CN105153026A - 含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其制备方法。本发明含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌的药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及索拉非尼衍生物，具体地指一种含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。
索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)是拜尔和OnyxPHarmaceuticals公司开发的一种新型的的双芳基脲类小分子口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，分别于2005年12月和2007年10月被美国FDA快速审批用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝癌。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。该药是近10多年来世界上被批准用于治疗晚期肾癌的第一个新药，也是医疗界第一次找到能够延长晚期肝癌患者生命的药物。
近几年，索拉非尼衍生物及相关报到急剧增加。其中，BMS-794833，作为Met/VEGFR2双重抑制剂，其IC50分别为1.7nM/15nM，目前处于临床I期。其与索拉非尼的主要区别在于双芳基脲部分，BMS-794833是将双芳基脲用苯基氧代四氢吡啶酰胺替换，用氨基吡啶替换吡啶N-甲基甲酰胺。Cabozantinib(XL184,BMS-907351)(Mol.CancerTher.2011,10,2298.)是一种有效的VEGFR2抑制剂，，在无细胞试验中IC50为0.035nM，也能有效抑制c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC50分别为1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM，14.3nM和7nM。其是将索拉非尼的吡啶环用喹啉替代，用N'，N-二苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺替换索拉非尼的双芳基脲结构得到。Foretinib(GSK1363089)是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met和KDR作用最强，在无细胞试验中IC50分别为0.4nM和0.9nM。对Ron，Flt-1/3/4，Kit，PDGFRα/β和Tie-2作用效果稍弱，对FGFR1和EGFR几乎没有抑制活性。目前处于临床Ⅱ期。其与Cabozantinib的主要区别在于喹啉环侧链以及苯氧基上是否有卤素。Sorafenib，BMS-794833，Cabozantinib，Foretinib结构见式一。
本发明中，我们以索拉非尼为先导化合物，将双芳基脲用苯基吡啶酰胺或嘧啶酰胺替换，设计合成一系列含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，其具有良好的抗肿瘤作用，大部分化合物具有与索拉菲尼相当的抗肿瘤活性，部分化合物的生物活性优于索拉菲尼，具有潜在的开发价值，有望开发出候选抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明提供一种如通式所示的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，通式如下：
其中：
R为1～4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基；
A环为6元杂环，其中X、Y、Z、W、M独立地为C、N、O或S，A环上任意位置被芳环或杂环Ar取代；
Ar为苯基、萘基、5～10元杂芳基、5～10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1～3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1～C4)烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及如上述通式的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
R选自氢、氟、氯、溴或碘；
X、Y、Z、W、M独立地为C或N；
Ar为苯基、5～10元杂芳基，所述苯基和杂芳基含有1～3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及如上述通式的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
R选自氢或氟；
X、Y、Z、W、M独立地为C或N；
Ar为苯基、5～10元杂芳基，所述苯基和杂芳基含有1～3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R1取代；
R1选自自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或环丙酰基。
本发明如上述通式的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药选自下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氯苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氟苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲氧基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-叔丁基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲基苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-叔丁基苯基)吡啶酰胺、
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺、
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氟苯基吡啶酰胺、
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对甲苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对甲氧基苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对乙基苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对氯苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对氟苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对甲氧基苯基吡啶酰胺。
本发明如上述通式的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲基苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对甲苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对甲氧基苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对乙基苯基嘧啶-4-甲酰胺。
下面的合成路线描述了本发明的上述通式的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物的制备，所有的原料都是通过路线1中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明全部最终含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物都是通过路线1中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。路线1中应用的全部可变因数如下文的定义。
