JP2023525380A - アザ縮合環状アミド化合物及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2020年5月15日に中国に提出された、名称が「ピラゾロピリミジンアミド化合物及びその用途」、出願番号が202010411386.0である発明特許出願の優先権を主張し、当該特許出願の全ての内容は参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、医薬技術分野に属し、具体的には、キナーゼ阻害活性を有するアザ縮合環状アミド化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、同位体誘導体、窒素酸化物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物、並びにTRK媒介性疾患を予防及び/又は治療する薬物としての用途に関する。
トロポミオシン関連キナーゼ又はトロポミオシン受容体キナーゼ(Tropomyosin-related kinase又はTropomyosin receptor kinase、TRK)は、そのファミリーがTRKA、TRKB及びTRKCという高い相同性を有する3つのサブタイプで構成され、それぞれ神経栄養性受容体チロシンキナーゼ1(NTRK1)、NTRK2及びNTRK3遺伝子によってコードされている神経成長因子受容体の一種である。TRK受容体タンパク質が対応するリガンドに結合すると、RAS/MAPK伝達経路、PLCγ伝達経路及びPI3K伝達経路などの下流のシグナル伝達経路を活性化することにより、様々な生理学的機能を実現することができる。TRKファミリータンパク質は通常、主に神経組織において発現され、神経細胞の分化と生存、及び軸索と樹状突起の形成に関与し、胚発生と神経系の正常な機能の維持において重要な役割を果たす。
本発明の目的は、優れたTRK(野生型と突然変異型)阻害活性を有し、構造が新規であるアザ縮合環状アミド化合物又はその互変異性体、立体異性体、溶媒和物、同位体誘導体、窒素酸化物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩を提供することである。
Y、Y1、Y2、Y3、Y4は、それぞれ独立的に-CH-、N又はCから選ばれ、
X2は結合、-(CH2)p-又は-NH-から選ばれ、そのうち、pは1、2、3又は4であり、
Rは、C5~12のアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち各アリール基又はヘテロアリール基は、置換されていない又はR1から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換され、
R1は、現れるたびに、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OH、アミノ基、-NHC1~6アルキル基、-N(C1~6アルキル基)2、シアノ基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC1~6アルキル基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC1~6アルコキシ基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC3~6シクロアルキル基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC3~6シクロアルコキシ基、又は-SC1~6アルキル基から選ばれ、
R1aは、現れるたびに、それぞれ独立的にC1~6アルキル基、C1~6アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン、-OH、アミノ基、-NHC1~6アルキル基、-N(C1~6アルキル基)2又はシアノ基から選ばれ、
R2は、H、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、或いは置換又は非置換のC1~6アルキル基から選ばれ、前記置換は、ハロゲン又はヒドロキシル基から選ばれる1、2又は3個の置換基による置換であり、
R3は、H、ハロゲン、-OH、アミノ基、C1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基から選ばれ、
環Aは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、ヘテロ架橋環基、縮合環基、ヘテロ縮合環基、スピロ環基、ヘテロスピロ環基から選ばれ、そのうち前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロ架橋環基、ヘテロ縮合環基及びヘテロスピロ環基におけるヘテロ原子は独立的にO、S又はNから選ばれ、前記ヘテロ原子の数は1、2、3又は4個から選ばれ、
R4は環Aの任意の置換可能な位置にあり、独立的に-H、-OH、ハロゲン、-CN、オキソ基、置換又は非置換のC1~6アルキル基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-CO-NH2、-CO-(CH2)m-NH2、-CO-CR4aR4b-OH又は-CO-R4bから選ばれ、そのうち、前記オキソ基は同じ置換位置にある2つのHが同一のOに置換されて二重結合を形成することを指し、mは1、2、3又は4から選ばれ、R4aは水素、非置換又は置換のC1~4アルキル基から選ばれ、R4bはH、非置換又は置換のC1~6アルキル基又は非置換又は置換のC3~6シクロアルキル基から選ばれ、前記置換された置換基は独立的に-OH、-NH2、ハロゲンから選ばれ、置換基の数は1、2又は3から選ばれ、
