CN102068430A - 1,6-二取代-β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/Raf激酶双重抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及1，6-二取代-β-咔啉类生物碱、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2/raf激酶双重抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及1，6-二取代-β-咔啉类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2/Raf激酶双重抑制剂的用途。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。许多细胞毒性药物治疗范围有限，且易引起治疗相关的不良反应。而靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。
肿瘤是一种复杂的疾病，其特征是多种遗传和分子的改变影响了细胞的增殖、存活和分化。肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路，这使得仅作用于一个靶点不能完全杀灭肿瘤细胞。因此在临床中需要作用于多个影响肿瘤生长重要环节的单一药物。
作用于多靶点的单一药物能同时作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点，产生多种药理活性。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说，多靶点药物具有更多优越性，可避免产生药物相互作用，作用全面，不良反应减少，且患者的依从性更佳。
细胞周期是细胞生命活动的基本过程，正常情况下，细胞在周期时相的变迁中进入增殖、分化、衰老和死亡等生理状态。如果细胞周期调控异常，细胞将进入病理状态，如细胞转化、癌变。目前，在人类细胞中，已发现13种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，CDKs是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它们分布在细胞周期的各个时相中，与细胞周期蛋白(cyclin)结合后发挥调节作用。其中CDKs是细胞周期调控的中心环节，cyclins和CKIs通过竞争性结合CDKs来调节细胞周期的进程。其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有密切的关系，抑制CDKs的活性，可抑制肿瘤的生长。在整个细胞周期进程中所有的CDKs都有着不可替代的作用，但由于CDK2是细胞周期越过G1/S期checkpoint，是启动S期DNA复制的关键调控因子，也是G2期运行的必要条件，因此选择性的CDK2抑制剂是当今CDKs抑制剂研究的主要方向。
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。Raf激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，Raf激酶的三种亚型包括Raf-1(C-Raf)、A-Raf 和B-Raf，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关，在Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路中扮演着非常重要的角色，它以一种GTP依赖的方式被上游Ras激活，活化的Raf使得MEK(MEK1/MEK2)激酶的两个丝氨酸残基磷酸化进而激活MEK，被激活的MEK接着磷酸化激活下游ERK(extracelluar signal-regulated kinase)激酶，导致ERK激酶进入细胞核内，引起细胞生物学反应。一旦该通路发生过度激活，引起的细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。如果抑制Raf激酶，就会抑制MEK/ERK信号转导通路，从而抑制特异性肿瘤细胞的繁殖，因此Raf已成为临床治疗肿瘤的重要新靶标。
寻找细胞周期蛋白依赖性激酶2/Raf激酶双靶点抑制剂是肿瘤治疗和药物开发的新方向，多项研究结果表明，多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物。在各种分子靶点中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。目前已有多种结构的多靶点丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物进入临床前或临床试验阶段。
发明内容
本发明在研究了大量具有选择性的CDK2和Raf小分子抑制剂的基础上，以具有CDK2抑制活性的天然产物骆驼蓬碱(母核为β-咔啉环)为先导化合物，根据CDK2和Raf的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了CDK2抑制剂和Raf抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计并合成了一系列以β-咔啉环为母核的全新结构的化合物，药理试验显示，本发明的化合物具有CDK2/Raf双重抑制活性。
本发明的化合物通式I如下：
其中R1表示氢、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基或羟甲基；
R2、R3、R4、R6或R7各自独立地表示氢；
R5表示-SO2NR9R10，其中R9或R10各自独立地表示氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nNHCH3、-(CH2)nN(CH3)2、-(CH2)nN(CH2CH3)2、-(CH2)nSO2CH3、3-(4-吗啡啉)丙基、HOCH2CH2NHCH2CH2-、乙酰基、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代五元或六元杂环基，其中取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基或乙氧基；杂环基选自：呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、咪唑、噁唑、吡啶、嘧啶、 吡嗪或哒嗪；(n＝1～4)；
R5还表示-SO2R11，其中R11表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基或4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基；
R5还表示-N＝CHR12或-NHCH2R12，其中R12表示C1-C6烷基、(取代芳基)甲基、(取代五元或六元杂环基)甲基，其中取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基或乙氧基；杂环基选自：呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡啶或吡嗪；
R5还表示-NHCOR13，其中R13表示C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6环烷基、芳基、五元或六元杂环基，杂环基选自：呋喃、噻吩、噻唑、噁唑或咪唑。
R8表示氢或C1-C6烷基。
R2、R3、R4、R6、R7或R8优选各自独立地表示氢。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式I的化合物优选以下结构化合物：
具体实施方式
1-氨甲酰基-6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-6)
1-氨甲酰基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-1)
1-氨甲酰基-6-甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-2)
1-氨甲酰基-6-二甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-3)
1-氨甲酰基-6-环丙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-4)
1-氨甲酰基-6-苯氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-5)
1-氨甲酰基-6-对甲苯氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-6)
1-氨甲酰基-6-(2-硝基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-7)
1-氨甲酰基-6-(2-吡啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-8)
1-氨甲酰基-6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-9)
1-氨甲酰基-6-(1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-10)
1-氨甲酰基-6-(4-吗啡啉基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-11)
1-氨甲酰基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-12)
1-氨甲酰基-6-(4-羟基-1-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-13)
1-氨甲酰基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-14)
1-氨甲酰基-6-(2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-15)
1-氨甲酰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-16)
1-氨甲酰基-6-丙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-17)
1-氨甲酰基-6-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-18)
1-氨甲酰基-6-(2-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-19)
1-氨甲酰基-6-(3-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-20)
1-氨甲酰基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-21)
1-氨甲酰基-6-(1-羟基-2-丁基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-22)
1-氨甲酰基-6-(3-二甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-23)
1-氨甲酰基-6-(3-二乙氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-24)
1-氨甲酰基-6-(4-氟苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-25)
1-氨甲酰基-6-(1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉(I-6-26)
1-氨甲酰基-6-(2-噻唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-27)
1-氨甲酰基-6-(3-(4-吗啡啉基)丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-28)
1-氨甲酰基-6-(2-吡嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-29)
1-氨甲酰基-6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-30)
1-氨甲酰基-6-(2-氯苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-31)
1-氨甲酰基-6-(4-羟基苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-32)
1-氨甲酰基-6-(2-咪唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-33)
1-氨甲酰基-6-(2-甲磺酰基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-34)
1-氨甲酰基-6-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-35)
1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N)
1-N-甲基氨甲酰基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-1)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-2)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-羟基-1-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-3)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-4)
1-N-甲基氨甲酰基-6-甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-5)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-吗啡啉基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-6)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-7)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-羟基乙基-1-哌嗪)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-8)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-9)
1-N-甲基氨甲酰基-6-乙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-10)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-11)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-氨基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-12)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-吡咯烷基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-13)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-14)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-吡啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-15)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-甲磺酰乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-16)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-17)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-18)
1-N-甲基氨甲酰基-6-丙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-19)
1-N-甲基氨甲酰基-6-二甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-20)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-21)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-22)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，6-氯苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-23)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(3-吡唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-24)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-羟基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-25)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-26)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-27)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(乙酰基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-28)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(3-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-29)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-30)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-羟基-2-丁基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-31)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-氟苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-32)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-咪唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-33)
