CN114380822B - β-咔波啉母核的CDKs抑制剂及其制备方法和抗肿瘤的应用 - Google Patents
β-咔波啉母核的CDKs抑制剂及其制备方法和抗肿瘤的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种β‑咔波啉母核的CDKs抑制剂的制备方法及其抗肿瘤的用途，具体为提供具有CDKs抑制活性的新型β‑咔波啉衍生物，并指出其在抗肿瘤中的应用，以及提供所述化合物的制备方法。本发明合成方法简单，温和；本发明化合物能够有效抑制CDK4，具有抗肿瘤细胞增值活性、抑制肿瘤细胞迁移侵袭、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制裸鼠皮下荷瘤增长等活性。因此，本发明化合物作为先导化合物在肿瘤治疗中具有重要作用。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及β-咔波啉母核的CDKs抑制剂及其制备方法和抗肿瘤的应用。
背景技术
周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)，是一组属于CMGC家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。根据其功能，哺乳动物中的CDKs可分为3个与细胞周期相关的亚家族(CDK1,CDK4和CDK5)和5个与转录相关的亚家族(CDK7,CDK8,CDK9,CDK11和CDK20)，这些激酶在细胞的周期和转录中发挥重要作用。周期和转录异常是肿瘤细胞的基本特征，因此抑制CDKs能够干扰肿瘤细胞的周期和转录，从而使肿瘤细胞发生凋亡或死亡。近年来，CDKs已成为肿瘤药物研发的热门靶点，并且有三种CDK4的抑制剂先后上市，用于乳腺癌的治疗。尽管这三个药物取得了良好的反应，但在用药一段时间后，常常会发生如中性粒细胞减少、疲劳、经常出现贫血或腹泻等不良反应。因此，开发毒副作用小的新型CDKs抑制剂是十分必要的。
发明内容
发明目的：本发明提出一种β-咔波啉母核的CDKs抑制剂的制备方法及其抗肿瘤的用途，具体为提供具有CDKs抑制活性的新型β-咔波啉衍生物，并指出其在抗肿瘤中的应用，以及提供所述化合物的制备方法。
技术方案：
一种β咔啉类化合物或其药学上可接受的盐，该化合物的结构如通式I所示：
其中，R为脂肪链、脂肪环、取代脂肪环、芳香环、取代芳香环、芳杂环或者取代芳杂环。
下列化合物或其在药学上可接受的盐，选自：
进一步的，化合物ZDLD1、化合物ZDLD2、化合物ZDLD5、化合物ZDLD6、化合物ZDLD8、化合物ZDLD9、化合物ZDLD10、化合物ZDLD11、化合物ZDLD12、化合物ZDLD13、化合物ZDLD14、化合物ZDLD15、化合物ZDLD16、化合物ZDLD17、化合物ZDLD18、化合物ZDLD19、化合物ZDLD20、化合物ZDLD21、化合物ZDLD23、化合物ZDLD25、化合物ZDLD26、化合物ZDLD27的制备方法包括以下步骤：
(1)将色胺、乙醇酸甲酯、IBX和乙酸乙酯加入圆底烧瓶，一锅法回流反应35-37h得到化合物2；
(2)在化合物2中加入水解液，70-90℃回流1h，冷却，冰浴搅拌下加入2mmol/L的盐酸水溶液，将pH值调至3，抽滤，得到黄色固体化合物3；
(3)将化合物3加入DMF中，再加入DIPEA、HATU，最后加入各种胺，进行酰胺缩合反应6h，得到目标化合物ZDLD1、化合物ZDLD2、化合物ZDLD5、化合物ZDLD6、化合物ZDLD8、化合物ZDLD9、化合物ZDLD10、化合物ZDLD11、化合物ZDLD12、化合物ZDLD13、化合物ZDLD14、化合物ZDLD15、化合物ZDLD16、化合物ZDLD17、化合物ZDLD18、化合物ZDLD19、化合物ZDLD20、化合物ZDLD21、化合物ZDLD23、化合物ZDLD25、化合物ZDLD26或者化合物ZDLD27；
化合物ZDLD3和化合物ZDLD4的制备方法包括以下步骤：将化合物ZDLD1或者化合物ZDLD2溶于EA后加入2M的EA/HCl溶液，析出固体，抽滤得到黄色固体化合物ZDLD3或者化合物ZDLD4；
化合物ZDLD7、化合物ZDLD22和化合物ZDLD24的制备方法包括以下步骤：将化合物ZDLD6、化合物ZDLD21或者化合物ZDLD23溶于DCM，搅拌下滴加TFA，析出固体，抽滤得黄色固体ZDLD7、化合物ZDLD22或者化合物ZDLD24；
化合物ZDLD28的制备方法包括以下步骤：将化合物4、化合物5、X-Phos、Pd2(dba)3、K3PO4以及乙二醇二甲醚30ml混合，在氮气保护下回流反应24h，减压蒸干溶剂，柱层析得到黄色油状化合物6，将化合物6溶于无水THF中，冰浴条件下缓慢加入LiAlH4，反应1h；分批加入1eq的NaOH溶液以及3eq的水，抽滤，滤渣用THF洗涤，滤液减压蒸干得化合物7的粗产物，将化合物3、DIPEA、HATU和化合物7在DMF溶液中室温下搅拌3小时，反应结束后，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得到化合物ZDLD28；
其中，所述化合物2结构式为
所述化合物3结构式为
所述化合物4结构式为
所述化合物5结构式为
所述化合物6结构式为
所述化合物7结构式为
步骤3中各种胺为(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯、(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯、环己胺、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯、苯胺、4-溴苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺、吡啶-2-胺、吡啶-2,6-二胺、2-吡啶甲胺、3-吡啶甲胺、4-吡啶甲胺、(4-甲氧基苯基)甲胺、4-(氨基甲基)苯酚、喹啉-2-胺、4-吗啉苯胺、5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺、4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺或者2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。
所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述化合物或其药学上可接受的盐在制备CDKs抑制剂中的应用。
与现有的技术相比，本发明具有如下显著的特点：1、合成方法简单，温和；2、部分衍生物能够有效抑制CDK4；3、部分衍生物具有抗肿瘤细胞增值活性、抑制肿瘤细胞迁移侵袭、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制裸鼠皮下荷瘤增长等活性。因此，该类化合物作为先导化合物在肿瘤治疗中具有重要作用。
附图说明
图1为化合物ZDLD1-2、5-6、8-21、23、25-27的制备方法示意图；图中a：HOCH2COOCH3，IBX，EA，回流，36h；b：NaOH/C2H5OH/H2O，80℃，1h；c：NH2-R，HATU，DIPEA，DMF，6h；
图2为化合物ZDLD28的制备方法示意图；图中a：X-Phos，Pd2(dba)3，K3PO4，1,2-Dimethoxyethane，回流，24h；b：LAH，干燥THF，1h；c：HATU，DIPEA，DMF，6h；