nは1、2、3又は4から選ばれる。
そのうち、R1、R2、R3、R4、X、X2、Y、Y1、Y2、Y3、Y4、環A及びnは本発明の式(I)の化合物について記載された通りであり、X1は-CH-又はNから選ばれる。
そのうち、R1、R2、R3、R4、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Y3、Y4、環A及びnは本発明の(I-1)又は(I-2)の化合物について記載された通りである。
そのうち、R1、R2、R3、R4、X、X1、X2、環A及びnは本発明の式(I-1)又は(I-2)の化合物について記載された通りである。
そのうち、R1、R2、R3、R4、X1、X2、Y、Y1、Y2、Y3、Y4、環A及びnは本発明の(I-1)又は(I-2)の化合物について記載された通りである。
そのうち、R1、R2、R3、R4、X1、X2、環A及びnは本発明の式(I-1)又は(I-2)の化合物について記載された通りである。
そのうち、R1、R2、R3、R4、X1、X2、環A及びnは本発明の式(I-1)又は(I-2)の化合物について記載された通りである。
そのうち、R3、R4、X2、Y、Y1、Y2、Y3、Y4、環A及びnは本発明の式(I)の化合物について記載された通りである。
そのうち、R3、R4、X2、環A及びnは本発明の式(I)の化合物について記載された通りである。
そのうち、R4、X2、環A及びnは本発明の式(I)の化合物について記載された通りである。
又は、環Aは、
又は、環Aは、
又は、環Aは、
又は、環Aは、
X1は-CH-又はNから選ばれ、
X2は結合、-(CH2)p-又は-NH-から選ばれ、そのうち、pは1、2、3又は4であり、
R1は、H、ハロゲン、-OH、アミノ基、C1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基から選ばれ、
R2は、H、F、OH或いは置換又は非置換のC1~6アルキル基から選ばれ、前記置換は、ハロゲン又はヒドロキシル基から選ばれる1、2又は3個の置換基による置換であり、
R3は、H、ハロゲン、-OH、アミノ基、C1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基から選ばれ、
環Aは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、ヘテロ架橋環基、縮合環基、ヘテロ縮合環基、スピロ環基、ヘテロスピロ環基から選ばれ、そのうち前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロ架橋環基、ヘテロ縮合環基及びヘテロスピロ環基におけるヘテロ原子は独立的にO、S又はNから選ばれ、前記ヘテロ原子の数は1、2、3又は4個から選ばれ、
R4は環Aの任意の置換可能な位置にあり、独立的に-H、-OH、ハロゲン、-CN、オキソ基、置換又は非置換のC1~6アルキル基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-CO-NH2、-CO-(CH2)m-NH2、-CO-CR4aR4b-OH又は-CO-R4bから選ばれ、そのうち、前記オキソ基は同じ置換位置にある2つのHが同一のOに置換されて二重結合を形成することを指し、mは1、2、3又は4から選ばれ、R4aは水素、非置換又は置換のC1~4アルキル基から選ばれ、R4bはH、非置換又は置換のC1~6アルキル基又は非置換又は置換のC3~6シクロアルキル基から選ばれ、前記置換された置換基は独立的に-OH、-NH2、ハロゲンから選ばれ、置換基の数は1、2又は3から選ばれ、
nは1、2、3又は4から選ばれる。
特に明記しない限り、本発明で言及される以下の用語は、以下の定義を有する。
図1は、TRKA-G595R突然変異の薬剤耐性担癌マウス腫瘍組織における下流標的タンパク質のリン酸化に対する本発明のNo.4の化合物の阻害効果の時間効果関係western blot図である。
以下の具体的な実施形態に含まれる原料、反応試薬、触媒又は溶媒は何れも、商業的に入手可能であるか、又は従来技術の従来方法によって調製することができる。
中間体調製例1と2のプロセスステップを参照し、以下の対応する出発原料及び調製方法を使用して中間体A1a~A2aを調製した。
中間体調製例5のプロセスステップを参照し、以下の対応する出発原料及び調製方法を使用して中間体A5a及びA6~A9を調製した。
中間体調製例10のプロセスステップを参照し、以下の対応する出発原料及び調製方法を使用して中間体A10aを調製した。
中間体調製例11のプロセスステップを参照し、以下の対応する出発原料及び調製方法を使用して中間体A11a及びA12を調製した。
中間体調製例13のプロセスステップを参照し、以下の対応する出発原料及び調製方法を使用して中間体A14を調製した。
中間体調製例15のプロセスステップを参照し、以下の対応する出発原料及び調製方法を使用して中間体A16を調製した。
中間体調製例17のプロセスステップを参照し、以下の対応する出発原料、p-フルオロニトロベンゼン及び調製方法を使用して中間体B2~B8を調製した。
