，1H)，7.26(s，1H)，7.29(ddd，1H)，7.66(ddd，1H)，7.95(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.48(d，1H)，9.52(s，1H)。Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3)：0.33。
实施例I2：
2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺的制备
Figure A20058003688800911
在0℃，向2-硝基-苯磺酰氯(5g，22.6mmol)、2，2-二甲基-丙基胺(2.36g，27.1mmol)的吡啶(25ml)与二氯甲烷(25ml)溶液滴加2-硝基-苯磺酰氯(5g，22.6mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液。在室温搅拌18h后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取两次。将有机层连续用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。
将残余物溶于AcOEt(100ml)。在80℃向该溶液加入氯化锡脱水物(21.1g，93.8mmol)。在80℃搅拌18h后，将反应混合物倒入2M NaOH中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层连续用1M NaOH和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到2-氨基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(4.15g)：MS(ESI)m/z 243，HPLC保留时间3.68min。
Figure A20058003688800912
在0℃，向2-氨基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(1.20g，4.96mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液逐份加入氢化钠(496mg，12.4mmol)。搅拌15min后，加入2，4，5-三氯嘧啶(1.36g，7.44mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，进一步在室温搅拌7h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(0.48g)：MS(ESI)m/z389，HPLC保留时间4.27min。
实施例I3：
2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丙基苯磺酰胺的制备
Figure A20058003688800921
将邻氨基苯磺酸(0.10mol)、二异丙基乙胺(0.21mol)与5-溴-2，4-二氯嘧啶(0.11mol)在二噁烷(200ml)中的混合物搅拌和回流20h。在真空中蒸发反应混合物，得到粗的2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯磺酸。
在-2℃向三苯膦(0.20mol)的CH2Cl2(200ml)溶液加入硫酰氯(0.20mol)。在0-10℃搅拌20min后，历经10min在15-25℃向反应混合物加入粗的2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯磺酸的CH2Cl2溶液(130ml)。将反应混合物在室温搅拌24h，得到粗的2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯磺酰氯，为CH2Cl2溶液，历经10min在室温将其加入到异丙胺(0.40mol)与三乙胺(0.20mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h，然后加入1N HCl(300ml)。将有机层用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丙基苯磺酰胺(0.062mol)，为白色固体。MS：407[M+1]+，1H NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：1.05(d，6H)，3.46(sep，1H)，4.30(d，1H)，7.29(dt，1H)，7.66(dt，1H)，7.99(dd，1H)，8.40(s，1H)，8.44(dd，1H)，9.37(s，1H)。
实施例I4：
使用适当的原料和条件，重复上述方法，制备下列2，5-二氯-4-取代的嘧啶。
Figure A20058003688800932
Figure A20058003688800951
实施例I18：
8-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
Figure A20058003688800952
在室温，向2-溴-6-硝基-苯甲酸(33g，134mmol)的MeOH(250ml)溶液加入碳酸铯(22g，67mmol)，将混合物在室温搅拌20分钟。蒸发反应混合物，得到残余物。将残余物溶于DMF(300ml)，在0℃向混合物加入碘代甲烷(10mL，161mmol)。将混合物在室温搅拌14小时。加入水(500mL)，得到沉淀，过滤，用水洗涤，以定量收率得到2-溴-6-硝基-苯甲酸甲基酯(34g)。1H-NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：4.02(s，3H)，7.48(dd，1H)，7.92(dd，1H)，8.18(dd，1H)。
Figure A20058003688800961
向2-溴-6-硝基-苯甲酸甲基酯(32.7g，126mmol)的甲苯(420ml)溶液加入四(三苯膦)钯(0)(3.6g，3.1mmol)和烯丙基三丁基锡(45.8g，138mmol)，将反应混合物在110℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温，向混合物加入4％CsF水溶液(400mL)。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。经过硅胶快速色谱纯化，用己烷/EtOAc(9535)洗脱，得到2-烯丙基-6-硝基-苯甲酸甲基酯，为黄色的油(28g，定量收率)。1H-NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：3.48(d，2H)，3.94(s，3H)，5.07-5.17(m，2H)，5.88(ddt，1H)，7.52(dd，1H)，7.58(dd，1H)，8.02(dd，1H)。
Figure A20058003688800962
在0℃，向2-烯丙基-6-硝基-苯甲酸甲基酯(9.5g，43mmol)的THF(100mL)溶液加入纯硼烷-二甲硫(43mL，86mmol)，将混合物在室温搅拌4小时。冷却后，加入1N NaOH(300ml)，继之以30％过氧化氢(150ml)。使所得混合物达到室温，搅拌1小时。然后将反应用水稀释、用EtOAc萃取进行处理。合并萃取液，先后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，在硅胶上纯化，用50％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到9.2g 2-(3-羟基-丙基)-6-硝基-苯甲酸甲基酯，收率90％。1H-NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：1.90(dddd，2H)，2.80(dd，2H)，3.64(dd，2H)，3.98(s，3H)，7.52(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.02(dd，1H)。
Figure A20058003688800963
在0℃至室温，将2-(3-羟基-丙基)-6-硝基-苯甲酸甲基酯(23.6g，99mol)的丙酮(500ml)溶液用Jones试剂(CrO3/H2SO4，58mL)处理4小时。将反应混合物用异丙醇(30mL)和水(300mL)淬灭，浓缩。所得混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用1N NaOH萃取(250mL×2)，然后将水相用6N HCl酸化，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到20g(80％)2-(2-羧基-乙基)-6-硝基-苯甲酸甲基酯，为褐色固体。1H-NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：2.73(dd，2H)，3.03(dd，2H)，3.97(s，3H)，7.53(dd，1H)，7.63(d，1H)，8.04(d，1H)。
Figure A20058003688800971
