CN110835320A - 二氨基嘧啶类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式I所示的二氨基嘧啶类化合物，该类化合物可作为三突变型(敏感突变/T790M/C797S)EGFR激酶抑制剂，用于预防和/或治疗肿瘤。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种二氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用。
背景技术
表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶(Receptor Protein Tyrosine Kinases，RPTKs)，在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。大部分的非小细胞肺癌(Non-small-celllung cancer，NSCLC)患者存在EGFR过量表达，对EGFR的抑制能显著提高部分患者的生存期。
EGFR的常见突变可以分为两大类，一类是药物敏感突变，即突变后可以使用抗肿瘤靶向药物，例如19外显子缺失、21外显子L858R突变；另一类是耐药突变，即突变后对某种抗肿瘤靶向药物耐药，例如20外显子T790M突变、20外显子C797S突变。
第一代EGFR小分子抑制剂在携带EGFR敏感突变的患者中获得了显著的临床疗效，延长了生存期。但获益患者在使用药物10～12个月后，大部分患者会产生耐药。其中，超过50％的耐药患者是由于EGFR发生了T790M二次突变产生耐药。相比L858R敏感突变的EGFR，L858R/T790M二次突变的EGFR对ATP的亲和力更强，而第一代药物均是ATP竞争性抑制剂，因此导致药物耐药。
第二代EGFR不可逆抑制剂虽然在临床前研究获得较好的结果，但对野生型EGFR(EGFRWT)缺乏选择性，具有较大毒性。2013年FDA批准的EGFR不可逆抑制剂Gilotrif虽然对携带激活性EGFR突变(L858R，del E746-A750)的晚期NSCLC病人有效，但在临床最大耐受剂量(MTD)下，仍无法解决EGFRT790M突变引起的临床耐药。
第三代克服EGFRT790M耐药的不可逆抑制剂Osimertinib(AZD9291)，在临床上能够有效治疗表皮生长因子受体T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。尽管Osimertinib在临床上治疗EGFRT790M突变的非小细胞肺癌取得了较大的成功，但是部分受益患者在经过9～14个月治疗后又出现了耐药的现象(Nature Medicine 2015,21(6),560-562)。经研究发现，高达40％的耐药患者由于(EGFR)C797S点突变导致了Osimertinib耐药。进一步的机制研究表明，(EGFR)C797S的点突变使797位的半胱氨酸转变为丝氨酸，导致Osimertinib无法与靶蛋白形成共价结合，最终引起耐药。目前临床尚缺乏针对新突变(C797S)单独用药有效的EGFR抑制剂。
因此，迫切需要新类型，高选择性的EGFR抑制剂来解决(EGFR)C797S点突变导致的药物耐药性等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的二氨基嘧啶类化合物，该类化合物能够选择性抑制突变型EGFR的活性，可以克服现有EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)的耐药性问题。
本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自
Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-；
R1a、R1d独立地选自C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基；R1b、R1c、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基；
R2a、R2b、R2c独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C2-C4烯基、卤素取代的C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素取代的C2-C4炔基、硝基、氰基、苯基、吡啶基；
R3选自氢、卤素、甲基、卤素取代的甲基、乙基、卤素取代的乙基、甲氧基、卤素取代的甲氧基；
R4a、R4b独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C2-C4烯基、卤素取代的C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素取代的C2-C4炔基、硝基、氰基、苯基、吡啶基；
基团Cy选自
Ya、Yb、Yc、Yd、Ye、Yf、Yg、Yh、Yi、Yj独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-；
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h独立地选自氢、卤素、甲基、卤素取代的甲基、乙基、卤素取代的乙基、甲氧基、卤素取代的甲氧基；
R7a、R7b、R7c、R7d独立地选自氢、卤素、甲基、卤素取代的甲基、乙基、卤素取代的乙基、甲氧基、卤素取代的甲氧基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i、R6j独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C2-C4烯基、卤素取代的C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素取代的C2-C4炔基、硝基、氰基、苯基、吡啶基；
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8i、R8j独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C2-C4烯基、卤素取代的C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素取代的C2-C4炔基、硝基、氰基、苯基、吡啶基；
R9a、R9c、R9e、R9g、R9i独立地选自5～7元的单环(A)、7～11元的螺环(A)、7～10元的桥环(A)，所述单环(A)、螺环(A)、桥环(A)上含有1个或2个或3个氮杂原子，所述单环(A)、螺环(A)、桥环(A)上任选地含有1或2个独立地选自氧、硫的杂原子；
所述单环(A)、螺环(A)、桥环(A)上的C或N任选独立地被一个或多个选自C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、-(CH2)m-NR12R13、3～6元的单环(B)的取代基取代；
所述单环(B)含有0个或1个或2个氮杂原子；所述单环(B)含有0个或1个或2个独立地选自氧、硫的杂原子；所述单环(B)上的C或N任选独立地被一个或多个选自C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、-(CH2)n-NR14R15的取代基取代；
m为0、1、或2；R12、R13独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基；
n为0、1、或2；R14、R15独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基；
R10b、R10d、R10f、R10h、R10j、R11b、R11d、R11f、R11h、R11j独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、-(CH2)p-NR16R17；
p为1、2或3；R16、R17独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基。
在一优选例中，R7a、R7b、R7c、R7d独立地为氢。
在一优选例中，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8i、R8j独立地为氢。
