CN111039941A - 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用。该化合物如式I所示，其在分子水平对CDK不同的亚型具有较高的抑制活性高，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，其在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。

Description

一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明提供了一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用。
背景技术
肿瘤是一类细胞周期性疾病(Cell Cycle Disease,CCD)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。CDKs为催化亚单位，是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠和凋亡。细胞周期调节蛋白在细胞增殖调控中发挥重要作用，在肿瘤细胞中，G1期周期素和CDK失常是最频繁的，可能有多种机制参与这些变化。这些变化常常通过肿瘤基因的活化和肿瘤抑制基因的沉默引起肿瘤发生。恶性细胞通过遗传和渐生机制影响细胞周期调控蛋白的表达，引起周期素的过表达和CDK抑制剂表达的丢失，随之而来的是CDK活性的失控。
在过去的20年中，以CDK激酶为肿瘤治疗靶点的药物开发得到了广泛的关注。但由于早期发现的CDK抑制剂对各CDK家族亚型抑制活性不高，或缺乏一定的选择性，或体内吸收不佳等情况而限制了临床的应用。近些年，由于提高了CDK抑制剂对于各CDK家族亚型的选择性或者提高了CDK激酶的抑制活性，使得这一领域的药物研发再次成为热点。
CDK4/6在许多肿瘤中均过度活跃，导致细胞增殖失控。抑制CDK4/6可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。目前CDK4/6靶点是一个竞争很激烈的研发领域。辉瑞公司的CDK4/6抑制剂Palbociclib，礼来公司的Abemaciclib和诺华公司的Ribociclib相继在美国上市，还有一些CDK4/6抑制剂在临床上进行其他多种癌症的治疗研究。
为了更好的满足市场需求，达到更好的肿瘤治疗效果，本领域需要研究开发新的高效低毒、抗耐药性、具有临床应用价值的CDK激酶抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的CDK抑制剂的结构类型较少，为此，本发明提供了一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用。该化合物在分子水平对CDK不同的亚型具有较高的抑制活性高，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，其在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药；
Figure BDA0002222578300000021
其中，RA为
Figure BDA0002222578300000022
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R1-1取代的C1～C8烷基、未取代或R1-2取代的C2～C8烯基、未取代或R1-3取代的C2～C8炔基、未取代或R1-4取代的C1～C8烷氧基、未取代或R1-5取代的C3～C8环烷基、未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基、未取代或R1-7取代的C6～C14芳基、未取代或R1-8取代的C1～C14杂芳基、-NR1-9R1-10、-OR1-11、-SR1 -12、-C(＝O)R1-13、-C(＝O)OR1-14或-C(＝O)NR1-15R1-16；
R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15和R1-16独立地为氢、未取代或R1-9-1取代的C1～C8烷基、未取代或R1-9-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R1-9-3取代的C1～C8杂环烷基、或、未取代或R1-9-4取代的C1～C14杂芳基；
R2和R3独立地为氢、卤素、未取代或R2-1取代的C1～C8烷基、未取代或R2-2取代的C3～C8环烷基、或、未取代或R2-3取代的C1～C8杂环烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、未取代或R4-1取代的C1～C8烷基、未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；
n为1、2或3；
X为N或CH；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3和R4-4独立地为卤素、羟基、氨基、-NR1-1-1R1-1-2、
Figure BDA0002222578300000031
巯基、氰基、氧代(＝O)、硝基、C1～C8烷基、C2～C8烯基，C2～C8炔基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷巯基、C3～C8环烷基、C2～C6酰基、C2～C6酰胺基、C2～C6醚基或C1～C8杂环烷基；
p、m和q独立地为1、2或3；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6和R1-1-7独立地为C1～C8烷基；
当所述的R1、R9a、R9b、R9c、R9d、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为“C1～C8杂环烷基”或“C1～C14杂芳基”时，其中的“杂”独立地为O、P、B、Si、S、S(＝O)、S(＝O)2或N，其中的“杂”的个数独立地为1个、2个或3个。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
RA为
Figure BDA0002222578300000041
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
RA为
Figure BDA0002222578300000042
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R1、R9a、R9b、R9c或R9d为未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基可为“含一个N原子的C3～C6杂环烷基”，又可为氮杂环丁基、氮杂环戊基或氮杂环己基，还可为氮杂环丁-1-基、氮杂环戊-1-基或氮杂环己-1-基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15或R1-16为未取代或R1-9-2取代的C3～C8环烷基时，所述的C3～C8环烷基可为C3～C7环烷基，又可为环戊基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15或R1-16为未取代或R1-9-1取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基可为C1～C4烷基，又可为甲基或乙基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R2或R3为未取代或R2-1取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基可为C1～C4烷基，又可为甲基或乙基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基时，所述的C3～C8环烷基可为C3～C6环烷基，又可为环己基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基时，所述的“未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基”可为
Figure BDA0002222578300000061
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基可为“杂原子数为1～3个，杂原子为O、P和N中的一种或多种的C4～C7杂环烷基”，又可为“杂原子数为1～2个，杂原子为N的C4～C5杂环烷基”，还可为氮杂环戊基或氮杂环己基，更可为氮杂环戊-1-基、氮杂环己-1-基、氮杂环戊-2-基、氮杂环己-2-基、氮杂环戊-3-基、氮杂环己-3-基或氮杂环己-4-基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基可为单环。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基可为螺环或桥环。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的“未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基”可为
Figure BDA0002222578300000071
Figure BDA0002222578300000072
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R4、R5、R6、R7或R8为-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)时，所述的C1～C8杂环烷基可为“杂原子数为1～2个，杂原子为N的C4～C5杂环烷基”，又可为氮杂环戊基或氮杂环己基，还可为氮杂环戊-2-基或氮杂环己-2-基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R4、R5、R6、R7或R8为-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)时，所述的C1～C8杂环烷基可为螺环或桥环。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基可为C1～C4烷基，又可为甲基、乙基或异丙基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为C2～C6酰基时，所述的C2～C6酰基可为C2～C4酰基，又可为乙酰基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6或R1-1-7为C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基可为C1～C4烷基，又可为甲基或乙基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢、C1～C8杂环烷基、-NR1-9R1-10或-SR1-12。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢或-NR1-9R1-10。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R9a、R9b和R9d为氢。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R1和R9c独立地为-NR1-9R1-10；R9a、R9b和R9d为氢。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R1-9、R1-10和R1-12独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-CH2-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、或、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-CH2-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、或、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R4、R5、R7和R8为氢。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R6为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基；R4、R5、R7和R8为氢。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