将叠氮化二苯基磷酰(3.3mL，15.2mmol)和三乙胺(2.12mL，15.2mmol)加入到2-(2-羧基-乙基)-6-硝基-苯甲酸甲基酯(3.5g，13.8mmol)的无水甲苯(130ml)溶液中，将混合物在80℃加热2小时。向混合物加入氯化铜(II)(105mg，1.014mmol)和无水甲醇(25ml)，将混合物在80℃加热2小时，然后冷却。将溶液连续用饱和碳酸氢钠和水洗涤。将有机萃取液干燥，过滤，浓缩。经过快速色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到2-(2-甲氧羰基氨基-乙基)-6-硝基-苯甲酸甲基酯，为黄色的油(2.7g，68％).1H-NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：2.89(dd，2H)，3.42-3.49(m，2H)，3.65(s，3H)，3.97(s，3H)，4.99(bs，1H)，7.55(dd，1H)，7.59-7.63(m，1H)，8.04(d，1H)。
Figure A20058003688800972
在0℃，向540mg(1.91mmol)2-(2-甲氧羰基氨基-乙基)-6-硝基-苯甲酸甲基酯的15mL THF溶液加入NaH(55％，167mmg，3.83mmol)，再在相同温度搅拌20分钟。在室温向反应混合物加入碘代甲烷(544mg 3.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟后，加入NaHCO3水溶液。所得混合物用乙酸乙酯萃取，然后将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中蒸发，得到粗的残余物(450mg)。1H-NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：3.03(dd，2H)，3.15(s，3H)，3.62(dd，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.49(dd，1H)。
向粗产物的15ml EtOH溶液加入1N HCl(3.8ml，3.8mmol)和铁粉(533mg，9.55mmol)，在60℃搅拌1.5小时。在0℃向反应混合物加入1NNaOH(4ml，8mmol)和硅藻土，然后用硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中蒸发。残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)，得到8-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(200mg，1.13mmol，59％)。1H-NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：2.90(dd，2H)，3.11(s，3H)，3.49(dd，2H)，6.10-6.40(m，2H)，6.41(dd，1H)，6.55(d，1H)，7.10(dd，1H)。
Figure A20058003688800981
向8-氨基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(100mg，0.567mmol)与K2CO3(118mg，0.85mmol)的15ml二甲基亚砜悬液加入2，4，5-三氯嘧啶(156mg，0.85mmol)，在60℃搅拌20小时。将反应混合物倒入水中，然后过滤收集所得沉淀。将所得固体用醚∶己烷＝4∶1洗涤，然后在减压下干燥，得到8-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(120mg，0.37mmol，66％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz，δ，ppm)CDCl3：3.02(dd，2H)，3.19(s，3H)，3.58(dd，2H)，6.91(d，1H)，7.47(dd，1H)，8.21(s，1H)，8.74(d，1H)，13.08(s，1H)。
实施例I19：
7-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮的制备
N-甲基-7-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮.在室温，将2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲基酯(1.26g，4.63mmol)的THF(13ml)溶液用2M甲胺的THF溶液(14ml)处理，搅拌5h，用EtOAc(100ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(15ml)和盐水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。经过快速色谱处理(30g硅胶；CH2Cl2/EtOAc 1∶1)，得到N-甲基-7-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.561g，2.92mmol)，收率63％。黄色固体。Rf(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)0.46。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)3.21(s)，4.44(s)，7.63-7.69(m，2H)，7.70-7.75(m，1H).
7-氨基-N-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮.在室温，将N-甲基-7-硝基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(561.0mg，2.92mmol)的EtOAc(8.4ml)溶液用SnCl2·2H2O(2.68g)处理，在80℃回流下搅拌5h，再在0℃用30mL 5N NaOH处理。分离两层后，水层用EtOAc萃取(2×8ml)，合并萃取液，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到7-氨基-N-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(455.9g，2.81mmol)，收率96％。黄色固体。Rf(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)0.53。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.12(s)，4.28(s)，5.20(br.(s)，6.56(d，J＝8.0)，6.68(d，J＝8.0)，7.21(dd，J＝8.0，8.0)。
7-(4-氨基-2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基-N-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮.在0℃，将7-氨基-N-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(232.6mg，1.43mmol)的DMF(2.0ml)溶液用60％NaH(89.8mg)处理，在相同温度搅拌1.5h，用2，4，5-三氯嘧啶(0.557g)的DMF(3.5ml)溶液处理，搅拌1h，升温至室温。另外搅拌13h后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(6ml)处理，过滤收集所得褐色沉淀，继之以用H2O、己烷和CH3CN洗涤，得到7-(4-氨基-2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基-N-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(130.2g，0.416mmol)，收率26％。褐色固体。Rf(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)0.50。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.22(s)，4.43(s)，7.15(d，J＝8.0)，7.59(dd，J＝8.0，8.0)，8.24(s)，8.71(d，J＝8.0)，11.05(br.s)。
实施例I20：
(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-胺的制备
Figure A20058003688800991
将K2CO3(543mg，3.94mmol)加入到二氢苯并噻喃-8-基胺(500mg，3.03mol)与2，4，5-三氯-嘧啶(664mg，3.63mmol)的DMF(5ml)溶液中。在50℃搅拌18h后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯梯度)，得到(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-二氢苯并噻喃-8-基-胺(200mg)。MS(ESI)m/z 312，HPLC保留时间4.00min。
将过硼酸钠四水合物(443mg，2.88mol)加入到(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-二氢苯并噻喃-8-基-胺(180mg，0.577mol)的AcOH(4ml)溶液中。在55℃搅拌3h后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-胺(190mg)。MS(ESI)m/z 344，HPLC保留时间3.35min。
实施例I21：