6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-10)
6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-1)
6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-2)
6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-3)
6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-4)
6-(乙酰基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-5)
1-羟甲基-6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-11)
1-羟甲基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-1)
1-羟甲基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-2)
1-羟甲基-6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-3)
1-羟甲基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-4)
1-羟甲基-6-(乙酰基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-5)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲氨基)-β-咔啉(I-15-N)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，4-二羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N-1)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，4-二羟基苯甲氨基)-β-咔啉(I-15-N-1)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-呋喃基甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N-2)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-呋喃基甲氨基)-β-咔啉(I-15-N-2)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-噻吩基甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N-3)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-噻吩基甲氨基)-β-咔啉(I-15-N-3)
1-氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉(I-14)
1-氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲氨基)-β-咔啉(I-15)
1-氨甲酰基-6-(乙酰氨基)-β-咔啉(I-16)
1-氨甲酰基-6-(三氟乙酰氨基)-β-咔啉(I-16-1)
1-氨甲酰基-6-(环丙基甲酰氨基)-β-咔啉(I-16-2)
1-氨甲酰基-6-(苯甲酰氨基)-β-咔啉(I-16-3)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(乙酰氨基)-β-咔啉(I-16-N)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(三氟乙酰氨基)-β-咔啉(I-16-N-1)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-咪唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-16-N-2)。
本发明的部分化合物制备方法如下：
方法一
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对体外细胞周期蛋白依赖性激酶2/Raf激酶均有不同程度的抑制作用，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2/Raf激酶双重抑制剂有关的临床病症。所述与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂或Raf激酶抑制剂有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
1)、下面是体外细胞周期蛋白依赖性激酶2药理学试验的材料和方法：
[材料]
仪器 TECAN Safire2测读仪(瑞士帝肯公司)
黑壁黑底384孔板(美国corning公司)
平板摇床(江苏省光明实验仪器厂)
试剂 CDK-2/clyclin A(美国Invitrogen)
Z’-LYTE kit 12 peptide(美国Invitrogen)
DMSO(美国Sigma)
[方法]
1.取133μl 5×缓冲液加入到367μl水中得到500μl 1.33×激酶缓冲液。
2.取0.2μl CDK-2/clyclin A和0.8μl底物加入到199μl 1.33×激酶缓冲液中得到200μl激酶/底物混合物。
3.取6μl 10mMATP加入144μl 1.33×激酶缓冲液中得到150μl 4×ATP液。
4.取0.2μl磷酸化肽加入到49.8μl的1.33×激酶缓冲液中得到50μl磷酸化肽液。
5.取2μl 10-2M母液加入到498μl水中得到500μl 4×测试化合物液。
6.按下表加样：
7.用平板振荡器将样品混匀，室温放置1h。
8.取0.1μl显影液加入到100μl水中，得显影液。每孔加5μl，平板振荡器将样品混匀，室温放置1h。
9.每孔加入5μl终止液，平板振荡器将样品混匀。
10.用TECAN Safire2测读仪，设定激发波长为400nm，分别检测发射波长445nm和520nm荧光值，并通过下面公式计算抑制率。
抑制百分率＝100×(1-测试组磷酸化率/对照组磷酸化率)
2)、下面是体外Raf激酶药理学试验的材料和方法：
[材料]
仪器 伯乐westernblot电泳仪(美国BIO-RAD公司)
黑壁黑底384孔板(美国corning公司)
平板摇床(江苏省光明实验仪器厂)
试剂 Raf-1(truncated)(美国Sigma)
MEK1unactive(美国Sigma)
Assay Dilution Buffer1(美国Sigma)
agnesium/ATP Cocktail(美国Sigma)
Anti-phospho-MEK1(Ser218/222)/MEK2(美国Sigma)
Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG(美国Sigma)
DMSO(美国Sigma)
[方法]
1.取50ulEP管，加入20ul Magnesium/ATP Cocktail。
2.加入1ul Raf-1(truncated)。
3.加入4ul待筛药物(1.0*10-4mol/l)。
4.加入0.84ul MEK1 unactive，再加入14.16ul Assay Dilution Buffer1。
5.微型离心机离心后，摇床上30摄氏度30min。
6.再加入40ulsample buffer，沸水煮5min。
7.每孔10ul，SDS-PAGE电泳，转膜，三蒸水洗膜两遍。
8.含5％脱脂奶粉的TBST封闭，室温摇床上轻轻摇动30min。
9.孵一抗Anti-phospho-MEK1(Ser218/222)/MEK2，4摄氏度过夜。
10.三蒸水洗膜两遍。
11.孵Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG二抗。
12.三蒸水洗膜两遍。
13.用.TBS-0.05％Tween-20洗膜3-5min。
14.三蒸水漂洗膜4-5次。
15.westernblot化学发光检测(1.0*10-5mol/ml)。
3)、下表是体外细胞周期蛋白依赖性激酶2/Raf激酶药理学试验的结果：
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
药理测试结果表明，本发明化合物具有细胞周期蛋白依赖性激酶2/Raf激酶双重抑制活性，可用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2或Raf激酶双重抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；IR谱用Nicolet Impact 410型 红外光谱仪测定，KBr压片；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKERACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-1-羧酸(I-1)
在1000mL三颈瓶中加入色胺20g(125mmol)和水(275mL)，搅拌下加入适量浓盐酸至固体溶解，室温下同时滴加乙醛酸的水溶液(494mmol，28.13mL98％乙醛酸溶于100mL水中)和6.5％KOH溶液，使反应液pH值保持在4左右。滴加完毕后室温搅拌5hr，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤两次(30mL×2)，得浅棕色固体I-12 25.45g，收率94.7％，粗品可用甲醇重结晶，mp：209-210℃[文献mp：210-211℃]。
实施例2
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-1-羧酸乙酯(I-2)
在1000mL三颈瓶中加入1，2，3，4-四氢-β-咔啉-1-羧酸I-125g(116mmol)和无水乙醇(600mL)，冰水浴搅拌下缓慢滴加二氯亚砜23mL(315mmol)。滴加完毕后升温至回流，回流反应6hr。冷却反应液至室温，减压蒸去溶剂，加入200mL冰水，调节混合液的pH到7-8，用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(100mL×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤后减压蒸除溶剂得到淡黄色固体，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色固体I-226.8g，收率95.4％，mp.212-213℃[文献mp：212-214℃]。
实施例3
β-咔啉-1-羧酸乙酯(I-3)
在250mL单颈瓶中加入粗品1，2，3，4-四氢-β-咔啉-1-羧酸乙酯I-210g(41mmol)和DMF(150mL)，在冰水浴下分批加入KMnO4固体10g(66mmol)，加毕室温搅拌24hr。抽滤，滤饼用DMF洗两次(30mL×2)，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶得到白色固体I-3 8.5g，收率86.7％，mp.165-167℃[文献mp：165-166℃]。
实施例4
1-氨甲酰基-β-咔啉(I-4)
在500mL单颈瓶中加入β-咔啉-1-羧酸乙酯I-320g(83mmol)和氨水320mL(8.17mol)，于室温下搅拌反应24hr。TLC检测原料消失(展开剂∶乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)。反应液抽滤，滤饼用水洗涤两次(30mL×2)，烘干得浅黄色固体I-4 16.7g，收率95.1％，粗品可用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂重结晶，mp.226-228℃[文献mp：228-228.5℃]。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.63(1H，s，indole)，8.4(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.3(1H，d， J＝4.8Hz，ArH)，8.2(2H，m，-CONH2)，7.8(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.7(1H，s，ArH)，7.5(1H，t，J＝9.0Hz，ArH)，7.2(1H，t，J＝7.5Hz，ArH).
实施例5
1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉(I-4-N)
制备方法类似于I-4的制备，以β-咔啉-1-羧酸乙酯为原料，甲胺水溶液代替氨水，得到样品14.0g，收率为78％，mp：212-214℃，MS[M-H]-224.05。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.68(1H，s，indole)，8.8(1H，d，J＝4.2Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.3(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.2(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，7.8(1H，d，J＝8.1Hz，-CONH-)，7.5(1H，m，ArH)，7.2(1H，m，ArH)，2.9(3H，d，J＝4.8Hz，-CONCH3).
实施例6
1-氨甲酰基-6-氯磺酰基-β-咔啉(I-5)
将氯磺酸2mL(30.1mmol)置于25mL单颈瓶中，冰盐浴下分批加入1-氨甲酰基-β-咔啉I-4250mg(1.18mmol)，加完后室温下搅拌反应2hr，将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用冰水洗涤两次(10mL×2)，产品无需进一步纯化，直接投下一步反应。
实施例7
1-氨甲酰基-6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-6)
在150mL三颈瓶中加入粗品I-50.3g，浓氨水(5mL)和水(30mL)，在30-40℃搅拌2hr，TLC检测原料消失(展开剂∶乙酸乙酯/石油醚＝2∶1)，反应液用冰乙酸调节pH值到6-7，乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(25mL×1)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂∶甲醇/氯仿＝1∶10)得样品140mg，收率48.47％，mp：217-219℃，MS[M+H]+291.3。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.05(1H，s，indole)，8.79(1H，s，ArH)，8.50(2H，s，ArH)，8.32(1H，m，ArH)，8.02(2H，m，-CONH2)，8.32(1H，s，ArH)，7.28(2H，m，-SO2NH2).
实施例8
1-氨甲酰基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-1)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品120mg，收率55％。mp：176-177℃，MS[M-H]-371.89。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.04(1H，s，indole)，8.7(1H，s，ArH)，8.5(2H，m，ArH)，8.28(1H，s，ArH)，7.9-8.0(2H，m，-CONH2)，7.78(1H，s，ArH)，7.5(1H，m，-SO2NH-)，2.96(1H，s，-NCH-)，1.1-1.5(10H，m，-CH2-×5).
实施例9
1-氨甲酰基-6-甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-2)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品135mg，收率80％。mp：198-200℃，MS[M+H]+305.4。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.09(1H，s，indole)，8.77(1H，s，ArH)，8.55(1H，m，ArH)，8.48(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.31(1H，s，ArH)，7.9-8.0(2H，m，-CONH2)，7.81(1H，s，ArH)，7.33(1H，m，-SO2NH-)，2.4(1H，s，-NCH3).
实施例10
1-氨甲酰基-6-二甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-3)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率60％。mp：187-188℃，MS[M+H]+319.9。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.17(1H，s，indole)，8.81(1H，s，ArH)，8.61(1H，m，ArH)，8.49(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，8.31(1H，s，ArH)，7.9-8.0(2H，m，-CONH2)，7.80(1H，s，ArH)，2.63(6H，s，-NCH3-×2).
实施例11
1-氨甲酰基-6-环丙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-4)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110mg，收率77％。mp：171-173℃，MS[M-H]-317.73。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.11(1H，s，indole)，8.8(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.2Hz，ArH)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.3(1H，s，ArH)，7.9(2H，m，-CONH2)，7.81(1H，s，ArH)，7.8(1H，m，-SO2NH-)，2.1(1H，s，-NCH-)，0.3-0.4(4H，m，-CH2-×2).