X为N。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R4-2、R4-3和R4-4独立地为-NR1-1-1R1-1-2、
Figure BDA0002222578300000111
Figure BDA0002222578300000112
氧代(＝O)、C1～C8烷基或C2～C6酰基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R4-2和R4-3独立地为-NR1-1-1R1-1-2或C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R4-3为氧代(＝O)或C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R4-4为氧代(＝O)或C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
当R4、R5、R6、R7或R8为R4-3取代的C1～C8杂环烷基、杂环烷基含至少一个N原子、且R4 -3为
Figure BDA0002222578300000121
或C2～C6酰基时，所述的R4-3可与C1～C8杂环烷基中的N原子连接。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
p、m和q独立地为1或2。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6和R1-1-7独立地为C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
RA为
Figure BDA0002222578300000122
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢、C1～C8杂环烷基、-NR1-9R1-10或-SR1-12；
R1-9、R1-10和R1-12独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-CH2-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；
X为N；
R4-2、R4-3和R4-4独立地为-NR1-1-1R1-1-2、
Figure BDA0002222578300000131
Figure BDA0002222578300000132
氧代(＝O)、C1～C8烷基或C2～C6酰基；
p、m和q独立地为1或2；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6和R1-1-7独立地为C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
RA为
Figure BDA0002222578300000133
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢或-NR1-9R1-10；
R1-9和R1-10独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、或、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-CH2-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；
X为N；
R4-3和R4-4独立地为氧代(＝O)、C1～C8烷基、C2～C6酰基、-NR1-1-1R1-1-2、
Figure BDA0002222578300000134
p、m和q独立地为1或2；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6和R1-1-7独立地为C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
RA为
Figure BDA0002222578300000141
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢或-NR1-9R1-10；
R1-9和R1-10独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、或、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基；
X为N；
R4-3为氧代(＝O)或C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
RA为
Figure BDA0002222578300000142
R1和R9c独立地为-NR1-9R1-10；R9a、R9b和R9d为氢；
R1-9和R1-10独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R6为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基；R4、R5、R7和R8为氢；
X为N；
R4-3为氧代(＝O)或C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
RA为
Figure BDA0002222578300000151
R1为-NR1-9R1-10；
R1-9和R1-10独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、或、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基；
X为N；
R4-3为氧代(＝O)或C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
RA为
Figure BDA0002222578300000152
R1为-NR1-9R1-10；
R1-9和R1-10独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R6为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基；R4、R5、R7和R8为氢；
X为N；
R4-3为氧代(＝O)或C1～C8烷基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
所述的R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2和R4-3的个数独立地为一个或多个(例如1个、2个或3个)，当其为多个时，其定义可相同或不同。
例如，当R1-1的个数为2个时，2个R1-1的定义可以相同或不同。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R1为
Figure BDA0002222578300000161
Figure BDA0002222578300000162
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R2为氢、卤素、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R3为氢、卤素、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；所述的“C1～C8杂环烷基”中至少一个杂原子为N。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢、羟基、氰基、未取代或R1-1取代的C1～C8烷基、未取代或R1-8取代的C1～C14杂芳基、-NR1-9R1-10、-OR1-11、-SR1-12、-C(＝O)R1-13、-C(＝O)OR1-14或-C(＝O)NR1-15R1-16。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述：
R9a、R9b、R9c和R9d独立地为未取代或R1-8取代的C1～C14杂芳基、-NR1-9R1-10、-OR1-11、-SR1-12、-C(＝O)R1-13、-C(＝O)OR1-14或-C(＝O)NR1-15R1-16；所述的“C1～C14杂芳基”中至少一个杂原子为N。
在本发明的一些方案中，所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中的化合物I可为如下任一结构：
Figure BDA0002222578300000181
Figure BDA0002222578300000191
Figure BDA0002222578300000201
本发明还提供了一种上述的化合物I的制备方法，其为方法一或方法二；
方法一包括下述步骤：在金属催化剂、酸或碱的存在下，将化合物1a与化合物1b进行偶联，得到化合物I即可；
Figure BDA0002222578300000202
其中，X1为离去基团(可选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；所述的卤素例如氟、氯、溴或碘)；
方法二包括下述步骤：在金属催化剂、酸或碱的存在下，将化合物2a与化合物2b进行偶联，得到化合物I即可；
Figure BDA0002222578300000203
其中，X2为离去基团(可选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；所述的卤素例如氟、氯、溴或碘)。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二独立地在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基毗咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环和其组合物。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二在相同的溶剂中进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二在不同的溶剂中进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二中，所述金属催化剂独立地选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三苯甲基膦)二氯化钯和其组合物。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二在相同的催化剂存在下进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二在不同的催化剂存在下进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二中，所述催化剂的配体独立地选自下组：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三环己基膦和其组合物。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二在相同的催化剂配体存在下进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二在不同的催化剂配体存在下进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一或方法二在碱的存在下进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二中，所述碱独立地为无机碱或有机碱。