2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺的制备
Figure A20058003688801001
向5-氟-2-硝基-苯甲酸(10g，54mmol)与草酰氯(6.1mL，70.2mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液加入N，N-二甲基甲酰胺(80μL)，将混合物在50℃搅拌1h。在减压下除去溶剂，将残余物溶于THF。在0℃向该溶液加入2N甲胺的THF溶液，将混合物在室温搅拌15小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到5-氟-N-甲基-2-硝基-苯甲酰胺，为淡黄色固体(10.5g，98％)。
向碳酸钾(15g，106mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(250ml)悬液加入5-氟-N-甲基-2-硝基-苯甲酰胺(10.5g，53mmol)和N-甲基哌嗪的N，N-二甲基甲酰胺溶液，将混合物在60℃搅拌15小时。滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩滤液，得到N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺(12.1g，82％)。
利用披钯碳在氢气氛下还原N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯甲酰胺的硝基后，向所得2-氨基-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(934mg，3.76mmol)与二异丙基乙胺(644μL，3.76mmol)的乙酸乙酯溶液加入2，4，5-三氯嘧啶(1.38g，7.52mmol)，将混合物在60℃搅拌。1小时后，将混合物冷却至0℃，加入三乙胺。混合物经过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)，得到2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(368mg，25％)。1H-NMR(400 MHz，δ，ppm)DMSO-d6：2.29(s，3H)，2.52-2.59(m，4H)，2.79(d，3H)，3.20-3.27(m，4H)，7.20(dd，1H)，7.29(d，1H)，8.29(d，1H)，8.38(s，1H)，8.81-8.88(m，1H)，11.76(s，1H)。
使用适当的原料和条件，重复上述工艺，制备下列嘧啶化合物。
Figure A20058003688801011
Figure A20058003688801021
实施例I25：
(S)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙基酯的制备
向(S)-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙基酯(323.6mg，1.89mmol)与碳酸钾(313.2mg，2.27mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)悬液加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(388.1mg，2.27mmol)，将混合物在70℃搅拌5小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层连续用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。残余物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至4∶1)，得到(S)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙基酯(348.5mg)，为黄色的油，收率57％。Rf＝0.50(醚/己烷＝1/5)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：(t，3H)，1.45-1.36(m，1H)，1.80-1.67(m，2H)，2.33-2.27(m，1H)，2.87(d，1H)，3.02-2.96(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.96(s，3H)，4.16-4.10(m，2H)，6.41(d，1H)，6.48(dd，1H)，7.99(d，1H)。
(S)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸的制备
Figure A20058003688801031
向(S)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸乙基酯(348.5mg，1.08mmol)的乙醇(2.0ml)溶液加入5N氢氧化钠(1.0mL)，将混合物在室温搅拌5小时。浓缩混合物后，加入1N氯化氢水溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。将有机层连续用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，以定量收率得到(S)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸，为黄色的油(317.9g)。Rf＝0.50(AcOEt)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：(t，3H)，1.45-1.36(m，1H)，1.80-1.67(m，2H)，2.33-2.27(m，1H)，2.87(d，1H)，3.02-2.96(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.96(s，3H)，3.95(s，3H)，6.44(d，1H)，6.48(dd，1H)，7.97(d，1H)。
(S)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺的制备
Figure A20058003688801032
在0℃，向(S)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸(317.9mg，1.08mmol)的二氯甲烷(3.0ml)悬液加入草酰氯(115μL，1.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，将混合物在室温搅拌1.5小时。在0℃加入0.5N氨/二噁烷溶液后，将混合物进一步在室温搅拌5.0小时。在二氯甲烷与水溶液之间分配两次后，合并有机层，连续用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，以定量收率得到(S)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺(316.8mg)，为黄色无定形固体。Rf＝0.50(AcOEt)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：1.27(s，3H)，1.61-1.50(m，1H)，1.50-1.41(m，2H)，1.85-1.74(m，2H)，2.33-2.25(m，1H)，3.01-2.93(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.98(s，3H)，5.50-5.26(m，1H)，6.17-5.93(m，1H)，6.51(s，1H)，6.54-6.51(m，1H)，8.00(dd，1H)。
实施例I26：
(S)-1-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺的制备
Figure A20058003688801041
在氮气氛下，向(S)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺(316.8mg，1.08mmol)的乙醇溶液加入5％披钯碳。向反应容器安装气囊适配器，充以氢，排空三次，直至反应容器处于氢气氛下。将反应搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液，得到(S)-1-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺(260.0mg)，为深黑色无定形固体，收率91％。
I27：4-氨基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺的制备
I28：3-甲氧基-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺的制备
Figure A20058003688801042
在室温，向3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(2.00g，10.2mmol)、HOBt(2.07g，15.3mmol)与盐酸甲胺(0.891g，13.2mmol)的DMF(20ml)溶液加入WSCI(2.38g，15.3mmol)。在室温搅拌18h后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层连续用1M HCl、饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到3-甲氧基-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺(1.53g)。MS(ESI)m/z 211，HPLC保留时间2.20min。
