CN109096250A - 含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开具有通式(I)结构的含哒嗪酮的4‑苯氧基吡啶类化合物及其应用。体外细胞活性实验证明，本发明所涉及的含哒嗪酮的4‑苯氧基吡啶类化合物对人肺腺癌A549、人胃癌细胞BGC‑823，人胃癌细胞MKN‑45、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT‑29具有良好的抑制作用。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制VEGFR2激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于VEGFR2激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及新的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。
背景技术
癌症，亦称恶性肿瘤，由于其不受正常机体生理调控，可以快速、无限制生长，致使机体组织和器官的结构与功能发生损坏，严重地威胁着人类的生命安全，据报道癌症死亡率已经超越心脑血管类疾病，居于所有疾病首位。2017年世界卫生组织(WHO)最新发布的《癌症早期诊断指南》显示，全球每年因癌症而丧生的人数就有880万，占全球每年人口死亡总数的六分之一左右，死者大多数在中低收入国家。同时，每年全球新发癌病例也达到了1400多万人，预计到本世纪三十年代这一数字将猛增到2100多万。其中将近60％发生在不发达地区及发展中国家。因此，寻找切实安全有效的癌症治疗手段和方法已经成为我国乃至全世界科学家努力的方向。随着肿瘤基因学等肿瘤相关科学的飞速发展，恶性肿瘤的发生机制被逐步阐明。抗肿瘤药物研发的重点，正在从传统的细胞毒类抗肿瘤药物转变为以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的新型靶向抗肿瘤药物研究。经过大量研究发现，以受体酪氨酸激酶及酪氨酸激酶传递信号的转导通路在肿瘤发生与生长的过程中起到重要作用。
索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)是拜尔和OnyxPHarmaceuticals公司开发的一种新型的双芳基脲类小分子口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。2005年12月20日，美国FDA批准索拉非尼用于晚期肾癌的治疗，十多年来这是第一种被用于医治晚期肾癌的新药，在治疗晚期肾癌的领域翻开了新的一页。2006年9月12日，中国SFDA批准索拉非尼在国内销售，2007年11月16日，美FDA批准可以把它用来治疗不能切除的肝细胞癌，2008年5月中国SFDA继美国批准后也批准其可用于肝细胞癌。此外，由于索拉非尼拥有广泛的抗肿瘤作用，也可以将它用在其他癌症，如乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤等癌症。研究表明索拉菲尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面是通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤细胞的生长。另一方面是通过抑制Raf激酶的活性，从而阻碍Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中信号的传递而作用于肿瘤细胞。此外，在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的对肺癌、胃癌和结肠癌具有良好抑制作用的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物。
本发明采用的技术方案是：本发明提供的一种含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，具有如下通式(Ⅰ)的结构：
其中：
R1为1-4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C3环烷基或烷氧基；
Ar为苯基、萘基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3为氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤素取代的C1-C6烷基。
优选的，R1为氢或卤素；
R2为氢、C1-C6烷基、C1-C3环烷基；
Ar为苯基，萘基，6-10元芳基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3为氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基。
更优选的，R1为氢或卤素；
R2为C1-C3烷基；
Ar为苯基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3为氢、卤素、羟基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基。
更优选的，R1为氢或卤素；
R2为甲基；
Ar为苯基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3为氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基。
更优选的，含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，具有如下结构式：