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二中，所述无机碱独立地选自下组：碳酸铯、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠和其组合物。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二中，所述有机碱独立地选自下组：吡啶、三乙胺、二甲基吡啶和其组合物。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二在相同的碱存在下进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二在不同的碱存在下进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一或方法二在酸存在下进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二中，所述酸独立地选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸和其组合物。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二在相同的酸存在下进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二在不同的酸存在下进行。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二的反应温度独立地为-78℃～250℃，又为1℃～120℃。
在本发明的一些方案中，所述的制备方法中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的方法一和方法二独立地在加热条件下进行，所述加热为电加热或微波加热。
本发明还提供了一种如式1a、1b、2a或2b所示的化合物：
Figure BDA0002222578300000231
其中，RA、R1、R2、R3、X、X1和X2均如上所述。
所述的如式1a所示的化合物可为如下化合物：
Figure BDA0002222578300000241
所述的如式2b所示的化合物可为如下化合物：
Figure BDA0002222578300000242
本发明还提供了一种含氮杂环化合物，其为如下任一化合物：
Figure BDA0002222578300000243
本发明还提供了一种上述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药(例如化合物I)的用途，其用于：
(a)制备治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备CDK激酶靶向抑制剂；
(c)体外非治疗性地抑制CDK激酶的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；
或，(e)治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病。
在本发明的一些方案中，所述的用途中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的CDK激酶活性或表达量相关的疾病为癌症，又可为乳腺癌、结肠癌或肺癌，还可为乳腺癌或结肠癌。
在本发明的一些方案中，所述的用途中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述CDK激酶选自下组：CDK2、CDK4、CDK6和其组合；例如CDK4和CDK6。
本发明还提供了一种上述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药(例如化合物I)的用途，其用于制备治疗癌症的药物。
在本发明的一些方案中，所述的用途中的某些参数可如下所述，其他参数的定义可如上所述：
所述的癌症流入乳腺癌、结肠癌或肺癌，又例如乳腺癌或结肠癌。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括：
(i)有效量的上述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物(例如水合物)、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药；
(ii)药学上可接受的载体。
应理解、在本发明范围内中、本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅、在此不再一一累述。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
C1～C8表示烷基中含有的碳原子数目，例如，C1表示只含有一个碳原子，C2表示只含有两个碳原子，以此类推。
在式I化合物中，术语“C1～C8烷基”表示含有1～8个碳原子的直链或支链烃基，其包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“C2～C8烯基”表示含有2～8个碳原子且含有1个双键的直链或支链烃基，其包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“C2～C8炔基”表示含有2～8个碳原子且含有1个三键的直链或支链烃基，其包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
术语“C3～C8环烷基”表示含有3～8个碳原子的单环或双环烃基，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”表示由1至8个碳原子及1～6个杂原子(选自氮、硫、硼、磷、硅、氧和铯中的一种或多种)组成的稳定的3元至14元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括螺环、桥环体系；其杂环基中的氮、碳、硫、磷等原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环烷基可为部分或完全饱和。杂环烷基可以经由碳原子或杂原子并通过单键与分子其余部分连接。就本发明的目的而言，杂环烷基优选为包含1至3个选自氮、氧、硫和磷的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧、硫和磷的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环烷基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
术语“芳基”表示单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，每一个环体系包括3-7个原子，环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，但不限于苯基，萘基和蒽。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团，即亚芳基。
术语“杂芳基”表示包含1-6个杂原子(选自N、S、B，P、Si、O或Se中的一种或多种)的3-14元单环或多环芳香体系，其中，杂芳环并芳环、双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环，N、S、B、P或Se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO、SO、SO2、BOH、PO、PO2、SeO的基团，N原子可以季铵化，环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳基包括但不限于是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,7,6]或[6,5,6]体系。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团，即亚杂芳基。杂芳基包括但并不限于：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基等。一些实施例中，含氮的杂环中的N原子被氧化，形成氮氧化物。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“烷巯基”表示通过硫桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物I形成的盐，其保留化合物I的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、苯乙酸、羟乙基磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、扁桃酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“被X取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
本发明中，对于不同取代基的定义中出现相同基团的情况，可以理解为：不同取代基中的涉及相同基团的定义是相互独立的，例如：R1-1、R1-2等的定义同均出现了-NR1-1-1R1 -1-2这一基团，可以理解为R1-1和R1-2中的R1-1-1独立地为如上所述的定义。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
“当所述的R1、R9a、R9b、R9c、R9d、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2 -3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为“C1～C8杂环烷基”或“C1～C14杂芳基”时，其中的“杂”独立地为O、P、B、Si、S、S(＝O)、S(＝O)2或N，其中的“杂”的个数独立地为1个、2个或3个”是指：所有取代基中的“C1～C8杂环烷基”和“C1～C14杂芳基”里的杂原子的种类和个数独立地为上述定义，互不影响，当存在多个“杂”时，其含义可相同或不同。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物在分子水平对CDK不同的亚型具有较高的抑制活性高，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，其在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和或质谱检测(MS)鉴定。1HNMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。
LC-MS由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
实施例7
Figure BDA0002222578300000321
第一步：
将5-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-4-甲基-噻唑-2-胺(50mg,0.17mmol)，4-(4-氨基苯基)哌啶-1-叔丁基羧酸酯(50mg，0.18mmol)，碳酸铯(100mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(10mg,0.017mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg)加入到1,4-二氧六环(3ml)中，氩气保护下升温到110℃反应12小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～5％)得化合物4-[4-[[4-[2-(环戊基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-叔丁基羧酸酯(90mg,0.168mmol).