在80℃，向3-甲氧基-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺(1.5g，7.14mmol)的AcOEt(75ml)溶液加入氯化锡脱水物(8.06g，35.7mmol)。在80℃搅拌18h后，将反应混合物倒入2M NaOH中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层连续用1M NaOH和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到4-氨基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(0.515g)。MS(ESI)m/z 181，HPLC保留时间1.38min。
I29：3-氨基-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺的制备
在80℃，向4-甲氧基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(1.5g，7.14mmol)的AcOEt(75ml)溶液加入氯化锡脱水物(8.06g，35.7mmol)。在80℃搅拌18h后，将反应混合物倒入2M NaOH中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层连续用1M NaOH和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到标题产物(0.672g)。MS(ESI)m/z 181，HPLC保留时间1.07min。
I30：7-甲氧基-4-甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的制备
Figure A20058003688801052
在低于10℃，向7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.9g，10.6mmol)的AcOH(20ml)溶液滴加发烟HNO3(13.7ml)。搅拌3h后，将反应混合物倒入冰冷的水中，过滤收集所得白色固体。将固体用H2O和己烷洗涤，在真空中干燥，得到7-甲氧基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.4g，59％)。
在0℃，将NaH(0.13g，5.4mmol)加入到7-甲氧基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.4g，6.3mmol)的DMF(20ml)悬液中。在室温搅拌1h后，在0℃向反应混合物加入MeI(0.95g，6.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，在0℃用H2O淬灭。过滤收集淡黄色固体。将所得固体用H2O洗涤，在真空中干燥，得到7-甲氧基-4-甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.98g，63％)。
将SnCl2-2H2O(4.5g，20mmol)加入到7-甲氧基-4-甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.98g，4.1mmol)的AcOEt溶液中。在80℃搅拌3h后，将反应混合物冷却至室温。将溶液用2N NaOH碱化，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3和H2O洗涤。将所得溶液干燥，在真空中蒸发，得到6-氨基-7-甲氧基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.86g，＞99％)。1H-NMRCDCl3：3.29(s，3H)，3.82(s，3H)，4.52(s，2H)，6.39(s，1H)，6.52(s，1H)。Rf值：0.20(己烷∶AcOEt＝1∶1)。
I31：2，4-二甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺的制备
Figure A20058003688801061
向2，4-二甲氧基-5-硝基-苯酚(2.8g，14.1mmol)的DMF溶液加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(3.2g，17mmol)、K2CO3(5.8g，42mmol)和KI(7.6g，42mmol)。在80℃搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释。溶液用EtOAc萃取。将有机层用NaOH和盐水洗涤3次，干燥，在真空中蒸发，得到4-[2-(2，4-二甲氧基-5-硝基-苯氧基)-乙基]吗啉(1.7g，39％)。按照实施例A使残余物反应，得到2，4-二甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺。1H-NMR CDCl3：2.49-2.68(m，4H)，2.79(t，2H)，3.68-3.84(m，12H)，4.08(t，2H)，6.42(s，1H)，6.52(s，1H)。Rf值：0.40(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。
实施例I32：
2，4-二甲氧基-5-吗啉-4-基苯基胺的制备
历经20min在0℃向1-溴-2，4-二氟苯(0.13mol)的浓H2SO4(150ml)溶液滴加60％HNO3(30ml)。在0-10℃搅拌10min后，将反应混合物倒入冰水(800g)中，用醚萃取。分离有机层，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到粗的1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯。Rf：0.57(己烷∶EtOAc＝7∶1)。1H NMR(CDCl3)δ7.14(dd，1H)，8.39(dd，1H)。
将1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯(0.010mol)与NaOMe(0.050mol)在二噁烷(20ml)中的混合物在回流条件下搅拌24h。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到1-溴-2，4-二甲氧基-5-硝基苯，为褐色固体。Rf：0.50(己烷∶EtOAc＝1∶1)。1H NMR(CDCl3)δ3.999(s，3H)，4.001(s，3H)，6.52(s，1H)，8.25(s，1H)。
将1-溴-2，4-二甲氧基-5-硝基苯(9.4mmol)、吗啉(14mmol)、Cs2CO3(19mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(3.7mmol)与Pd(OAc)2(1.9mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物在回流条件下搅拌12h。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到4-(2，4-二甲氧基-5-硝基苯基)吗啉。Rf：0.45(EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ 3.00-3.05(m，4H)，3.86-3.90(m，4H)，3.976(s，3H)，3.978(s，3H)，6.53(s，1H)，7.62(s，1H)。
在90℃，向铁(34mmol)、AcOH(1.5ml)、H2O(3.0ml)的N-甲基吡咯烷酮(6.0ml)悬液滴加含4-(2，4-二甲氧基-5-硝基苯基)吗啉(3.4mmol)的N-甲基吡咯烷酮(8.0ml)。在100℃搅拌1.5h后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将反应混合物通过硅藻土过滤，残余物用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc萃取，分离有机层，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到2，4-二甲氧基-5-吗啉-4-基苯基胺。Rf：0.41(EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.95-3.00(m，4H)，3.51(brs，2H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85-3.89(m，4H)，6.42(s，1H)，6.49(s，1H)。
按照实施例28所述工艺，继之以实施例A的氢化作用，制备下列苯胺。
Figure A20058003688801091
实施例A：FAK测定法