图3为化合物ZDLD3-4、7、22、24的制备方法示意图；图中a：EA/HCl或者TFA，DCM，1h；
图4为给药14d后，肿瘤样本的照片；
图5为给药各组肿瘤体积变化曲线；
图6为给药14d肿瘤重量；
图7为给药各组体重变化曲线；
图8为给药14d的器官指数。
具体实施方式
以下结合说明书附图更详细的说明本发明。本发明所用溶剂均为市售化学纯或分析纯。
通过核磁共振(NMR)确定化合物的结构。NMR的测定是使用Bruker AVANCE-300/500核磁共振仪，测定的溶剂是CDCl3或DMSO-d6，内标为TMS。合成路线如图1-3所示的三条。
实施例1
9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸甲酯(化合物2)
在500ml圆底烧瓶中加入色胺(化合物1、3g、18.72mmol)、乙醇酸甲酯(2.53g、28.09mmol)、IBX(15.73g，56.17mmol)和200ml乙酸乙酯。回流反应36h后，过滤。滤液浓缩并通过柱色谱法纯化，粗产物用PE/EA重结晶得到黄色固体2(产率36％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.48(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(d,J＝4.9Hz,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),4.02(s,3H).ESI-MS:m/z 227.1[M+H]+。
实施例2
9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸(化合物3)
将化合物2(0.9g，4mmol)加入到50ml圆底烧瓶中，加入15ml水解液(水解液组成：C2H5OH 175ml，H2O 75ml，NaOH 15g)中。80℃回流1h后，冷却，冰浴搅拌下加入2mmol/L的盐酸水溶液，将pH值调至3。抽滤，得到黄色固体(化合物3)(产率96.89％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.65–7.60(m,1H),7.34–7.29(m,1H).ESI-MS:m/z 213.1[M+H]+。
实施例3
5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲腈(化合物6)
将化合物4(1g，7.25mmol)、化合物5(7.25mmol)、X-Phos(0.73mmol)、Pd 2(dba)3(0.15mmol)、K3PO4(14.5mmol)以及乙二醇二甲醚30ml加入到100ml圆底烧瓶中。在氮气保护下回流反应24h，减压蒸干溶剂，柱层析得到黄色油状化合物6(产率36.26％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝3.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.40–3.32(m,4H),2.59–2.50(m,4H),2.32(s,3H).ESI-MS:m/z 203.1[M+H]+。
实施例4
5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲胺(化合物7)
将化合物6(0.48g,2.56mmol)溶于无水THF(10ml)中，冰浴条件下缓慢加入LiAlH4(11.4mg,0.30mmol)，反应1h。分批加入1eq的NaSO4·H2O,1eq的15％的NaOH溶液以及3eq的水以淬灭LiAlH4。抽滤，滤渣用THF洗涤。滤液减压蒸干得化合物7的粗产物(棕色油状物)，未进一步纯化，直接用于下一步。ESI-MS:m/z 207.2[M+H]+。
实施例5
(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酰胺)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物ZDLD1)
将化合物3(50mg，0.24mmol)、DIPEA(2.5eq)、HATU(1.3eq)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3eq)在DMF(3ml)溶液中室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化得白色固体化合物ZDLD1，产率69.3％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.49(s,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(dd,J＝28.6,6.2Hz,2H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),5.11(s,1H),3.67(dd,J＝11.3,5.7Hz,2H),3.47(d,J＝5.1Hz,2H),1.42(s,9H).HRMS(ESI):m/z 377.1596[M+Na]+。
实施例6
(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物ZDLD2)
以(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD2，产率67.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.52(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.13(d,J＝3.6Hz,1H),7.67–7.54(m,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),5.19(s,1H),3.63(dd,J＝12.3,6.1Hz,2H),3.27(d,J＝5.6Hz,2H),1.91–1.80(m,2H),1.46(s,9H).HRMS(ESI):m/z 391.1763[M+Na]+。
实施例7
N-(2-氨基乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(化合物ZDLD3)
将化合物ZDLD1溶于EA后加入2M的EA/HCl溶液，析出固体，抽滤得到黄色固体化合物ZDLD3，产率99％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),9.22(t,J＝5.9Hz,1H),8.46–8.39(m,2H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),3.68(q,J＝6.1Hz,2H),3.46(q,J＝6.2Hz,1H),3.21(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),3.12–3.06(m,2H).HRMS(ESI):m/z 277.1063[M+H]+。
实施例8
N-(3-氨基丙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(化合物ZDLD4)