实施例12
1-氨甲酰基-6-苯氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-5)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品125mg，收率78％。mp：195-197℃，MS[M+H]+367.0。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.08(1H，s，indole)，10.20(1H，s，-SO2NH-)，8.77(1H，s，ArH)，8.47(2H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.3(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.9(2H，m，-CONH2)，7.8(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.12(4H，m，ArH)，6.97(1H，m，ArH).
实施例13
1-氨甲酰基-6-对甲苯氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-6)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品80mg，收率55％。 mp：154-156℃，MS[M+H]+381.5。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.12(1H，s，indole)，10.09(1H，s，-SO2NH-)，8.76(1H，s，ArH)，8.49(2H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.34(1H，s，ArH)，7.9(2H，m，-CONH2)，7.8(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.02(4H，m，ArH)，2.12(1H，s，-CH3).
实施例14
1-氨甲酰基-6-(2-硝基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-7)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率63％。mp：189-191℃，MS[M+H]+412.5。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.08(1H，s，indole)，10.21(1H，s，-SO2NH-)，8.78(1H，s，ArH)，8.49(2H，d，J＝5.4Hz，ArH)，8.29(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.9(2H，m，-CONH2)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.1-7.0(4H，m，ArH).
实施例15
1-氨甲酰基-6-(2-吡啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-8)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品60g，收率45％。mp：198-200℃，MS[M+H]+368.12。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.02(1H，s，indole)，10.12(1H，s，-SO2NH-)，8.90(1H，s，ArH)，8.54(2H，d，J＝5.7Hz，ArH)，8.46(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，8.31(1H，s，ArH)，8.04(1H，d，ArH)，7.89(2H，m，-CONH2)，7.56(1H，m，ArH)，7.05(1H，s，ArH)，6.63(1H，s，ArH).
实施例16
1-氨甲酰基-6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-9)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品125mg，收率65％。mp：172-174℃，MS[M+H]+335.3。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.11(1H，s，indole)，8.79(1H，s，ArH)，8.49(2H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.34(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.96(2H，m，-CONH2)，7.85(1H，d，ArH)，7.50(1H，s，-SO2NH-)，4.66(1H，s，-OH)，4.0(2H，m，-NCH2-)，2.79(2H，m，-CH2O-).
实施例17
1-氨甲酰基-6-(1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-10)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100g，收率60％。mp：175-177℃，MS[M+H]+360.81。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.13(1H，s，indole)，8.77(1H，s，ArH)，8.59(2H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.31(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.89(2H，m，-CONH2)，7.82(1H，s，ArH)，2.8(4H，m， -CH2-×2)，2.3(4H，m，-CH2-×2)，1.89(1H，m，-NH).
实施例18
1-氨甲酰基-6-(4-吗啡啉基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-11)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品95mg，收率66％。mp：188-190℃，MS[M-H]-359.86。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.18(1H，s，indole)，8.79(1H，s，ArH)，8.59(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.50(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.33(1H，s，ArH)，7.9-8.0(2H，m，-CONH2)，7.83(1H，s，ArH)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，2.9(4H，m，-NCH2-×2).
实施例19
1-氨甲酰基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-12)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110mg，收率62％。mp：181-183℃，MS[M+H]+374.86。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.18(1H，s，indole)，8.78(1H，s，ArH)，8.59(1H，s，ArH)，8.50(1H，s，ArH)，8.34(1H，s，ArH)，7.91(1H，s，ArH)，7.88(2H，m，-CONH2)，2.92(4H，m，-CH2-×2)，2.28(4H，m，-CH2-×2)，2.1(1H，m，-NCH3).
实施例20
1-氨甲酰基-6-(4-羟基-1-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-13)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品90mg，收率52％。mp：193-195℃，MS[M-H]-373.89。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.12(1H，s，indole)，8.77(1H，s，ArH)，8.59(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.49(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.30(1H，s，ArH)，8.00(1H，s，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，4.58(1H，s，-OH)，3.48(1H，m，-CH-)，2.8-2.9(4H，m，-NCH2-×2)，1.7-1.9(4H，m，-CH2-×2).
实施例21
1-氨甲酰基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-14)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110g，收率80％。mp：168-169℃，MS[M-H]-361.86。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.09(1H，s，indole)，8.77(1H，s，ArH)，8.54(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.32(1H，d，J＝5.4Hz，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，7.82(1H，s，ArH)，7.47(1H，s，-SO2NH-)，3.10(1H，s，-OCH3)，2.8(2H，m，-OCH2-)，2.27(2H，m，-CH2N-)，1.57(2H，m，-CH2-).
实施例22
1-氨甲酰基-6-(2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-15)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品125mg，收率80％。mp：199-201℃，MS[M-H]-363.84。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.06(1H，s，indole)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝6.4Hz，ArH)，8.29(1H，s，ArH)，7.9-8.0(2H，m，-CONH2)，7.93(1H，s，ArH)，7.33(1H，s，-SO2NH-)，4.67(1H，s，-OH)，4.45(1H，s，-OH)，3.4(1H，m，-OCH-)，3.2(2H，m，-OCH2-)，2.9(2H，m，-NCH2-).
实施例23
1-氨甲酰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-16)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品80mg，收率50％。mp：191-193℃，MS[M-H]-402.96。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.15(1H，s，indole)，8.76(1H，s，ArH)，8.59(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.34(1H，s，ArH)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，4.3(1H，s，-OH)，3.46(2H，m，-OCH2-)，2.88(4H，m，-NCH2-×2)，2.4-2.6(6H，m，-NCH2-×3).
实施例24
1-氨甲酰基-6-丙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-17)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110g，收率82％。mp：167-169℃，MS[M-H]-331.79。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.07(1H，s，indole)，8.76(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.7Hz，ArH)，8.30(1H，s，ArH)，7.94(2H，s，-CONH2)，7.81(1H，s，ArH)，7.43(1H，m，-SO2NH-)，2.7(2H，m，-NCH2-)，1.3(2H，m，-CH2-)，0.7(3H，s，-CH3).
实施例25
1-氨甲酰基-6-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-18)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品95g，收率55％。mp：220-222℃，MS[M+H]+469.22。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.06(1H，s，indole)，10.18(1H，s，-SO2NH-)，8.77(1H，s，ArH)，8.50(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.3(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，7.8(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.1-7.3(2H，m，ArH)，6.97(1H，m，ArH).
实施例26
1-氨甲酰基-6-(2-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-19)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率61％。mp：175-177℃，MS[M-H]-347.83。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.06(1H，s，indole)，8.76(1H，s，ArH)，8.52(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.30(1H，s，ArH)，7.95(2H，m，-CONH2)，7.81(1H，s，ArH)，7.42(1H，m，-SO2NH-)，4.6(1H，d，J＝4.8Hz，-OH)，3.5(1H，m，-CH-)，2.66(2H，m，-CH2N-)，3.1(3H，m，-CH3-).
实施例27
1-氨甲酰基-6-(3-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-20)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110mg，收率80％。mp：181-183℃，MS[M+H]+349.91。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.10(1H，s，indole)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.33(1H，s，ArH)，7.96(2H，m，-CONH2)，7.83(1H，s，ArH)，7.42(1H，m，-SO2NH-)，4.3(1H，t，J＝5.1Hz，-OH)，3.3(2H，m，-CH2O-)，2.8(2H，m，-CH2N-)，1.5(2H，m，-CH2-).
实施例28
1-氨甲酰基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-21)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品95mg，收率65％。mp：199-121℃，MS[M-H]-377.91。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.07(1H，s，indole)，8.78(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.30(1H，s，ArH)，7.9-8.0(2H，m，-CONH2)，7.81(1H，s，ArH)，7.67(1H，m，-SO2NH-)，4.2(1H，s，-CH-)，3.1(6H，m，-OCH3×2)，2.8(2H，m，-CH2N-).
实施例29
1-氨甲酰基-6-(1-羟基-2-丁基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-22)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品65mg，收率43％。mp：177-179℃，MS[M-H]-361.90。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.08(1H，s，indole)，8.78(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.33(1H，s，ArH)，7.9-8.0(2H，m，-CONH2)，7.83(1H，s，ArH)，7.3(1H，m，-SO2NH-)，4.6(1H，t，J＝4.8Hz，-OH)，3.2(2H，m，-CH2O-)，2.9(1H，m，-CHN-)，1.5(2H，m，-CH2-)，0.5(3H，m，-CH3).
实施例30
1-氨甲酰基-6-(3-二甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-23)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品75g，收率53％。mp：168-169℃，MS[M+H]+376.89。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.09(1H，s，indole)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.33(1H，s，ArH)，7.95(2H，s，-CONH2)，7.83(1H，s，ArH)，7.3(1H，d，J＝3.6Hz，-SO2NH-)，2.8(2H，m，-CH2N-)，2.1(2H，t，J＝4.4Hz，-CH2N-)，1.98(6H，s，-NCH3×2)，1.4(2H，m，-CH2-).
实施例31
1-氨甲酰基-6-(3-二乙氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-24)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品80mg，收率50％。mp：172-174℃，MS[M+H]+404.50。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.09(1H，s，indole)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.33(1H，s，ArH)，7.95(2H，s，-CONH2)，7.83(1H，s，ArH)，7.3(1H，m，-SO2NH-)，2.7(2H，m，-CH2N-)，2.3(2H，m，-CH2N-)，2.1(4H，s，-NCH2-×2)，1.4(2H，m，-CH2-)，0.8(6H，t，J＝6.9Hz，-CH3-×2).
