KR20230012020A - 융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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구오루이 미
얀 장
츈후아 지앙
얀시아 수
리수에 판
수에지아오 장
야난 친
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Abstract

본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 다양한 키나아제(예를 들어, TRK, ALK, ROS1) 및 이의 돌연변이체, 특히 TRK 및 이의 돌연변이 형태에 대해 우수한 키나아제 억제 활성을 나타내고, 체외 세포 억제 활성 시험 및 체내 항종양 모델 시험 결과, 이러한 화합물은 TRK 돌연변이를 포함하는 다양한 세포 및 종양에 대해 비교적 강한 억제 효과를 나타내며, 안전성이 양호하여 약물로서 비교적 양호한 임상적 가치를 갖는다.
Figure pct00168
(I).

Description

융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 및 이의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 발명은 2020년 5월 15일에 중국에서 제출된, 명칭이 “피라졸로피리미딘 아미드 화합물 및 이의 용도”이고, 출원 번호가 202010411386.0인 발명 특허 출원의 우선권을 주장하는바, 그 모든 내용은 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 발명은 의약 기술분야에 속하며, 구체적으로 키나아제 억제 활성을 갖는 융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함한 약학 조성물 및 TRK에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물로서의 용도에 관한 것이다.
트로포미오신 관련 키나아제 또는 트로포미오신 수용체 키나아제(Tropomyosin-related kinase 또는 Tropomyosin receptor kinase, TRK)는 신경 성장 인자 수용체의 한 부류이며, 그 패밀리는 높은 상동성의 TRKA, TRKB 및 TRKC 3개의 하위 유형으로 구성되고, 각각 신경 영양 수용체 티로신 키나아제1(NTRK1), NTRK2 및 NTRK3 유전자에 의해 코딩된다. TRK 수용체 단백질이 해당 리간드와 결합되면 RAS/MAPK 경로, PLCγ 경로 및 PI3K 경로와 같은 다운스트림 신호 경로를 활성화하여 상이한 생리학적 기능을 구현할 수 있다. TRK 패밀리 단백질은 정상적인 상황에서 주로 신경조직에서 발현되며 신경세포의 분화와 생존, 축삭돌기와 수상돌기의 형성에 참여하며 배아발달과 신경계의 정상적인 기능 유지에서 중요한 역할을 한다.
TRK 키나아제는 주로 구조적 재배열 및 발현 변화와 같은 다양한 메커니즘을 통해 악성 종양에서 활성화된다. 예를 들어, TRK 키나아제의 코딩 유전자 NTRK가 다른 유전자와 재배열되어 융합 암 유전자를 생성하면 TRK 키나아제가 구조적 및 발현적으로 변화가 발생하여 신경 성장 인자 리간드에 의해 조절 및 제어되지 않으며, 구성적으로 활성화되어 종양 발생 발달을 촉진한다. 이 밖에, 유전자 시퀀싱 결과, TRK 키나아제는 또한 다양한 종양의 발생, 전이 및 진행과 밀접한 관계가 있으며, 비소세포폐암, 대장암, 흑색종, 담낭암, 갑상선암, 악성 신경교종 등 다양한 종양에서 발현된다.
현재, 1세대 TRK 억제제 Larotrectinib(LOXO-101)과 Entrectinib(RXDX-101)은 각각 2018년과 2019년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. Larotrectinib은 강력한 효과, 경구, 선택적 트로포미오신 수용체 키나제 억제제로, 그 효능 데이터는 이미 2017년 6월 ASCO 회의에서 발표되었으며, I기 및 II기 임상 시험에서, 총 55명의 피험자가 등록되었으며, 여기서 46명의 평가 가능한 환자의 전체 반응률(ORR)은 78%에 달하였다. Entrectinib은 TRK, ROS1및 ALK 단백질의 강력한 억제제로, 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있고, I기 임상 시험에서 24명의 평가 가능한 환자의 ORR은 79%이다.
다른 표적 약물과 유사하게, TRK 억제제도 내성 문제에 직면하고 있다. NTRK 키나아제 도메인의 돌연변이는 TRK 패밀리 단백질 키나아제 도메인의 구상적 변화 또는 ATP와의 결합 친화력을 야기하여 TRK 억제제와 표적의 결합에 영향을 미치며, 돌연변이 유형에는 G595R, G639R, G667C 등이 있다. 1세대 TRK 억제제의 약물 내성 문제를 해결하기 위해 LOXO-195, TPX-005와 같은 2세대 TRK 억제제가 연구되고 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 목적은 우수한 TRK(야생형 및 돌연변이형) 억제 활성을 가지고, 구조가 새로운 융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기존의 화합물에 비해 더 좋은 TRK 돌연변이 종양 세포 억제 활성을 가지고, 구조가 새로운 융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기존의 화합물에 비해 더 좋은 TRK(야생형 및 돌연변이형) 억제 활성 및 TRK 돌연변이 종양 세포 억제 활성을 가지고, 구조가 새로운 융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기존의 화합물에 비해 더 좋은 TRK 돌연변이 종양 세포 억제 활성 및 체내 항종양 활성을 갖는 융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기존의 화합물에 비해 더 좋은 TRK 돌연변이 종양 세포 억제 활성 및 체내 항종양 활성, 및 더 좋은 안전성을 갖는 융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기존의 화합물에 비해 더 좋은 TRK(야생형 및 돌연변이형) 억제 활성, TRK 돌연변이 종양 세포 억제 활성 및 체내 항종양 활성, 및 더 좋은 안전성을 갖는 융합된 아자 헤테로 시클릭 아미드계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00005
(I)
여기서, X는 결합, -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Y, Y1, Y2, Y3, Y4는 각각 독립적으로 -CH-, N 또는 C로부터 선택되며;
X2는 결합, -(CH2)p- 또는 -NH-로부터 선택되되, 여기서 p는 1, 2, 3 또는 4이고;
Figure pct00006
는 결합이 존재하거나 존재하지 않음을 나타내며;
R은 C5~12의 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 R1로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환된 것이고;
R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, -NHC1~6 알킬, -N(C1~6 알킬)2, 시아노, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알킬, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알콕시, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C3~6 사이클로알킬, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C3~6 사이클로알콕시 또는 -SC1~6 알킬로부터 선택되며;
R1a는 출현할 때마다 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 니트로, 할로겐, -OH, 아미노, -NHC1~6 알킬, -N(C1~6 알킬)2 또는 시아노로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬로부터 선택되며, 상기 치환은 할로겐 또는 히드록실로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환됨을 의미하고;
R3은 H, 할로겐, -OH, 아미노, C1~6 알킬 또는 C1~6 알콕시로부터 선택되며;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 가교 고리기, 헤테로 가교 고리기, 접합 고리기, 헤테로 접합 고리기, 스피로 고리기, 헤테로 스피로 고리기로부터 선택되되, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로 가교 고리기, 헤테로 접합 고리기 및 헤테로 스피로 고리기 중의 헤테로 원자는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자수는 1개, 2개, 3개 또는 4개로부터 선택되며;
R4는 고리 A 상의 임의의 치환 가능한 위치에 위치하고, 이는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CN, 옥소기, 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CO-NH2, -CO-(CH2)m-NH2, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되며; 여기서, 상기 옥소기는 동일한 치환 위치에 있는 2개의 H가 동일한 O에 의해 대체되어 이중 결합을 형성하는 것을 의미하고; m은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며; R4a는 수소, 비치환 또는 치환된 C1~4 알킬로부터 선택되고; R4b는 H, 비치환 또는 치환된 C1~6 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C3~6 사이클로알킬로부터 선택되며, 상기 치환된 치환기는 독립적으로 -OH, -NH2, 할로겐으로부터 선택되고, 치환기 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 R은 C5~9의 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 R1로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환된 것이거나; R은 C5~6의 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 R1로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환된 것이다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-1) 또는 (I-2)로 표시되는 구조를 가지며,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
,
여기서, R1, R2, R3, R4, X, X2, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I) 화합물에 대해 서술한 바와 같고, X1은 -CH- 또는 N으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-A)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00009
(I-A)
여기서, R1, R2, R3, R4, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-1) 또는 (I-2) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-A-1a), (I-A-1b) 또는 (I-A-1c)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
여기서, R1, R2, R3, R4, X, X1, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-1) 또는 (I-2) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-B)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00013
(I-B)
여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-1) 또는 (I-2) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-B-1a), (I-B-1b) 또는 (I-B-1c)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-1) 또는 (I-2) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-C)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00017
(I-C)
여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-1) 또는 (I-2) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-C-1a), (I-C-1b) 또는 (I-C-1c)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-1) 또는 (I-2) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물(식(I) 화합물, 식(I-1) 화합물, 식(I-2) 화합물, 식(I-A) 화합물, 식(I-A-1a) 화합물, 식(I-A-1b) 화합물, 식(I-A-1c) 화합물, 식(I-B) 화합물, 식(I-B-1a) 화합물, 식(I-B-1b) 화합물, 식(I-B-1c) 화합물, 식(I-C) 화합물, 식(I-C-1a) 화합물, 식(I-C-1b) 화합물, 식(I-C-1c) 화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염에서, R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 시아노, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알킬, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알콕시, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C3~6 사이클로알킬 또는 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C3~6 사이클로알콕시로부터 선택되거나; R1은 출현할때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 시아노, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알킬 또는 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알콕시로부터 선택되거나; R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, C1~6 알킬 또는 C1~6 알콕시로부터 선택되거나; R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, C1~3 알킬 또는 C1~3 알콕시로부터 선택되거나; R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되거나; R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, F, Cl, -OH, 메틸 또는 메톡시로부터 선택되거나; R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 F, -OH, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된다.