上述的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
上述的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
优选的，所述的癌症包括肺癌、胃癌和结肠癌。
上述的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由VEGFR2激酶异常高表达所引起的疾病药物中的应用。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(Ⅰ)含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指单环或多环的碳原子芳香环系，如苯基、萘基等；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明的有益效果是：本发明合成的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物通过体外抑制人肺腺癌A549、人胃癌细胞BGC-823，人胃癌细胞MKN-45、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT-29活性试验，本发明化合物对人非小细胞肺癌细胞、人胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防非小细胞肺癌和胃癌的药物。
下面的合成路线描述了本发明的通式(Ⅰ)衍生物的制备，所有的原料都是通过这些反应式中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下反应式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些反应式中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
(一)路线1
首先，按如下合成路线所示，合成中间体4。
(二)路线2
其次，按如下合成路线所示，合成中间体9。
(三)路线3
本发明通式(Ⅰ)衍生物，均可按照路线3的方法由相应的中间体4和相应的中间体9，通过缩合反应制备得到。
以上合成路线中所有中间体的取代基Ar、R1、R2都如上述中所定义。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
制备通法
步骤a 4-氯吡啶甲酰氯(式2)
将20g 2-吡啶甲酸与2.6g溴化钠和30mL氯苯置于500mL三颈瓶中，升温至50℃后，缓慢滴加48mL二氯亚砜，滴加完毕继续搅拌3分钟，升温至85℃，回流20h。反应完毕，减压蒸除溶剂及过量的二氯亚砜，加入30mL甲苯搅拌5min，蒸除溶剂后，得黄色油状液体，即4-氯吡啶甲酰氯，再加入100mL甲苯，该溶液直接用于下步反应。
步骤b 4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(式3)
在冰水浴条件下，将步骤a制得的4-氯吡啶甲酰氯的甲苯溶液缓慢滴加到60mL的33％的甲胺水溶液中，滴加完毕，室温搅拌8h，抽滤，分出甲苯层，水层分别用50mL甲苯萃取两次，合并所有收集的甲苯层，减压蒸干溶剂得棕色油状液体。油状液体溶于150mL四氢呋喃中，缓慢加入50mL浓盐酸，并控温20℃以下，析出粉色固体，加毕同温搅拌1h后，抽滤。滤饼溶于80mL水中，以20％NaOH溶液调节pH中性，并控温15～20℃，调毕同温搅拌1h，析出淡黄色固体，抽滤洗涤并于20℃以下干燥，得到4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤c 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(式4)
将步骤b得到的4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(10g，0.059mol)、对羟基苯胺(8.3g，0.076mol)溶于50mL DMF，室温搅拌下加入叔丁醇钾(13.2g，0.12mol)。加毕，升温至90℃回流5～10h。将反应液冷却至10～20℃，同温加浓盐酸至析出大量褐色固体，然后同温搅拌1小时，抽滤，滤饼置于200mL二氯甲烷中搅拌30分钟，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗。将滤饼溶于水，10～20℃下用20％NaOH水溶液调至pH7-8，析出褐色油状物，同温搅拌至固化，固化后抽滤，滤饼置于5％NaOH水溶液中，室温搅拌20min后抽滤，大量水洗至滤液为无色，得灰色固体，抽滤，干燥，得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺。MS(ESI)m/z(％):243.10[M+H]+。
步骤d 3-氧代-2-(2-苯基腙基)戊酸乙酯(式7)
向500mL的三颈瓶中加入25g苯胺及200mL水，开动搅拌，室温下缓慢滴加75mL浓盐酸，滴毕后冷却反应液，温度低于0℃时，向反应液中滴加NaNO2溶液(将22.3g亚硝酸钠置于80mL冰水)，控制滴速，使反应温度低于5℃，滴毕后，0～5℃反应30min，得苯胺的重氮盐溶液。向500mL三颈瓶中先后加入66g乙酸钠、100mL水、200mL无水乙醇，开动搅拌，待乙酸钠全溶后加入40.1g丙酰基乙酸乙酯，室温下搅拌30min，将所得溶液冷却至-3℃。搅拌下，将苯胺的重氮盐溶液滴加至该反应液中，保持反应液温度在-3℃左右。滴加过程中析出大量黄色固体，滴毕，0℃反应2h，抽滤得黄色固体，水洗滤饼至中性，常温减压干燥，得黄色粉末。MS(ESI)m/z(％):249.1[M+H]+.