实施例32
1-氨甲酰基-6-(4-氟苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-25)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110mg，收率71％。mp：205-207℃，MS[M-H]-383.88。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.11(1H，s，indole)，10.17(1H，s，-SO2NH-)，8.73(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.32(1H，s，ArH)，7.88(2H，m，-CONH2)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.0-7.1(4H，m，ArH).
实施例33
1-氨甲酰基-6-(1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉(I-6-26)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品125mg，收率84％。mp：183-185℃，MS[M-H]-357.88。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.15(1H，s，indole)，8.77(1H，s，ArH)，8.6(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.34(1H，s，ArH)，7.9-8.0(2H，m，-CONH2)，7.84(1H，s，ArH)，2.9(4H，m，-NCH2-×2)，1.55(4H，s，-CH2-×2)，1.31(2H，m，-CH2-).
实施例34
1-氨甲酰基-6-(2-噻唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-27)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品50mg，收率33％。mp：221-223℃，MS[M+H]+374.22。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.18(1H，s，indole)，10.25(1H，s，-SO2NH-)，8.76(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.30(1H，s，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，7.77(1H，s，ArH)，7.33(1H，m，ArH)，6.95(1H，m，ArH).
实施例35
1-氨甲酰基-6-(3-(4-吗啡啉基)丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-28)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率63％。mp：181-183℃，MS[M+H]+419.12。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.10(1H，s，indole)，8.78(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.33(1H，s，ArH)，7.95(2H，m，-CONH2)，7.84(1H，s，ArH)，7.5(1H，s，-SO2NH-)，3.4(4H，m，-OCH2-×2)，2.8(2H，m，-NCH2-)，2.1(6H，m，-NCH2-×3)，1.48(2H，m，-CH2-).
实施例36
1-氨甲酰基-6-(2-吡嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-29)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品65mg，收率43％。mp：234-236℃，MS[M+H]+369.20。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.15(1H，s，indole)，10.21(1H，s，-SO2NH-)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.34(1H，s，ArH)，8.2-8.3(2H，m，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，7.77(1H，s，ArH)，7.56(1H，m，ArH).
实施例37
1-氨甲酰基-6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-30)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品120mg，收率75％。mp：210-212℃，MS[M-H]-394.07。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.00(1H，s，indole)，8.6(1H，s，ArH)，8.4(2H，m，ArH)，8.29(1H，s，ArH)，8.0(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，7.8(1H，s，-SO2NH-)，7.2(2H，m，ArH)，7.1(2H，m，ArH)，6.9(1H，m，ArH)，3.0(2H，s，-NCH2-)，2.7(2H，s，-CH2-).
实施例38
1-氨甲酰基-6-(2-氯苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-31)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率64％。mp：234-236℃，MS[M+H]+428.06。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.07(1H，s，indole)，8.7(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.30(1H，s，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，7.67(1H，s，ArH)，7.6(1H，m，-SO2NH-)，7.2(2H，m，ArH)，7.1(2H，m，ArH)，3.0(2H，s，-NCH2-)，2.8(2H，s，-CH2-).
实施例39
1-氨甲酰基-6-(4-羟基苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-32)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品50mg，收率33％。mp：216-218℃，MS[M+H]+412.02。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.12(1H，s，indole)，9.1(1H，s，-OH)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.30(1H，s，ArH)，7.9-8.0(2H，m，-CONH2)，7.76(1H，s，ArH)，7.5(1H，m，-SO2NH-)，7.1-7.2(4H，m，ArH)，3.1(2H，s，-NCH2-)，2.8(2H，s，-CH2-).
实施例40
1-氨甲酰基-6-(2-咪唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-33)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品55mg，收率45％。mp：208-210℃，MS[M+H]+357.35。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.10(1H，s，imidazole)，12.12(1H，s，indole)，10.16(1H，s，-SO2NH-)，8.70(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.33(1H，s，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，7.78(1H，s，ArH)，7.1-7.2(2H，m，ArH)，
实施例41
1-氨甲酰基-6-(2-甲磺酰基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-34)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率66％。mp：195-197℃，MS[M-H]-395.96。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.14(1H，s，indole)，8.83(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.7Hz，ArH)，8.35(1H，s，ArH)，7.98(2H，s，-CONH2)，7.85(1H，s，ArH)，7.83(1H，m，-SO2NH-)，3.2(2H，m，-SO2CH2-)，3.1(2H，m，-NCH2-)，2.9(3H，s，-CH3).
实施例42
1-氨甲酰基-6-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-35)
制备方法类似于I-6的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品95mg，收率49％。mp：223-225℃，MS[M+H]+466.02。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.71(1H，s，indole)，10.12(1H，s，-SO2NH-)，8.78(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.32(1H，s，ArH)，7.9-8.0(2H，m， -CONH2)，7.84(1H，s，ArH)，7.1-7.2(4H，m，ArH)，4.0(2H，m，-NCH2-)，3.3(4H，m，-OCH2-×2)，2.4(2H，m，-NCH2-).
实施例43
1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率68％。mp：256-257℃，MS[M-H]-303.70。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.09(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.78(1H，s，ArH)，8.5(1H，m，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，7.9(1H，d，J＝8.4Hz，-CONH-)，7.2(2H，s，-SO2NH-)，2.9(3H，d，J＝4.8Hz，-CONCH3).
实施例44
1-N-甲基氨甲酰基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-1)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110g，收率70％。mp：266-268℃，MS[M-H]-385.76。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.12(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.78(1H，d，J＝1.2Hz，ArH)，8.51(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.46(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，7.9(1H，d，J＝9.0Hz，-CONH-)，7.5(1H，d，J＝6.9Hz，-SO2NH-)，2.9(4H，m，-CONCH3，-NCH-)，1.1-1.5(10H，m，-CH2-×5).
实施例45
1-N-甲基氨甲酰基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-2)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品115mg，收率80％。mp：250-251℃，MS[M+H]+399.88。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.12(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.75(1H，s，ArH)，8.51(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，7.9(1H，d，J＝8.7Hz，-CONH-)，7.4(1H，t，J＝6.0Hz，-SO2NH-)，3.2(2H，t，J＝6.3Hz，-OCH2-)，3.0(3H，s，-OCH3)，2.9(3H，d，J＝4.8Hz，-CONCH3)，2.7(2H，m，-NCH2-)，1.5(2H，m，-CH2-).
实施例46
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-羟基-1-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-3)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品85mg，收率55％。mp：264-266℃，MS[M-H]-387.92。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.19(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.7(1H，d，J＝1.5Hz，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.99(1H，d，J＝8.7Hz， ArH)，7.8-7.9(1H，m，-CONH-)，4.5(1H，d，J＝3.9Hz，-OH)，3.4(1H，m，-CH-)，2.9(3H，m，-CONCH3)，2.7(4H，m，-NCH2-×2)，1.4-1.7(4H，m，-CH2-×2).
实施例47
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-4)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品90mg，收率48％。mp：258-259℃，MS[M+H]+374.86。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.20(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.7(1H，d，J＝1.5Hz，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.99(1H，m，ArH)，7.8-7.9(1H，m，-CONH-)，2.9(3H，m，-CONCH3)，2.7-2.8(8H，m，-NCH2-×4)，2.1(1H，s，-NH).
实施例48
1-N-甲基氨甲酰基-6-甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-5)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率65％。mp：203-205℃，MS[M-H]-317.73。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.15(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.53(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.46(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(2H，s，-CONH-，ArH)，7.3(1H，d，J＝5.1Hz，-SO2NH-)，2.9(3H，m，-CONCH3)，2.5(3H，m，-SO2NCH3).
实施例49
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-吗啡啉基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-6)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品80mg，收率55％。mp：211-213℃，MS[M-H]-373.91。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.24(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.7(1H，d，J＝1.2Hz，ArH)，8.58(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，d，J＝5.7Hz，ArH)，7.8-7.9(1H，m，-CONH-)，3.6(4H，m，-OCH2-×2)，2.9(7H，m，-CONCH3，-NCH2-×2).
实施例50
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-7)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品120mg，收率72％。mp：215-217℃，MS[M+H]+388.85。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.22(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.5Hz，ArH)，8.7(1H，d，J＝1.5Hz，ArH)，8.58(1H，d，J＝6.4Hz，ArH)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，d，J＝5.7Hz，ArH)，7.8-7.9(1H，m，-CONH-)，2.9(7H，m，-CONCH3，-NCH2-×2)，2.4(4H，m，-NCH2-×2)，2.1(3H，m，-NCH3).
实施例51
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-羟基乙基-1-哌嗪)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-8)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率66％。mp：243-245℃，MS[M+H]+418.97。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.22(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.7(1H，d，J＝1.2Hz，ArH)，8.58(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，d，J＝5.7Hz，ArH)，7.8-7.9(1H，m，-CONH-)，4.2(1H，s，-OH)，3.3(2H，t，J＝11.4Hz，-OCH2-)，2.9(7H，m，-CONCH3，-NCH2-×2)，2.1-2.3(6H，m，-NCH2-×3).