将化合物ZDLD2替换化合物ZDLD1，其他条件不变，重复实施例7的操作，得到化合物ZDLD4，产率99％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.26(t,J＝6.0Hz,1H),8.47–8.40(m,2H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),3.49(q,J＝6.4Hz,2H),2.89(dd,J＝13.5,6.7Hz,2H),1.97–1.88(m,2H).HRMS(ESI):m/z 269.1403[M+H]+。
实施例9
N-环己基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD5)
以环己胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD5，产率72％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝5.0Hz,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),3.95–3.85(m,1H),1.89(dd,J＝12.3,3.0Hz,2H),1.79–1.72(m,2H),1.49(qd,J＝12.4,3.3Hz,2H),1.37(ddd,J＝15.6,9.5,3.1Hz,2H),1.26–1.13(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.88,142.04,137.02,134.86,133.10,131.11,129.20,122.22,120.35,120.18,118.26,113.42,48.20,32.73(2C),25.62,25.31(2C).HRMS(ESI):m/z 316.1425[M+Na]+。
实施例10
4-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物ZDLD6)
以4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD6，产率69.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝5.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),4.14–4.04(m,1H),4.03–3.93(m,2H),2.99–2.78(m,2H),1.84(dd,J＝12.4,2.5Hz,2H),1.62(qd,J＝12.3,4.2Hz,2H),1.42(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.23,154.41,142.03,137.03,134.91,133.01,131.12,129.22,122.22,120.36,120.21,118.34,113.43,79.14,46.68(2C),31.67(2C),28.59(3C).HRMS(ESI):m/z 417.1893[M+Na]+。
实施例11
N-(哌啶-4-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物ZDLD7)
将化合物ZDLD6溶于DCM，搅拌下滴加TFA，析出固体，抽滤得黄色固体ZDLD7。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝5.0Hz,2H),8.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.1Hz,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),4.25–4.16(m,1H),3.37(d,J＝12.9Hz,2H),3.09(q,J＝12.3Hz,2H),2.04(dd,J＝13.6,2.4Hz,2H),1.91(td,J＝14.1,3.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.53,158.93,158.57,142.06,136.98,134.93,132.80,131.23,129.30,122.26,120.35,120.29,118.47,113.45,44.43,42.92,28.76.HRMS(ESI):m/z 295.1551[M+H]+。
实施例12
N-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD8)
以苯胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD8，产率68.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),10.78(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,0.9Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),7.43–7.38(m,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.48,142.20,138.91,137.13,135.18,132.65,131.52,129.42,129.20(2C),124.26,122.31,120.57(2C),120.41,120.36,118.88,113.52.HRMS(ESI):m/z 310.0955[M+Na]+。
实施例13
N-(4-溴苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD9)
以4-溴苯胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD9，产率72.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),10.95(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),8.03–8.00(m,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.63–7.57(m,3H),7.32–7.28(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.71,142.20,138.37,137.16,135.24,132.45,131.96,131.56(2C),129.45,122.69(2C),122.32,120.45,120.36,119.00,115.99,113.50.HRMS(ESI):m/z 366.0225[M+H]+。
实施例14
N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD10)