일 실시형태에서, R1a는 출현할 때마다 각각 독립적으로 C1~3 알킬, C1~3 알콕시, 니트로, 할로겐, -OH, 아미노, -NHC1~6 알킬, -N(C1~6 알킬)2 또는 시아노로부터 선택되거나; R1a는 할로겐, -OH, 아미노, -NHC1~3 알킬, -N(C1~3 알킬)2 또는 시아노로부터 선택되거나; R1a는 할로겐, -OH, 아미노 또는 시아노로부터 선택되거나; R1a는 F, Cl 또는 -OH로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물(식(I) 화합물, 식(I-1) 화합물, 식(I-2) 화합물, 식(I-A) 화합물, 식(I-A-1a) 화합물, 식(I-A-1b) 화합물, 식(I-A-1c) 화합물, 식(I-B) 화합물, 식(I-B-1a) 화합물, 식(I-B-1b) 화합물, 식(I-B-1c) 화합물, 식(I-C) 화합물, 식(I-C-1a) 화합물, 식(I-C-1b) 화합물, 식(I-C-1c) 화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염에서, R2는 H, F, OH 또는 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬로부터 선택되고, 상기 치환은 할로겐 또는 히드록실로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환됨을 의미하거나; R2는 H, F, -OH 또는 C1~6 알킬로부터 선택되거나; R2는 H, F, -OH 또는 C1~3 알킬로부터 선택되거나; R2는 H 또는 F로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물(식(I) 화합물, 식(I-1) 화합물, 식(I-2) 화합물, 식(I-A) 화합물, 식(I-A-1a) 화합물, 식(I-A-1b) 화합물, 식(I-A-1c) 화합물, 식(I-B) 화합물, 식(I-B-1a) 화합물, 식(I-B-1b) 화합물, 식(I-B-1c) 화합물, 식(I-C) 화합물, 식(I-C-1a) 화합물, 식(I-C-1b) 화합물, 식(I-C-1c) 화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염에서, X1은 -CH- 또는 N으로부터 선택되고, R1은 F 또는 -OCH3으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, X1은 -CH-로부터 선택되고, R1은 F로부터 선택되거나; X1은 N으로부터 선택되며, R1은 -OCH3으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-D)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00021
(I-D),
여기서, R3, R4, X2, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-D-a), 식(I-D-b) 또는 식(I-D-c)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
여기서, R3, R4, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물(식(I) 화합물, 식(I-1) 화합물, 식(I-2) 화합물, 식(I-A) 화합물, 식(I-A-1a) 화합물, 식(I-A-1b) 화합물, 식(I-A-1c) 화합물, 식(I-B) 화합물, 식(I-B-1a) 화합물, 식(I-B-1b) 화합물, 식(I-B-1c) 화합물, 식(I-C) 화합물, 식(I-C-1a) 화합물, 식(I-C-1b) 화합물, 식(I-C-1c) 화합물, 식(I-D) 화합물, 식(I-D-a) 화합물, 식(I-D-b) 화합물, 식(I-D-c) 화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염에서, R3은 H, 할로겐, -OH, 아미노, C1~3 알킬 또는 C1~3 알콕시로부터 선택되거나; R3은 H, F, Cl, -OH, 메틸 또는 메톡시로부터 선택되거나; R3은 H 또는 F로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-D-1a), 식(I-D-1b) 또는 식(I-D-1c)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
여기서, R4, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-C-1a-1)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00028
(I-C-1a-1)
여기서, R4, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 식(I-C-1a-2)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00029
(I-C-1a-2)
여기서, R4, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물(식(I) 화합물, 식(I-1) 화합물, 식(I-2) 화합물, 식(I-A) 화합물, 식(I-A-1a) 화합물, 식(I-A-1b) 화합물, 식(I-A-1c) 화합물, 식(I-B) 화합물, 식(I-B-1a) 화합물, 식(I-B-1b) 화합물, 식(I-B-1c) 화합물, 식(I-C) 화합물, 식(I-C-1a) 화합물, 식(I-C-1b) 화합물, 식(I-C-1c) 화합물, 식(I-D) 화합물, , 식(I-D-a) 화합물, 식(I-D-b) 화합물, 식(I-D-c) 화합물, 식(I-D-1a) 화합물, 식(I-D-1b) 화합물, 식(I-D-1c) 화합물, 식(I-C-1a-1) 화합물, 및 식(I-C-1a-2) 화합물, 하기도 마찬가지임), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염에서, 고리 A는 C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, C6-8가교 고리기, 6-8원 헤테로 가교 고리기, C8-10 접합 고리기, 8-10원 헤테로 접합 고리기, C7-12 단일 스피로 고리기, 7-12원 헤테로 단일 스피로 고리기로부터 선택되거나; 고리 A는 4-6원 헤테로사이클로알킬, 6-8원 헤테로 가교 고리기, 8-10원 헤테로 접합 고리기, 7-12원 헤테로 단일 스피로 고리기로부터 선택되되; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로 가교 고리기, 헤테로 접합 고리기 및 헤테로 단일 스피로 고리기 중의 헤테로 원자는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자 개수는 1개, 2개, 3개 또는 4개로부터 선택되거나; 고리 A는 하기 구조로부터 선택되거나,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
;
또는 고리 A는 하기 구조로부터 선택되거나,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
;
또는 고리 A는 하기 구조로부터 선택되거나,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
;
또는 고리 A는 하기 구조로부터 선택되거나,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
;
또는 고리 A는 하기 구조로부터 선택된다.
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
;
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물(식(I) 화합물, 식(I-1) 화합물, 식(I-2) 화합물, 식(I-A) 화합물, 식(I-A-1a) 화합물, 식(I-A-1b) 화합물, 식(I-A-1c) 화합물, 식(I-B) 화합물, 식(I-B-1a) 화합물, 식(I-B-1b) 화합물, 식(I-B-1c) 화합물, 식(I-C) 화합물, 식(I-C-1a) 화합물, 식(I-C-1b) 화합물, 식(I-C-1c) 화합물, 식(I-D) 화합물, , 식(I-D-a) 화합물, 식(I-D-b) 화합물, 식(I-D-c) 화합물, 식(I-D-1a) 화합물, 식(I-D-1b) 화합물, 식(I-D-1c) 화합물, 식(I-C-1a-1) 화합물, 및 식(I-C-1a-2) 화합물), 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체, 질소 산화물, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염에서, R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CN, 옥소기, 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬, -COOH, -CONH2, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되거나; R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CN, 옥소기, 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되거나; R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되거나; R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1~3 알킬, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되거나; R4는 독립적으로 -H, -OH, 치환 또는 비치환된 C1~3 알킬, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되거나; R4는 독립적으로 -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되되, 여기서 상기 옥소기는 동일한 치환 위치에 있는 2개의 H가 동일한 O에 의해 대체되어 이중 결합을 형성하는 것을 의미하고; R4a는 수소, 비치환 또는 치환된 C1~4 알킬로부터 선택되며; R4b는 비치환 또는 치환된 C1~6 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C3~6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 치환된 치환기는 독립적으로 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로부터 선택되며, 치환기 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되거나; 상기 치환된 치환기는 독립적으로 -OH 또는 F로부터 선택되고, 치환기 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물 또는(및) 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 화합물은 식(I-A-1a)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00067
(I-A-1a)
여기서, X는 결합, -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-로부터 선택되고;
X1은 -CH- 또는 N으로부터 선택되며;
X2는 결합, -(CH2)p- 또는 -NH-로부터 선택되되, 여기서 p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 H, 할로겐, -OH, 아미노, C1~6 알킬 또는 C1~6 알콕시로부터 선택되며;
R2는 H, F, OH 또는 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬로부터 선택되고, 상기 치환은 할로겐 또는 히드록실로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환됨을 의미하고;
R3은 H, 할로겐, -OH, 아미노, C1~6 알킬 또는 C1~6 알콕시로부터 선택되며;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 가교 고리기, 헤테로 가교 고리기, 접합 고리기, 헤테로 접합 고리기, 스피로 고리기, 헤테로 스피로 고리기로부터 선택되되, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로 가교 고리기, 헤테로 접합 고리기 및 헤테로 스피로 고리기 중의 헤테로 원자는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자수는 1개, 2개, 3개 또는 4개로부터 선택되며;
R4는 고리 A 상의 임의의 치환 가능한 위치에 위치하고, 이는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CN, 옥소기, 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CO-NH2, -CO-(CH2)m-NH2, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되며; 여기서, 상기 옥소기는 동일한 치환 위치에 있는 2개의 H가 동일한 O에 의해 대체되어 이중 결합을 형성하는 것을 의미하고; m은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며; R4a는 수소, 비치환 또는 치환된 C1~4 알킬로부터 선택되고; R4b는 H, 비치환 또는 치환된 C1~6 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C3~6 사이클로알킬로부터 선택되며, 상기 치환된 치환기는 독립적으로 -OH, -NH2, 할로겐으로부터 선택되고, 치환기 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 화합물은 식(I-B-1a)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00068
(I-B-1a)
여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-A-1a) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 화합물은 식(I-D-1a)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00069
(I-D-1a)
여기서, R1, R3, R4, X1, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-A-1a) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 화합물은 식(I-C-1a)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00070
(I-C-1a)
여기서, R1, R3, R4, X1, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-A-1a) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 화합물은 식(I-C-1a-1)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00071
(I-C-1a-1)
여기서, R4, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-A-1a) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 화합물은 식(I-C-1a-2)로 표시되는 구조를 가지고,
Figure pct00072
(I-C-1a-2)
여기서, R4, X2, 고리 A 및 n은 본 발명의 식(I-A-1a) 화합물에 대해 서술한 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 고리 A는 C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, C6-8 가교 고리기, 6-8원 헤테로 가교 고리기, C8-10 접합 고리기, 8-10원 헤테로 접합 고리기, C7-12 단일 스피로 고리기, 7-12원 헤테로 단일 스피로 고리기로부터 선택되되 여기서 상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로 가교 고리기, 헤테로 접합 고리기 및 헤테로 단일 스피로 고리기 중의 헤테로 원자는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자 개수는 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 고리 A는 하기 구조로부터 선택된다.
Figure pct00073
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CN, 옥소기, 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬, -COOH, -CONH2, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되되, 여기서 상기 옥소기는 동일한 치환 위치에 있는 2개의 H가 동일한 O에 의해 대체되어 이중 결합을 형성하는 것을 의미하고; R4a는 수소, 비치환 또는 치환된 C1~4 알킬로부터 선택되며; R4b는 비치환 또는 치환된 C1~6 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C3~6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 치환된 치환기는 독립적으로 -OH, -NH2, 할로겐으로부터 선택되며, 치환기 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명에서 제공된 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 TRK에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서 본 발명의 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 질환은 통증 질환, 세포 증식성 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 질환은 TRKA, TRKB 또는 TRKC 중 하나, 2개 또는 3개에 의해 매개된다.
일 실시형태에서, 관련 질환은 NTRK 유전자, TRK 단백질, 또는 이들의 발현, 활성 또는 수준 조절 장애와 관련되고; 바람직하게는 NTRK 유전자 융합, 증폭, 재배열, 돌연변이 또는 과발현과 관련되며; 더욱 바람직하게는 NTRK 유전자 융합 또는 돌연변이와 관련된다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 TRK에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 TRK에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 상기 방법은 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 약학 조성물의 약물로서의 용도를 더 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 약물은 TRK, ALK, ROS1 또는 이들의 조합에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용된다.
일 실시형태에서, 관련된 약물은 통증 질환, 세포 증식성 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 TRK 키나아제 억제제, ALK키나아제 억제제, 또는 ROS1키나아제 억제제 제조에서 본 발명의 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 억제제는 TRK, ALK, ROS1 또는 이의 조합에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용된다.
일 실시형태에서, 관련된 억제제는 통증 질환, 세포 증식성 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 통증 질환, 세포 증식성 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서 본 발명의 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 통증 질환, 세포 증식성 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환은 NTRK 유전자, TRK 단백질, 또는 이들의 발현, 활성 또는 수준 조절 장애와 관련되고; 바람직하게는 NTRK 유전자 융합, 증폭, 재배열, 돌연변이 또는 과발현과 관련되며; 더욱 바람직하게는 NTRK 유전자 융합 또는 돌연변이와 관련된다.