中間体調製例5のプロセスステップを参照し、以下の対応する出発原料及び調製方法を使用して中間体C3~C6を調製した。
実施例1の調製プロセス経路及び操作を参照し、出発原料として以下の材料及び中間体A5、A5a又はC3を使用し、化合物1a、1b及び2~3を調製した。
実施例4の調製プロセス経路及び操作に従って、出発原料として中間体A10、A10a又はC4及び以下の材料を使用し、化合物4a~4b、5a、7a~7b及び5~9を調製した。
実施例10の調製プロセス経路及び操作に従って、出発原料として中間体A11、A11a又はC6及び以下の材料を使用し、化合物10a~10b、11a~11b及び11~17を調製した。
実施例19の調製プロセス経路及び操作に従って、出発原料として以下の中間体を使用し、化合物19a~19b及び20~24を調製した。
実施例27の調製プロセス経路及び操作に従って、出発原料としてA14とヒドロキシル酢酸を使用し、化合物28を調製した。
実施例29の調製プロセス経路及び操作に従って、出発原料としてA16とヒドロキシル酢酸を使用し、化合物30を調製した。
中間体調製例1~30及び実施例1~30の調製プロセス経路、操作を参照し、CN111936500Aに開示されている方法を参照して、(2R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン及び各中間体を原料として、化合物31~47を調製した。
更に、WO2019029629A1及びWO2012034095A1特許文献の調製プロセス経路、操作を参照して、化合物D1~D5を調製した。
1. 操作ステップ:
1.1 キナーゼ反応:
特定の濃度勾配の測定待ちの化合物、酵素溶液(陰性対照ウェルにキナーゼ緩衝液(1X kinase buffer(Cisbio、Cat # 62EZBFDD)、pH 7.5;5 mMのMgCl2、1 mMのDTT))を化合物プレートに順番に加え、1000 rpmで30秒遠心分離した。プレートを密封し、25℃の恒温インキュベータでプレートを30分間インキュベートした。TK-Sub-biotin(Cisbio、Cat # 61TKOBL)及びATP(Sigma、Cat # R0441)のプライマー溶液を調製し、プライマー混合溶液を384ウェルプレートに加え、1000 rpmで30秒遠心分離した。プレートを密封し、25℃の恒温インキュベータでプレートを60分間インキュベートした。
TK抗体及びXL665を希釈し、混合し、assayプレートに加え、1000 rpmで30秒遠心分離した。プレートを密封し、25℃の恒温インキュベータでプレートを60分間インキュベートした。読み取りのために、assayプレートをEnvisionマシンに置いた。(HTRF 665/615比率:665 nmのシグナル値/615 nmのシグナル値)
阻害率=(比率陰性対照ウェル-比率化合物ウェル)/(比率陰性対照ウェル-比率酵素のない対照ウェル)×100%
1.3 データ分析と曲線フィット
IC50値を得るために、XLFit excelプラグインバージョン5.4.0.8でデータをフィットした。
参照化合物は各プレートに含まれ、且ちそれらのIC50は毎回3倍以内であった。
1. 操作ステップ:
1.1 キナーゼ反応:
化合物をDMSOで特定の濃度に希釈し、4倍勾配希釈した。特定の濃度の化合物、酵素溶液及びDMSOを384ウェルプレートにそれぞれ加え、室温で10 minインキュベートし、フルオレセイン標識ペプチド、ATP(sigma、Cat. No. : A7699-1G、Lot No.: 987-65-5)を加えて、28℃で一定の時間インキュベートし、停止液を加えた。読み取った。
IC50値を得るために、XLFit excelプラグインバージョン4.3.1でデータをフィットし、結果は表2に示された。
1、細胞系
6種の試験用細胞系供給源:康源博創生物技術(北京)有限公司
細胞の種類:マウスB細胞
培地:RPMI-1640+10%FBS
2、試験方法
対数増殖期の細胞を採取し、血小板カウンタを使用して細胞をカウントした。一定密度の細胞懸濁液をピペッティングしてウェル当たり100 μLで96ウェルプレートに均一に接種し、振とうしてウェルに均一に分散させた。各ウェルに特定の濃度勾配の薬物溶液を100 μL加え、薬物濃度ごとに3つの二重ウェルを設定した。37℃のCO2インキュベータで72時間培養し、MTT作動溶液(5 mg/mL)を加え、ウェル当たり20 μLであり、37℃で4時間作用し、プレート遠心分離機を使用して1000 rpm/minで5 min遠心分離し、180 μL培地を吸引して廃棄した後に150 μLのDMSOを加え、マイクロプレートシェイカーで振とうして均一に混合し、プレートの底をきれいに拭き取り、マイクロプレートリーダーによって550 nmでの光密度値(OD)を検出した。
阻害率=(対照ウェルOD-被験ウェルOD)/(対照ウェルOD-ブランクウェルOD)*100%であり、各濃度阻害率に基づき、SPSSソフトウェアを使用して50%の阻害濃度IC50値を計算した。
1. 試験方法
1.1 モデル作成:
対数増殖期の突然変異薬剤耐性細胞Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595Rを採取し、収集し、無血清培地に再懸濁して、細胞の濃度を6×107~10×107個/mLにし、細胞懸濁液に等体積のMatrigelを加えて、細胞の最終濃度を3×107~5×107個/mLにした。NuNuマウス(北京維通利華、4~6週齢、雌)の前肢腋窩に0.1 mLの腫瘍細胞懸濁液を3×106~5×106細胞/匹の接種量で皮下接種し、動物モデルを作成した。