以3,4,5-三甲氧基苯胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD10，产率68.8％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),10.17(s,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.19-8.15(m,J＝6.8Hz,2H),7.65–7.56(m,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(s,2H),3.94(s,6H),3.87(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-D6)δ159.66,150.07,136.38,132.47,130.96,126.94,126.84,124.64,121.11,117.16(2C),115.85,115.75,113.35,107.22(2C),102.64,75.25,40.91,23.70(2C).HRMS(ESI):m/z400.1265[M+Na]+。
实施例15
N-(吡啶-2-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD11)
以吡啶-2-胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD11，产率68.3％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.73(s,1H),10.28(s,1H),8.47(d,J＝6.2Hz,2H),8.41(s,1H),8.15(dd,J＝12.3,6.0Hz,2H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.60(q,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝6.9Hz,1H),7.11(s,1H).HRMS(ESI):m/z 311.0911[M+Na]+。
实施例16
N-(6-胺基吡啶-2-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD12)
以吡啶-2,6-二胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD12，产率69.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),10.20(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),6.28(d,J＝7.1Hz,1H),6.06(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.51,159.49,149.49,142.37,139.77,137.33,135.01,131.88,131.53,129.58,122.40,120.53,120.28,119.26,113.55,104.68,100.13.HRMS(ESI):m/z 304.1188[M+H]+。
实施例17
N-(吡啶-2-亚甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD13)
以2-吡啶甲胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD13，产率69.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.54(t,J＝5.9Hz,1H),8.56(d,J＝4.7Hz,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.0Hz,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.81–7.75(m,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(dd,J＝9.6,5.5Hz,2H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.14,158.69,149.31,142.09,137.24,137.20,134.92,132.81,131.20,129.25,122.59,122.25,121.57,120.34,120.23,118.49,113.44,44.54.HRMS(ESI):m/z 325.1052[M+Na]+。
实施例18
N-(吡啶-3-亚甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD14)
以3-吡啶甲胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD14，产率66.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.54(t,J＝5.9Hz,1H),8.56(d,J＝4.7Hz,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.0Hz,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.81–7.75(m,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(dd,J＝9.6,5.5Hz,2H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.14,158.69,149.31,142.09,137.24,137.20,134.92,132.81,131.20,129.25,122.59,122.25,121.57,120.34,120.23,118.49,113.44,44.54.HRMS(ESI):m/z 325.1052[M+Na]+。
实施例19
N-(吡啶-4-亚甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD15)
以4-吡啶甲胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD15，产率72.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),9.64(t,J＝6.3Hz,1H),8.50(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(d,J＝5.0Hz,1H),8.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.59–7.55(m,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,2H),7.29–7.25(m,1H),4.61(d,J＝6.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.40,149.96(2C),149.22,142.08,137.20,134.96,132.70,131.20,129.26,122.80(2C),122.24,120.33,120.24,118.55,113.43,41.95.HRMS(ESI):m/z 303.1239[M+H]+。
实施例20
N-(4-甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD16)