일 실시형태에서, 상기 통증 질환, 세포 증식성 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환은 ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들의 발현, 활성 또는 수준 조절 장애와 관련되고; 바람직하게는 ROS1 유전자 융합, 증폭, 재배열, 돌연변이 또는 과발현과 관련되며; 더욱 바람직하게는 ROS1 유전자 융합 또는 돌연변이와 관련된다.
일 실시형태에서, 상기 통증 질환, 세포 증식성 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환은 TRK, ALK, ROS1 또는 이들 조합의 유전자, 단백질, 또는 이들의 발현, 활성 또는 수준 조절 장애와 관련되고; 바람직하게는 NTRK, ALK, ROS1 또는 이들의 조합 유전자 융합, 증폭, 재배열, 돌연변이 또는 과발현과 관련되며; 더욱 바람직하게는 NTRK, ALK, ROS1 또는 이들의 조합 유전자 융합 또는 돌연변이와 관련된다.
일 실시형태에서, 상기 세포 증식 질환은 종양 또는 암이다.
일 실시형태에서, 상기 종양 또는 암은 고형 종양 및 혈액 종양이고, 바람직하게는 고형 종양이다.
일 실시형태에서, 상기 종양 또는 암은 혈액암, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신경교종, 결장직장암, 흑색종, 두경부암, 담낭암, 갑상선암, 악성종양 신경교종, 위암, 신경세포종 또는 타액선암이고; 바람직하게는 상기 폐암은 비-소세포 폐암이다.
본 발명의 다른 양태는 통증, 세포 증식성 질환, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환 치료 방법을 더 제공하되, 여기서 상기 질환은 통증, 세포 증식성 질환, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환이다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 약학 조성물은 세포 증식성 질환을 치료하는 다른 하나 이상의 약물과 조합하여 사용된다.
본 발명의 다른 양태는 TRK, ALK, ROS1 또는 이들의 조합에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물 제조에서 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 광학 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 질환은 통증 질환, 세포 증식성 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 질환은 TRK, ALK, ROS1 또는 이들 조합의 유전자, 단백질, 또는 이들의 발현, 활성 또는 수준 조절 장애와 관련된다.
일 실시형태에서, 상기 질환은 NTRK, ALK, ROS1 또는 이들의 조합의 유전자 융합, 증폭, 재배열, 돌연변이 또는 과발현과 관련되고; 더욱 바람직하게는 NTRK, ALK, ROS1 또는 이들의 조합의 유전자 융합 또는 돌연변이와 관련된다.
본 발명의 다른 양태는 TRK, ALK, ROS1 또는 이들의 조합에 의매 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
정의
달리 규정되지 않는 한, 본 발명에서 가리키는 이하 용어는 하기와 같은 정의를 갖는다.
용어 “알킬”은 1가 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미하며, 1-20개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 그룹을 포함하고, 바람직하게는 1-10개의 탄소 원자(즉 C1-10 알킬)를 포함하며, 더욱 바람직하게는 1-8개의 탄소 원자(C1-8 알킬)를 포함하고, 보다 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자(즉 C1-6 알킬)를 포함하며, 예를 들어 “C1-6 알킬”은 상기 그룹이 알킬이고 탄소 사슬 상의 탄소 원자 개수가 1-6 사이(구체적으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)에 있는 것을 의미한다. 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “탄소 고리기” 또는 “탄소 고리”는 3-12개의 탄소 원자를 포함하는, 1가 또는 다가의 포화 또는 부분적 포화 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리 시스템을 나타내며, 여기서 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리는 방향족 고리를 포함하지 않는다. 탄소 이중 고리기는 가교 고리기, 스피로 고리기, 접합 고리기 등을 포함한다. 가교 고리기는 임의의 2개의 고리가 직접 연결되거나 직접 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는 것을 의미한다.
용어 “사이클로알킬”은 특정 탄소 원자수를 가진 단일 고리 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 3-12개의 탄소 원자(즉 C3-12 사이클로알킬)를 포함하며, 보다 바람직하게는 3-10개의 탄소 원자(C3-10 사이클로알킬)를 포함하고, 더욱 바람직하게는 3-6개의 탄소 원자(C3-6 사이클로알킬), 4-6개의 탄소 원자(C4-6 사이클로알킬), 5-6개의 탄소 원자(C5-6 사이클로알킬)를 포함한다. 구현예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로프로필, 2-에틸-사이클로펜틸, 디메틸사이클로부틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “알콕시”는 -O- 알킬을 의미하고, 상기 알킬의 정의는 상술한 바와 같으며, 즉 1-20개의 탄소 원자를 포함하고, 바람직하게는 1-10개의 탄소 원자, 비교적 바람직하게는 1-8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1~6개의 탄소 원자(구체적으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)를 포함한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시옥시, 1-에틸프로폭시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “할로겐”또는 “할로”는 F, Cl, Br, I를 의미한다. 용어 “할로 알킬”은 상기 정의된 바와 같은 알킬 중 하나, 2개 또는 더 많은 수소 원자 또는 전부 수소 원자가 할로겐에 의해 치환됨을 의미한다. 할로 알킬의 대표적인 예는 CCl3, CF3, CHCl2, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2CF3, CF2CF3 등을 포함한다.
용어 “헤테로 고리기”는 포화 또는 부분적 포화 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리의 고리 형상의 탄화수소 치환기를 의미하고, 비방향족 구조로, 3-20개의 고리 원자를 포함하며, 여기서 1개, 2개, 3개 또는 더 많은 개수의 고리 원자는 N, O 또는 S로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 C이다. 바람직하게는 3~12개의 고리 원자(C3-12 헤테로 고리기)를 포함하고, 더욱 바람직하게는 3-10개의 고리 원자(C3-10 헤테로 고리기), 또는 3~8개의 고리 원자(C3-8 헤테로 고리기), 또는 3~6개의 고리 원자(C3-6 헤테로 고리기), 또는 4~6개의 고리 원자(C4-6 헤테로 고리기), 또는 5~6개의 고리 원자(C5-6 헤테로 고리기)를 포함한다. 헤테로 원자는 바람직하게는 1-4개, 보다 바람직하게는 1~3개(즉 1개, 2개 또는 3개)를 포함한다. 단일 고리 헤테로 고리기의 구현예는 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 디히드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피라닐(pyranyl) 등을 포함한다. 다중 고리 헤테로 고리기는 헤테로 스피로 고리기, 헤테로 접합 고리기, 헤테로 융합 고리기 및 헤테로 가교 고리기와 같은 헤테로 고리기를 포함한다.
용어 “헤테로사이클로알킬”은 포화의 상기 정의된 바와 같은 “헤테로 고리기”를 의미하고, 3-20개의 고리 원자를 포함하되, 여기서 1개, 2개, 3개 또는 더 많은 개수의 고리 원자는 N, O 또는 S로부터 선택되며, 나머지 고리 원자는 C이다. 바람직하게는 3-12개의 고리 원자(C3-12 헤테로사이클로알킬)를 포함하고, 더욱 바람직하게는 3-10개의 고리 원자(C3-10 헤테로사이클로알킬), 또는 3-8개의 고리 원자(C3-8 헤테로사이클로알킬), 또는 3-7개의 고리 원자(C3-7 헤테로사이클로알킬), 또는 3-6개의 고리 원자(C3-6 헤테로사이클로알킬), 또는 4-6개의 고리 원자(C4-6헤테로사이클로알킬), 또는 5-6개의 고리 원자(C5-6 헤테로사이클로알킬)를 포함한다. 헤테로 원자는 바람직하게는 1-4개, 보다 바람직하게는 1~3개(즉 1개, 2개 또는 3개)이다. 구현예는 아자헤테로사이클로프로판기(Azaheterocyclopropane group), 옥시헤테로사이클로프로판기(Oxyheterocyclopane group), 티오헤테로사이클로프로판기(Thioheterocycloproane group), 아자사이클로부탄기(Azacyclobutanyl), 옥시헤테로사이클로부탄기(Oxyheterocyclobutane group), 티오헤테로사이클로부탄기(Thioheterocyclobutane group), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 옥시헤테로사이클로헥산(Oxyheterocyclohexane), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 디옥사닐(dioxanyl), 디티사이클로헥실(dithiacyclohexyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이미다졸리니딘(imidazolidinidine) 등을 포함한다.
용어 “아릴”은 6-16개의 탄소 원자, 또는 6-14개의 탄소 원자, 또는 6-12개의 탄소 원자, 또는 6-10개의 탄소 원자, 바람직하게는 6-10개의 탄소 원자를 포함한 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리의 방향족 탄소 고리 시스템을 나타내고, 용어 “아릴”은 용어 “방향족 고리”와 교환하여 사용할 수 있다. 아릴 그룹의 구현예는 페닐, 나프틸(naphthyl), 안트라세닐(anthracenyl), 페난트릴(phenanthryl) 또는 피레닐(pyrenyl) 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “헤테로아릴”은 5-12원 구조, 또는 바람직하게는 5-10원 구조, 5-8원 구조, 보다 바람직하게는 5-6원 구조를 포함한 방향족 단일 고리 또는 다중 고리의 고리 형상 시스템을 나타내며, 여기서 1개, 2개, 3개 또는 더 많은 개수의 고리 원자는 헤테로 원자이고 나머지 원자는 탄소이며, 헤테로 원자는 독립적으로 O, N 또는 S로부터 선택되고, 헤테로 원자 수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개이다. 헤테로아릴의 구현예는 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴일(tetrazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 티오옥사디아졸릴(thiooxadiazolyl), 트리아지닐(triazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 프테리딜(pteridyl), 퓨리닐(purinyl), 인돌릴(indolyl), 이소인딜돌릴(isoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조피리딜(benzopyridyl), 벤조피리미디닐(benzopyrimidinyl), 벤조피라지닐(benzopyrazinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조프탈라지닐(benzophthalazinyl), 피롤로[2,3-b]피리딜(pyrrolo[2,3-b]pyridyl), 이미다조[1,2-a]피리딜(imidazo[1,2-a]pyridyl), 피라졸로[1,5-a]피리딜(pyrazolo[1,5-a]pyridyl), 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl), 이미다조[1,2-b]피리다지닐(Imidazo[1,2-b]pyridazinyl), [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐([1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinyl), [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidinyl), [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염” 또는 “약학적으로 사용 가능한 염”은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없는 건전한 의학적 판단 범위 내에서 포유동물, 특히 인간 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다.
용어 “염”은 무기산으로부터 제조된 염을 포함하고, 또한 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성이면, 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기는 무기 염기 및 유기 염기에 의해 제조된 염을 포함한다.
용어 “입체 이성질체”는 공간 상에서 분자 중 원자의 배열 방식이 상이함에 따라 생성된 이형질체를 의미하며, 배열 이성질체 및 형태 이성질체를 포함하고, 여기서 형태 이형질체는 또한 기하학적 이성질체(또는 시스-트랜스 이성질체) 및 광학 이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)를 포함한다.