实施例52
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-9)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品95mg，收率49％。mp：198-200℃，MS[M+H]+371.81。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.14(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.78(1H，s，ArH)，8.51(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，7.9(1H，m，-CONH-)，7.4(1H，t，J＝6.0Hz，-SO2NH-)，4.6(1H，t，J＝5.7Hz，-OH)，3.3(2H，s，-OCH2-)，2.9(3H，d，J＝4.8Hz，-CONCH3)，2.5(2H，m，-NCH2-).
实施例53
1-N-甲基氨甲酰基-6-乙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-10)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品120mg，收率81％。mp：205-207℃，MS[M+H]+333.76。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.14(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.53(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.46(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(2H，m，-CONH-，ArH)，7.4(1H，s，-SO2NH-)，2.9(3H，m，-CONCH3)，2.7(2H，m，-SO2NCH2-)，0.9(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3).
实施例54
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-11)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率63％。mp：217-219℃，MS[M+H]+363.73。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.14(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.78(1H，s，ArH)，8.51(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.46(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，7.9(1H，m，-CONH-)，7.4(1H，t，J＝6.0Hz，-SO2NH-)，4.6(1H，d，J＝4.8Hz，-OH)，3.5(1H，m，-OCH-)，2.9 (3H，d，J＝4.8Hz，-CONCH3)，2.7(2H，m，-NCH2-)，0.9(3H，m，-CH3).
实施例55
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-氨基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-12)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品60mg，收率35％。mp：189-191℃，MS[M+H]+348.20。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.13(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.78(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9-8.0(2H，m，-CONH-，ArH)，7.56(1H，s，-SO2NH-)，2.9(3H，d，J＝4.8Hz，-CONCH3)，2.5-2.7(4H，m，-NCH2-×2)，2.1(2H，s，-NH2).
实施例56
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-吡咯烷基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-13)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110mg，收率65％。mp：225-227℃，MS[M+H]+359.81。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.19(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.8(1H，d，J＝1.5Hz，ArH)，8.6(1H，d，J＝9.9Hz，ArH)，8.48(1H，d，J＝6.4Hz，ArH)，8.0(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(1H，m，-CONH-)，3.2(4H，m，-NCH2-×2)，2.9(3H，m，-CONCH3)，1.6(4H，m，-CH2-×2).
实施例57
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-14)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率60％。mp：230-231℃，MS[M+H]+373.87。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.20(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，8.6(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.99(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.91(1H，m，-CONH-)，2.9(7H，m，-CONCH3，-CH2-×2)，1.3(4H，m，-CH2-×2)，0.8(2H，m，-CH2-).
实施例58
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-吡啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-15)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品90mg，收率60％。mp：278-280℃，MS[M+H]+382.30。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ14.63(1H，s，-SO2NH-)，11.96(1H，s，indole)，8.9(1H，s，ArH)，8.4-8.5(3H，m，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.7(1H，m， -CONH-)，6.9-7.1(3H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3).
实施例59
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-甲磺酰乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-16)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率55％。mp：211-213℃，MS[M+H]+411.50。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.14(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.53(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.46(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(2H，m，-CONH-，ArH)，7.4(1H，s，-SO2NH-)，2.8-2.9(7H，m，-CONCH3，-SO2NCH2-，-SO2CH2-)，2.7(3H，s，-SO2CH3).
实施例60
1-N-甲基氨甲酰基-6-(苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-17)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品120mg，收率74％。mp：271-273℃，MS[M-H]-379.90。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.15(1H，s，indole)，10.21(1H，s，-SO2NH-)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.8(1H，m，-CONH-)，7.1-7.2(4H，m，ArH)，6.9(1H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3).
实施例61
1-N-甲基氨甲酰基-6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-18)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品115mg，收率70％。mp：275-277℃，MS[M+H]+395.95。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.14(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.5Hz，ArH)，8.78(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz，ArH)，8.0(1H，m，-CONH-)，7.9(1H，s，-SO2NH-)，7.1-7.2(5H，m，ArH)，3.9(2H，d，J＝6.0Hz，-CH2-)，2.9(3H，m，-CONCH3).
实施例62
1-N-甲基氨甲酰基-6-丙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-19)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品105mg，收率78％。mp：199-201℃，MS[M+H]+347.79。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.14(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.46(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.95(2H，d，J＝2.4Hz，-CONH-，ArH)，7.4(1H，t，J＝7.2Hz，-SO2NH-)，2.9(3H，m，-CONCH3)，2.7(2H，m，-SO2NCH2-)， 1.3(2H，m，-CH2-)，0.7(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3).
实施例63
1-N-甲基氨甲酰基-6-二甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-20)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率65％。mp：203-205℃，MS[M+H]+333.75。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.86(1H，s，indole)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.4-8.5(3H，m，ArH)，7.7-7.8(2H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3)，4.6(6H，s，-NCH3×2).
实施例64
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-21)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品80mg，收率45％。mp：211-213℃，MS[M+H]+392.95。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.17(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.4-8.5(2H，m，ArH)，7.9(2H，m，-CONH-，ArH)，7.6(1H，t，J＝6.0Hz，-SO2NH-)，4.8(1H，s，-OH)，4.0(1H，s，-NH)，3.2(2H，s，-OCH2-)，2.9(2H，m，-NCH2-)，2.8(3H，d，J＝4.8Hz，-CONCH3)，2.5-2.6(4H，m，-NCH2-×2).
实施例65
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-22)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110mg，收率66％。mp：216-218℃，MS[M+H]+401.73。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.15(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.78(1H，s，ArH)，8.4-8.5(2H，m，ArH)，7.9(2H，m，-CONH-，ArH)，7.3(1H，t，J＝6.0Hz，-SO2NH-)，4.7(1H，d，J＝5.1Hz，-OH)，4.4(1H，t，J＝4.8Hz，-OH)，3.4(1H，m，-OCH-)，3.3(2H，m，-OCH2-)，2.8-2.9(5H，d，J＝4.8Hz，-CONCH3，-NCH2-).
实施例66
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，6-氯苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-23)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品120mg，收率70％。mp：289-291℃，MS[M+H]+450.72。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.16(1H，s，indole)，10.23(1H，s，-SO2NH-)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.8(1H，m，-CONH-)，7.1-7.2(3H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3).
实施例67
1-N-甲基氨甲酰基-6-(3-吡唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-24)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品75mg，收率45％。mp：300-301℃，MS[M+H]+371.78。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.10(1H，s，pyrazol)，12.16(1H，s，indole)，10.28(1H，s，-SO2NH-)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.9(1H，m，-CONH-)，7.2(1H，m，ArH)，6.9(1H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3).
实施例68
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-羟基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-25)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品90mg，收率50％。mp：305-307℃，MS[M+H]+397.55。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.84(1H，s，indole)，10.16(1H，s，-SO2NH-)，9.1(1H，s，-OH)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.4-8.5(2H，m，ArH)，7.7-7.8(2H，m，ArH，-CONH-)，7.1-7.2(4H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3).
实施例69
1-N-甲基氨甲酰基-6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-26)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110mg，收率71％。mp：297-299℃，MS[M+H]+409.20。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.16(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(1H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.8(1H，m，-CONH-)，7.45(1H，m，-SO2NH-)，7.1-7.2(4H，m，ArH)，6.9(1H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3)，2.8(2H，m，-NCH2-)，2.5(2H，m，-CH2-).
实施例70
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-27)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率62％。mp：324-325℃，MS[M-H]-481.94。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.22(1H，s，indole)，10.81(1H，s，-SO2NH-)，8.9(1H，m，ArH)，8.86(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.54(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(2H，m，ArH，-CONH-)，7.5(2H，m，ArH)，7.4(1H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3).
实施例71
1-N-甲基氨甲酰基-6-(乙酰基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-28)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率55％。mp：245-247℃，MS[M+H]+347.44。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.24(1H，s，indole)，12.04(1H，s，-SO2NH-)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.91(1H，s，ArH)，8.6(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9-8.0(2H，s，-CONH-，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3)，1.9(3H，m，-COCH3).
实施例72
1-N-甲基氨甲酰基-6-(3-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-29)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110mg，收率68％。mp：247-249℃，MS[M+H]+393.86。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.14(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.51(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(2H，m，-CONH-，ArH)，7.4(1H，t，J＝6.0Hz，-SO2NH-)，4.3(1H，s，-OH)，3.1(2H，s，-OCH2-)，2.9-3.0(5H，m，-CONCH3，-NCH2-)，1.5(2H，m，-CH2-)..
实施例73
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-30)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品110mg，收率69％。mp：277-278℃，MS[M+H]+363.73。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.15(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.79(1H，s，ArH)，8.51(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9-8.0(1H，m，ArH，-CONH-)，7.69(1H，t，J＝6.0Hz，-SO2NH-)，4.29(1H，t，J＝5.1Hz，-OCH-)，3.1(6H，t，J＝6.3Hz，-OCH3×2)，2.9(3H，d，J＝4.8Hz，-CONCH3)，2.8(2H，m，-NCH2-).