ヌードマウスに移植された腫瘍の最大腫瘍直径及び最小腫瘍直径をノギスで測定し、腫瘍体積を計算した。腫瘍体積(Tumor volume、TV)の計算式は、V=1/2×a×b2であり、そのうちaとbは、腫瘍塊の最大直径と最小直径をそれぞれ表す。適切な腫瘍体積を有するヌードマウスを選択し、乱数法により、腫瘍体積に従って動物を均等に7群(200~300 mm3)に分け、各群に3匹であった。
動物の体重に応じて、10 mL/kgの投与体積で強制経口投与した。No.4の化合物は、「3%のDMSO+96%のHP-β-CD(0.5g/mL)+1%のHCL」を使用して必要な投与濃度に調製した。
一定質量の腫瘍組織を、対応する体積のタンパク質溶解液(RIPA溶解液(Thermo Fisher、カタログ番号89900):プロテアーゼ阻害剤(cOmplete、mini、EDTA-free、EASYpack;Roche、カタログ番号04693159001):ホスファターゼ阻害剤(PhosStop、EASY pack;Roche、カタログ番号04906837001)=8:1:1)に加え、均質化し、氷浴で30 min溶解した。低温高速で遠心分離し、BCAタンパク質定量用の上清を採取した(BCAタンパク質定量キット(天根、カタログ番号:#PA115-01)で操作)。最後に、タンパク質濃度を溶解液で均一な濃度に調節した後、loading bufferを加え、100℃で10 min沸騰させた。
4~20%の10ウェルプレキャストゲルを使用し、注入量は100 μgであり、140 Vで1~1.5 h電気泳動し、300 mAで1.5 h~2 h湿式転写し、5%のBSAで2~3 h密封し、一次抗体を4℃で一晩インキュベートし(Trk 1:5000、p-Trk、PLCγ1、p-PLCγ1、AKT、p-AKT、アクチン 1:1000)、0.1%のTBSTで4×5 min洗浄し、二次抗体を室温で2 hインキュベートし(1:5000)、ECLにより発光させ、露光させた。
試験方法
1.1 モデル作成
対数増殖期の細胞を採集し、収集し、無血清培地に再懸濁して、細胞の濃度を6×107~10×107個/mLにし、細胞懸濁液に等体積のMatrigelを加えて、細胞の最終濃度を3×107~5×107個/mLにした。NuNuマウス(北京維通利華、4~6週齢、雌)の前肢腋窩に0.1 mLの腫瘍細胞懸濁液を3×106~5×106細胞/匹の接種量で皮下接種し、動物モデルを作成した。
ヌードマウスに移植された腫瘍の最大腫瘍直径及び最小腫瘍直径をノギスで測定し、腫瘍体積を計算した。腫瘍体積(Tumor volume、TV)の計算式は、V=1/2×a×b2であり、そのうちaとbは、腫瘍塊の最大直径と最小直径をそれぞれ表す。適切な腫瘍体積を有するヌードマウスを選択し、乱数法により、腫瘍体積に従って動物を均等に7群(100~200 mm3)に分け、各群に6匹であった。
群分けの当日から、動物の体重に応じて、10 mL/kgの投与体積で強制経口投与した。LOXO-195は、0.5%のCMC-Naを使用して必要な投与溶液に調製し、No.4とNo.10の化合物は、「3%のDMSO+96%のHP-β-CD(0.5g/mL)+1%のHCL」を使用して必要な投与溶液に調製した。腫瘍直径を週に2回測定し、腫瘍体積を計算した。具体的な指標は以下の通りであった。
2.1 Ba/F3 LMNA-NTRK1-G667Cモデル
2.1.1 担癌マウスの体重への薬物の影響
各化合物及び各用量群の体重は上昇傾向を示し、且つ上昇傾向は対照群よりも明らかであった。各化合物及び各用量群の体重は明らかに増加し、これは化合物に関連する可能性があり、腫瘍増殖が阻害されるため、マウスが比較的に良好な状態であり、体重が明らかに増加した可能性もある。結果を表5に示した。
データの結果から明らかなように、同じ投与量(100 mg/kg)下で、LOXO-195と比較して、本発明のNo.4の化合物とNo.10の化合物は、腫瘍増殖をより顕著に阻害し、更に、より高い投与量のLOXO-195群(200 mg/kg)と比較して、本発明のNo.4の化合物とNo.10の化合物(100 mg/kg)もより良好な腫瘍阻害効果を示した。結果を表5に示した。
2.2.1 担癌マウスの体重への薬物の影響
各化合物及び各用量群の体重は上昇傾向を示し、且つ上昇傾向は対照群よりも明らかであった。各化合物及び各用量群の体重は明らかに増加し、これは化合物に関連する可能性があり、腫瘍増殖が阻害されるため、マウスが比較的に良好な状態であり、体重が明らかに増加した可能性もある。結果を表6に示した。
データ結果から明らかなように、LOXO-195(100 mg/kg)と比較して、より低い投与量(50 mg/kg)下で、本発明のNo.4の化合物と本発明のNo.10の化合物は、腫瘍組織重量を顕著に阻害することができ、腫瘍重量阻害率が>90%であった。結果を表6に示した。
Claims (20)
- 式(I)に示される化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
そのうち、Xは結合、-O-、-S-、-NH-又は-CH2-から選ばれ、
Y、Y1、Y2、Y3、Y4は独立的に-CH-、N又はCから選ばれ、
X2は結合、-(CH2)p-又は-NH-から選ばれ、そのうち、pは1、2、3又は4であり、
は結合が存在する又は存在しないことを表し、