기하학적 이성질체는 본 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배열의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 포함할 수 있고, 여기서 용어 “E”는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 대향측에 있는 고차 치환기를 나타내며, 용어 “Z”는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일한 측에 있는 고차 치환기(Cahn-Ingold Prelog 우선 순위 규칙을 이용하여 결정됨)를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 “E”와 “Z” 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수도 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환기를 시스 또는 트랜스 배열로 지칭한다.
광학 이성질체는 분자 구조가 완전히 동일하고 물리화학적 성질이 유사하지만 광학 회전이 상이한 물질을 의미한다. 본 발명의 화합물은 R 또는 S 배열에서 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 용어 “R” 및 “S”는 IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10에 정의된 바와 같다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물(동일한 수의 R 및 S 배열을 가짐)은 해당 탄소 원자에서 라세미이다. 과량의 한 배열(다른 것에 비해)을 갖는 원자는 상기 배열을 더 많은 양, 바람직하게는 약 85%-90%의 과량, 보다 바람직하게는 약 95%-99%의 과량, 보다 더 바람직하게는 약 99%보다 큰 과량으로 존재하도록 한다. 대응하게, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대 및 절대 광학 이성질체, 및 상대 및 절대 광학 이성질체의 혼합물을 포함한다.
용어 “질소 산화물”은 화합물이 여러 아민 작용기를 함유할 경우, 하나 이상의 질소 원자를 산화시켜 N-산화물로 형성할 수 있다. N-산화물의 특수 구현예는 3차 아민의 N-산화물 또는 질소 함유 헤테로사이클릭 질소 원자의 N-산화물이다.
용어 “용매화물”은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물에 의해 형성된 조합물을 의미한다.
용어 “호변 이성질체”는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환할 수 있는 상이한 에너지를 갖는 구조적 이성질체를 의미한다. 호변이성체가 가능한 경우(예를 들어, 용액에서), 호변 이성질체의 화학적 평형에 달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자 전이 호변 이성질체로도 지칭됨)는 케토-에놀 이성질체화 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은 양성자 전이를 통해 수행되는 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 형성 전자를 재조합하여 수행되는 상호 전환을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
용어 “동위원소 유도체”는 본 발명의 화합물이 동위원소 추적에 의하거나 농축된 형태로 존재할 수 있으며, 하나 이상의 원자를 포함하고, 이러한 원자의 원자량 또는 질량수는 자연계에서 발견된 최대량의 원자의 원자량 또는 질량수와 상이한 것을 의미한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성 동위원소일 수 있다. 원자는 예를 들어 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드 동위원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이들 및/또는 다른 원자를 함유하는 다른 동위원소의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
다른 실시형태에서, 동위원소로 표기된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소로 표기된 화합물은 당업자에게 잘 알려진 일반 방법으로 제조할 수 있다. 이와 관련하여 관련 문헌에는 Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116(1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673(1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963(2003)이 포함된다.
동위원소를 함유한 화합물은 약물 연구에 이미 사용되었고, 비동위원소 추적에 의해 평가된 모체 화합물의 작용 메커니즘과 대사 경로를 통해 화합물의 체내 대사 결과(Blake et al, J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975))를 연구한다. 안전하고 효과적인 치료 약물 설계 방면에서 이러한 대사 연구는 중요한데, 이는 환자에게 투여된 체내 활성 화합물 또는 모체 화합물에 의해 생성된 대사물질이 독성 또는 발암성인 것으로 증명되었기 때문이다(Kushner et al, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88(1999); Foster et al, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932(1995)).
또한, 비방사성 활성 동위원소를 함유한 약물, 예를 들어 “중약물”로 지칭된 중수소화 약물은 관련 질환과 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 이의 천연 풍도 이상으로 향상시키는 것을 농축이라 한다. 농축의 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100 mol%를 포함한다.
분자 구조 중 임의의 가능한 부위는 모두 동위원소로 치환되어 동위원소 유도체를 얻을 수 있다. 예를 들어, 분자 중 임의의 가능한 부위는 중수소(2H)에 의해 치환되어 중수소화된 형태의 유도체를 얻을 수 있다.
안정 동위원소 추적에 의한 약물을 사용하여 pKa 및 지질 용해도와 같은 약물의 물리화학적 성질을 변경할 수 있다. 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 참여하는 영역에 영향을 미치면, 이러한 효과 및 변경은 약물 분자의 약효 응답에 영향을 미칠 수 있다. 안정 동위원소 추적에 의한 분자의 일부 물리적 성능은 추적되지 않은 분자의 물리적 성능과 다르지만 화학적 및 생물학적 특성은 동일하고, 중요하게 다른 하나는, 무거운 동위원소의 질량이 증가하기 때문에 무거운 동위원소와 다른 원자와 관련되는 임의의 결합은 가벼운 동위원소와 해당 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강하다. 대응하게, 대사 또는 효소에 의한 변환 부위에서 동위원소를 결합하여 상기 반응을 잠재적으로 느리게 할 수 있으며, 이는 비동위원소 화합물에 비해 약물 역학적 특성 또는 효과를 변경할 수 있다.
용어 “전구약물” 또는 “전구체 약물”은 일부 결정된 바람직하지 않은 물리적 또는 생물학적 성질을 개선하도록 설계된 활성 약물의 유도체이다. 물리적 성능은 일반적으로 용해도(지질 또는 수용성이 너무 많거나 불충분함) 또는 안정성과 관련이 있는 반면, 문제가 되는 생물학적 특성에는 너무 빠른 대사 또는 불량한 생체이용률이 포함되는데, 이는 자체가 물리화학적 성질과 관련될 수 있다.
전구체 약물은 일반적으로 다음과 같이 제조된다. a) 활성 약물의 에스테르, 하프 에스테르, 탄산염, 질산염, 아미드, 히드록삼산, 카르바메이트, 이민, 만니히 염기, 인산염, 인산 에스테르 및 엔아민을 형성하고, b) 아조, 글리코시드, 펩티드 및 에테르 작용기로 약물이 기능화되도록 하며, c) 아미날, 헤미아세탈, 폴리머, 염, 복합체, 포스포라미드, 아세탈, 헤미아세탈 및 케탈 형태의 약물을 사용한다. 예를 들어, Andrejus Korolkovas’s, “Essentials of Medicinal Chemistry”, John Wiley-Interscience Pulications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118을 참조하며, 본문은 이의 모든 내용을 참조로서 결합한다. 에스테르는 당업자에게 공지된 일반 방법을 사용하여 히드록실 또는 카르복실을 함유하는 기질로부터 제조될 수 있다. 이러한 화합물에 대한 전형적인 반응은 다른 원자로 하나의 헤테로 원자를 치환하는 것이다. 아미드는 유사한 방식을 사용할 수 있으며 아미노 또는 카르복실을 함유하는 기질로부터 제조될 수 있다. 에스테르는 또한 아민 또는 암모니아와 반응하여 아미드를 형성할 수 있다. 아미드를 제조하는 다른 방식은 카르복실산과 아민을 함께 가열하는 것이다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 보조제” 또는 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 인간 또는 가축에 사용하기에 허용되는 것으로 미국 식품의약국, 국가 의약품 감독관리국에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미료, 희석제, 방부제, 염료, 착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “종양”은 양성 종양, 악성 종양 및 경계성 종양을 포함하되, 여기서 악성 종양은 또한 암으로 지칭된다.
본문에 사용된 용어 “예방”은 질환 또는 병증(예를 들어, 암)에 사용될 경우, 화합물 또는 약물(예를 들어, 본 발명에서 보호하고자 하는 조합 제품)이 투여되지 않은 대상체와 비교하여, 상기 화합물 또는 약물이 대상체 체내의 의학 병증 증상의 빈도를 감소시키거나 이의 발병을 지연시키는 것을 의미한다.
본문에 사용된 용어 “치료”는 질환 또는 병증의 증상을 경감, 완화 또는 개선하고, 잠재적인 대사로 인한 증상을 개선하며, 질환 또는 증상을 억제하는 것으로, 예를 들어 질환 또는 병증의 발달을 저지하고, 질환 또는 병증을 완화하고, 질환 또는 병증의 퇴행을 유발하고, 질환 또는 병증으로 인한 병세를 완화하거나, 질환 또는 병증의 증상을 저지하는 것을 의미한다.
본문에 사용된 용어 “세포 증식성 질환”은 여기서의 세포군 성장 속도가 주어진 생리적 상태와 조건 하의 예상 속도보다 낮은 병증을 의미한다.
본 발명에서, 사용된 용어는 하기와 같다.
DCM: 디클로로메탄; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMF: N,N-디메틸포름아미드; EA: 에틸아세테이트; NBS: N-브로모숙신이미드; PE: 석유 에테르; DMSO: 디메틸술폭시드; TBTU: O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아테트라플루오로붕산; BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리아졸(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; ATP: 5'-아데노신 트리포스페이트; DTT: 1,4-디티오트레이톨; MTT: 3-(4,5-디메틸-2-티아졸)-2,5-디페닐테트라졸륨 티아졸 블루 브로마이드.
약물 화학 지식을 기반으로, 본 발명의 화합물의 질소 산화물, 동위원소 유도체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 전구약물 등은 체내 및 체외에서 본 발명의 화합물과 유사한 효과를 생성할 수 있다.
본 발명의 유익한 효과는 다음과 같다.
본 발명은 새로운 구조를 갖는 화합물을 설계하였으며, 체외 키나아제 활성 억제 시험 결과, 본 발명의 화합물은 다양한 키나아제(예를 들어, TRK, ALK, ROS1) 및 이의 돌연변이체, 특히 TRK 및 이의 돌연변이 형태에 대해 우수한 억제 활성을 나타냈고; 체외 세포 억제 활성 시험 결과, 본 발명의 화합물은 다양한 TRK 돌연변이의 세포에 대해 비교적 강한 억제 효과를 가지며, 6가지 세포에 대한 억제 활성이 10nM 이하, 바람직하게는 5nM 이하, 더욱 바람직하게는 1nM 이하의 IC50을 갖는 것으로 나타났고; 체내 종양 억제 시험 결과, 대조 화합물 과 비교하여 본 발명의 화합물은 더 우수한 체내 항종양 효과를 가지며, 내성이 더 좋고, 약물 형성 가능성이 비교적 높은 것으로 나타났으며; 체내 작용 메커니즘 연구 시험 결과, 본 발명의 화합물은 종양 조직 중의 TRK를 억제할 수 있고, 따라서 PLCγ 및 AKT의 인산화를 효과적으로 억제하고, 종양 조직 성장을 억제하는 것을 나타낸다.
도 1은 TRKA-G595R 돌연변이 내성 종양 보유 마우스의 종양 조직에서 하류 표적 단백질의 인산화에 대한 본 발명의 4호 화합물의 억제 효과의 시간-효과 관계의 western blot 그래프이다.