实施例74
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-羟基-2-丁基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-31)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率60％。mp：267-268℃，MS[M+H]+399.88。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.17(1H，s，indole)，8.9(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.79(1H，s，ArH)，8.51(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9-8.0(1H，m，-CONH-，ArH)，7.69(1H，t，J＝6.0Hz，-SO2NH-)，4.7(1H，s，-OH)，3.0(2H，m，-OCH2-)，2.9(4H，m，-CONCH3，-NCH-)，1.7(2H，m，-CH2-).0.6(3H，m，-CH3).
实施例75
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-氟苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-32)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品115g，收率77％。mp：311-312℃，MS[M-H]-397.92。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.17(1H，s，indole)，10.16(1H，s，-SO2NH-)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.4-8.5(2H，m，ArH)，7.8-7.9(2H，m，ArH，-CONH-)，7.0(4H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3).
实施例76
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-咪唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-33)
制备方法类似于I-6的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品65mg，收率45％。mp：300-302℃，MS[M+H]+371.20。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.05(1H，s，imidazole)，12.17(1H，s，indole)，10.23(1H，s，-SO2NH-)，8.9(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.8-7.9(2H，m，ArH，-CONH-)，7.0-7.1(2H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3).
实施例77
1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(I-7)
在250mL单颈瓶中加入L-色胺酸10.2g(50mmol)、氢氧化钠固体2.05g(55mmol)和水100mL，搅拌至固体全部溶解，室温下加入甲醛水溶液(6mL)，该反应液先于室温搅拌3hr，然后加热回流3hr，TLC检测原料消失(展开剂：甲醇/氯仿＝1∶1)。将反应液倒入冰水(100mL)中，用冰乙酸调节pH到6，有大量白色固体析出，冷却，抽滤，滤饼用水洗涤，甲醇重结晶得淡白色固体I-19.0g，收率83.0％，mp：308-310℃[文献mp：309-310℃]。
实施例78
β-咔啉(I-8)
在150mL单颈瓶内加入I-75g(0.023mol)、二氧化硒5g(0.045mol)和冰乙酸(100mL)，加热回流24hr，TLC检测原料消失(展开剂：甲醇/氯仿＝1∶3)。将反应液倒入冰水(200mL)中，用氢氧化钠溶液调节pH到8-9，乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次(40mL×1)，无水硫酸镁干燥，抽滤后减压蒸除溶剂得到淡黄色固体，粗品用乙酸乙酯重结晶得到白色固体I-8 2.9g，收率75.0％，mp：198-200℃[文献mp：199-200℃]。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.79(1H，s，indole)，8.91(1H，s，ArH)，8.3(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.25(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，7.5-7.7(2H，m，ArH)，7.2(1H，m，ArH).
实施例79
6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-10)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品150g，收率80％。mp：157-159℃， MS[M+H]+248.67。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.05(1H，s，indole)，8.79(1H，s，ArH)，8.50(2H，m，ArH)，8.32(1H，m，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，7.45(2H，m，-SO2NH2)，7.21(1H，s，ArH).
实施例80
6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-1)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品160mg，收率85％。mp：168-170℃，MS[M+H]+330.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.08(1H，s，indole)，8.9(1H，s，ArH)，8.7(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.2(1H，m，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，7.7(1H，m，ArH)，7.51(1H，s，-SO2NH-)，3.1(1H，s，-CH-)，1.1-1.5(10H，s，-CH2-×5).
实施例81
6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-2)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品130mg，收率60％。mp：160-162℃，MS[M+H]+320.55。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.90(1H，s，indole)，8.7(1H，s，ArH)，8.34(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.2(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，7.8(1H，m，ArH)，7.7(1H，m，ArH)，7.3(1H，s，-SO2NH-)，3.2(2H，m，-OCH2-)，3.0(3H，s，-OCH3)，2.8(2H，m，-NCH2-)，1.5(2H，s，-CH2-).
实施例82
6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-3)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品150mg，收率75％。mp：199-201℃，MS[M+H]+338.82。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.08(1H，s，indole)，9.0(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.2(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，m，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，7.7(1H，m，-SO2NH-)，7.2(4H，m，ArH)，7.1(1H，m，ArH)，4.0(2H，d，J＝6.6Hz，-NCH2-).
实施例83
6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-4)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品135mg，收率65％。mp：181-183℃，MS[M+H]+336.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.91(1H，s，indole)，8.95(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.2(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，7.8(1H，m，ArH)，7.65 (1H，m，-SO2NH-)，4.0(1H，m，-OCH-)，3.1(6H，s，-OCH3×2)，2.8(2H，m，-NCH2-).
实施例84
6-(乙酰基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-5)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品140mg，收率63％。mp：178-180℃，MS[M+H]+290.11。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.05(1H，s，indole)，9.5(1H，s，-SO2NH-)，8.8(1H，s，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.2(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，7.7(1H，m，ArH)，2.2(3H，s，-CH3).
实施例85
1-羟甲基-6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-11)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品85mg，收率60％。mp：176-178℃，MS[M+H]+278.73。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.79(1H，s，indole)，8.71(1H，s，ArH)，8.3(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.1(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，7.25(2H，s，-SO2NH2)，5.6(1H，s，-OH)，4.9(2H，s，-CH2-).
实施例86
1-羟甲基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-1)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品60mg，收率32％。mp：179-181℃，MS[M+H]+360.38。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.10(1H，s，indole)，8.7(1H，s，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.1(1H，m，ArH)，7.7(1H，m，ArH)，7.55(1H，s，-SO2NH-)，5.5(1H，s，-OH)，4.9(2H，s，-CH2-)，3.0(1H，s，-CH-)，1.1-1.5(10H，s，-CH2-×5).
实施例87
1-羟甲基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-2)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品75mg，收率45％。mp：168-170℃，MS[M+H]+350.90。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.82(1H，s，indole)，8.69(1H，s，ArH)，8.3(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.1(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，7.8(1H，m，ArH)，7.4(1H，s，-SO2NH-)，5.5(1H，t，J＝4.8Hz，-OH)，4.9(2H，d，J＝5.7Hz，-CH2-)，3.2(2H，m，-OCH2-)，3.1(3H，s，-OCH3)，2.8(2H，m，-NCH2-)，1.5(2H，s，-CH2-).
实施例88
1-羟甲基-6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-3)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品60mg，收率54％。mp：214-216℃，MS[M+H]+368.55。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.08(1H，s，indole)，8.77(1H，s，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.2(1H，m，ArH)，8.1(1H，m，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，7.65(1H，m，-SO2NH-)，7.2(4H，m，ArH)，7.1(1H，m，ArH)，5.6(1H，t，J＝4.8Hz，-OH)，4.9(2H，d，J＝5.7Hz，-CH2-)，3.9(2H，d，J＝6.3Hz，-NCH2-).
实施例89
1-羟甲基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-4)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品90mg，收率62％。mp：203-205℃，MS[M+H]+366.96。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.83(1H，s，indole)，8.73(1H，s，ArH)，8.3(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.2(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，7.8(1H，m，ArH)，7.65(1H，m，-SO2NH-)，5.6(1H，t，J＝5.7Hz，-OH)，4.9(2H，d，J＝4.2Hz，-CH2-)，4.0(1H，m，-OCH-)，3.1(6H，s，-OCH3×2)，2.8(2H，m，-NCH2-).
实施例90
1-羟甲基-6-(乙酰基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-5)
制备方法类似于I-6的制备，以β-咔啉为原料，得样品50mg，收率38％。mp：200-202℃，MS[M+H]+320.60。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.20(1H，s，indole)，10.0(1H，s，-SO2NH-)，8.8(1H，s，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.2(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.0(1H，s，ArH)，7.9(1H，m，ArH)，5.6(1H，s，-OH)，4.9(2H，m，-OCH2-)，2.2(3H，s，-CH3).
实施例91
1-N-甲基氨甲酰基-6-硝基-β-咔啉(I-12-N)
在50mL的三颈瓶内加入发烟硝酸(10mL)，冰盐浴下降温到-5℃，分批加入固体I-4-N1g(4mmol)，控制反应液的温度在0--5℃继续搅拌30min，TLC检测原料消失(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)。将反应液倒入冰水中(100mL)，有大量的黄色固体析出，冷却静置，抽虑，滤饼用冰水洗涤两次(10mL×2)，粗品用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色的固体0.9g，收率75％。mp：223-225℃，MS[M+H]+271.30。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.37(1H，s，indole)，9.3(1H，d，J＝1.8Hz，ArH)，8.96(1H，s，ArH)，8.6(1H，m，ArH)，8.5(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，8.44(1H，m，ArH)，7.9(1H，s，-CONH-)， 2.9(3H，s，-CH3).
实施例92
1-氨甲酰基-6-硝基-β-咔啉(I-12)
制备方法类似于I-12-N的制备，以1-氨甲酰基-β-咔啉为原料，得样品0.8g，收率67％。mp：230-231℃，MS[M+H]+257.44。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.12(1H，s，indole)，9.3(1H，s，ArH)，8.96(1H，s，ArH)，8.6(1H，m，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH-).