第二步：
4-[4-[[4-[2-(环戊基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-叔丁基羧酸酯(90mg,0.168mmol)加入到2M HCl/MeOH溶液中(3ml)，室温下搅拌1小时，浓缩后加入6mL饱和碳酸钠溶液，过滤得化合物N-环戊基-4-甲基-5-(2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2-胺(60mg,0.138mmol).
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.34(d,J＝6.3Hz,1H),7.56(s,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(s,3H),7.25(d,J＝6.4Hz,1H),4.15(s,1H),3.60–3.47(m,3H),3.18(dd,J＝18.6,7.4Hz,3H),2.72(s,3H),2.12(d,J＝16.0Hz,5H),1.96(tt,J＝14.9,7.5Hz,3H),1.87–1.66(m,6H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝435.2。
实施例8
Figure BDA0002222578300000331
将5-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-4-甲基-噻唑-2-胺(50mg,0.17mmol)，4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(34mg，0.18mmol)，碳酸铯(100mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(10mg,0.017mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg)加入到1,4-二氧六环(3ml)中，氩气保护下升温到110℃反应12小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～5％)得化合物N-环戊基-4-甲基-5-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶)苯氨基]嘧啶-4-基]噻唑-2-胺(20mg,0.045mmol)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.26(d,J＝5.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(d,J＝5.5Hz,1H),4.12–3.92(m,1H),3.38(s,2H),2.90–2.62(m,6H),2.53(s,3H),2.14–1.85(m,7H),1.84–1.73(m,2H),1.70–1.54(m,5H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝449.2。
实施例14
Figure BDA0002222578300000341
第一步：
将5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-环戊基-4-甲基-噻唑-2-胺(90mg,0.33mmol)，3-(4-溴苯基)哌啶-1-叔丁基羧酸酯(108mg，0.32mmol)，碳酸铯(250mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(20mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg)加入到1,4-二氧六环(6ml)中，氩气保护下升温到110℃反应12小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～5％)得化合物3-[4-[[4-[2-(环戊基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-叔丁基羧酸酯(100mg,0.187mmol).
第二步：
3-[4-[[4-[2-(环戊基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-叔丁基羧酸酯(100mg,0.187mmol)加入到2M HCl/MeOH溶液中(4ml)，室温下搅拌1小时，浓缩后加入4mL饱和碳酸钠溶液，过滤得化合物N-环戊基-4-甲基-5-[2-[4-(3-哌啶基)苯胺基]嘧啶-4-基]噻唑-2-胺(80mg,0.184mmol).
第三步：
将N-环戊基-4-甲基-5-[2-[4-(3-哌啶基)苯胺基]嘧啶-4-基]噻唑-2-胺(80mg,0.184mmol)，甲醛水溶液(60mg)和三乙酰基硼氢化钠(60mg)加入到二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌16小时。加入碳酸氢钠溶液洗涤，有机层干燥浓缩得到化合物N-环戊基-4-甲基-5-[2-[4-(1-甲基-3-哌啶基)苯胺基]嘧啶-4-基]噻唑-2-胺(20mg,0.045mmol)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.26(d,J＝5.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝5.5Hz,1H),4.11–3.98(m,1H),3.02(d,J＝11.3Hz,2H),2.81(ddd,J＝11.9,8.5,3.4Hz,1H),2.54(s,3H),2.39(s,3H),2.22–2.01(m,4H),1.97–1.44(m,11H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝449.2。
实施例37
Figure BDA0002222578300000351
将5-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-4-甲基-噻唑-2-胺(50mg,0.17mmol)，N2,N2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2,6-二胺(33mg，0.17mmol)，碳酸铯(100mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(10mg,0.017mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg)加入到1,4-二氧六环(3ml)中，氩气保护下升温到110℃反应12小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～5％)得化合物N6-(4-(2-(环戊基氨基)-4-甲基噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-N2,N2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2,6-二胺(20mg,0.045mmol).