在一优选例中，所述5～7元的单环(A)选自
在一优选例中，所述7～11元的螺环(A)选自
在一优选例中，所述7～10元的桥环(A)选自
在一优选例中，所述3～6元的单环(B)选自
在一优选例中，R1选自
在一优选例中，Xa、Xb、Xf、Xg独立地选自化学键、-CH2-、或-CH2-CH2-。
在一优选例中，R1a选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基；R1b、R1c、R1h、R1i、R1j独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基。
在一优选例中，R2a、R2b、R2c独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基。
在一优选例中，R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基。
在一优选例中，所述化合物
选自：
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，包括：
治疗有效量的如本发明的第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供如本发明的第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途：在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。即，应用于预防和/或治疗肿瘤。
在一优选例中，所述肿瘤为EGFR基因突变的恶性肿瘤。
在一优选例中，所述肿瘤为EGFR敏感突变/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌；更具体的为EGFRL858R/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌、EGFR19del/T790M/C797S的非小细胞肺癌。
本发明的提供二氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐具有以下优点和有益效果：
本发明的化合物可以选择性抑制突变型EGFR的活性，是一类新颖的能够克服现有EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的并具有选择性和良好药代性质的蛋白激酶抑制剂。本发明的化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长。本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物(如吉非替尼(Gefitinib)，厄洛替尼(Erlotinib)，尤其是奥希替尼(Osimertinib))诱发的耐药问题，主要用于现有第三代EGFR小分子抑制剂类抗非小细胞肺癌药物Osimertinib(AZD9291)，Olmutinib(HM6171)，Rociletinib(CO-1686)等诱发的第797位半胱氨酸突变成丝氨酸(C797S)耐药。本发明的化合物可用于防止各种肿瘤的术后复发，以及进一步的巩固治疗，达到延长肿瘤患者的生存期、提高其生活质量和抑制肿瘤恶化的目的。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明包括式I化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐。游离形式指非盐形式的化合物。本发明化合物的药学上可接受的盐，意指本发明化合物和无机/有机酸(或者无机/有机碱)反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成；例如，通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂(或适当溶剂组合)中反应制备碱性化合物的盐；类似的，例如，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。Berg等，PharmaceuticalSalts，Journal of Pharmaceutical Sciences，1977:66:1-19，更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及典型的药学上可接受的盐的制备。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子；则消旋体、单个的异构体，及其组合都包括在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有双键，则Z构型、E构型都包括在本发明的范围之内。
本发明化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
本发明化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，溶剂化形式包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何载体介质。
“活性物质”、“活性成分”、或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指能达到预期效果的药物或药理学活性剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
“烷基”意指具有特定碳原子数目的支链的或直链的饱和脂肪烃基。只有碳和氢两种元素的化合物称为碳氢化合物，简称为烃。
“Cx-Cy”基团指包括x～y个碳原子的基团。例如“C1-C4烷基”包括以直链或支链排列的具有1、2、3或4个碳原子的烷基；包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基。
“卤素”意指氟、氯、溴、或碘。
“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。“C3-C6烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团；例如“C1-C4烷氧基”指-O-C1-C4烷基。
“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烃基。“C2-C4烯基”包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁间二烯基等。
“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烃基。“C2-C4炔基”包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
“环”可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的；包括但不限于环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基、或杂芳基；包括但不限于单环、螺环、或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。
“螺环”是指单环之间共用一个环原子(称为螺原子)的多环；“桥环”是指共用两个或两个以上环原子的多环。
由碳原子和至少一个其他原子所组成的环称为杂环，环内碳原子以外的原子称为杂原子，常见的杂原子为氮、氧、硫。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“(取代基)取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
当任何变量(例如R1等)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。
要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本发明中，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”或“由…构成”。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以参照如下反应流程制备得到：