이하 구체적인 실시형태에 관련된 원료, 반응 시약, 촉매제 또는 용매는 모두 상업 경로를 통해 구매할 수 있거나 종래의 기술의 통상적인 방법을 통해 제조될 수 있다.
아래 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명을 더 서술한다. 이해해야 할 것은, 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하지 않는다. 아래 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건을 따르거나 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 달리 정의되지 않는 한, 본문에 사용된 모든 전문 용어 및 과학 용어는 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 의미와 동일하다. 이 밖에, 기재된 내용과 유사하거나 같은 모든 방법 및 재료는 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 본문에 표시된 비교적 바람직한 실시 방법 및 재료는 단지 예시적인 목적으로만 제공된다.
제조예 A: 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트(Ethyl 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate)의 제조
Figure pct00080
A
(E) 에틸-3-에톡시아크릴레이트(5.00g, 34.7mmol, 1eq)의 1,4-디옥산(50mL) 및 물(50mL) 용액을 -10℃로 냉각시키고, NBS(6.80g, 38.15mmol, 1.1eq)를 배치로 첨가하며, 실온으로 자연적으로 상승되도록 2시간 동안 반응시키고; 6-클로로-3-아미노피리다진(4.5g, 34.7mmol, 1eq)을 첨가하고, 온도가 80℃로 상승되도록 1.5시간 동안 반응시키며 실온으로 냉각시키고; 감압 및 농축하며, 잔류물에 물(100mL) 및 EA(100mL)를 넣고 교반하고 액체를 분리하며, 수상을 EA(20mL×2)로 추출하고 유기상을 합하며; 유기상을 H2O(50mL), 포화식염수(50mL)로 세척하고, 감압 및 농축하여 유기 용매를 제거하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액:n-헥산:EA=5:1~1:1, v/v)하여 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트(5.2g, 수율 59.75%)를 얻었으며, (ES, m/z):225.91 [M+H]+이다.
중간체 제조예 1: (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산((R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid)(중간체 A1)
Figure pct00081
단계 a: (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘(5.0g, 27.292mmol), 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(6.14g, 27.292mmol), n-부탄올(70mL) 및 디이소프로필아민(6.9g, 68.230mmol)의 혼합 용액을 100℃의 온도에서 4시간 동안 환류 교반하고, 감압 및 농축하여 주황색 점성 고체를 얻은 후, 무수 에테르를 첨가하고 교반하여 대량의 고체를 석출시키고, 흡입 여과하여 (R)-에틸 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 조생성물(6.224g)을 얻었다. 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용하였으며, (ES, m/z): 373.02[M+H]+이다.
단계 b: (R)-에틸 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 조생성물(6.224g, 16.714mmol)을 무수 에탄올(40mL)에 용해시키고, 75℃의 온도에서 혼합 용액이 맑고 투명해질 때까지 교반한 후, LiOH(2.805g, 66.856mmol) 수용액(40mL)을 첨가하고, 75℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 감압 및 농축하여 무수 에탄올을 제거하였다. 1N HCl 수용액을 천천히 적가하여 pH 3~4로 조절하면 대량의 백색 고체가 석축되었으며, 실온에서 30분 동안 교반한 후 흡입 여과하고, 필터 케이크를 소량의 정제수로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시킨 후 칭량하여 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(5.64g, 98%)을 얻었으며, (ES, m/z): 345.02 [M+H]+이다.
중간체 제조예 2: 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid)(중간체 A2)
Figure pct00082
단계 a: (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(5.826g, 28.958mmol), 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(6.534g, 28.958mmol), n-부탄올(50mL) 및 디이소프로필아민(8.790g, 86.874mmol)의 혼합 용액을 100℃의 온도에서 4시간 동안 반응시키고, 감압 및 농축하여 에틸 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 조생성물을 얻었다. 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용하였으며, (ES, m/z): 391 .05[M+H]+이다.
단계 b: 에틸 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 조생성물을 무수 에탄올(50mL)에 용해시키고, 75℃의 온도에서 시스템이 맑고 투명해질 때까지 교반한 후, LiOH(4.86g, 115.832mmol) 수용액(50mL)을 넣고 75℃의 온도에서 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 감압 및 농축하여 무수 에탄올을 제거하였다. 1N HCl 수용액을 천천히 적가하여 pH 3~4로 조절하면 대량의 백색 고체가 석축되었으며, 실온에서 30분 동안 교반한 후 흡입 여과하고, 필터 케이크를 소량의 정제수로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시킨 후 칭량하여 백색 분말 고체 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(9.9g)을 얻었다. 여액을 EA(2×50mL)로 추출하고, 유기상을 합하며 물(2×50mL) 및 포화 NaCl 수용액(50mL)으로 세척하며 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피로 정제(PE: EA=4:1~2:1, v/v)하고, 생성물 포인트를 수집하였으며 감압 및 농축하여 백색 분말 고체 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(386mg)을 얻었다. 총 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 순 생성물(10.286g, 98%)을 얻었으며, (ES, m/z): 363.04 [M+H]+이다.
중간체 제조예 1a~2a:
중간체 제조예 1 및 2의 공법 단계를 참조하여, 하기 대응하는 초기 원료 및 제조 방법을 사용하여 중간체 A1a~A2a를 제조하였다.
Figure pct00083
중간체 제조예 3: 5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(5-(3-(2,5-difluorophenyl) morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid)(중간체 A3)
Figure pct00084
단계 a: 질소 보호하에, 0℃의 온도 조건에서 2,5-디플루오로벤즈알데히드(28.4g, 0.2mol)의 7mol/L NH3/CH3OH액(30mL)에 트리메틸시아노실란(39.66g, 0.4mol)을 적가하고, 적가 완료 후 실온에서 밤새동안 교반하면서 반응시키고; 반응액을 감압 및 농축하며 잔류물을 컬럼 크로마트로그래피(CH2Cl2:CH3OH=50:1, V/V)로 정제하여 2-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)아세토니트릴(21.92g, 65.2%)을 얻었으며, (ES, m/z): 169[M+H]+이다.
단계 b: 2-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)아세토니트릴(21.92g, 130mmol)을 2mol/L NaOH 수용액(130mL)에 넣고, 환류 조건에서 6시간 동안 반응시키며; 0℃의 온도로 냉각시키고, 농염산으로 pH를 3으로 조절하고 건조할 때까지 감압 및 농축하며; 잔류물에 테트라히드로푸란(200mL)을 첨가하고 30분 동안 교반한 후 여과하며, 여액을 무수 황산나트륨으로 밤새 동안 건조시키고 여과한 후 건조할 때까지 감압 및 농축하여 2-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)아세트산 조생성물(20.78g)을 얻었으며, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용하였으며, (ES, m/z): 186.02[M-H] -이다.
단계 c: 질소 보호하에, 2-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)아세트산(20.78g, 111mmol)테트라히드로푸란(600mL) 용액을 -10~-5℃의 온도로 냉각시키고, 리튬 알루미늄 사수소화물(10.53g, 278mmol)을 배치로 첨가하며, 첨가 완료 후 실온에서 밤새 동안 반응시키고; 반응액에 포화 염화암모늄 용액(500mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 규조토로 여과하며 여액을 층으로 분리하고 수상을 EA(2×100mL)로 추출하며 유기상을 합하고; 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압 및 농축하며; 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH=10:1, V/V)로 정제하여 2-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)에탄올(7.177g, 두 단계 총 수율은 32%)을 얻었으며, (ES, m/z): 174.02[M+H]+이다.
단계 d: 질소 보호하에, 0℃의 온도 조건에서 2-아미노-2-(2,5-디플루오로페닐)에탄올(7.177g, 41.447mmol), 트리에틸아민(8.388g, 82.894mmol)의 테트라히드로푸란(200ml) 용액에 클로로아세틸 클로라이드(5.62g, 49.736mmol)를 첨가하고, 30분 동안 보온하면서 교반하고; 반응 시스템에 60%NaH(4.974g, 124.341 mmol)를 배치로 첨가하며, 첨가 완료 후 실온에서 2시간 동안 반응시키고; 포화 염화암모늄(100ml)으로 반응을 퀀칭하고 액체를 분리하며 수상을 EA(2×50mL)로 추출하며, 유기상을 합하고; 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압 및 농축하며; 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH=80:1~20:1, V/V)로 정제하여 5-(2,5-디플루오로페닐)모르폴린-3-온(4.532g, 51.3%)을 얻었으며, (ES, m/z): 214.01[M+H]+이다.
단계 e: 질소 보호하에, 0℃의 온도 조건에서 5-(2,5-디플루오로페닐)모르폴린-3-온(4.532g, 21.271mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에 리튬 알루미늄 사수소화물(3.229g, 85.849mmol)을 배치로 첨가하고, 첨가 완료 후 50℃의 온도에서 2시간 동안 반응시키며; 0℃의 온도로 냉각시키고 포화 염화암모늄(90mL)으로 반응을 퀀칭하며 감압 및 농축한 후, 수상을 EA(3×50mL)로 추출하고, 유기상을 합하며; 유기상을 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과한 후 감압 및 농축하고; 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH=50:1~25:1, V/V)로 정제하여 3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴린(3.40g, 80.3%)을 얻었으며, (ES, m/z): 200.03[M+H]+이다.
단계 f: 3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴린(3.40g, 17.068mmol), 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(3.851g, 17.068mmol), n-부탄올(50mL) 및 디이소프로필아민(5.181g, 51.204mmol)의 혼합 용액을 100℃의 온도에서 밤새 동안 반응시키고; 감압 및 농축한 후, 잔류물에 EA(100mL) 및 물(100mL)을 넣고 교반하면서 액체를 분리하고, 수상을 EA(2×50mL)로 추출하며, 유기상을 합하고; 유기상을 물(100mL), 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과한 후 감압 및 농축하고; 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=50:1~10:1, V/V)로 정제하여 에틸 5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(6.066g, 91.5%)를 얻었으며, (ES, m/z): 389 .05[M+H]+이다.
단계 g: 에틸 5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(6.066g, 15.623mmol)에탄올(60mL)에 LiOH(2.622g, 62.492mmol) 수용액(60mL)을 넣고, 75℃의 온도로 승온시키고 밤새 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압 및 농축하고, 수상을 1N 염산 수용액으로 pH를 2~3으로 조절하며, EA(3×60mL)로 추출하고 유기상을 합하며; 유기상을 물(100mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며 여과한 후 감압 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=4:1~1:1, v/v)로 정제하여 5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(5.324g, 94.6%)을 얻었으며, (ES, m/z): 361.09[M+H]+이다.
중간체 제조예 4: 5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(5-(3-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)morpholino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid)(중간체 A4)
Figure pct00085
중간체 제조예 3단계 a-f 방법을 참조하고, 5-플루오로-2-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(5-fluoro-2-methoxy-3-pyridinecarbaldehyde)를 원료로 하여 에틸 5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 제조하였다.