路线1目标化合物的合成路线
按照本发明的上述通式的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，可按照路线1方法由化合物10、13或16和4缩合制备得到；其中关键中间体4由2-吡啶甲酸为原料经氯代、酰胺化、取代反应制备得到，中间体10、13的制备以取代苯乙酮为原料，经缩合、环合、甲酰化以及酰胺水解和酰化反应得到，中间体16的制备以4-溴或5-溴吡啶甲酸为原料，经suzuki偶联、酰化反应得到；关键中间体10、13或16和4在室温下缩合即可得到目标化合物。
其中化合物1～16的取代基的定义同上述通式的化合物。反应式所示其他化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上述通式的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是上述通式的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上述通式的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上述通式的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10～500mg，优选为50～300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10～500mg上述通式的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病，如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞H460、人前列腺癌细胞PC-3，结肠癌细胞HT-29活性实验，本发明化合物对肺癌细胞、前列腺癌细胞以及结肠癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌的药物。
通过对VEGFR激酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制VEGFR激酶活性，对VEGFR2/KDR高表达的肺癌细胞、人前列腺癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌、前列腺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但它们不对本发明构成限定。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
本发明实施例1～36的结构式如下表1所示。
表1实施例1～36的结构式
实施例1
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氯苯基吡啶酰胺
步骤a4-氯吡啶甲酰氯(式2)
将10g(0.081mol)2-吡啶甲酸与1.3g(0.013mol)溴化钠和13mL氯苯置于250mL三颈瓶中，升温之50℃后，缓慢滴加24mL二氯亚砜，滴加完毕继续搅拌3分钟，升温之85℃，回流20h。反应完毕，减压蒸除溶剂及过量的二氯亚砜，加入15mL甲苯搅拌5min后，蒸除溶剂后，得黄色油状液体，即4-氯吡啶甲酰氯，再加入50mL甲苯，该溶液直接用于下步反应。
步骤b4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(式3)
将33％的甲胺水溶液30mL至于250mL圆底烧瓶，在冰水浴中缓慢滴加步骤a制得4-氯吡啶甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕，室温搅拌6h。6h后反应液抽滤，滤液甲苯层以60mL水分三次洗涤；水层用20mL甲苯分两次洗涤，合并甲苯层，减压蒸干溶剂得棕色油状液体。油状液体溶于60mL四氢呋喃中，缓慢加入25mL36％浓盐酸，并控温10～20℃,析出粉色固体，加毕同温搅拌1h后，抽滤。滤饼溶于80mL水中，以20％NaOH溶液调节PH＝7，并控温15～20℃，调毕同温搅拌1h，析出淡黄色固体，抽滤洗涤并于20℃以下干燥，得到4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。前两步合并收率70％左右。纯度95％。m.p.:34-36℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H).
步骤c4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(式4)
将步骤b得到4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(5g，0.029mol)、对羟基苯胺溶于50mLDMF，室温搅拌下加入NaI和叔丁醇钾。加毕，升温至90℃回流5h。
将反应液冷却至10～20℃，同温加浓盐酸至析出大量褐色固体，然后同温搅拌1小时，抽滤，滤饼至于二氯甲烷中搅拌30分钟，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗。将滤饼溶于水，10-20℃下用20％NaOH水溶液调至pH＝7-8，析出褐色油状物，同温搅拌至固化，固化后抽滤，滤饼置于5％NaOH水溶液中，室温搅拌20min后抽滤，一大量水洗至滤液为无色，的灰色固体，抽滤，干燥，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺，纯度在98％左右，收率为55-60％。
ESI-MS[M+H]m/z:243.10；m.p.:105-107℃。
步骤l4-(4-氯苯基)-2-吡啶甲酸(式15)的制备
将4-溴-2-吡啶甲酸(3.022g，0.015mol)，4-氯苯基硼酸(2.761g，0.023mol)和无水碳酸钠(4.875g，0.046mol)溶于100mL二氧六环和30mL水中，通氮气10min，加入催化剂双三苯基磷二氯化钯(0.54g，0.76mmol)，升温至90℃反应8h。反应液抽滤，滤液蒸干，加水100mL搅拌30min抽滤，滤液用盐酸调至pH3～4，搅拌30min后抽滤，得白色固体2.343g，即4-(4-氯苯基)-2-吡啶甲酸，收率78.9％。
步骤m4-(4-氯苯基)-2-吡啶甲酰氯(式16)的制备
将4-(4-氯苯基)-2-吡啶甲酸(0.152g，1eq)溶于5mL二氯甲烷中，室温下缓慢滴加5mL草酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕反应30min，得到4-(4-氯苯基)-2-吡啶甲酰氯的二氯甲烷溶液，留待下一步备用。
步骤nN-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氯苯基吡啶酰胺
将0.116g(0.47mmol)式4中间体溶于10mL二氯甲烷溶液，将步骤m制得4-(4-氯苯基)-2-吡啶甲酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴入，室温反应30min，反应液用碳酸钾溶液洗涤干燥旋干后加入异丙醇洗涤，抽滤干燥得目标化合物0.113g，即N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺。
ESI-MS[M+Na]m/z:481.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),8.83(s,1H),8.79(s,1H),8.52(d,J＝4.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.09(d,J＝6.9Hz,2H),8.03(s,1H),7.95(d,J＝6.7Hz,2H),7.63(d,J＝6.7Hz,2H),7.42(s,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,2H),7.17(s,1H),2.79(s,3H).