以(4-甲氧基苯基)甲胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD16，产率66.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),9.40(t,J＝6.3Hz,1H),8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),4.52(d,J＝6.4Hz,2H),3.72(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.84,158.71,142.06,137.11,134.90,133.01,132.21,131.12,129.42(2C),129.21,122.21,120.33,120.19,118.35,114.15(2C),113.44,55.52,42.15.HRMS(ESI):m/z 354.1207[M+Na]+。
实施例21
N-(4-羟基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD17)
以4-(氨基甲基)苯酚替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD17，产率67.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),9.32(t,J＝6.4Hz,1H),9.27(s,1H),8.39(d,J＝5.0Hz,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),7.28–7.25(m,1H),7.24–7.21(m,2H),6.73–6.69(m,2H),4.47(d,J＝6.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.74,156.75,142.05,137.09,134.90,133.04,131.11,130.39,129.42(2C),129.20,122.21,120.33,120.19,118.32,115.47(2C),113.44,42.22.HRMS(ESI):m/z340.1062[M+Na]+。
实施例22
N-(喹啉-2-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD18)
以喹啉-2-胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD18，产率69.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),10.86(s,1H),8.61(d,J＝8.9Hz,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.52(dd,J＝12.5,6.9Hz,2H),8.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.79–7.75(m,1H),7.65–7.61(m,1H),7.57–7.53(m,1H),7.35–7.30(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.35,150.64,146.98,142.43,139.46,137.46,135.25,132.04,131.13,130.79,129.70,128.33,127.76,126.45,125.76,122.47,120.66,120.31,119.67,113.81,113.58.HRMS(ESI):m/z 361.1058[M+Na]+。
实施例23
N-(4-吗啉苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD19)
以4-吗啉苯胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD19，产率69.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),10.61(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),3.78–3.72(m,4H),3.13–3.07(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.90,148.06,142.15,137.09,135.08,132.98,131.40,131.12,129.35,122.29,121.53(2C),120.37,120.34,118.61,115.80(2C),113.50,66.61(2C),49.30(2C).HRMS(ESI):m/z395.1474[M+Na]+。
实施例24
N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD20)
以5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD20，产率68.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),10.45(s,1H),8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.46(d,J＝4.9Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(dd,J＝16.7,8.7Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),3.39-3.30(m,4H),3.29-3.20(m,4H),2.78(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.47,144.18,143.27,142.35,137.38,136.92,135.07,131.86,131.51,129.61,126.26,122.42,120.56,120.30,119.28,113.55,113.54,52.81(2C),46.36(2C),43.05.HRMS(ESI):m/z 387.1922[M+H]+。
实施例25
4-(6-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物ZDLD21)
以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD21，产率71.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),10.42(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.1Hz,1H),7.58(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),3.50–3.47(m,4H),3.18–3.12(m,4H),1.43(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.38,154.32,144.53,143.79,142.35,137.36,136.88,135.05,131.83,131.58,129.57,126.17,122.40,120.53,120.30,119.21,113.54,113.53,79.54,48.74(4C),28.54(3C).HRMS(ESI):m/z 495.2117[M+H]+。
实施例26