에틸 5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(5.00g, 12.46mmol) 무수 에탄올(50mL) 용액에 LiOH(2.091g, 49.827mmol) 수용액(50mL)을 넣고 75℃의 온도에서 밤새 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압 및 농축하고 수상을 1N 염산 수용액으로 pH를 2~3으로 조절하며, EA(3×50ml)로 추출하고 유기상을 합하며; 유기상을 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키며 여과한 후 감압 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=4:1~1:1, v/v)로 정제하여 5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(4.277g, 92%)을 얻었으며, (ES, m/z): 374.02[M+H]+이다.
중간체 제조예 5: (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드((R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-N-(4-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5 -a]pyrimidine-3-carboxamide)(중간체 A5)
Figure pct00086
단계 a: 1-Boc-4-(4-아미노페닐)피페라진(850mg, 3.067mmol)을 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(880mg, 2.556mmol)과 TBTU(985mg, 3.067mmol)를 함유한 무수 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(991mg, 7.668mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 동안 반응시킨다. 반응액에 물(50mL)을 넣어 혼합한 후 교반하여 고체를 석출시키고, 감압 및 흡입 여과하여 필터 케이크를 얻은 후, 진공 건조 오븐에서 건조시켜 (R)-tert-부틸 4-(4-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-메틸아미도)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.450g, 94%)를 얻었으며, (ES, m/z): 604.52[M+H]+이다.
단계 b: (R)-tert-부틸 4-(4-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-메틸아미도)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.45g, 2.402mmol)에DCM 및 CF3COOH(12 mL, 3/1, v/v)를 넣고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였으며, 반응액을 감압 및 농축하고, 잔류물에 물(12mL) 및 EA(6mL)를 넣고, 암모니아수로 염기(pH=9)를 조절하고 교반하여 고체를 석출시키고, 감압 및 흡입 여과하여 필터 케이크를 얻은 후, 소량의 물로 필터 케이크를 헹구고 건조시킨 후 칭량하여 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(999mg)를 얻었으며, (ES, m/z): 504.13 [M+H]+이다.
중간체 제조예 5a 및 6~9:
중간체 제조예 5의 공법 단계를 참조하여, 하기 대응하는 초기 원료 및 제조 방법을 사용하여 중간체 A5a 및A6~A9를 제조하였다.
Figure pct00087
중간체 제조예 10: 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(4-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(중간체 A10)
Figure pct00088
(A10)
단계 a: 1-Boc-4-(4-아미노페닐)피페라진(918mg, 3.312mmol)을 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(중간체 A2, 1000mg, 2.76mmol)과 TBTU(1063mg, 3.312mmol)를 함유한 무수 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(1284mg, 9.936 mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 동안 반응시킨다. 반응액에 물(50mL)을 넣어 혼합한 후 교반하여 고체를 석출시키고, 감압 및 흡입 여과하여 필터 케이크를 얻은 후, 진공 건조 오븐에서 건조시켜 tert-부틸 4-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐피페라진-1-카르복실레이트(1320mg, 77%)를 얻었으며, (ES, m/z): 622.09[M+H]+이다.
단계 b: tert-부틸 4-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐피페라진-1-카르복실레이트(1.320g, 2.125mmol)에 DCM 및 CF3COOH(12mL, 3/1, v/v)를 넣고, 실온에서 4시간 동안 교반하며, 반응액을 감압 및 농축하고, 잔류물에 물(80mL) 및 EA(10mL)를 첨가하며, 암모니아수로 염기(pH=9)를 조절하고 교반하여 고체를 석출시키고, 감압 및 흡입 여과하여 필터 케이크를 얻은 후, 소량의 물로 필터 케이크를 헹구고 건조시킨 후 칭량하여 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(907mg, 82%)를 얻었으며, (ES, m/z): 522.09 [M+H]+이다.
중간체 제조예 10a:
중간체 제조예 10의 공법 단계를 참조하여, 하기 대응하는 초기 원료 및 제조 방법을 사용하여 중간체 A10a를 제조하였다.
Figure pct00089
중간체 제조예 11: 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(4-(piperidin-4-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(중간체 A11)
Figure pct00090
(A11)
단계 a: 1-Boc-4-(4-아미노페닐)피페라진(458mg, 1.656mmol)을 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(중간체 A2, 500mg, 1.380mmol)과 TBTU(532mg, 1.656mmol)를 함유한 무수 DMF(5mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(535mg, 4.140mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 18시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물(50mL)을 넣어 혼합한 후 교반하여 고체를 석출시키고, 감압 및 흡입 여과하여 필터 케이크를 얻은 후, 진공 건조 오븐에서 건조시켜 tert-부틸4-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐피페리딘-1-카르복실레이트(627mg, 73%)를 얻었다. (ES, m/z): 621.15[M+H]+.
단계 b: tert-부틸4-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐피페리딘-1-카르복실레이트(627mg, 1.101mmol)에 DCM 및 CF3COOH(8mL, 3/1, v/v)를 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하며, 반응액을 감압 및 농축하고, 잔류물에 물(80mL) 및 EA(50mL)를 넣고 암모니아수로 염기(pH=9)를 조절하며, EA(55mL×2)로 상기 수상을 추출하고 H2O(20mL), 염수(20mL)로 합한 추출상을 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하고 잔류물을 농축하며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피의 실리카겔 컬럼으로 용리하되, 먼저 3%(v/v) MeOH-DCM으로 극성이 작아진 불순물을 세척한 후, 10%(v/v) MeOH-DCM으로 용리하며, 생성물 포인트를 수집하고 농축하여 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(437mg, 76%)를 얻었으며, (ES, m/z): 521.14 [M+H]+이다.
중간체 제조예 11a 및 12:
중간체 제조예 11의 공법 단계를 참조하여, 하기 대응하는 초기 원료 및 제조 방법을 사용하여 중간체 A11a 및 A12를 제조하였다.
Figure pct00091
중간체 제조예 13: 5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리닐)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-(3-(2,5-difluorophenyl) morpholinyl)-N-(4-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(중간체 A13)
Figure pct00092
단계 a: 질소 보호하에, 1-Boc-4-(4-아미노페닐)피페라진(3.812g, 13.756mmol)을 5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(4.127g, 11.46mmol)과 TBTU(4.417g, 13.756mmol)를 함유한 무수 DMF(20mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(4.441g, 34.362mmol)를 적가하고 실온에서 밤새 동안 반응시킨다. 반응액에 EA(100ml) 및 물(100mL)을 넣고 혼합하여 교반하며 액체를 분리하고; 수상을 EA(2×50mL)로 추출하며, 유기상을 합하고; 유기상을 물(2×50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 물(2×50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과한 후 감압 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=80:1~60:1, v/v)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-(5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트(3.924g, 55.3%)를 얻었으며, (ES, m/z): 620.49[M+H]+이다.
단계 b: tert-부틸 4-(4-(5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트(3.924g, 6.332mmol)의 DCM(30ml) 용액에 CF3COOH(10ml)를 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하며, 반응액을 감압 및 농축하고, 잔류물에 물(100mL) 및 EA(100ml)를 첨가하며 암모니아수로 pH를 9로 조절하고, 액체를 분리하며 수상을 EA(2×50mL)로 추출하고, 유기상을 합하며; 유기상을 물(100mL), 염수(50mL)로 세척하고; 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과한 후, 감압 및 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH=50:1~10:1,v/v)로 정제하여 5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리닐)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(2.978g, 90.5%)를 얻었으며, (ES, m/z): 520.11 [M+H]+이다.
중간체 제조예 14:
중간체 제조예 13의 공법 단계를 참조하여, 하기 대응하는 초기 원료 및 제조 방법을 사용하여 중간체 A14를 제조하였다.
Figure pct00093
중간체 제조예 15: 5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리닐)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-(3-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl) morpholinyl)-N-(4-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5- a]pyrimidine-3-carboxamide)(중간체 A15)
Figure pct00094
단계 a: 질소 보호하에, 1-Boc-4-(4-아미노페닐)피페라진(3.813g, 13.747mmol)을 5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(4.277g, 11.46mmol)과 TBTU(4.414g, 13.747mmol)를 함유한 무수 DMF(20mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(4.441g, 34.368mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 동안 반응시킨다. 반응액에 EA(100ml) 및 물(100mL)을 넣고 혼합하여 교반하며, 액체를 분리하고; 수상을 EA(2×50mL)로 추출하며, 유기상을 합하고; 유기상을 물(2×50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키며, 여과한 후 감압 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=100:1~50:1, v/v)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-(5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)벤젠일)피페라진-1-카르복실레이트(4.736g, 65.3%)를 얻었으며, (ES, m/z): 633.09[M+H]+이다.
단계 b: tert-부틸 4-(4-(5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미도)벤젠일)피페라진-1-카르복실레이트(4.736g, 7.485mmol)의 DCM(30ml) 용액에 CF3COOH(10ml)를 넣고 실온에서 4시간 동안 교반하며, 반응액을 감압 및 농축하고, 잔류물에 물(100mL) 및 EA(100ml)를 첨가하며, 암모니아수로 pH를 9로 조절하고, 액체를 분리하고, 수상을 EA(2×50mL)로 추출하며, 유기상을 합하고; 유기상을 물(100mL), 염수(50mL)로 세척하며; 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 및 농축하며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH=50:1~10:1,v/v)로 정제하여, 5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리노)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(3.685g, 92.5%)를 얻었으며, (ES, m/z): 533.10 [M+H]+이다.
중간체 제조예 16:
중간체 제조예 15의 공법 단계를 참조하여, 하기 대응하는 초기 원료 및 제조 방법을 사용하여 중간체 A16를 제조하였다.
Figure pct00095
중간체 제조예 17: N1-(옥세탄-3-일)벤젠-1,4-디아민(N1-(oxetan-3-yl)benzene-1,4-diamine)(중간체 B1)
Figure pct00096
단계 a: 3-옥세탄아민(124mg, 1.701mmol)을 p-플루오로니트로벤젠(200mg, 1.417mmol)을 함유한 DMSO(3mL) 용액에 첨가한 다음, DIPEA(366mg, 2.834mmol)를 첨가하고, 120℃의 온도 조건에서 5시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응액에 물(20mL)을 넣어 교반하여 대량의 고체를 석출시키며, 감압 및 흡입 여과하여 필터 케이크 N-(4-니트로페닐)옥사-3-아민(268mg, 97%)을 얻었으며, (ES, m/z): 195.01[M+H]+이다.
단계 b: 이전 단계에서 얻은 필터 케이크 N-(4-니트로페닐)옥사-3-아민(268mg, 1.380mmol) 및 메탄올(15mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 10%Pd/C를 넣고, H2로 치환한 후 4시간 동안 교반하였다. Pd/C를 흡입 여과하였으며, 여액을 회전 건조시켜 N-1-(옥세탄-3-일)벤젠-1,4-디아민 고체 생성품(110 mg)을 얻었으며, (ES, m/z): 164.92[M+H]+이다.