按照实施例1的方法，首先以不同取代的芳环或芳杂环为原料制得式16化合物，然后再与中间体4按照步骤n的方法进行反应；以不同取代5-苯基-2-吡啶甲酸替换4-苯基-2-吡啶甲酸，然后再与中间体4按照步骤n的方法进行反应，分别制得实例2～10、15～26、32～36化合物。
实施例2
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:461.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),8.80(d,J＝4.9Hz,2H),8.53(d,J＝5.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),8.01(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(s,1H),2.80(d,J＝4.5Hz,3H),2.40(s,3H).
实施例3
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:463.2；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),8.82(t,J＝4.5Hz,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.43(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,2H),8.02(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),7.94–7.88(m,2H),7.56(ddd,J＝10.8,9.8,5.4Hz,3H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.26(d,J＝9.0Hz,2H),7.18(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例4
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氟苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:481.2；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),8.81(d,J＝4.6Hz,2H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.16–8.05(m,2H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,3H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(s,1H),2.79(d,J＝4.3Hz,3H).
实施例5
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲氧基苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:477.3；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.79(d,J＝4.7Hz,1H),8.76(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(d,J＝5.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.97(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),7.20–7.16(m,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),3.85(s,3H),2.80(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例6
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:481.2；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),8.85(d,J＝5.0Hz,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.08(dd,J＝12.6,6.9Hz,3H),7.85–7.75(m,2H),7.63(dd,J＝14.3,7.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.21–7.16(m,1H),2.80(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例7
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-叔丁基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:519.2.
实施例8
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:475.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.78(s,2H),8.51(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,3H),7.68(s,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,3H),7.18(d,J＝11.5Hz,3H),2.79(s,3H),2.34(s,3H),2.26(s,3H).
实施例9
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:531.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.90(s,1H),8.82(s,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),8.11(d,J＝7.7Hz,2H),7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.42(s,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(s,1H),2.80(s,3H).
实施例10
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:499.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),8.94(d,J＝4.4Hz,1H),8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.90(d,J＝4.9Hz,1H),7.88–7.82(m,1H),7.54(s,1H),7.31(dd,J＝19.0,8.1Hz,3H),7.25–7.20(m,1H),2.81(d,J＝4.6Hz,3H).
实施例11
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲基苯基嘧啶-2-甲酰胺
步骤d(E)-3-(二甲基氨基)-1-对甲苯基丙-2-烯-1-酮(式6)
将18.9g(0.1mol)苯乙酮与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)(39.8mL，0.3mol)混合加热至80℃反应8～12h。TLC点板检测反应完全，冷却至室温，加入200mL石油醚，室温搅拌30min，抽滤干燥得黄色固体，收率82％。
步骤e4-对甲苯基嘧啶(式7)
将醋酸甲脒(9.9g，0.096mol)，乙醇钠(10.9g，0.16mol)溶于乙醇(300mL)，升温至70℃，缓慢加入(E)-3-(二甲基氨基)-1-对甲苯基丙-2-烯-1-酮，回流反应15～20h。TLC点板检测反应完全，旋干溶剂，残余物用二氯甲烷(300mL)和水(30mL×3)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，旋蒸得黄色固体，收率53％。
步骤i4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺(式11)
将4-对甲苯基嘧啶(0.06mol)与甲酰胺(200mL)混合，于0～10℃加入浓硫酸(20mL)，在0～10℃下逐滴加入30％的H2O2(50mL)和饱和的硫酸亚铁(aq.100mL)。10～15℃下搅拌反应30min，加入2000mL水，用氢氧化钾溶液调节pH至9，用二氯甲烷(200mL×3)萃取干燥，旋蒸得米黄色固体，收率47％。
步骤j4-对甲苯基嘧啶-2-羧酸(式12)的制备
将4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺(0.025mol)和20％H2SO4(100mL)混合，于100℃加热反应5～10h。TLC点板检测反应完全，将反应混合物加入到冰水中剧烈搅拌，抽滤干燥得浅黄色固体，收率87％。
步骤k4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰氯(式13)的制备
将4-对甲苯基嘧啶-2-羧酸(0.152g，1eq)溶于5mL二氯甲烷中，室温下缓慢滴加5mL草酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕反应30min，得到4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰氯的二氯甲烷溶液，留待下一步备用。
步骤nN-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲基苯基嘧啶-2-甲酰胺
将0.116g(0.47mmol)式4中间体溶于10mL二氯甲烷溶液，将步骤k制得4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴入，室温反应30min，反应液用碳酸钾溶液洗涤干燥旋干后加入异丙醇洗涤，抽滤干燥得目标化合物0.127g，即N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲基苯基嘧啶-2-甲酰胺。
ESI-MS[M+H]m/z：440.2；m.p.:196.1-197.8℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.44(s,1H),8.89(s,1H),8.65–8.51(m,2H),8.25(d,J＝7.4Hz,2H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(s,1H),2.80(d,J＝4.1Hz,3H),2.42(s,3H).