实施例93
1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉(I-13-N)
在100mL的单颈瓶内加入1-N-甲基氨甲酰基-6-硝基-β-咔啉0.3g(1.1mmol)、铁粉0.25g(4.5mmol)、氯化铵0.18g(3.4mmol)和75％乙醇(60mL)，加热回流2hr，TLC检测原料消失(展开剂：甲醇/氯仿＝1∶10)。趁热过滤，滤饼用热乙醇洗涤两次(10mL×2)，调节母液Ph到8，减压蒸除乙醇析出淡黄色固体，冷却静置，抽虑，滤饼用冰水洗涤两次(10mL×2)，粗品用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到淡黄色的固体0.2g，收率77％。mp：187-189℃，MS[M+H]+241.3。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.18(1H，s，indole)，8.77(1H，d，J＝2.7Hz，ArH)，8.2(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.1(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，7.5(1H，d，J＝6.0Hz，-CONH-)，6.9(1H，m，ArH)，4.83(2H，s，-NH2)，2.9(3H，s，-CH3).
实施例94
1-氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉(I-13)
制备方法类似于I-13-N的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-6-硝基-β-咔啉为原料，得样品0.18g，收率66％。mp：177-178℃，MS[M+H]+227.45。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.01(1H，s，indole)，8.8(1H，s，ArH)，8.6(1H，m，ArH)，8.5(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.1(1H，m，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH-)，4.7(2H，s，-NH2).
实施例95
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N)
在100mL单颈瓶内加入1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉200mg(0.8mmol)、2-羟基苯甲醛(1mL)和无水甲醇(50mL)，加热回流2hr，TLC检测原料消失(展开剂：甲醇/氯仿＝1∶10)。有淡黄色固体析出。冷却静置，抽虑，滤饼用甲醇洗涤一次(10mL×1)，粗品用甲醇重结晶，得黄色晶体190mg，收率66％。mp：346-347℃，MS[M+H]+343.80。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.58(1H，s，indole)，10.8(1H，s，-OH)，9.1(1H，s，＝CH-)，8.97(1H，d，J＝3.0Hz，ArH)，8.4(1H，m，ArH)，8.39(1H，m，ArH)，8.2(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.8(1H，d，J＝7.5Hz，-CONH-)，7.6(1H，m，ArH)，7.5(1H，m，ArH)，7.4(1H，m，ArH)，7.0(2H，m，ArH)，2.9(3H，s，-CH3).
实施例96
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲氨基)-β-咔啉(I-15-N)
在100mL单颈瓶内加入1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉120mg(0.35mmol)和无水甲醇(50mL)，搅拌下分批加入NaBH440mg(0.11mmol)，加热回流2hr，TLC检测原料消失(展开剂：甲醇/氯仿＝1∶10)。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析(甲醇/氯仿＝1∶30)得到样品85mg，收率71％。mp：321-322℃，MS[M-H]-345.82。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.45(1H，s，indole)，9.4(1H，s，-OH)，8.8(1H，d，J＝3.0Hz，ArH)，8.34(1H，m，ArH)，8.23(1H，d，J＝4.8Hz，ArH)，7.4(1H，d，J＝7.5Hz，-CONH-)，7.2(1H，m，ArH)，7.0(3H，m，ArH)，6.8(1H，m，ArH)，6.7(1H，m，ArH)，6.6(1H，m，-NH)，4.3(2H，d，J＝5.1Hz，-CH2-)，2.9(3H，s，-CH3).
实施例97
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，4-二羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N-1)
制备方法类似于I-14-N的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率62％。mp：350-351℃，MS[M-H]-359.81。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ13.79(1H，s，indole)，11.76(1H，s，-OH)，10.17(1H，s，-OH)，8.9(1H，s，＝CH-)，8.87(1H，m，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.36(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.31(1H，d，J＝1.5Hz，ArH)，7.8(1H，d，J＝5.1Hz，-CONH-)，7.6(1H，m，ArH)，7.44(1H，m，ArH)，6.4(1H，m，ArH)，6.3(1H，m，ArH)，2.9(3H，s，-CH3).
实施例98
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，4-二羟基苯甲氨基)-β-咔啉(I-15-N-1)
制备方法类似于I-15-N的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，4-二羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉为原料，得样品85mg，收率57％。mp：336-338℃，MS[M+H]+263.67。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ12.20(1H，s，indole)，11.19(1H，s，-OH)，10.18(1H，s，-OH)，8.8(1H，m，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.3(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，8.22(1H，s，ArH)，7.8(1H，d，J＝8.7Hz，-CONH-)，7.6(1H，m，ArH)，6.9(1H，m，ArH)，6.4-6.5(2H，m，ArH)，6.3(1H，m，-NH)，4.8(2H，d，J＝5.1Hz，-CH2-)，2.9(3H，s，-CH3).
实施例99
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-呋喃基甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N-2)
制备方法类似于I-14-N的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉为原料，得样品140mg，收率82％。mp：278-279℃，MS[M+H]+319.41。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.67(1H，s，indole)，9.1(1H，s，＝CH-)，8.7(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.27(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.17(1H，m，ArH)，7.8(1H，m，-CONH-)，7.5(1H，m，ArH)，7.3(1H，m，ArH)，7.0(1H，m，ArH)，6.4-6.5(2H，m，ArH)，2.9(3H，s，-CH3).
实施例100
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-呋喃基甲氨基)-β-咔啉(I-15-N-2)
制备方法类似于I-15-N的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-呋喃基甲亚氨基)-β-咔啉为原料，得样品110mg，收率78％。mp：299-301℃，MS[M+H]+321.78。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.23(1H，s，indole)，8.7(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.27(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.17(1H，m，ArH)，7.57(1H，s，-CONH-)，7.5(1H，m，ArH)，7.3(1H，m，ArH)，7.0(1H，m，ArH)，6.3(2H，m，ArH)，5.8(1H，m，-NH)，4.3(2H，d，J＝4.0Hz，-CH2-)，2.9(3H，s，-CH3).
实施例101
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-噻吩基甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N-3)
制备方法类似于I-14-N的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉为原料，得样品150mg，收率87％。mp：266-268℃，MS[M+H]+333.75。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.24(1H，s，indole)，8.95(1H，s，＝CH-)，8.78(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.3(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.13(1H，d，J＝5.5Hz，ArH)，7.6(1H，m，-CONH-)，7.4(1H，m，ArH)，7.3(1H，m，ArH)，7.13(1H，m，ArH)，7.0(1H，m，ArH)，6.9(1H，m，ArH)，2.9(3H，s，-CH3).
实施例102
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-噻吩基甲氨基)-β-咔啉(I-15-N-3)
制备方法类似于I-15-N的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-噻吩基甲亚氨基)-β-咔啉为原料，得样品100mg，收率73％。mp：275-277℃，MS[M+H]+335.76。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.24(1H，s，indole)，8.7(1H，d，J＝4.5Hz，ArH)，8.26(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.13(1H，d，J＝5.5Hz，ArH)，7.55(1H，s，-CONH-)，7.38(1H，m，ArH)，7.35(1H，m，ArH)，7.13(1H，m，ArH)，7.05(1H，m，ArH)，6.9(1H，m，ArH)，6.0(1H，m，-NH)，4.5(2H，d，J＝6.0Hz，-CH2-)，2.9(3H，s，-CH3).
实施例103
1-氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉(I-14)
制备方法类似于I-14-N的制备，以1-氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉为原料，得样品150mg，收率80％。mp：271-273℃，MS[M+H]+331.75。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.71(1H，s，indole)，9.6(1H，s，-OH)，8.9(1H，s，＝CH-)，8.7(1H，s，ArH)，8.32(1H，m，ArH)，8.23(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，7.3(1H，m，ArH)，7.0(3H，m，ArH)，6.7-6.8(2H，m，ArH).
实施例104
1-氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲氨基)-β-咔啉(I-15)
制备方法类似于I-15-N的制备，以1-氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉为原料，得样品90mg，收率66％。mp：283-285℃，MS[M+H]+333.81。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.71(1H，s，indole)，9.1(1H，s，-OH)，8.7(1H，s，ArH)，8.37(1H，m，ArH)，8.23(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，7.3(1H，m，ArH)，7.0(3H，m，ArH)，6.8(1H，m，ArH)，6.7(1H，m，ArH)，6.3(1H，m，-NH)，4.5(2H，m，-CH2-).
实施例105
1-氨甲酰基-6-(乙酰氨基)-β-咔啉(I-16)
在100mL单颈瓶内加入1-氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉200mg(0.88mmol)和乙酸酐(20mL)，于室温搅拌2hr，TLC检测原料消失(展开剂：甲醇/氯仿＝1∶5)。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析(甲醇/氯仿＝1∶30)得到样品150mg，收率63％。mp：219-222℃，MS[M+H]+269.30。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.56(1H，s，indole)，9.7(1H，s，-CONH-)，8.8(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.55(1H，s，ArH)，8.34(1H，d，J＝4.5Hz，ArH)，8.23(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，7.7-7.8(2H，m，-CONH2)，7.54(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，2.0(3H，m，-COCH3).
实施例106
1-氨甲酰基-6-(三氟乙酰氨基)-β-咔啉(I-16-1)
制备方法类似于I-16的制备，以1-氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉为原料，得样品120mg，收率79％。mp：236-238℃，MS[M+H]+323.10。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.59(1H，s，indole)，11.25(1H，s，-CONH-)，8.89(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.34(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，7.8-7.9(2H，m，-CONH2)，7.7(1H，m，ArH).