중간체 제조예 18~24:
중간체 제조예 17의 공법 단계를 참조하여 하기 대응하는 초기 원료, p-플루오로니트로벤젠 및 제조 방법을 사용하여 중간체 B2~B8을 제조하였다.
Figure pct00097
중간체 제조예 25: (R)-6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-카르복실산((R)-6-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-3-carboxylate acid)(중간체 C1)
Figure pct00098
단계 a~c: 특허 CN108794484B 실시예 1의 제1 내지 제3 단계 방법을 참조하여 (R)-6-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-카르복실산을 제조하였으며, (ES, m/z):346.02 [M+H]+이다.
중간체 제조예 26: 6-((2R, 4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-카르복실산(6-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-3-carboxylic acid)(중간체 C2)
Figure pct00099
단계 a~c: 중간체 제조예 25의 공법 단계 방법을 참조하여 6-((2R, 4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-카르복실산을 제조하였으며, (ES, m/z):364.03 [M+H]+이다.
중간체 제조예 27~30:
중간체 제조예 5의 공법 단계를 참조하여, 하기 대응하는 초기 원료 및 제조 방법을 사용하여 중간체 C3~C6:를 제조하였다.
Figure pct00100
이하 본 발명의 화합물의 실시예이다.
실시예 1: (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5- a]피리미딘-3-카르복사미드((R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-N-(4-(4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(화합물 1)
Figure pct00101
글리콜산(32mg, 0.417mmol)을 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(중간체 A5, 70mg, 0.139mmol)와 BOP(74mg, 0.167mmol)를 함유한 무수 DMF(3mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(54mg, 0.417mmol)를 적가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액에 물(20mL)을 넣어 혼합하고, EA(15mL×2)로 상기 혼합물을 추출하며, H2O(20mL), 염수(20mL)로 합한 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하고 잔류물을 농축하며, 컬럼크로마토그래피의 실리카겔 컬럼으로 용리하되, 먼저 1%(v/v) MeOH-DCM을 사용하고, 그 후 2%(v/v) MeOH-DCM으로 용리하며, 생성물 포인트를 수집하고 농축하여 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(44mg, 56%)를 얻었으며, (ES, m/z):562.13 [M+H]+이다.
실시예 1a, 1b 및 2~3:
실시예 1의 제조 공법 경로와 조작을 참조하고, 이하 물질 및 중간체 A5, A5a 또는 C3을 초기 원료로 사용하여 화합물 1a, 1b 및 2~3을 제조하였다.
Figure pct00102
실시예 4: 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(4-(4-(2-hydroxyacetyl)piperazine)-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(화합물 4)
Figure pct00103
글리콜산(306mg, 4.026 mmol)을 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(중간체 A10, 700mg, 1.342 mmol)와 BOP(712mg, 1.610mmol)를 함유한 무수 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(520mg, 4.026mmol)를 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반하여 반응시킨다.
반응액에 물(80mL)을 넣어 혼합하고, EA(55mL×2)로 상기 혼합물을 추출하며, H2O(80mL), 염수(80mL)로 합한 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압 및 농축하며, 컬럼크로마토그래피의 실리카겔 컬럼으로 용리하되, 먼저 1%(v/v) MeOH-DCM을 사용하고, 그 후 2%(v/v) MeOH-DCM을 사용하여 용리하며 생성물 포인트를 수집하고 농축하여 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5- a]피리미딘-3-카르복사미드(666mg, 86%)를 얻었으며, (ES, m/z):580.14 [M+H]+이다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.810(s, 1H), 8.906-8.723(m,1H), 8.283-8.229(m,1H), 7.623(s, 1H),7.343(s, 1H), 7.210(s, 2H), 7.061-6.842(m, 4H), 5.711-5.495 (m, 2H), 4.631(t, J=5.4Hz,1H),4.556-4.548(m,1H) ,4.318-4.225(m,1H), 4.150(d, J=5.4Hz, 2H), 3.637(s,2H),3.513(s,2H), 3.124-3.106(m,4H), 2.957-2.912(m,1H).
실시예 4a~4b, 5a, 7a~7b 및 5~9:
실시예 4의 제조 공법 경로와 조작에 따라 중간체 A10, A10a 또는 C4 및 이하 물질을 초기 원료로 사용하여 화합물 4a~4b, 5a, 7a~7b 및 5~9를 제조하였다.
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예 10: 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(4-(1-(2-hydroxyacetyl)piperidine-4-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(화합물 10)
Figure pct00106
글리콜산(438mg, 5.763mmol)을 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(중간체 A11, 1000 mg, 1.921mmol)와 BOP(1274mg, 2.882mmol)를 함유한 무수 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(745mg, 5.763mmol)를 적가하고 실온에서 밤새 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액에 물(100mL)을 넣어 혼합하고, EA(80mL×2)로 상기 혼합물을 추출하며, H2O(100mL), 염수(110mL)로 합한 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압 및 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼크로마토그래피의 실리카겔 컬럼으로 용리하되, 먼저 1%(v/v) MeOH-DCM을 사용하고, 그 후 2%(v/v) MeOH-DCM을 사용하여 용리하며 생성물 포인트를 수집하고 농축하여 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(820mg, 74%)를 얻었으며, (ES, m/z): 579.14[M+H]+이다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.952(s, 1H), 9.022-8.753(m,1H), 8.355-8.152(m,2H), 7.663(s, 1H),7.343-7.042(m, 6H), 5.773-5.552(m, 2H), 4.529-4.481(m, 2H),4.358-4.115(m,3H), 3.803-3.779(m,1H),3.640-3.603(m,1H), 3.090-3.049(m,1H), 2.968-2.957(m,1H), 2.792-2.752(m,1H), 2.722-2.682(m,1H), 2.241-2.212(m,1H), 1.808(s,2H), 1.608-1.589(m,1H), 1.492-1.476(m,1H).
실시예 10a~10b, 11a~11b 및 11~17:
실시예 10의 제조 공법 경로와 조작에 따라 중간체 A11, A11a 또는 C6 및 이하 물질을 초기 원료로 사용하여 화합물 10a~10b, 11a~11b 및 11~17을 제조하였다.
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 18: 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(4-(2-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(4-(4-(2-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(화합물 18)
Figure pct00109
글리콜산(51mg, 0.672mmol)을 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-1-일)메틸)페닐)피라졸로[1,5 -a]피리미딘-3-카르복사미드(중간체 A12, 120mg, 0.224mmol)와 BOP 시약(149mg, 0.336mmol)을 함유한 무수 DMF(12mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(87mg, 0.672mmol)를 적가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액에 물(20mL)을 넣어 혼합하고, EA(10mL×2)로 상기 혼합물을 추출하며, H2O(10mL), 염수(10mL)로 합한 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압 및 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼크로마토그래피의 실리카겔 컬럼으로 용리하되, 먼저 1%(v/v) MeOH-DCM을 사용하고, 그 후 2%(v/v) MeOH-DCM을 증가시켜 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(4-(2-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(30mg, 22%)를 얻었으며, (ES, m/z): 594.12[M+H]+이다.
실시예 19: 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(옥세탄-3-일아미노)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(4-(oxetan-3-ylamino)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(화합물 19)
Figure pct00110
N1-(옥세탄-3-일)벤젠-1,4-디아민(105mg, 0.640mmol)을 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(중간체 A2, 193mg, 0.534mmol)와 TBTU(205mg, 0.640mmol)를 함유한 무수 DMF(5mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(205mg, 1.602mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 동안 교반하여 14시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물(25mL)을 넣어 혼합하고, EA(15mL×2)로 상기 혼합물을 추출하며, H2O(20mL), 염수(20mL)로 합한 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압 및 농축하여 잔류물을 얻고, 분취용 액체 크로마토그래피 컬럼(X-Bridge C18 19*150mm 5 um, 용리 시스템: 5-25%의 아세토니트릴 수용액 구배 용리, 0.05% NH4HCO3 변성)으로 분리하여 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(옥세탄-3-일아미노)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(60mg, 22.1%)를 얻었으며, (ES, m/z): 509.12[M+H]+이다.
실시예 19a~19b 및 20~24:
실시예 19의 제조 공법 경로와 조작에 따라 이하 중간체를 초기 원료로 사용하여 화합물 19a~19b 및 20~24를 제조하였다.
Figure pct00111
Figure pct00112
실시예 25: 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(6-(2-히드록시아세틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(4-(6-(2-hydroxyacetyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]hept-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(화합물 25)
Figure pct00113
단계 a: tert-부틸 3-(4-아미노페닐)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(442mg, 1.528mmol)(중간체 B5)를 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(중간체 A2, 460mg, 1.270mmol)과 TBTU(491mg, 1.528mmol)를 함유한 무수 DMF(5mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(494mg, 3.819mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 동안 교반하여 14시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물(100mL)을 넣어 혼합한 후 교반하여 대량의 고체를 석출시키고, 감압 및 흡입 여과한 후 건조시켜 tert-부틸3-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 고체 조생성물을 얻었다.
단계 b: 상기에서 얻은 tert-부틸3-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 고체 조생성물을 DCM(25mL)에 용해시키고, CF3COOH(5mL)를 넣어 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 회전 건조시키고, 물을 넣어 희석한 후 암모니아수로 염기를 조절하여 고체를 석출시키고, 흡입 여과한 후 건조시켜 N-(4-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵틸-3-일)페닐)-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 고체 생성물(450mg)을 얻었다.
단계 c: 글리콜산(35mg, 0.450mmol)을 N-(4-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵틸-3-일)페닐)-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(200mg, 0.375mmol)와 TBTU(145mg, 0.450mmol)를 함유한 무수 DMF(5mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(146mg, 1.125mmol)를 적가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액에 물(30mL)을 넣어 혼합하고, EA(20mL×2)로 상기 혼합물을 추출하며, H2O(30mL), 염수(40mL)로 합한 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압 및 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼크로마토그래피의 실리카겔 컬럼으로 용리하되, 먼저 1%MeOH-DCM을 사용하고, 그 후 2%MeOH-DCM을 사용하여 용리하며 생성물 포인트를 수집하고 농축하여 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(6-(2-히드록시아세틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(180mg, 81%)를 얻었으며, (ES, m/z): 592.02[M+H]+이다.
실시예 26: 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(6-(2-히드록시아세틸)-2,6-디아자스핀[3.3]헵탄-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-((2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(4-(6-(2-hydroxyacetyl)-2 ,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(화합물 26)
Figure pct00114
(26)
단계 a: tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-2,6-디아자스핀[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(178mg, 0.607mmol)(중간체 B8)를 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(중간체 A2, 200mg, 0.552mmol)과 TBTU(217mg, 0.607mmol)를 함유한 무수 DMF(5mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(217mg, 1.656mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 동안 교반하여 14시간 동안 반응시킨다. 반응액에 물(30mL)을 넣어 혼합하고 교반하여 대량의 고체를 석출시키고, 감압 및 흡입 여과한 후 건조시켜 tert-부틸6-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐)-2,6-디아자스핀[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 고체 조생성물을 얻었으며, (ES, m/z): 534.12[M+H]+이다.