所有步骤都在96孔黑色微量滴定平板中进行。将经纯化的重组六组氨酸-标记的人FAK激酶结构域在稀释缓冲液(50mM HEPES，pH7.5、0.01％BSA、0.05％Tween-20水溶液)中稀释至浓度为94ng/mL(2.5nM)。混合10μL 5x激酶缓冲液(250mM HEPES，pH 7.5、50μM Na3VO4、5mM DTT、10mM MgCl2、50mM MnCl2、0.05％BSA、0.25％Tween-20水溶液)、20μL水、5μL 4μM生物素化肽底物(Biot-Y397)水溶液、5μL供试化合物的DMSO溶液和5μL重组酶溶液，制备反应混合物，在室温温育30min。加入5μL 5μM ATP水溶液引发酶反应，将混合物在37℃温育3小时。加入200μL检测混合物(1nM Eu-PT66(Perkin Ekmer，No.AD0068)、2.5μg/mLSA-(SL)APC(Perkin Elmer，No.CR130-100)、6.25mM EDTA在稀释缓冲液中的溶液)终止反应，在室温温育30min后用EnVision多标签读数器(Perkin Elmer)测量从铕到别藻蓝蛋白的FRET信号。使用665nm与615nm的荧光强度比作为FRET信号供数据分析，目的是抵消供试化合物的颜色淬灭效应。结果以酶活性的抑制百分比表示。在没有ATP条件下测定背景信号的水平，使用DMSO作为0％抑制的对照。利用OriginPro 6.1程序(OriginLab)，借助非线性曲线适配分析测定IC50值。
Biot-Y397肽(生物素-SETDDYAEIID铵盐)被设计成具有与人FAK(GenBank Accession Number L13616)的S392至D402区域相同的氨基酸序列，按照标准方法制备。
以下列方式获得纯化的重组六组氨酸-标记的人FAK激酶结构域：利用5’PCR引物(ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC)和3’PCR引物(TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC)，从人胎盘Marathon-ReadyTM cDNA(Clontech，No.7411-1)的PCR扩增分离全长人FAK cDNA，亚克隆到pGEM-T载体(Promega，No.A3600)中。用AccIII消化后，将纯化DNA片段用Klenow片段处理。将cDNA片段用BamHI消化，克隆到预先用BamHI和StuI切割的pFastBacHTb质粒(Invitrogen，10584-027)中。将所得质粒hFAK KD(M384-G706)/pFastBacHTb测序，以确认其结构。所得DNA编码364个氨基酸的蛋白质，其中含有六组氨酸标记、间隔区、N-末端rTEV蛋白酶裂解位点和29至351位FAK激酶结构域(Met384-Gly706)。
使用MaxEfficacy DH10Bac大肠杆菌细胞(Invitrogen，No.10361-012)，将供体质粒换位至杆状病毒基因组。利用Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen，No.10359-016)所述的简单碱性溶解方案，制备杆粒DNA。基于由供应商(CellFECTIN，Invitrogen)提供的方案转染Sf9昆虫细胞。利用抗-人FAK单克隆抗体(Transduction Laboratories，No.F15020)、借助SDS-PAGE和蛋白质印迹分析每种溶解产物中的FAK表达。
将显示最高表达的病毒克隆通过感染至Sf9细胞，进一步扩增。关于大规模表达，将所扩增的病毒以5 MOI感染至Expression ExpresSF+细胞达72hr，这些条件得到高水平的蛋白质，很少降解。将细胞溶解产物装载于HiTrapTM螯合琼脂糖HP柱(Amersham Biosciences，No.17-0409-01)，柱子填充有硫酸镍，并且用50mM HEPES pH7.5、0.5M NaCl和10mM咪唑平衡。将所捕获的蛋白质用递增量咪唑的HEPES缓冲液/NaCl溶液洗脱，将缓冲液透析置换为50mM HEPES pH7.5、10％甘油和1mM DTT。
实施例B：FAK的磷酸化水平
借助夹心ELISA量化FAK于Tyr397的磷酸化水平。将小鼠乳腺癌4T1细胞(1×105)平板接种在96孔培养平板的小孔中，与或没有各种浓度的抑制剂在含有0.5％BSA的Dulbecco改性Eagle培养基中温育1h。除去培养基，在200μL 50mM Tris-HCl，pH 7.4中溶解细胞，其中含有1％NP-40、0.25％脱氧胆酸钠、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM PMSF、1mM Na3VO4、1mM NaF、1μg/mL抑酶肽、1μg/mL亮抑酶肽和1μg/mL抑胃酶肽。离心后，对上清液进行夹心ELISA，以量化磷酸化FAK和总FAK。将细胞溶解产物施加于96孔平底ELISA平板，平板预先涂有100μL/孔的4μg/mL小鼠单克隆抗-FAK抗体(clone 77，Becton DickinsonTransduction Laboratories)在含有1 50mM NaCl的50mM Tris-HCl，pH9-5中的溶液，在4℃温育18h后，在室温用300μL BlockAce(DainipponPharmaceuticals Co.)的1∶4 H2O稀释液封闭2h。用TBSN(20mM Tris-HCl，pH 8.3，含有300mM NaCl、0.1％SDS和0.05％NP-40)洗涤后，利用100μL的1μg/ml抗-FAK多克隆抗体(#65-6140，Upstate Biology Inc.)检测总FAK，利用100μL在用H2O稀释1∶10的BlockAce中的0.25μg/μL抗-磷酸化FAK(Y397)抗体(Affinity BioReagents，#OPA1-03071)检测磷酸化FAK。在室温温育1h后，将平板用TBSN洗涤，将用BlockAce的1∶10 H2O稀释液按1∶2000稀释的100μL生物素化抗-兔IgG(#65-6140，zymedLaboratolies Inc.)在室温温育1h。用TBSN洗涤后，利用ABTS solutionsubstrate试剂盒(#00-2011，Zymed Lobolatories Inc.)显色。在室温温育20min后测量405nm下的吸光度。测定化合物导致FAK的磷酸化水平减少50％的浓度。
实施例C：不依赖贴壁肿瘤细胞生长测定法
将小鼠乳腺癌4T1细胞(5×103)平板接种在96孔Ultra LowAttachment平板(#3474，Corning Inc.)中的100μL Dulbecco改性Eagle培养基中，其中含有10％FBS。将细胞培养2h，加入各种浓度的抑制剂，DMSO的最终浓度为0.1％。48h后，利用细胞计数试剂盒-8(Wako PureChemical)测定细胞生长，其使用水溶性四唑鎓盐WST8。向每孔加入20μL试剂，进一步培养细胞达2h。在450nm下测量光密度。测定化合物导致生长抑制50％的浓度。
实施例D：体外T细胞迁移测定法
下列体外研究证实FAK抑制剂对于免疫细胞运动性的抑制活性。即，将Jurkat T人白血病细胞系以1×105细胞平板接种在具有8μm孔的Fluoroblok(Beckton Dickinson，UK)的上部腔室，并依赖于胎牛血清的浓度梯度(10％FBS)，在37℃、在95％空气-5％CO2中培养4小时供迁移。用8μg/ml钙黄绿素-AM(Molecular Probes，Netherlands)的HBSS溶液标记1h，通过移行进入下部腔室内的细胞数量，评价细胞运动性。关于FAK抑制剂的评价，向上部腔室和下部腔室均加入各种浓度的FAK抑制剂(0.03-10μM)。用Ascent测量荧光强度(Ex：485nm，Em：538nm)，与载体处理组比较减少量，计算IC50值。
实施例E：ALK测定法
利用已知方法测量ALK酪氨酸激酶活性的抑制作用，例如使用ALK的重组激酶结构域、类似于J.Wood等人，Cancer Res. 60，2178-2189(2000)所述的VEGF-R激酶测定法。
式I化合物有力地抑制人NPM-ALK过度表达性鼠BaF3细胞的生长。用编码NPM-ALK的表达载体pCIneoTM(Promega Corp.，Madison WI，USA)转染BaF3细胞系，随后选择G418耐受性细胞，实现NPM-ALK的表达。未转染的BaF3细胞依赖于IL-3才能存活。相反，NPM-ALK表达性BaF3细胞(称为BaF3-NPM-ALK)能够在没有IL-3存在下增殖，因为它们通过NPM-ALK激酶获得增殖信号。公认的NPM-ALK激酶抑制剂因此破坏该生长信号，导致抗增殖活性。不过，加入通过NPM-ALK独立性机理提供生长信号的IL-3，能够克服公认的NPM-ALK激酶抑制剂的抗增殖活性(关于使用FLT3激酶的类似细胞系统，参见E Weisberg等人，CancerCell； 1，433-443(2002))。简言之，如下测定式I化合物的抑制活性：将BaF3-NPM-ALK细胞转移至96孔微量滴定平板(15,000/微量滴定平板孔)。加入一系列浓度(稀释系列)的供试化合物(溶于二甲基亚砜(DMSO))，加入的方式使得DMSO的最终浓度不大于1％(v/v)。加入后，温育平板两天，在此期间没有供试化合物的对照培养物能够经历两个细胞分裂周期。借助YoproTM染色法测量BaF3-NPM-ALK细胞的生长[T Idziorek等人，J.Immunol.Methods； 185：249-258(1995)]：向每孔加入25μl溶解缓冲液，其组成为20mM柠檬酸钠，pH 4.0、26.8mM氯化钠、0.4％NP40、20mMEDTA和20mM。在室温于60min内完成细胞溶解，利用Cytofiuor II 96孔读数器(PerSeptive Biosystems)测定与DNA结合的Yopro的总量，设置如下：激发(nm)485/20，发射(nm)530/25。
利用下式借助计算机辅助系统测定IC50：
   IC50＝[(ABS试验-ABS初始)/(ABS对照-ABS初始)]×100.