按照实施例11的方法，首先以不同取代的苯乙酮为原料制得式13化合物，然后再与中间体4按照步骤n的方法进行反应，分别制得实例12～14、27～31化合物。
实施例12
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:426.2；m.p.:190.9-191.7℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),9.78(s,1H),9.29(s,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J＝6.0Hz,1H),8.19(d,J＝6.4Hz,2H),8.02(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(s,3H),7.33(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),3.01(d,J＝3.8Hz,3H).
实施例13
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:493.1；m.p.:285.6-286.3℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.58(s,1H),8.80(d,J＝4.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.61(d,J＝8.6Hz,2H),8.53(d,J＝5.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,2H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),2.80(d,J＝4.6Hz,3H).
实施例14
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:460.2；m.p.:172.3-173.5℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.45(s,1H),8.75(d,J＝4.4Hz,1H),8.64(s,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),2.74(d,J＝4.6Hz,3H).
实施例15
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:517.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H),8.78(s,1H),8.54(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J＝13.2Hz,1H),7.92(d,J＝11.4Hz,2H),7.89–7.80(m,1H),7.48(dd,J＝20.6,11.1Hz,2H),7.41(s,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),2.79(d,J＝4.3Hz,3H).
实施例16
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:495.2；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,2H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.18(d,J＝13.0Hz,1H),8.00(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(t,J＝10.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),7.22(d,J＝2.9Hz,1H),2.80(d,J＝4.6Hz,3H),2.39(s,3H).
实施例17
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-叔丁基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:537.2.
实施例18
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:511.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.89(s,1H),8.78(s,1H),8.55(s,2H),8.49(s,1H),8.15(d,J＝7.4Hz,2H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.87(s,1H),7.48(s,1H),7.41(s,1H),7.23(s,1H),2.79(s,3H).
实施例19
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:481.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.83(d,J＝5.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.55(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.18(d,J＝13.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.92(t,J＝9.2Hz,3H),7.63–7.52(m,3H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.23(s,1H),2.80(d,J＝3.8Hz,3H).
实施例20
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:499.1.
实施例21
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氟苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:501.1.
实施例22
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:513.1.
实施例23
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:517.1.
实施例24
N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:509.2.
实施例25
N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:481.1.
实施例26
N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:495.1.
实施例27
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:426.1.
实施例28
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对甲苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:478.1.
实施例29
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对甲氧基苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:494.1.
实施例30
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:498.1.
实施例31
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对乙基苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:492.2.
实施例32
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对氯苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:481.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),9.04(s,1H),8.77(s,1H),8.51(d,J＝5.5Hz,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝3.0Hz,1H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例33
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对甲苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:461.1；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),9.01(s,1H),8.77(s,1H),8.51(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝3.0Hz,1H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H),2.38(s,3H).
实施例34
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:463.2；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),9.04(s,1H),8.77(d,J＝4.6Hz,1H),8.51(d,J＝5.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝7.4Hz,2H),7.56(t,J＝7.3Hz,2H),7.52–7.47(m,1H),7.41(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝2.8Hz,1H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例35
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对氟苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:481.2；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),9.02(s,1H),8.77(s,1H),8.51(d,J＝5.5Hz,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.93–7.87(m,2H),7.43–7.39(m,2H),7.37(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.18–7.12(m,1H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例36
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对甲氧基苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:477.3；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),9.00(s,1H),8.77(s,1H),8.51(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(s,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝3.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),3.83(s,3H),2.79(d,J＝4.2Hz,3H).