“Lg”代表“离去基团(leaving group)”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括卤素(如氯、溴、碘)，磺酸酯基(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等)，酰氧基(如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等)等。
通过本领域技术人员所熟知的合成方法来制备本发明化合物时，可能依据需要而使用保护基。术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene著，Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Edition)，2007年，该书系统的介绍了有机合成中的保护基。
制备例1
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(1mmol)、2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯胺(1.2mmol)及对甲苯磺酸一水合物(1.5mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(10ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.03(s,1H),7.83(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.7,7.3,1.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.39–7.28(m,1H),6.82(s,1H),4.54(p,J＝6.0Hz,1H),3.49(p,J＝6.7Hz,1H),3.09–2.95(m,2H),2.71(tt,J＝11.7,3.6Hz,1H),2.61(td,J＝11.9,2.6Hz,2H),2.12(s,3H),1.64–1.45(m,4H),1.22(d,J＝6.0Hz,6H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H).
MS m/z(ESI,[M+H]+):558.2.
实施例1
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例2
称取2-氟-5-硝基甲苯(100mmol)于250ml烧瓶中，加入二甲亚砜(100ml)搅拌溶解，依次加入碳酸钾(150mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(150mmol)及四丁基氟化铵(1.0M的四氢呋喃溶液)(5ml)，升温反应，反应温度为100℃，反应时间为6-12h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，将反应液倒入水(300ml)中，乙酸乙酯(400ml)萃取三次，有机相以水及饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，所得浓缩物柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/100至1/30)，得N1,N1,N2-三甲基-N2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺。
称取N1,N1,N2-三甲基-N2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(93mmol)于500ml烧瓶中，加入甲醇(180ml)，于室温下搅拌溶解，加入Pd/C(20％wt)，置换氢气，于室温下搅拌反应12-24h，TLC监控至原料反应完全，过滤除去Pd/C，减压浓缩滤液，即得N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N1，2-二甲基苯基-1,4-二胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N1，2-二甲基苯基-1,4-二胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例3
依次称取2-溴-5硝基甲苯(10mmol)，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(20mmol)及碳酸钠(30mmol)于100ml烧瓶中，加入1,4-二氧六环(45ml)及水(5ml)，开启搅拌，置换氮气，加入双三苯基磷二氯化钯(1mmol)，置换氮气，加热反应，反应温度100℃，反应时间5-12h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，将水(100ml)加入反应液中，乙酸乙酯(150ml)萃取三次，有机相以饱和食盐水洗涤一次，浓缩有机相，所得浓缩物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/9至1/4)，得t-丁基4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。
称取t-丁基4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(9.15mmol)于100ml烧瓶中，加入甲醇(18ml)，于室温下搅拌溶解，加入Pd/C(20％wt)，置换氢气，于室温下搅拌反应12-24h，TLC监控至原料反应完全，过滤除去Pd/C，减压浓缩滤液，即得t-丁基4-(4-胺基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、t-丁基4-(4-胺基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例4
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、1-(4-胺-2-甲基苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例5
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺环[5,5]十一烷-3-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例6
参考实施例2类似制备方法可得3-甲基-4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺环[3,5]壬烷-3-基)苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺环[3,5]壬烷-3-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例7
参考实施例2类似制备方法可得3-甲基-4-(5-甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-(5-甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例8
参考实施例2类似制备方法可得3-甲基-4-(3-甲基-1,3-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-(3-甲基-1,3-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例9
参考实施例2类似制备方法可得(S)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、(S)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例10
参考实施例2类似制备方法可得(R)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、(R)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例11