所给出的这些实验中的IC50值是有关供试化合物导致细胞计数低于没有抑制剂的对照达50％的浓度。式I化合物表现抑制活性，IC50在大约0.01至1μM的范围内。
式I化合物的抗增殖作用也可以在人KARPAS-299淋巴瘤细胞系中得到证明(描述在WG Dirks等人，Int.J.Cancer  100，49-56(2002)中)，方法与上文关于BaF3-NPM-ALK细胞系所述相同。式I化合物表现抑制活性，IC50在大约0.01至1μM的范围内。
实施例F：利用细胞“捕获ELISA”试验测试对IGF-1诱导的IGF-1R自磷酸化的活性
如下进行测定：
对于测定，使用用人IGF-1R cDNA(完整的人IGF-1R cDNA：GenBankAcc.No.NM 000875)转染的NIH-3T3小鼠成纤维细胞，如Kato等人，J.Biol.Chem. 268，2655-61，1993所述制备。将过度表达人IGF-1R的细胞培养在Dulbecco极限必需培养基(DMEM)中，其中含有10％胎牛血清(FCS)。测定时，在第1天将5,000细胞/孔平板接种在96孔平板(Costar#3595)中的正常生长培养基中，在标准CO2细胞温育器中、在37℃温育2天。细胞的密度在第3天不超过70-80％。第3天弃去培养基，将细胞在极限培养基(DMEM，含有0.5％FCS)中温育24h。加入式I化合物(从10mM二甲基亚砜(DMSO)储备溶液开始)，得到最终浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μM，以测定IC50值。在式I化合物存在下温育细胞达90min。然后将细胞用50μl IGF-1刺激(IGF-1在小孔中的最终浓度＝10ng/ml；IGF-I来自Sigma；产品编码：I 3769)，在37℃温育10min。弃去培养基，将细胞用PBS/O(不含CaCl2的磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次，在冰上用50μl孔的RIPA-缓冲液[50mM Tris·HCl，pH＝7.2、120mM NaCl、1mM EDTA、6mMEGTA、1％NP-40、20mM NaF、1mM苄脒、15mM焦磷酸钠、1mM苯甲磺酰氟(PMSF)和0.5mM Na3VO4]溶解15min，利用96孔平板振动器振动10min(细胞提取物)。
将Packard HTRF-96黑色平板包被以50μl IGF-1R单克隆抗体(mAB)(Santa Cruz；Cat.No.：SC-462)，浓度为5μg/ml，在4℃过夜。将平板用0.05％(v/v)Tween-20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液洗涤两次，用纳米纯H2O洗涤一次。在室温(RT)用3％牛血清白蛋白(BSA)在TBS-T缓冲液(20mMTris·HCl，pH＝7.6、137mM NaCl、0.05％Tween-20)进行封闭2h。封闭后，将平板有纳米纯H2O洗涤一次。
将细胞提取物(40μl/孔)以及40μl与碱性磷酸酶(AP)缀合的抗磷酸酪氨酸小鼠mAB PY-20(1∶1000稀释在RIPA缓冲液中；抗体来自Transduction Labs；Cat.No.：P11120)吸移到预包被的Packard平板上。
在4℃温育提取物和二抗达2h后，弃去提取物，将平板用0.05％(v/v)Tween-20的PBS溶液洗涤两次，用纳米纯水洗涤一次。
然后加入90μl/孔AP底物(CDP-Star；来自Tropix；Cat.No.：MS100RY)，将平板在RT暗处温育45min，继之以在Packard Top Count微量平板闪烁计数器中测量AP活性。利用GraphPad Instat程序(GraphPad Software，USA)，经由线性回归分析计算式I化合物的IC50值。发现IC50值在5nM至1μM的范围内，尤其在5nM至300nM的范围内。
实施例G：裸鼠异种移植物模型中的体外活性
在无菌条件下供养雌性或雄性BALB/c裸鼠(5-8周龄，Charles RiverJapan，Inc.，Yokohama，Japan)，可自由饮水进食。在Forene麻醉(AbbottJapan Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)下，向小鼠左侧或右侧胁腹皮下注射肿瘤细胞(人上皮细胞系MIA PaCa-2；European Collection of Cell Cultures(ECACC)，Salisbury，Wiltshire，UK，目录号85062806；来自65岁高加索男性的细胞系；未分化的人胰腺癌细胞系)，诱发肿瘤。当平均肿瘤体积达到大约100mm3时，开始用供试化合物处理。每周两次和在最后一次处理后1天，通过测定两条垂直轴的长度，测量肿瘤生长。按照已公布的方法计算肿瘤体积(参见Evans等人，Brit.J.Cancer 45，466-8，1982)。抗肿瘤功效确定为：治疗组动物的平均肿瘤体积增加除以未治疗组(对照组)动物的平均肿瘤体积增加，乘以100后，以ΔT/C[％]表示。肿瘤消退报告为：治疗组动物的平均肿瘤体积变化除以治疗开始时的平均肿瘤体积，乘以100后，表示为消退[％]。供试化合物经口服每日给药，有或没有药物间歇。
作为细胞系MIA PaCa-2的替代选择，也可以按照相同方式使用另一种细胞系，例如：
4T1乳腺癌细胞系(ATCC号CRL-2539；另见Cancer.88(12 Supple)，2979-2988，2000)与雌性BALB/c小鼠(注射到乳腺脂肪垫中)。
实施例H：片剂
按照惯用方式制备片剂，其包含50mg活性成分，例如实施例1至131所述式I化合物之一，并且具有下列组成：
组成：
活性成分                          50mg
小麦淀粉                          150mg
乳糖                              125mg
胶体硅酸                          12.5mg
滑石                              22.5mg
硬脂酸镁                          2.5mg
总计：                            362.5mg
制备：将活性成分与小麦淀粉的一部分、乳糖和胶体硅酸混合，将混合物过筛。将另一部分小麦淀粉在水浴上与五倍量水制成糊状，将粉末混合物与该糊捏合，直至得到微塑性物。
将塑性物通过约3mm目大小的筛，干燥，所得干燥颗粒再次过筛。然后混入小麦淀粉的其余部分、滑石和硬脂酸镁，将混合物压制成片，重145mg，具有划痕。
实施例I：软胶囊
按照惯用方式制备5000粒软明胶胶囊，每粒包含50mg活性成分，例如实施例1至131所述式I化合物之一：
组成：
活性成分                             250g
Lauroglykol                          2升
制备：将经过粉碎的活性成分悬浮在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，法国)中，在湿粉碎机中研磨至粒径大约1至3μm。然后利用胶囊填充机向软明胶胶囊分装0.419g混合物。

Claims (12)

1.式I化合物
Figure A2005800368880002C1
其中
R0是氢；
R1是氢或者包含1或2个N原子的5或6元杂环基，被C1-C7烷基、羟基、二烷基氨基或者包含1个N原子的6元杂环基取代；
R2是氢；
R3是氨磺酰基，被C1-C7烷基取代一次或两次；氨甲酰基，被C1-C7烷基取代一次或两次；包含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环基；SO2N(R12)R13，其中R12是氢或低级烷基，R13是氢、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、二-C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基，或者R12和R13与它们所连接的N一起构成包含2个N原子的杂环基，它是未取代的或者被C1-C7烷基取代；
R2和R3与它们所连接的N一起构成包含2个独立地选自N或S的杂原子的杂环基，它是未取代的或者被独立地选自低级烷基和氧代基的取代基取代一次或两次；
R4是氢；
R5是卤素；
R6是氢；
R7是氢；C1-C7烷氧基；氨甲酰基，未取代或者被低级烷基取代；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环基，未取代或者被二-C1-C7烷基-氨基、C1-C7烷基、羟基、包含1、2或3个N或O原子的未取代或者被C1-C7烷基取代的5或6元杂环基取代；包含1、2或3个N或O环原子的5或6元杂环氧基，未取代或者被C1-C7烷基取代；杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基是包含1、2或3个N或O环原子的未取代或者被羟基或C1-C7烷基取代的5或6元杂环基；
R8是氢；卤素；C1-C7烷氧基；氨甲酰基，未取代或者被C1-C7烷基取代；杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基是包含1、2或3个N或O环原子的未取代或者被C1-C7烷基、羟基取代的5或6元杂环基；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环基，未取代或者被独立地选自如下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷基、氨基羰基和C1-C7烷基氨基；包含1或2个N环原子的5或6元杂环氧基，未取代或者被C1-C7烷基或二-C1-C7烷基氨基取代1至5次；包含1至3个选自N或O的杂原子的10元二环杂环；
R7和R8与它们所连接的原子一起构成包含1、2或3个N或O原子的6元杂环基，未取代或者被C1-C7烷基或氧代基取代一次或两次；
R9是氢、包含1、2或3个N或O原子的未取代或者被二-C1-C7烷基-氨基取代的5或6元杂环基；
R10是氢或C1-C7烷氧基；或其盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中
R0是氢；
R1是氢，或者
R2是氢；
R3是SO2N(R12)R13，其中R12是氢或C1-C7烷基，R13是氢、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、二-C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基；
R4是氢；
R5是Br或Cl；
R6是氢；
R7是氢；C1-C7烷氧基；氨甲酰基，未取代或者被低级烷基取代；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环基，未取代或者被二-C1-C7烷基-氨基、C1-C7烷基、羟基、包含1、2或3个N或O原子的未取代或者被C1-C7烷基取代的5或6元杂环基取代；包含l、2或3个N或O环原子的5或6元杂环氧基，未取代或者被C1-C7烷基取代；杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基是包含1、2或3个N或O环原子的未取代或者被羟基或C1-C7烷基取代的5或6元杂环基；
R8是氢；卤素；C1-C7烷氧基；氨甲酰基，未取代或者被C1-C7烷基取代；杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基是包含1、2或3个N或O环原子的未取代或者被C1-C7烷基、羟基取代的5或6元杂环基；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环基，未取代或者被独立地选自如下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷基、氨基羰基和Cl-C7烷基氨基；包含1或2个N环原子的5或6元杂环氧基，未取代或者被C1-C7烷基或二-C1-C7烷基氨基取代1至5次；包含1至3个选自N或O的杂原子的10元二环杂环；
R9是氢；
R10是C1-C7烷氧基；
或其盐。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中
R0是氢；
R1是氢，或者
R2是氢；
R3是SO2N(R12)R13，其中R12是氢或C1-C7烷基，R13是氢、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、二-C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基、羟基-Cl-C7烷基；
R4是氢；
R5是Br或Cl；
R6是氢；
R7是氢；
R8是氢；卤素；C1-C7烷氧基；氨甲酰基，未取代或者被C1-C7烷基取代；杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基是包含1、2或3个N或O环原子的未取代或者被C1-C7烷基、羟基取代的5或6元杂环基；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环基，未取代或者被独立地选自如下的取代基取代一次或两次：羟基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷基、氨基羰基和C1-C7烷基氨基；包含1或2个N环原子的5或6元杂环氧基，未取代或者被C1-C7烷基或二-C1-C7烷基氨基取代1至5次；包含1至3个选自N或O的杂原子的10元二环杂环；