本发明产物的药理研究
体外细胞毒活性
对按照本发明的上述通式的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、前列腺癌PC-3活性筛选，对照品索拉非尼按照文献所述方法制备得到。
1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、前列腺癌PC-3活性结果见表2。
化合物对VEGFR2/KDR酶抑制活性实验
1、溶液配制
1)待测化合物加1mLDMSO，配成10mM储存溶液。阳性化合物索拉非尼储存液浓度为10mM(溶于DMSO)，阳性化合物索拉非尼的储存液浓度为2mM(溶于DMSO)；
2)用DMSO稀释化合物储存液，配成2mM溶液(100X)；
3)取2μL2mM溶液，加入18μL反应液稀释化合物至200μM(10X)溶液；
4)在工作板中加入2μL上述溶液及18μL反应液，配成10X溶液；
5)取以上板中溶液1μL到检测板；
6)检测板的全抑制对照和零抑制对照孔中加入1μL激酶反应液，使得DMSO的浓度为10％。
2、实验步骤
1)孔板的布局
根据实验需要把384孔板布置好，其中：
a)HPE(全抑制对照)：不加激酶和化合物，加ATP，底物和1％DMSO；
b)ZPE(零抑制对照)：不加化合物，加激酶，ATP，底物和1％DMSO；
c)阳性对照化合物孔：加激酶，ATP，底物和不同浓度阳性化合物；
d)待测化合物孔：加激酶，ATP，底物和待测化合物。
2)所用试剂配制
4XATP：用反应液将ATP稀释至4X；
4X底物溶液：用反应液将底物稀释至4X；
2.5X激酶溶液：用反应液将激酶稀释至2.5X。
3)激酶反应
a)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物或各种激酶的阳性对照物)溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液；
b)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液；
c)将检测板1000rpm离心以混匀；
d)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2XATP-底物溶液；
e)按照布置每孔加入5μL上述2XATP-底物溶液；
f)将检测板1000rpm离心以混匀；
g)将检测板置于30℃反应1小时；
h)每孔加入10μLKinasegloplus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟；
i)每孔加入20μLKinaseDetection试剂，27℃放置30分钟；
j)Envision读取荧光数值。
注意:Kinasegloplus，ADP-Glo及KinaseDetection试剂使用之前需预置室温半小时。
4)原始数据分析
Prism5.0分析原始数据；
按照Bliss法计算化合物的抑制率和IC50。
实验结果如表2所示。表2中抑制率>＝80％，以“+++”表示，80％>抑制率>＝60％，以“++”表示，60％>抑制率>＝40％，以“+”表示，抑制率<＝40％，以“-”表示，“ND”表示未测试。
表2目标化合物体外抗肿瘤活性和酶活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的上述通式的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物索拉非尼。
本发明中上述通式的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
应用例1：片剂
以实施例11化合物5g，按照药剂学一般压片法加辅料10g混匀后，压制成50片，每片重300mg。
应用例2：胶囊剂
以实施例14化合物5g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料10g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例3：注射剂
以实施例1化合物5g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装50瓶。
应用例4：气雾剂
以实施例2化合物5g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成250mL的澄清溶液即得。
应用例5：栓剂
以实施例5化合物为例5g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂25颗。
应用例6：膜剂
以实施例8化合物为例5g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例8化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜50片。
应用例7：滴丸剂
以实施例12化合物为例5g，与明胶等基质25g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸500丸。
应用例8：外用搽剂
实施例13化合物为例5g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至100mL制得。
应用例9：软膏剂
以实施例17化合物5g，研细后与凡士林等油性基质250g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (8)
1.一种含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，其特征在于，其通式为：
其中：
R为1～4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基；
A环为6元杂环，其中X、Y、Z、W、M独立地为C、N、O或S，A环上任意位置被芳环或杂环Ar取代；
Ar为苯基、萘基、5～10元杂芳基、5～10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1～3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1～C4)烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基。
2.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：所述R选自氢、氟、氯、溴或碘；
X、Y、Z、W、M独立地为C或N；
Ar为苯基、5～10元杂芳基，所述苯基和杂芳基含有1～3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基。
3.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：所述R选自氢或氟；
X、Y、Z、W、M独立地为C或N；
Ar为苯基、5～10元杂芳基，所述苯基和杂芳基含有1～3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R1取代；
R1选自自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或环丙酰基。
4.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种：
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氯苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氟苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲氧基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-叔丁基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲基苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-叔丁基苯基)吡啶酰胺、
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺、
N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氟苯基吡啶酰胺、
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(2,6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对甲苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对甲氧基苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对乙基苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对氯苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对氟苯基吡啶酰胺、
N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-5-对甲氧基苯基吡啶酰胺。
5.一种根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物的制备方法，其特征在于：所述含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物按照如下反应路线，由化合物4和7在室温下缩合制备得到：
关键中间体4由2-吡啶甲酸为原料经氯代、酰胺化、取代反应制备得到，中间体10、13的制备以取代苯乙酮为原料，经缩合、环合、甲酰化以及酰胺水解和酰化反应得到，中间体16的制备以4-溴或5-溴吡啶甲酸为原料，经suzuki偶联、酰化反应得到；化合物1～16的取代基定义与目标化合物的通式的取代基定义相同。
6.一种如权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
7.一种如权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
8.一种如权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物，在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌的药物中应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20180202 Termination date: 20180821 |
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