参考实施例2类似制备方法可得3-甲基-4-((3S，5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-((3S，5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例12
参考实施例2类似制备方法可得3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-芳基)哌嗪-1-基)苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-芳基)哌嗪-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例13
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例14
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例15
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例16
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例17
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例18
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例19
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例20
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例21
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、1-(2-(二乙基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例22
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例23
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、t-丁基4-(4-胺基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸酯(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例24
参考实施例2类似制备方法可得3-甲基-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例25
参考实施例2类似制备方法可得(R)-t-丁基4-(4-胺基-2-氯苯基)2-甲基哌嗪-1-羧酸酯。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、(R)-t-丁基4-(4-胺基-2-氯苯基)2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例26
参考实施例2类似制备方法可得3-氯-4-(3-甲基-1,3-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-氯-4-(3-甲基-1,3-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例27
参考实施例2类似制备方法可得(R)-3-氯-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、(R)-3-氯-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例28
参考实施例2类似制备方法可得3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例29
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例30
参考实施例2类似制备方法可得3-甲基-4-(4-(吡咯啉-1-基)哌啶-1-基)苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-(4-(吡咯啉-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例31
参考实施例2类似制备方法可得3-甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯胺。
称取2,5-二氯-4-氨基-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-嘧啶(0.5mmol)、3-甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯胺(0.6mmol)及对甲苯磺酸一水合物(0.75mmol)于25ml烧瓶中，加入异丙醇(5ml)，升温搅拌，反应温度为85℃，反应时间12-18h，TLC监控至原料反应完全，降温至室温后，反应液直接制备液相纯化得目标化合物。
实施例1～实施例31目标化合物的1H NMR、MS测试结果如下表所示：
实施例32～实施例56
依据与制备例1相似的方法，通过实施例32～实施例56，获得如下化合物。
实施例62激酶活性检测
激酶：EGFR-WT(货号PV3872)、EGFR-T790M/L858R(货号PV4879)、EGFR-C797S(货号A33499)、EGFR-L858R/T790M/C797S(货号A33502)，均购自Thermo FisherScientific。
激酶分析试剂盒：Z′-LYTETM Kinase Assay Kit–Tyrosine 2Peptide(货号PV3191)，购自Thermo Fisher Scientific。
应用Z′-LYTETM技术(采用荧光进行检测、酶偶联形式，以磷酸化和非磷酸化多肽对蛋白水解切割的敏感性差异为基础)，采用荧光共振能量转移(FRET)原理，使用Z′LYTETMFRET肽类底物，二级反应检测化合物对激酶活性。将激酶倍比稀释后加入FRET肽，ATP，再加入不同浓度化合物，反应1h后，加入位点特异性蛋白酶，识别并切割非磷酸化的FRET肽，反应1h，使用400nm激发波长，检测445nm及520nm吸收。
将445nm检测值(Coumarin Emission，香豆素发射)除以520nm检测值(Fluorescein Emission，荧光素发射)即可获得发射系数(Emission Ratio)。
待测样品孔的磷酸化程度(％Phosphorylation)可以通过0％与100％磷酸化对照孔计算。
C100％＝100％磷酸化时的Coumarin Emission平均值
C0％＝0％磷酸化时的Coumarin Emission平均值
F100％＝100％磷酸化时的Fluorescein Emission平均值
F0％＝0％磷酸化时的Fluorescein Emission平均值
根据激酶活性与浓度关系曲线，计算IC50值；EGFR-L858R/T790M/C797S的IC50见表1。“+++”表示为IC50<100nm，“++”表示为100nm≤IC50<1000nm，“+”表示为IC50≥1000nm。
表1中Activity％表示待测化合物浓度为1μM时的磷酸化程度与不含化合物对照组磷酸化程度的百分比值，未设复孔。“+++”表示Activity％≤20，“++”表示20<Activity％≤40，“+”表示为40<Activity％≤60。
从表1可以看出本发明化合物表现出较高的激酶抑制活性，尤其相对于EGFR-WT，其对三突变型EGFR的抑制活性更强。
实施例63细胞活性实验
细胞株：A431(人表皮癌细胞株)、NCI-H1975(人非小细胞肺癌细胞株)，源自美国标准生物品收藏中心(ATCC)。方法：CCK8(Cell Counting Kit-8)法。