R9是氢；
R10是C1-C7烷氧基；
或其盐。
4.根据权利要求1的式I化合物，选自：
2-{5-溴-2-[5-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-[2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，
2-[2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
2-[2-(5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-溴-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-哌啶-4-甲酸酰胺，
4-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
2-{5-氯-2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
3-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基氨甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
2-{5-氯-2-[5-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-溴-2-(2，5-二甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-[2-(5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[5-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-哌啶-4-甲酸酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
7-{5-氯-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺，
3-[5-氯-4-(2-异丁基氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[5-溴-2-(2，4-二甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-异丁基-苯磺酰胺，
(S)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
(S)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基氨甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
7-[5-氯-2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-(5-溴-2-{2-甲氧基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
7-{5-氯-2-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-{5-溴-2-[5-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-(5-溴-2-{2-甲氧基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-哌啶-3-甲酸酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
(R)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基氨甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
(R)-1-{4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-哌啶-3-甲酸酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-(5-溴-2-{5-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺，
5-氯-N4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-((R)-2-羟基-丙基)-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(3-羟基-丙基)-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-((S)-2-羟基-丙基)-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[(S)-4-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[(R)-4-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
5-氯-N2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-N4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-嘧啶-2，4-二胺，
5-氯-N4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基)-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-嘧啶-2，4-二胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(4-氟-2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-[5-氯-4-(1，1-二氧代-1λ6-二氢苯并噻喃-8-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-溴-2-[2，4-二甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{4-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-{5-溴-2-[2-甲氧基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2，4-二甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯磺酰胺，
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-乙氧基-乙基)-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(7-甲氧基-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-N-丙基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
7-{5-氯-2-[4-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
5-氯-N2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N4-[2-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丁基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-N-甲基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-N-甲基-苯磺酰胺，
7-(5-氯-2-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
2-(5-溴-2-{2-甲氧基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
8-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-甲氧基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
7-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-{5-氯-2-[4-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-((S)-4-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-((R)-4-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
8-(5-氯-2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，
5-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺，
5-氯-N2-{4-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-苯基}-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[4-((R)-3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((S)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[4-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-异丙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，
2-{5-氯-2-[2-环丙基甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺，及其盐。
5.制备根据权利要求1至4任意一项的式I化合物的方法，包括使式II化合物
Figure A2005800368880014C1
其中R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义，Y是离去基团，
与式III化合物反应，
Figure A2005800368880014C2
其中R7、R8、R9和R10如权利要求1所定义；
如果需要，转化其中取代基具有如权利要求1所定义的含义的式I化合物为另一种如权利要求1所定义的式I化合物；和
回收所得式I化合物的游离形式或盐形式，在需要时转化所得式I化合物的游离形式为所需的盐，或者转化所得盐为游离形式。
6.药物组合物，包含根据权利要求1至4任意一项的式I化合物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
7.根据权利要求1至4任意一项的式I化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防肿瘤疾病和免疫系统障碍。
8.包含治疗有效量的根据权利要求1至4任意一项的式I化合物和一种或多种其他药物物质的组合，所述其他药物物质可用于治疗肿瘤疾病或免疫系统障碍。
9.在有需要的受治疗者中治疗肿瘤疾病和免疫系统障碍的方法，包括给予有效量的根据权利要求1至4任意一项的式I化合物或者包含它们的药物组合物。
10.根据权利要求1至4任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防对FAK、ALK和/或IGF-1受体抑制有响应的疾病。
11.根据权利要求10的用途，其中所要治疗的疾病选自增殖疾病。
12.根据权利要求11的用途，其中所要治疗的增殖疾病选自乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠的肿瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102131788B (zh) * 2008-04-07 2014-03-19 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN106699743A (zh) * 2015-11-05 2017-05-24 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
CN106905303A (zh) * 2017-03-16 2017-06-30 北京师范大学 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用
CN108047204A (zh) * 2018-01-08 2018-05-18 沈阳药科大学 2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN110835320A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 江苏奥赛康药业有限公司 二氨基嘧啶类化合物及其应用