步骤e 5-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯(式8)
向500mL三颈瓶中加入56g 3-氧代-2-(2-苯基腙基)戊酸乙酯、280mL甲苯，室温搅拌至全溶后加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛53.7g，85℃反应3h。反应液逐渐变为红黑色溶液，且有气泡放出，为甲醇。反应液降至室温，蒸干大部分溶剂，有灰色固体析出，抽滤，滤饼用甲苯洗涤。若颜色很深，可加入5v/m的甲苯打浆。抽滤得固体。
步骤f 5-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(式9)
室温下，向1000mL三颈瓶中加入11.63g氢氧化钠及600mL水，搅拌溶解后加入60g5-甲基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯，溶液呈淡黄色，升温至50℃，1h反应完全。将反应液降至室温，冰浴条件下用6mol/L的盐酸调节反应液pH至2，反应液中析出大量白色固体，搅拌2h，抽滤，滤饼用大量水洗至中性，干燥得固体。
步骤g含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物的合成通法
室温下，将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(1.0mmol)、5-甲基-4-氧代-1-取代芳基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(1.20mmol)、HATU(1.50mmol)，加入至10mL二氯甲烷中，开动搅拌，再向反应体系中加入3.00mmol三乙胺，薄层监测反应进程。待反应完全，将反应液倾入10％碳酸钾配水溶液中，分出有机相。水相用二氯甲烷萃取3次，分出有机相，合并所有有机相，依次分别用20％碳酸钾水溶液、水和饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。蒸干得到固体产品，柱层析分离得本发明通式(Ⅰ)结构的系列产物。
按照上述制备通法，分别制得实施例1–33化合物(见表一)。
表一
实施例34本发明产物的体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的通式Ⅰ的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物的部分化合物进行了体外抑制人肺腺癌A549、人胃癌细胞BGC-823，人胃癌细胞MKN-45、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT-29的抗肿瘤活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2.0mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养48h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制人肺腺癌A549、人胃癌细胞BGC-823，人胃癌细胞MKN-45、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT-29活性结果，以索拉非尼为阳(Sorafenib)性对照，结果见表二和表三。
表二
表三
VEGFR2酶活性试验
(1)根据实验需要先配置所用试剂：将待测化合物和对照物溶于DMSO中，再加入VEGFR2激酶缓冲液(试剂公司配置好的)稀释成目的浓度；将ULight-4E-BP1肽和ATP溶于激酶缓冲液中，以配成ULight-4E-BP1肽终浓度50nM和ATP终浓度是10.8μM的底物溶液；将EDTA和各自激酶的抗体，溶于激酶缓冲液中得到EDTA终浓度8mM和相对应的抗体终浓度2nM的测定溶液。
(2)设置阳性对照化合物孔、待测化合物孔和空白对照孔，其中阳性对照化合物孔加2.5ul激酶溶液，5ul底物溶液，2.5ul阳性化合物；待测化合物孔加2.5ul激酶溶液，5ul底物溶液，和2.5ul待测化合物；空白对照孔加2.5ul激酶缓冲液，震动以混匀，室温反应1h。每孔加入10μL含对应的抗体和EDTA的测定溶液，离心以便混匀，室温下放置平衡60min。在Envision 665nm激发波长下读取荧光数值，按照公式：百分抑制率＝(Lance信号值–min)/(max–min)×100％计算化合物百分抑制率(Min为无酶时Lance信号值；Max–DMSO为对照的Lance信号值)，通过MS Excel和Graphpad5.0将百分抑制率对浓度作图，求得IC50。
实施例化合物及阳性对照药索拉非尼为阳(Sorafenib)对VEGFR2激酶的抑制数据(见表四)。
表四：
从表二，表三和表四可以清楚地看出，本发明所要保护的通式(Ⅰ)的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性，部分化合物相当或优于对照药索拉非尼。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，结构式如通式(I)所示：
其中：
R1为1-4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基；
R2为氢、C1-C6烷基、C1-C3环烷基或烷氧基；
Ar为苯基、萘基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3为氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤素取代的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：
R1为氢或卤素；
R2为氢、C1-C6烷基、C1-C3环烷基；
Ar为苯基、萘基、6-10元芳基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3为氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求2所述的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：
R1为氢或卤素；
R2为C1-C3烷基；
Ar为苯基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3为氢、卤素、羟基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基。
4.根据权利要求3所述的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：
R1为氢或卤素；
R2为甲基；
Ar为苯基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R3所取代；
所述的R3为氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基。
5.根据权利要求1所述的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，具有如下结构式：
6.权利要求1所述的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
7.权利要求1所述的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的癌症为肺癌、胃癌和结肠癌。
9.权利要求1所述的含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由VEGFR2激酶异常高表达所引起的疾病药物中的应用。
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