N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物ZDLD22)
以化合物ZDLD21替代化合物ZDLD6，其他条件不变，重复实施例11的操作，得到化合物ZDLD22，产率98.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),10.52(s,1H),8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),3.46–3.40(m,4H),3.28(brs,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.53,158.94,158.59,144.14,143.58,142.36,137.36,136.63,135.08,131.89,131.44,129.62,126.71,122.43,120.58,120.29,119.31,113.75,113.54,45.96(2C),43.03(2C).HRMS(ESI):m/z 373.1770[M+H]+。
实施例27
4-(5-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物ZDLD23)
以4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD23，产率71.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),9.93(s,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(dd,J＝9.2,5.1Hz,2H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),6.74(d,J＝9.1Hz,1H),3.57(d,J＝5.3Hz,4H),3.54(d,J＝5.6Hz,4H),1.50(s,9H).HRMS(ESI):m/z 495.2117[M+H]+。
实施例28
N-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物ZDLD24)
以化合物ZDLD23替代化合物ZDLD6，其他条件不变，重复实施例11的操作，得到化合物ZDLD24，产率99.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),10.87(s,1H),8.88(s,2H),8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.43(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H),8.26(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),3.75–3.69(m,4H),3.23(brs,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.49,158.95,158.59,142.18,139.39,137.12,135.14,132.51,131.86,131.52,129.43,127.70,122.31,120.42,120.36,118.84,117.52,114.63,113.51,42.92(2C),42.84(2C).HRMS(ESI):m/z 373.1770[M+H]+。
实施例29
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD25)
以4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD25，产率71.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),10.65(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(brd,J＝9.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.33–7.26(m,1H),7.04(d,J＝9.1Hz,2H),3.35(brs,4H),3.18(brs,4H),2.74(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.00,146.65,142.14,137.10,135.09,132.90,131.74,131.43,129.38,122.30,121.58(2C),120.36(2C),118.67,116.68(2C),113.49,53.21(2C),46.92(2C),46.19.HRMS(ESI):m/z 386.1973[M+H]+。
实施例30
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD26)
以3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD26，产率71.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),10.62(s,1H),8.50(dd,J＝4.9,3.2Hz,1H),8.44(t,J＝5.1Hz,1H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(t,J＝5.0Hz,1H),7.61(dd,J＝13.5,6.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.31(td,J＝7.4,2.4Hz,1H),7.25(t,J＝8.1Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),3.32(brs,8H),2.89(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.32,142.22,139.68,137.09,135.12,132.58,131.57,129.75,129.44,122.32,120.43,120.34,118.91,113.54(2C),107.71,99.99,63.47,53.97(2C),47.48(2C),43.29.HRMS(ESI):m/z386.1970[M+H]+。
实施例31
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD27)
以2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD27，产率71.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),11.08(s,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.55(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.2,7.2,1.1Hz,1H),7.35–7.26(m,3H),7.18(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),3.32(brs,8H),2.92(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.31,142.37,137.58,134.97,132.87,132.37,131.88,129.60,125.77,124.45,122.40(2C),121.03,120.53,120.30,119.02,118.99,113.57,54.42(2C),49.55(2C),31.16.HRMS(ESI):m/z 386.1967[M+H]+。