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BR0313059B8 (pt) 2002-07-29 2021-07-27 Rigel Pharmaceuticals composto, e, composição farmacêutica
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
WO2007028445A1 (en) * 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
GB0517329D0 (en) * 2005-08-25 2005-10-05 Merck Sharp & Dohme Stimulation of neurogenesis
ES2637592T3 (es) 2006-04-14 2017-10-13 Cell Signaling Technology, Inc. Defectos de genes y quinasa ALK mutante en tumores sólidos humanos
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
CA2656290A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
PL2091918T3 (pl) * 2006-12-08 2015-02-27 Novartis Ag Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej
BRPI0722383A2 (pt) * 2006-12-08 2012-06-05 Irm Llc compostos inibidores de proteìna quinase, composições contendo os mesmos bem como seus usos
AU2007337088A1 (en) * 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
KR20150089099A (ko) 2007-07-05 2015-08-04 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
MX2010000658A (es) * 2007-07-16 2010-03-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina 934.
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
WO2009143389A1 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
AU2009261764B2 (en) 2008-06-17 2013-01-10 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX360970B (es) 2008-06-27 2018-11-23 Avila Therapeutics Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
JO3067B1 (ar) * 2008-10-27 2017-03-15 Glaxosmithkline Llc بيرميدينات بيرازولو امينو كمثبطات ل fak
WO2010093787A2 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Northwestern University Aminopyridine dimer compounds, compositions and related methods for neuronal nitric oxide synthase inhibition
US8932842B2 (en) 2009-02-11 2015-01-13 Northwestern University Aminopyridine dimer compounds, compositions and related methods for neuronal nitric oxide synthase inhibition
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
US8486933B2 (en) * 2009-05-27 2013-07-16 Abbvie Inc. Pyrimidine inhibitors of kinase activity
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
US20120142667A1 (en) * 2009-06-10 2012-06-07 Nigel Ramsden Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
EP2443095A1 (en) * 2009-06-18 2012-04-25 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
EP2603081B1 (en) 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
ES2635713T3 (es) 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
ES2645508T3 (es) 2010-11-29 2017-12-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Inhibidores de cinasa macrocíclica
DK2651918T3 (en) * 2010-12-17 2017-10-23 Novartis Ag Crystalline forms of 5-chloro-N2- (2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl) -N4- [2- (propane-2-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2,4 diamine
US8546443B2 (en) * 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
BR112013019643B1 (pt) * 2011-02-02 2022-04-19 Novartis Ag Uso de inibidores de álcali
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
MX360404B (es) 2011-05-04 2018-10-31 Ariad Pharma Inc Compuestos para inhibir la proliferacion celular en canceres transmitidos por egfr.
WO2012175711A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for predicting the responsiveness of a patient affected with an osteosarcoma to a chemotherapy
WO2013063401A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
CN104302178B (zh) 2012-03-15 2018-07-13 西建卡尔有限责任公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式
PL2825042T3 (pl) 2012-03-15 2019-02-28 Celgene Car Llc Sole inhibitora kinazy receptora czynnika wzrostu naskórka
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
KR101582852B1 (ko) * 2012-05-24 2016-01-07 서울대학교 산학협력단 타우 단백질 매개 신경 퇴행성 질환 치료제
KR101446742B1 (ko) * 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2014071832A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN104109149B (zh) * 2013-04-22 2018-09-28 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2016009974A (es) 2014-01-31 2016-10-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de diaminopirimidina bencensulfona y sus usos.
EP3099693A4 (en) 2014-01-31 2017-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
BR112017002369A2 (pt) 2014-08-08 2017-12-05 Dana Farber Cancer Inst Inc derivados de diazepana e usos dos mesmos
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
JP2018508524A (ja) * 2015-03-04 2018-03-29 ノバルティス アーゲー ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
CN106146525B (zh) * 2015-04-10 2018-11-02 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
CA2986441A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CZ2015613A3 (cs) 2015-09-09 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy Ceritinibu
CN108472299A (zh) 2015-09-11 2018-08-31 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 乙酰胺噻吩并三唑并二氮杂环庚三烯及其用途
BR112018004618A2 (pt) 2015-09-11 2018-09-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas
MX2018006499A (es) 2015-11-25 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos.
CN108689994A (zh) * 2017-07-01 2018-10-23 浙江同源康医药股份有限公司 用作alk激酶抑制剂的化合物及其应用
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003231231A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
AU2004272288B2 (en) * 2003-09-18 2008-11-13 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102131788B (zh) * 2008-04-07 2014-03-19 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN106699743A (zh) * 2015-11-05 2017-05-24 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
CN106699743B (zh) * 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
CN106905303A (zh) * 2017-03-16 2017-06-30 北京师范大学 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用
CN108047204A (zh) * 2018-01-08 2018-05-18 沈阳药科大学 2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN110835320A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 江苏奥赛康药业有限公司 二氨基嘧啶类化合物及其应用

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