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.37(s,2H),8.27(d,J＝5.5Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝5.5Hz,1H),4.05–3.96(m,1H),3.68–3.54(m,1H),3.22–3.13(m,1H),3.11–3.01(m,3H),2.97(s,6H),2.54(s,3H),2.35(d,J＝15.1Hz,1H),2.16–2.04(m,2H),1.94(ddt,J＝17.7,11.8,5.8Hz,1H),1.84–1.74(m,2H),1.66(s,4H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝449.2。
实施例39
Figure BDA0002222578300000361
将5-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-4-甲基-噻唑-2-胺(50mg,0.17mmol)，6-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-胺(37mg，0.17mmol)，碳酸铯(100mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(10mg,0.017mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg)加入到1,4-二氧六环(3ml)中，氩气保护下升温到110℃反应12小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～5％)得化合物N-环戊-4-甲基-5-(2-((6-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2-胺(22.8mg,0.048mmol).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝475.2。
实施例42
Figure BDA0002222578300000362
将5-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-4-甲基-噻唑-2-胺(50mg,0.17mmol)，4-(4-氨基苯基)-1-甲基-1,4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(40mg，0.18mmol)，碳酸铯(100mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(10mg,0.017mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg)加入到1,4-二氧六环(3ml)中，氩气保护下升温到110℃反应12小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～5％)得化合物4-(4-((4-(2-(环戊基氨基)-4-甲基噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基-1,4-氮杂磷杂环己烷4-氧化物(20mg,0.04mmol).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.86(dd,J＝8.7,2.6Hz,2H),7.79(dd,J＝11.1,8.8Hz,2H),7.58(s,1H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),3.87(s,1H),3.19(dd,J＝25.7,17.6Hz,4H),2.62–2.41(m,8H),2.21–2.01(m,4H),1.89–1.50(m,6H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝483.2。
实施例47
Figure BDA0002222578300000371
将5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-环戊基-4-甲基-噻唑-2-胺(95mg,0.345mmol)，4-(4-溴苯基)-N,N-二甲基-环己胺(100mg，0.354mmol)，碳酸铯(250mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(20mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg)加入到1,4-二氧六环(6ml)中，氩气保护下升温到110℃反应12小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～5％)得化合物N-环戊基-5-[2-[4-[4-(二甲氨基)环己基]苯胺基]嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-胺(15mg,0.03mmol).
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),8.26(d,J＝5.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝5.5Hz,1H),4.05(dd,J＝12.3,5.7Hz,1H),2.89(s,6H),2.54(s,4H),2.21(d,J＝10.0Hz,2H),2.14–1.98(m,4H),1.69(d,J＝11.3Hz,10H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝477.2。
效果实施例1
测试方法：
CDK激酶抑制活性实验采用
Figure BDA0002222578300000384
Ultra技术，在ATP浓度为Km情况下，分别在CDK4/CycD3，CDK6/CycD3和CDK2/CycA2激酶上对受试化合物进行筛选。测试过程中，受试化合物初始浓度均选择为3333nM，各受试化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
CDK4/CycD3，CDK6/CycD3和CDK2/CycA2，购自Carna Biosciences,Inc.；二甲基亚砜，ATP、DTT溶液购自Sigma-Aldrich；EDTA溶液，购自GIBCO；
Figure BDA0002222578300000381
DetectionBuffer,10×和
Figure BDA0002222578300000382
UltraEuropium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)和
Figure BDA0002222578300000383
UltraULightTM-eIF4E-bindingprotein 1(Thr37/46)Peptide，购自Perkinelmer。
测试步骤：
1、取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度；之后分别取1μl的梯度稀释液加入19μl的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用；从96孔板中转移2μl的5×化合物进入384孔板中；无化合物对照孔中加入2μl的如下液体：1μl的DMSO加入19ul的1×反应缓冲液；Min对照孔中加入2μl的250mM的EDTA。