具体步骤如下：将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞接种于96孔培养板，培养24h细胞贴壁后，加入不同浓度的本发明的受试化合物，每个浓度设三复孔，并设定相应浓度的DMSO溶剂对照及无细胞对照孔。用药物处理细胞72h后，加入10μL的CCK8试剂，继续培养1-4h，使用酶标仪在450nm及650nm波长下测吸光度，每孔的实际吸光度值A＝OD450-OD650。
细胞存活率(％)＝[(As-Ac)/(Ab-Ac)]×100％
As：待测化合物孔(含细胞、含待测化合物)
Ab：溶剂对照孔(含细胞、不含待测化合物)
Ac：无细胞对照孔(不含细胞，不含待测化合物)
待测化合物做3倍梯度稀释，获得浓度从10μM到0.508nM10个浓度。将细胞存活率数据、待测化合物浓度输入GraphPad Prism 5Demo软件，使用非线性回归模型计算IC50值。结果如表2所示。“+++”表示为IC50<100nm，“++”表示为100nm≤IC50<1000nm，“+”表示为IC50≥1000nm。
从表2可以看出本发明化合物可以有效抑制A431、NCI-H1975肿瘤细胞的生长。表1
表2
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自
Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-；
R1a、R1d独立地选自C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基；R1b、R1c、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基；
R2a、R2b、R2c独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C2-C4烯基、卤素取代的C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素取代的C2-C4炔基、硝基、氰基、苯基、吡啶基；
R3选自氢、卤素、甲基、卤素取代的甲基、乙基、卤素取代的乙基、甲氧基、卤素取代的甲氧基；
R4a、R4b独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C2-C4烯基、卤素取代的C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素取代的C2-C4炔基、硝基、氰基、苯基、吡啶基；
基团Cy选自
Ya、Yb、Yc、Yd、Ye、Yf、Yg、Yh、Yi、Yj独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-；
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h独立地选自氢、卤素、甲基、卤素取代的甲基、乙基、卤素取代的乙基、甲氧基、卤素取代的甲氧基；
R7a、R7b、R7c、R7d独立地选自氢、卤素、甲基、卤素取代的甲基、乙基、卤素取代的乙基、甲氧基、卤素取代的甲氧基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i、R6j独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C2-C4烯基、卤素取代的C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素取代的C2-C4炔基、硝基、氰基、苯基、吡啶基；
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8i、R8j独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C2-C4烯基、卤素取代的C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素取代的C2-C4炔基、硝基、氰基、苯基、吡啶基；
R9a、R9c、R9e、R9g、R9i独立地选自5～7元的单环(A)、7～11元的螺环(A)、7～10元的桥环(A)，所述单环(A)、螺环(A)、桥环(A)上含有1个或2个或3个氮杂原子，所述单环(A)、螺环(A)、桥环(A)上任选地含有1或2个独立地选自氧、硫的杂原子；
所述单环(A)、螺环(A)、桥环(A)上的C或N任选独立地被一个或多个选自C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、-(CH2)m-NR12R13、3～6元的单环(B)的取代基取代；
所述单环(B)含有0个或1个或2个氮杂原子；所述单环(B)含有0个或1个或2个独立地选自氧、硫的杂原子；所述单环(B)上的C或N任选独立地被一个或多个选自C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、-(CH2)n-NR14R15的取代基取代；
m为0、1、或2；R12、R13独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基；
n为0、1、或2；R14、R15独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基；
R10b、R10d、R10f、R10h、R10j、R11b、R11d、R11f、R11h、R11j独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、-(CH2)p-NR16R17；
p为1、2或3；R16、R17独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R7a、R7b、R7c、R7d独立地为氢；
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8i、R8j独立地为氢；
所述5～7元的单环(A)选自
所述7～11元的螺环(A)选自
所述7～10元的桥环(A)选自
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述3～6元的单环(B)选自
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自
Xa、Xb、Xf、Xg独立地选自化学键、-CH2-、或-CH2-CH2-；
R1a选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基；R1b、R1c、R1h、R1i、R1j独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基；
R2a、R2b、R2c独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基；
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基。
5.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
治疗有效量的如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
7.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
8.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，应用于预防和/或治疗肿瘤。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为EGFR基因突变的恶性肿瘤。
10.据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为EGFR敏感突变/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2022206797A1 (zh) * | 2021-03-30 | 2022-10-06 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂及其组合物和用途 |
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2019
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