Rは、C5~12のアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち各アリール基又はヘテロアリール基は、置換されていない又はR1から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換され、
R1は、現れるたびに、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OH、アミノ基、-NHC1~6アルキル基、-N(C1~6アルキル基)2、シアノ基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC1~6アルキル基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC1~6アルコキシ基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC3~6シクロアルキル基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC3~6シクロアルコキシ基、又は-SC1~6アルキル基から選ばれ、
R1aは、現れるたびに、それぞれ独立的にC1~6アルキル基、C1~6アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン、-OH、アミノ基、-NHC1~6アルキル基、-N(C1~6アルキル基)2、又はシアノ基から選ばれ、
R2は、H、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、或いは置換又は非置換のC1~6アルキル基から選ばれ、前記置換は、ハロゲン又はヒドロキシル基から選ばれる1、2又は3個の置換基による置換であり、
R3は、H、ハロゲン、-OH、アミノ基、C1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基から選ばれ、
環Aは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、ヘテロ架橋環基、縮合環基、ヘテロ縮合環基、スピロ環基、ヘテロスピロ環基から選ばれ、そのうち前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロ架橋環基、ヘテロ縮合環基及びヘテロスピロ環基におけるヘテロ原子は独立的にO、S又はNから選ばれ、前記ヘテロ原子の数は1、2、3又は4個から選ばれ、
R4は環Aの任意の置換可能な位置にあり、独立的に-H、-OH、ハロゲン、-CN、オキソ基、置換又は非置換のC1~6アルキル基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-CO-NH2、-CO-(CH2)m-NH2、-CO-CR4aR4b-OH又は-CO-R4bから選ばれ、そのうち、前記オキソ基は同じ置換位置にある2つのHが同一のOに置換されて二重結合を形成することを指し、mは1、2、3又は4から選ばれ、R4aは水素、非置換又は置換のC1~4アルキル基から選ばれ、R4bはH、非置換又は置換のC1~6アルキル基又は非置換又は置換のC3~6シクロアルキル基から選ばれ、前記置換された置換基は独立的に-OH、-NH2、ハロゲンから選ばれ、置換基の数は1、2又は3から選ばれ、
nは1、2、3又は4から選ばれる、
式(I)に示される化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記Rは、C5~9のアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち各アリール基又はヘテロアリール基は、置換されていない又はR1から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換され、或いは、前記Rは、C5~6のアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち各アリール基又はヘテロアリール基は、置換されていない又はR1から選ばれる少なくとも1つの置換基により置換される、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R1は、現れるたびに、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OH、アミノ基、シアノ基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC1~6アルキル基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC1~6アルコキシ基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC3~6シクロアルキル基、又は置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC3~6シクロアルコキシ基から選ばれ、或いは、R1は、現れるたびに、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OH、アミノ基、シアノ基、置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC1~6アルキル基又は置換されていない又は少なくとも1つのR1aにより置換されたC1~6アルコキシ基から選ばれ、或いは、R1は、現れるたびに、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OH、アミノ基、C1~6アルキル基又はC1~6アルコキシ基から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1~7の何れか1項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R1aは、現れるたびに、それぞれ独立的にC1~3アルキル基、C1~3アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン、-OH、アミノ基、-NHC1~6アルキル基、-N(C1~6アルキル基)2又はシアノ基から選ばれ、或いは、R1aは、現れるたびに、それぞれ独立的にハロゲン、-OH、アミノ基、-NHC1~3アルキル基、-N(C1~3アルキル基)2又はシアノ基から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1~8の何れか1項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R2はH、F、OH或いは置換又は非置換のC1~6アルキル基から選ばれ、前記置換は、ハロゲン又はヒドロキシル基から選ばれる1、2又は3個の置換基による置換であり、或いは、R2はH、F、-OH又はC1~6アルキル基から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1~9の何れか1項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R3はH、ハロゲン、-OH、アミノ基、C1~3アルキル基又はC1~3アルコキシ基から選ばれ、或いは、R3はH、F、Cl、-OH、メチル基又はメトキシ基から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1~12の何れか1項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記環AはC3-6シクロアルキル基、4-6員ヘテロシクロアルキル基、C6-8架橋環基、6-8員ヘテロ架橋環基、C8-10縮合環基、8-10員ヘテロ縮合環基、C7-12モノスピロ環基、7-12員ヘテロモノスピロ環基から選ばれ、或いは、環Aは4-6員ヘテロシクロアルキル基、6-8員ヘテロ架橋環基、8-10員ヘテロ縮合環基、7-12員ヘテロモノスピロ環基から選ばれ、そのうち前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロ架橋環基、ヘテロ縮合環基及びヘテロモノスピロ環基におけるヘテロ原子は独立的にO、S又はNから選ばれ、前記ヘテロ原子の数は1、2、3又は4個から選ばれ、或いは、環Aは、
という構造から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1~13の何れか1項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R4は独立的に-H、-OH、ハロゲン、-CN、オキソ基、置換又は非置換のC1~6アルキル基、-COOH、-CONH2、-CO-CR4aR4b-OH又は-CO-R4bから選ばれ、或いは、R4は独立的に-H、-OH、ハロゲン、-CN、オキソ基、置換又は非置換のC1~6アルキル基、-CO-CR4aR4b-OH又は-CO-R4bから選ばれ、そのうち、前記オキソ基は同じ置換位置にある2つのHが同一のOに置換されて二重結合を形成することを指し、R4aは水素、非置換又は置換のC1~4アルキル基から選ばれ、R4bは非置換又は置換のC1~6アルキル基又は非置換又は置換のC3~6シクロアルキル基から選ばれ、前記置換された置換基は独立的に-OH、-NH2、ハロゲンから選ばれ、置換基の数は1、2又は3から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1~14の何れか1項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~16の何れか1項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1~16の何れか1項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩又は請求項17に記載の医薬組成物の、TRK、ALK、ROS1又はそれらの組み合わせにより媒介される疾患を予防及び/又は治療するための薬物の調製における用途。
- 請求項1~16の何れか1項に記載の化合物又はその互変異性体、立体異性体、光学異性体、溶媒和物、窒素酸化物、プロドラッグ、同位体誘導体又はその薬学的に許容される塩又は請求項17に記載の医薬組成物の、疼痛性疾患、過剰増殖性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患又は感染性疾患を治療するための薬物の調製における用途。
- 前記疾患は、NTRK、ALK、ROS1又はそれらの組み合わせ遺伝子の融合、増幅、再配列、突然変異又は高発現に関する、
請求項18又は19に記載の用途。
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