2、采用1×反应缓冲液将激酶、底物、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。实验中，CDK4/CycD3激酶的终浓度为：0.76ng/μl，ATP终浓度为：80μM；CDK6/CycD3激酶的终浓度为：0.5ng/μl，ATP终浓度为：50μM；CDK2/CycA2激酶的终浓度为：0.86ng/μl，ATP终浓度为：15μm；CDK2/CycE1激酶的终浓度为:1.016ng/μl，ATP终浓度为:20μM；向384孔板中加入2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟；再加入2.5×ATP溶液，室温反应30分钟。
3、用
Figure BDA0002222578300000391
Detection Buffer,1×配制2×的
Figure BDA0002222578300000392
UltraEuropium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)备用。酶反应进行30分钟后，向384孔板中加入10mM的EDTA，室温反应5分钟。再加入
Figure BDA0002222578300000393
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)，室温反应1小时。
4、将384孔板放于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心2分钟；于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU615nM，并以RFU665nM/RFU615nM×10000作为最终数据进行分析。
5、采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variableslope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximalinhibitoryconcentration)。
测试中使用的对照样品结构见表1。测试结果见表2。
表1对照样品结构
Figure BDA0002222578300000394
表2激酶水平的活性测试结果
Figure BDA0002222578300000401
结论：由表2可以看出，本发明化合物对CDK4和CDK6激酶具有较好的抑制作用，同时对CDK2具有更好的选择性。
效果实施例2
MCF-7,T-47D，ZR-75-1，COLO 205和A549细胞增殖抑制实验采用
Figure BDA0002222578300000402
Luminescent Cell Viability Assay方法测定。实验在人乳腺癌MCF-7,T-47D和ZR-75-1细胞上，人结肠癌COLO 205细胞上，在人非小细胞癌A549细胞上，通过CellTiter的方法检测化合物对五株细胞的增殖抑制作用，检测过程中，受试化合物初始浓度选择为10μM，各实施例化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
Mcf-7细胞，购自ATCC,货号HTB-22；
T-47D购自ATCC,货号HTB-133；
ZR-75-1购自上海细胞库,货号TCHu126；
COLO 205人结肠癌细胞，购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库/中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，目录号TCHul02；
A549人非小细胞癌细胞，购自ATCC，目录号:CCL-185TM；
Figure BDA0002222578300000411
发光法细胞活力检测试剂盒，购自Promega，货号：G7573；
RPMI-1640购自Life technologies,货号A1049101；
F-12K Nutrient Mixture购自Life technologies,货号21127-002；
FBS购自Life technologies,货号10099-141；
抗生素购自Life technologies,货号10378-016；
PBS购自Life technologies,货号10010-023；
二甲基亚砜，购自Sigma-Aldrich，货号：D8418；
384孔细胞培养板，Corning，货号：3570。
测试步骤：
1.分别取正常培养人乳腺癌细胞，正常培养的第12代COLO 205人结肠癌细胞，正常培养的第7代A549细胞，按一定细胞密度种板于384孔板；MCF-7和T-47D细胞种板密度为500cells/well，ZR-75-1，COLO 205细胞和A549细胞种板密度为250cells/well，细胞培养板放置于37摄氏度，5％CO2的条件下培养24小时。
2.人乳腺癌细胞种板1天后，一块板用来测本底Celltiter值，记为Control D1。其余板加药：设置细胞对照组。受试化合物起始浓度为10μM，依次10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
2’.COLO 205细胞和A549细胞种板24小时后，将配置好的浓度梯度药物分别加入相应的细胞孔中。对照组Conctrol为不含药物、含有0.2％DMSO的相应培养基溶液。取未经药物处理的细胞孔测本底值，记为Blank。细胞培养板放置于37摄氏度，COLO 205细胞在5％的CO2的条件下培养6天，A549细胞在5％的CO2的条件下培养4天。
3.人乳腺癌细胞：受试化合物处理6天后每孔加入50μl CellTiter检测液，振荡2min充分混匀，离心，静置平衡10分钟后检测，记录荧光信号，药物组记为Drug D7，细胞对照组记为Control D7。
3’.COLO 205细胞和A549细胞：将微孔板从培养箱中取出，室温平衡30分钟。于每孔中加入50μl室温平衡后的
Figure BDA0002222578300000421
Luminescent Cell Viability Assay反应液，700rpm室温震荡2分钟，之后将微孔板放置于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心1分钟；室温平衡10分钟后，于EnVisionTM上测定荧光信号值。
4.采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variableslope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitoryconcentration)。
测试结果见表3。其中对照例的结构参照效果实施例1中记载。
表3细胞水平的活性测试结果
Figure BDA0002222578300000422
结论：由表3可以看出，本发明化合物在人乳腺癌细胞，人结肠癌细胞，人非小细胞癌细胞上均较对照1、对照2化合物具有较好的抑制作用。
效果实施例3
肝微粒体代谢稳定性试验
试验方法
用体系为150μl的肝微粒体(终浓度0.5mg/ml)进行代谢稳定性温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)和1μM化合物、阳性对照或阴性对照，分别在0min、5min、10min和30min用含内标(imipraminum，批号：3221；tinidazole，批号：074H0126)的乙腈终止反应，涡旋10min，15000rmp离心10min，取50μl上清于96孔板中进样。通过测定原药的相对减少量计算化合物代谢稳定性。其中，试验用肝微粒体为人肝微粒体，购自Xenotch公司，批号是1610016，微粒体浓度20mg/ml，500ul/管。
测试参数：体外清除率Clint，单位为μl/min/mg protein；半衰期T1/2，单位为min。测试结果见表4、表5。
表4化合物在人肝微粒体中的清除率
Figure BDA0002222578300000431
表5化合物在人肝微粒体中的半衰期.