实施例32
N-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(化合物ZDLD28)
以化合物7替代(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其他条件不变，重复实施例5的操作，得到化合物ZDLD28，产率63.8％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),8.89(s,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.63–7.49(m,3H),7.28(dd,J＝16.2,9.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),4.77(d,J＝5.3Hz,2H),3.26(s,4H),2.65(s,4H),2.40(s,3H).HRMS(ESI):m/z 401.2104[M+H]+。
实施例33：目标化合物抗肿瘤细胞增值活性的评价
用MTT法测定。将指数期生长的细胞接种于96孔板(每孔3×103个)并培养过夜。然后分别加入不同浓度的化合物并孵育72小时。此后，每孔加入20μL 10％MTT(5mg/mL，PBS)试剂，放培养箱中再孵育4h。随后，弃上清液，加入100μL DMSO，振荡8min。在酶标仪上在490nm处测量细胞的吸光度。生长抑制百分比＝100–100×(OD样品-OD空白)/(OD对照-OD空白)。使用非线性回归分析(生长百分比对浓度)计算IC50值。
表1目标化合物抑制肿瘤细胞增值的活性
a IC50值为药物处理72小时后50％抑制浓度，所有值均表示为m±SEM，重复三次实验，每一实验每个浓度使用三个复孔。b肺癌。c肝癌。d结肠癌。e乳腺癌。f人正常肝细胞。g ND表示未检测。
从表1可以看到，大部分衍生物具有中等强度的抗肿瘤细胞增殖活性。特别的，化合物ZDLD13和ZDLD20不仅显示了较好的抗肿瘤细胞增殖活性，而且对人正常肝细胞(L02)的细胞毒性较小。根据抗肿瘤细胞增殖活性，我们选择活性较好的化合物开展后续的酶活力评价实验。
实施例34：抗增殖活性较好的化合物的CDK4和CDK2酶活力评价
根据表1，我们选择抗肿瘤细胞活性较好的8个化合物(ZDLD13、ZDLD20、ZDLD22、ZDLD24、ZDLD25、ZDLD26、ZDLD27和ZDLD18)进行CDK4和CDK2酶活力评价(其他化合物也有潜在的CDKs抑制活性)。使用Mobility shift测定法、Dinaciclib和Palbociclib作为参考标准进行检测。首先，检测各化合物在20μM单浓度的CDK2/Cyc A2和CDK4/Cyc D3的抑制率，结果显示，ZDLD13和ZDLD20对CDK4具有较好的抑制能力，然后再测这两个化合物抑制CDK2/CycA2和CDK4/CycD3的IC50值。
表2抗肿瘤细胞增殖活性较好的化合物的CDK2和CDK4酶活力评价a
a一次实验，每个浓度采用复孔进行。
从表2可以看出，大部分化合物具有一定的CDK4和CDK2抑制活性，其中化合物ZDLD13和ZDLD20对CDK4的活性最好，并对CDK2具有一定的选择性。重要的是，化合物对CDK4的抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性具有一致性，即ZDLD13具有最优的CDK4的抑制活性也具有最好的抗肿瘤细胞增殖活性，ZDLD20显示了次优的CDK4的抑制活性也具有次优的抗肿瘤细胞增殖活性。因此，我们选择ZDLD13和ZDLD20进行后续的急性毒性实验，以ZDLD13和ZDLD20为代表考察这类化合物在体内的安全性。
实施例35：ZDLD13和ZDLD20的急性毒性实验
以ZDLD13和ZDLD20为代表考察这类化合物在小鼠体内的安全性。ZDLD13急性毒性实验：首先采用1000mg/kg的剂量灌胃给药，没有小鼠死亡(昆明小鼠，n＝6，雄雌)，当剂量增加到2000mg/kg时，仍然没有小鼠死亡。实验过程中除部分小鼠出现抖动外，未见明显不良反应。说明ZDLD13毒性较低。ZDLD20急性毒性实验：首先采用1000mg/kg的剂量灌胃给药，没有小鼠死亡(昆明小鼠，n＝6，雄雌)，当剂量增加至2000mg/kg时，有一只小鼠死亡。然后，采用改良的Lork简化剂量设计表进一步评估其急性毒性(表3)。当剂量增加到2845mg/kg、3800mg/kg和5060mg/kg时，分别有2、5和6只小鼠死亡。计算半数致死剂量(LD50)为3139.692mg/kg。结果表明ZDLD13和ZDLD20对小鼠的毒性较低。
表3.ZDLD20作用于昆明小鼠的急性毒性实验
*95％置信区间：2591.063-3759.384mg/kg.
实施例36：ZDLD13对皮下荷瘤裸鼠的影响。
综合上述实验结果，我们选择CDK4抑制活性最好、抗HCT116细胞增殖活性最好、体内安全性较好的ZDLD13进行体内荷瘤实验(其他化合物也具有潜在的抑制体内荷瘤生长的作用)。每只小鼠的背部注射200μL(1×107个HCT116细胞)用50％ PBS混悬的细胞悬液，注射7天后，小鼠的肿瘤体积达到约100mm3。将荷瘤小鼠根据肿瘤体积随机分为5组(n＝6)，分别给予0.9％ NaCl、ZDLD13(50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg)和卡培他滨(100mg/kg)灌胃给药。每天固定时间对小鼠进行称重，用游标卡尺测量肿瘤体积，肿瘤体积的测量公式为：肿瘤体积(mm3)＝(长×宽2)/2。实验结束时，处死小鼠，解剖得到肿瘤和主要器官并称重。重量抑制率按下式计算：抑制率(％)＝(1-给药组平均肿瘤重量/对照组平均肿瘤重量)*100。器官指数的测定公式为：器官指数＝器官体重(mg)/体重(g)。图4-8为ZDLD13对皮下荷瘤裸鼠的影响，每组裸鼠6只，与对照组相比，**表示p<0.01，***表示p<0.001。(图4)给药14d后，肿瘤样本的照片。(图5)各组肿瘤体积变化曲线。(图6)给药14d肿瘤重量。(图7)各组体重变化曲线。(图8)给药14d的器官指数。结果发现经过14d的给药后，ZDLD13各剂量组能显着抑制裸鼠荷瘤的生长，50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg剂量组的重量抑制率分别为42.55、45.59和64.74％，中高剂量组均优于卡培他滨组(38.60％)。同时，ZDLD13各剂量组对裸鼠体重及脏器指数没有显著影响。以上结果表明，ZDLD13具有较好的抑制皮下荷瘤生长的作用，并且没有明显的毒副作用。
Claims (3)
1.一种β咔啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自：
2.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备CDKs抑制剂中的应用。
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