实施例107
1-氨甲酰基-6-(环丙基甲酰氨基)-β-咔啉(I-16-2)
制备方法类似于I-16的制备，以1-氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉为原料，得样品100mg，收 率56％。mp：213-214℃，MS[M+H]+295.31。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.76(1H，s，indole)，9.9(1H，s，-CONH-)，8.85(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.55(1H，s，ArH)，8.31(1H，d，J＝4.5Hz，ArH)，8.22(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，7.7-7.8(2H，m，-CONH2)，7.46(1H，m，ArH)，2.1(3H，m，-COCH3)，1.3(1H，m，-CH-)，0.7-0.8(4H，m，-CH2-×2).
实施例108
1-氨甲酰基-6-(苯甲酰氨基)-β-咔啉(I-16-3)
制备方法类似于I-16的制备，以1-氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉为原料，得样品95mg，收率56％。mp：271-273℃，MS[M+H]+345.55。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.77(1H，s，indole)，9.8(1H，s，-CONH-)，8.89(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.30(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.22(1H，d，J＝5.1Hz，ArH)，7.7-7.8(2H，m，-CONH2)，7.5(1H，m，ArH)，7.1-7.2(4H，m，ArH)，6.89(1H，m，ArH).
实施例109
1-N-甲基氨甲酰基-6-(乙酰氨基)-β-咔啉(I-16-N)
制备方法类似于I-16的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉为原料，得样品135mg，收率83％。mp：223-224℃，MS[M+H]+281.68。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.59(1H，s，indole)，9.9(1H，s，-CONH-)，8.8(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.54(1H，s，ArH)，8.34(1H，d，J＝4.5Hz，ArH)，8.24(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，7.7(1H，s，-CONH-)，7.5(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3)，2.0(3H，m，-COCH3).
实施例110
1-N-甲基氨甲酰基-6-(三氟乙酰氨基)-β-咔啉(I-16-N-1)
制备方法类似于I-16的制备，以1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉为原料，得样品120mg，收率68％。mp：247-249℃，MS[M+H]+335.73。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.78(1H，s，indole)，11.33(1H，s，-CONH-)，8.89(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，8.56(1H，s，ArH)，8.4(1H，d，J＝5.5Hz，ArH)，8.32(1H，d，J＝5.0Hz，ArH)，7.8(1H，d，J＝9.0Hz，-CONH-)，7.7(1H，m，ArH)，2.9(3H，m，-CONCH3).
实施例111
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-咪唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-16-N-2)
在100mL单颈瓶内加入1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基-β-咔啉为原料200mg(0.82mmol)、咪唑-2-甲酸120mg(1.08mmo1)、DCC 219mg(1.1mmol)和无水DMF(50mL)，于室温搅拌2hr，TLC检测原料消失(展开剂：甲醇/氯仿＝1∶5)。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析(甲醇/氯仿＝ 1∶30)得到样品150mg，收率63％。mp：240-242℃，MS[M+H]+348.53。
1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ11.85(1H，s，indole)，9.4(1H，s，-CONH-)，8.9(1H，d，J＝1.8Hz，ArH)，8.4(2H，m，ArH)，8.3(2H，m，ArH)，8.1(1H，s，ArH)，7.8(1H，d，J＝5.7Hz，-CONH-)，7.4(1H，m，ArH)，7.2(1H，s，imidozole)，2.9(3H，m，-CONCH3).
Claims (8)
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1表示氢、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基或羟甲基；
R2、R3、R4、R6或R7各自独立地表示氢；
R5表示-SO2NR9R10，其中R9或R10各自独立地表示氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOCH3、-(CH2)nNHCH3、-(CH2)nN(CH3)2、-(CH2)nN(CH2CH3)2、-(CH2)nSO2CH3、3-(4-吗啡啉)丙基、HOCH2CH2NHCH2CH2-、乙酰基、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代五元或六元杂环基，其中取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基或乙氧基；杂环基选自：呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、咪唑、噁唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪；(n＝1～4)；
R5还表示-SO2R11，其中R11表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基或4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基；
R5还表示-N＝CHR12或-NHCH2R12，其中R12表示C1-C6烷基、(取代芳基)甲基、(取代五元或六元杂环基)甲基，其中取代基选自：氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基或乙氧基；杂环基选自：呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡啶或吡嗪；
R5还表示-NHCOR13，其中R13表示C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6环烷基、芳基、五元或六元杂环基；杂环基选自：呋喃、噻吩、噻唑、噁唑或咪唑。
R8表示氢或C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示氢、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基或羟甲基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R6、R7或R8各自独立地表示氢。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物或其药学上可接受的盐：
1-氨甲酰基-6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-6)
1-氨甲酰基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-1)
1-氨甲酰基-6-甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-2)
1-氨甲酰基-6-二甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-3)
1-氨甲酰基-6-环丙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-4)
1-氨甲酰基-6-苯氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-5)
1-氨甲酰基-6-对甲苯氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-6)
1-氨甲酰基-6-(2-硝基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-7)
1-氨甲酰基-6-(2-吡啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-8)
1-氨甲酰基-6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-9)
1-氨甲酰基-6-(1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-10)
1-氨甲酰基-6-(4-吗啡啉基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-11)
1-氨甲酰基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-12)
1-氨甲酰基-6-(4-羟基-1-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-13)
1-氨甲酰基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-14)
1-氨甲酰基-6-(2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-15)
1-氨甲酰基-6-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-16)
1-氨甲酰基-6-丙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-17)
1-氨甲酰基-6-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-18)
1-氨甲酰基-6-(2-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-19)
1-氨甲酰基-6-(3-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-20)
1-氨甲酰基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-21)
1-氨甲酰基-6-(1-羟基-2-丁基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-22)
1-氨甲酰基-6-(3-二甲氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-23)
1-氨甲酰基-6-(3-二乙氨基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-24)
1-氨甲酰基-6-(4-氟苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-25)
1-氨甲酰基-6-(1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉(I-6-26)
1-氨甲酰基-6-(2-噻唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-27)
1-氨甲酰基-6-(3-(4-吗啡啉基)丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-28)
1-氨甲酰基-6-(2-吡嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-29)
1-氨甲酰基-6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-30)
1-氨甲酰基-6-(2-氯苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-31)
1-氨甲酰基-6-(4-羟基苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-32)
1-氨甲酰基-6-(2-咪唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-33)
1-氨甲酰基-6-(2-甲磺酰基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-34)
1-氨甲酰基-6-(4-((4-吗啡啉基)甲基)苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-35)
1-N-甲基氨甲酰基-6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N)
1-N-甲基氨甲酰基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-1)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-2)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-羟基-1-哌啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-3)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-哌嗪基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-4)
1-N-甲基氨甲酰基-6-甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-5)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-吗啡啉基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-6)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-7)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-羟基乙基-1-哌嗪)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-8)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-9)
1-N-甲基氨甲酰基-6-乙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-10)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-11)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-氨基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-12)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-吡咯烷基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-13)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-哌啶基)磺酰基-β-咔啉(I-6-N-14)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-吡啶基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-15)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-甲磺酰乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-16)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-17)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-18)
1-N-甲基氨甲酰基-6-丙氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-19)
1-N-甲基氨甲酰基-6-二甲氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-20)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-21)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，3-二羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-22)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，6-氯苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-23)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(3-吡唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-24)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-羟基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-25)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-26)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-27)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(乙酰基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-28)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(3-羟基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-29)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-30)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(1-羟基-2-丁基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-31)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(4-氟苯基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-32)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-咪唑基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-6-N-33)
6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-10)
6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-1)
6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-2)
6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-3)
6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-4)
6-(乙酰基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-10-5)
1-羟甲基-6-氨基磺酰基-β-咔啉(I-11)
1-羟甲基-6-环己氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-1)
1-羟甲基-6-(3-甲氧基丙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-2)
1-羟甲基-6-(苄基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-3)
1-羟甲基-6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-4)
1-羟甲基-6-(乙酰基)氨基磺酰基-β-咔啉(I-11-5)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲氨基)-β-咔啉(I-15-N)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，4-二羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N-1)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2，4-二羟基苯甲氨基)-β-咔啉(I-15-N-1)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-呋喃基甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N-2)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-呋喃基甲氨基)-β-咔啉(I-15-N-2)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-噻吩基甲亚氨基)-β-咔啉(I-14-N-3)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-噻吩基甲氨基)-β-咔啉(I-15-N-3)
1-氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲亚氨基)-β-咔啉(I-14)
1-氨甲酰基-6-(2-羟基苯甲氨基)-β-咔啉(I-15)
1-氨甲酰基-6-(乙酰氨基)-β-咔啉(I-16)
1-氨甲酰基-6-(三氟乙酰氨基)-β-咔啉(I-16-1)
1-氨甲酰基-6-(环丙基甲酰氨基)-β-咔啉(I-16-2)
1-氨甲酰基-6-(苯甲酰氨基)-β-咔啉(I-16-3)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(乙酰氨基)-β-咔啉(I-16-N)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(三氟乙酰氨基)-β-咔啉(I-16-N-1)
1-N-甲基氨甲酰基-6-(2-咪唑基甲酰氨基)-β-咔啉(I-16-N-2)。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
7.权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2或Raf激酶双重抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中与细胞周期蛋白依赖性激酶2或Raf激酶双重抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110525 |