Figure BDA0002222578300000432
Figure BDA0002222578300000441
结论：由表4、表5可以看出，本发明化合物代谢稳定性均较好。

Claims (21)

1.一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药；
Figure FDA0002222578290000011
其中，RA为
Figure FDA0002222578290000012
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R1-1取代的C1～C8烷基、未取代或R1-2取代的C2～C8烯基、未取代或R1-3取代的C2～C8炔基、未取代或R1-4取代的C1～C8烷氧基、未取代或R1-5取代的C3～C8环烷基、未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基、未取代或R1-7取代的C6～C14芳基、未取代或R1-8取代的C1～C14杂芳基、-NR1-9R1-10、-OR1-11、-SR1-12、-C(＝O)R1-13、-C(＝O)OR1-14或-C(＝O)NR1-15R1-16；
R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15和R1-16独立地为氢、未取代或R1-9-1取代的C1～C8烷基、未取代或R1-9-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R1-9-3取代的C1～C8杂环烷基、或、未取代或R1-9-4取代的C1～C14杂芳基；
R2和R3独立地为氢、卤素、未取代或R2-1取代的C1～C8烷基、未取代或R2-2取代的C3～C8环烷基、或、未取代或R2-3取代的C1～C8杂环烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、未取代或R4-1取代的C1～C8烷基、未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；
n为1、2或3；
X为N或CH；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3和R4-4独立地为卤素、羟基、氨基、-NR1-1-1R1-1-2、
Figure FDA0002222578290000021
巯基、氰基、氧代、硝基、C1～C8烷基、C2～C8烯基，C2～C8炔基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷巯基、C3～C8环烷基、C2～C6酰基、C2～C6酰胺基、C2～C6醚基或C1～C8杂环烷基；
p、m和q独立地为1、2或3；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6和R1-1-7独立地为C1～C8烷基；
当所述的R1、R9a、R9b、R9c、R9d、R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15、R1-16、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为“C1～C8杂环烷基”或“C1～C14杂芳基”时，其中的“杂”独立地为O、P、B、Si、S、S(＝O)、S(＝O)2或N，其中的“杂”的个数独立地为1个、2个或3个。
2.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R1、R9a、R9b、R9c或R9d为未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为“含一个N原子的C3～C6杂环烷基”；
和/或，当R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15或R1-16为未取代或R1-9-2取代的C3～C8环烷基时，所述的C3～C8环烷基为C3～C7环烷基；
和/或，当R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15或R1-16为未取代或R1-9-1取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为C1～C4烷基；
和/或，当R2或R3为未取代或R2-1取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为C1～C4烷基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基时，所述的C3～C8环烷基为C3～C6环烷基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为“杂原子数为1～3个，杂原子为O、P和N中的一种或多种的C4～C7杂环烷基”；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为单环、螺环或桥环；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)时，所述的C1～C8杂环烷基为“杂原子数为1～2个，杂原子为N的C4～C5杂环烷基”；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)时，所述的C1～C8杂环烷基为螺环或桥环；
和/或，当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为C1～C4烷基；
和/或，当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为C2～C6酰基时，所述的C2～C6酰基为C2～C4酰基；
和/或，当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6或R1-1-7为C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为C1～C4烷基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R1、R9a、R9b、R9c或R9d为未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为氮杂环丁基、氮杂环戊基或氮杂环己基；
和/或，当R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15或R1-16为未取代或R1-9-2取代的C3～C8环烷基时，所述的C3～C8环烷基为环戊基；
和/或，当R1-9、R1-10、R1-11、R1-12、R1-13、R1-14、R1-15或R1-16为未取代或R1-9-1取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为甲基或乙基；
和/或，当R2或R3为未取代或R2-1取代的C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为甲基或乙基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基时，所述的C3～C8环烷基为环己基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为“杂原子数为1～2个，杂原子为N的C4～C5杂环烷基”；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)时，所述的C1～C8杂环烷基为氮杂环戊基或氮杂环己基；
和/或，当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为甲基、乙基或异丙基；
和/或，当R1-1、R1-2、R1-3、R1-4、R1-5、R1-6、R1-7、R1-8、R1-9-1、R1-9-2、R1-9-3、R1-9-4、R2-1、R2-2、R2-3、R4-1、R4-2、R4-3或R4-4为C2～C6酰基时，所述的C2～C6酰基为乙酰基；
和/或，当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6或R1-1-7为C1～C8烷基时，所述的C1～C8烷基为甲基或乙基。
4.如权利要求3所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R1、R9a、R9b、R9c或R9d为未取代或R1-6取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为氮杂环丁-1-基、氮杂环戊-1-基或氮杂环己-1-基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基时，所述的“未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基”为
Figure FDA0002222578290000041
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的C1～C8杂环烷基为氮杂环戊-1-基、氮杂环己-1-基、氮杂环戊-2-基、氮杂环己-2-基、氮杂环戊-3-基、氮杂环己-3-基或氮杂环己-4-基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为-(CH2)n-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)时，所述的C1～C8杂环烷基为氮杂环戊-2-基或氮杂环己-2-基。
5.如权利要求4所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R4、R5、R6、R7或R8为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基时，所述的“未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基”为
Figure FDA0002222578290000051
6.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，RA为
Figure FDA0002222578290000052
或者，RA为
Figure FDA0002222578290000053
7.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢、C1～C8杂环烷基、-NR1-9R1-10或-SR1-12；
和/或，R1-9、R1-10和R1-12独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
和/或，R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
和/或，R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-CH2-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；
和/或，X为N；
和/或，R4-2、R4-3和R4-4独立地为-NR1-1-1R1-1-2、
Figure FDA0002222578290000061
Figure FDA0002222578290000062
氧代(＝O)、C1～C8烷基或C2～C6酰基；
和/或，p、m和q独立地为1或2。
8.如权利要求7所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢或-NR1-9R1-10；
和/或，R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、或、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-CH2-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；
和/或，R4-4为氧代(＝O)或C1～C8烷基；
和/或，当R4、R5、R6、R7或R8为R4-3取代的C1～C8杂环烷基、杂环烷基含至少一个N原子、且R4-3为
Figure FDA0002222578290000063
或C2～C6酰基时，所述的R4-3与C1～C8杂环烷基中的N原子连接。
9.如权利要求8所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，R1和R9c独立地为-NR1-9R1-10；R9a、R9b和R9d为氢；
和/或，R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、或、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基。
10.如权利要求9所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，R6为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基；R4、R5、R7和R8为氢。
11.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，其为下述任一方案：
方案1：
RA为
Figure FDA0002222578290000071
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢、C1～C8杂环烷基、-NR1-9R1-10或-SR1-12；
R1-9、R1-10和R1-12独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、未取代或R4-2取代的C3～C8环烷基、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-CH2-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；
X为N；
R4-2、R4-3和R4-4独立地为-NR1-1-1R1-1-2、
Figure FDA0002222578290000072
Figure FDA0002222578290000073
氧代(＝O)、C1～C8烷基或C2～C6酰基；
p、m和q独立地为1或2；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6和R1-1-7独立地为C1～C8烷基；
方案2：
RA为
Figure FDA0002222578290000074
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢或-NR1-9R1-10；
R1-9和R1-10独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、或、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基、或、-CH2-(未取代或R4-4取代的C1～C8杂环烷基)；
X为N；
R4-3和R4-4独立地为氧代(＝O)、C1～C8烷基、C2～C6酰基、-NR1-1-1R1-1-2、
Figure FDA0002222578290000081
p、m和q独立地为1或2；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6和R1-1-7独立地为C1～C8烷基；
方案3：
RA为
Figure FDA0002222578290000082
R1、R9a、R9b、R9c和R9d独立地为氢或-NR1-9R1-10；
R1-9和R1-10独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、或、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基；
X为N；
R4-3为氧代(＝O)或C1～C8烷基；
方案4：
RA为
Figure FDA0002222578290000083
R1和R9c独立地为-NR1-9R1-10；R9a、R9b和R9d为氢；
R1-9和R1-10独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R6为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基；R4、R5、R7和R8为氢；
X为N；
R4-3为氧代(＝O)或C1～C8烷基；
方案5：
RA为
Figure FDA0002222578290000091
R1为-NR1-9R1-10；
R1-9和R1-10独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地为氢、或、未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基；
X为N；
R4-3为氧代(＝O)或C1～C8烷基；
方案6：
RA为
Figure FDA0002222578290000092
R1为-NR1-9R1-10；
R1-9和R1-10独立地为氢、C1～C8烷基或C3～C8环烷基；
R2和R3独立地为氢或C1～C8烷基；
R6为未取代或R4-3取代的C1～C8杂环烷基；R4、R5、R7和R8为氢；
X为N；
R4-3为氧代(＝O)或C1～C8烷基。
12.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药中，其特征在于，所述的化合物I为如下任一结构：
Figure FDA0002222578290000101
Figure FDA0002222578290000111
13.一种如权利要求1～12中任一项所述的化合物I的制备方法，其为方法一或方法二；
方法一包括下述步骤：在金属催化剂、酸或碱的存在下，将化合物1a与化合物1b进行偶联，得到化合物I即可；
Figure FDA0002222578290000121
其中，X1为离去基团；
方法二包括下述步骤：在金属催化剂、酸或碱的存在下，将化合物2a与化合物2b进行偶联，得到化合物I即可；
Figure FDA0002222578290000122
其中，X2为离去基团。
14.一种如式1a、1b、2a或2b所示的化合物：
Figure FDA0002222578290000123
其中，RA、R1、R2、R3和X独立地如权利要求权利要求1～12中任一项所述；X1和X2独立地如权利要求13所述。
15.如权利要求14所述的如式1a、1b、2a或2b所示的化合物，其特征在于，所述的如式1a所示的化合物为如下化合物
Figure FDA0002222578290000131
和/或，所述的如式2b所示的化合物为如下化合物：
Figure FDA0002222578290000132
16.一种含氮杂环化合物，其为如下任一化合物：
Figure FDA0002222578290000133
17.一种如权利要求1～12中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药的用途，其用于：
(a)制备治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备CDK激酶靶向抑制剂；
(c)体外非治疗性地抑制CDK激酶的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；
或，(e)治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述的CDK激酶活性或表达量相关的疾病例如癌症，又例如乳腺癌、结肠癌或肺癌，还例如乳腺癌或结肠癌；
和/或，所述CDK激酶选自下组：CDK2、CDK4、CDK6和其组合，例如CDK2和CDK4。
19.一种如权利要求1～12中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药的用途，其用于制备治疗癌症的药物。
20.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述癌症例如乳腺癌、结肠癌或肺癌，还例如乳腺癌或结肠癌。
21.一种药物组合物，其包括：
(i)有效量的如权利要求1～12中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体或其前药；
(ii)药学上可接受的载体。
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