단계 b: 상기에서 얻은 tert-부틸6-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미도)페닐)-2,6-디아자스핀[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 고체 조생성물을 DCM(6mL)에 용해시키고, CF3COOH(2mL)를 넣어 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 회전 건조시키고, 물을 넣어 희석한 후 암모니아수로 염기를 조절하여 고체를 석출시키고, 흡입 여과한 후 건조시켜 N-(4-(2,6디아자스피로[3.3]헵틸-2-일)페닐)-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드 고체 생성물 (218mg)을 얻었다.
단계 c: 글리콜산(37mg, 0.490mmol)을 N-(4-(2,6디아자스피로[3.3]헵틸-2-일)페닐)-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(218mg, 0.409mmol)와 TBTU(157mg, 0.490mmol)를 함유한 무수 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(158mg, 1.226mmol)를 적가하고 가실온에서 4시간 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액에 물(30mL)을 넣어 혼합하고, EA(20mL×2)로 상기 혼합물을 추출하며, H2O(30mL), 염수(40mL)로 합한 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하고 잔류물을 농축하며, 분취 플레이트(전개 용매의 극성은 DCM:MeOH=15:1)로 분리 정제하여 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(6-(2-히드록시아세틸)-2,6-디아자스핀[3.3]헵탄-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(51mg, 94%)를 얻었으며, (ES, m/z): 592.12[M+H]+이다.
실시예 27: 5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리닐)-N-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-(3-(2,5-difluorophenyl)morpholinyl)-N-(4-(4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(화합물 27)
Figure pct00115
글리콜산(584mg, 7.676mmol)을 5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(중간체 A13, 997mg, 1.919mmol)와 BOP(1274mg, 2.878mmol)를 함유한 무수 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(744mg, 5.756mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액에 물(100mL)을 넣어 혼합하고, EA(80mL×2)로 추출하며, 유기상을 합하고; 유기상을 H2O(100mL), 염수(110mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하고 잔류물을 농축하며, 컬럼크로마토그래피의 실리카겔 컬럼으로 용리하되, 용리액은 (DCM:CH3OH=100:1~50:1, v/v)이고, 생성물 포인트를 수집하고 농축하여 5-(3-(2,5-디플루오로페닐)모르폴리닐)-N-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(609.8mg, 55%)를 얻었으며, (ES, m/z): 578.12[M+H]+이다.
실시예 28:
실시예 27의 제조 공법 경로와 조작에 따라 A14 및 글리콜산을 초기 원료로 사용하여 화합물 28을 제조하였다.
Figure pct00116
실시예 29: 5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리닐)-N-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(5-(3-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)morpholinyl)-N-(4-(4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide)(화합물 29)
Figure pct00117
글리콜산(511mg, 6.723mmol)을 5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리노)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(중간체 A15, 1.022g, 1.92mmol)와 BOP(1274mg, 2.878mmol)를 함유한 무수 DMF(10mL) 용액에 첨가한 다음, 0℃의 온도 조건에서 DIPEA(744mg, 5.763mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 동안 교반하여 반응시킨다. 반응액에 물(100mL)을 넣어 혼합하고, EA(80mL×2)로 추출하며, 유기상을 합하고; 유기상을 H2O(100mL), 염수(110mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 감압하고 잔류물을 농축하며, 컬럼크로마토그래피의 실리카겔 컬럼으로 용리하되, 용리액은 (DCM:CH3OH =100:1~50:1)이고, 생성물 포인트를 수집하고 농축하여 5-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴리닐)-N-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복사미드(737mg, 65.02%)를 얻었으며, (ES, m/z): 591.20[M+H]+이다.
실시예 30:
실시예 29의 제조 공법 경로와 조작에 따라 A16 및 글리콜산을 초기 원료로 사용하여 화합물 30을 제조하였다.
Figure pct00118
실시예 31-47:
중간체 제조예 1~30 및 실시예 1~30의 제조 공법 경로와 조작에 따라 CN111936500A에 개시된 방법을 참조하여 (2R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 및 각 중간체를 원료로, 화합물 31~47을 제조하였다.
Figure pct00119
Figure pct00120
대조품 제조예 1-5:
추가: WO2019029629A1 및 WO2012034095A1 특허 파일 중 제조 공법 경로, 조작을 참조하여 화합물 D1~D5를 제조하였다.
Figure pct00121
시험예 1, 화합물 TRK의 키나아제에 대한 억제 시험
1. 조작 단계:
1.1 키나아제 반응:
화합물 플레이트에 순차적으로 일정한 농도 구배의 시험 화합물 및 효소 용액(음성 대조군 웰에 키나아제 완충액(1X kinase buffer (Cisbio, Cat # 62EZBFDD), pH 7.5; 5 mM MgCl2, 1 mM DTT))을 첨가하고, 1000rpm으로 30초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 밀봉하고 플레이트를 25℃의 항온 인큐베이터에 배치하여 30분 동안 배양하였다. TK-Sub-biotin(Cisbio, Cat # 61TKOBL) 및 ATP(Sigma, Cat # R0441)의 기질 용액을 제조하였고, 기질 혼합 용액을 384 웰 플레이트에 첨가하여 1000rpm으로 30초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 밀봉하고 플레이트를 25℃의 항온 인큐베이터에 배치하여 60분 동안 배양하였다.
Figure pct00122
1.2 키나아제 검출:
TK 항체와 XL665를 희석하고 혼합한 후 assay 플레이트에 첨가하고 1000rpm으로 30초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 밀봉하고 플레이트를 25℃의 항온 인큐베이터에 배치하여 60분 동안 배양하였다. assay플레이트를 Envision 기계에 배치하여 판독하였다(HTRF 665/615 비율: 665nm 신호값/615nm 신호값).
억제율=(비율음성 대조군 웰-비율화합물 웰)/(비율음성 대조군 웰-비율효소가 없는 대조군 웰)×100%
1.3 데이터 분석 및 곡선 피팅
XLFit excel 플러그 인 버전 5.4.0.8에서 데이터를 피팅하여 IC50값을 획득하였다.
1.4 QC 파라미터
참조 화합물은 각 플레이트에 포함되고, 이의 IC50은 매번 3배 이내에 있다.
2. 시험 결과: 표 1에 표시된 바와 같다.
표 1 NTRK의 키나아제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
Figure pct00123
유의: 이상 RXDX-101, LOXO-195, LOXO-101은 모두 이미 개시된 화합물이고, 시중에서 상기 제품을 획득할 수 있다(약품 또는 화학공업급 제품).
결과: 본 발명의 화합물은 다양한 키나아제에서 비교적 높은 키나아제 억제 활성을 나타냈으며, TRKA, TRKB, TRKC 및 TRKC-G696A에서의 활성은 RXDX-101, LOXO-195 및 LOXO-101에 비해 우수하거나 비슷하며, 다양한 돌연변이 내성 키나아제 중 (G595R, G667C, G623R) 억제 활성은 RXDX-101, LOXO-195 및 LOXO-101보다 현저히 우수하였다.
시험예 2, ALK 및 ROS1의 키나아제에 대한 화합물의 억제 시험
1.조작 단계:
1.1키나아제 반응:
화합물을 DMSO로 일정한 농도로 희석하고 4배 구배로 희석하였다. 384 웰 플레이트에 일정한 농도의 화합물, 효소 용액 및 DMSO를 첨가하고 실온에서 10분 동안 배양하였으며; 플루오레세인 표지 펩티드, ATP(sigma, Cat. No.: A7699-1G, Lot No.: 987-65-5) 28℃에서 일정시간 배양하였고; 정지 용액을 첨가하였다. 판독한다.
단일 농도에 대응되는 억제율 공식: 억제율=(OD음성 대조군 웰-OD화합물 웰)/(OD음성 대조군 웰-OD효소가 없는 대조군 웰)×100%
Figure pct00124
1.2 데이터 분석 및 곡선 피팅
XLFit excel 플러그 인 버전 4.3.1데이터를 피팅하여 IC50값을 획득하였으며 결과는 표 2에 표시된 바와 같다.
표 2 ALK 및 ROS1 키나아제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
Figure pct00125
결과: 본 발명의 복수의 화합물은 ROS1 키나아제에서 비교적 강한 억제 활성을 나타냈으며, RXDX-101 및 LOXO-101보다 현저히 우수하였고, LOXO-195보다 우수하였으며; ALK 키나아제에 대해서도 양호한 억제 활성을 나타냈으며, LOXO-101 및 LOXO-195보다 현저히 우수하였다.
시험예 3, 세포에 대한 화합물의 체외 억제 시험
1, 세포계
6가지 시험용 세포계 출처: 캉위안보촹(KANGYUANBOCHANG) 바이오기술(베이징)유한회사
세포 유형: 뮤린 B 세포
배지: RPMI-1640+10%FBS
2, 시험 방법
대수 성장기의 세포를 수확하고 혈소판 계수기를 사용하여 세포 수를 통계하였다. 일정한 밀도의 세포 현탁액을 블로잉하여 96 웰 플레이트에 웰당 100μL로 균일하게 접종하고 웰 내에 균일하게 분산되도록 흔들어주며; 각 웰에 100μl의 일정한 농도 구배의 약물 용액을 첨가하고, 각각의 약물 농도에 대해 3개의 이중 웰을 설정하며; 37℃ CO2 인큐베이터에서 72시간 동안 배양하였고; MTT 작업 용액(5mg/ml)을 웰당 20 μl씩 첨가하며; 37℃에서 4시간 동안 작용하고; 플레이트 원심분리기에서 5분 동안 1000rpm/분으로 원심분리하고, 배지 180μl를 흡인하여 제거한 후 150μl DMSO를 첨가하며, 마이크로웰 셰이커로 흔들어 균일하게 혼합하고 플레이트 바닥을 깨끗이 닦고 마이크로플레이트 리더 550 nm에서 광학 밀도값(OD)을 검출하였다.
3, 데이터 분석
억제율=(대조군 웰OD-시험용 웰OD)/(대조군 웰OD-블랭크 웰OD)*100%이고, 각 농도 억제율에 따라 SPSS 소프트웨어를 사용하여 절반 억제 농도 IC50값을 계산하였다.
4.시험 결과: 결과는 표 3에 표시된 바와 같다.
표 3 TRK 돌연변이 세포주에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
Figure pct00126
유의: ─는 검출되지 않은 것임.
표 4 TRK 돌연변이 세포주에 대한 대조군 화합물의 억제 활성
Figure pct00127
결과, 본 발명의 복수의 화합물은 다양한 야생형 및 돌연변이 약제 내성 세포주에서 비교적 양호한 체외 세포 활성을 나타내며, RXDX-101, LOXO-195, LOXO-101 및 종래의 기술의 화합물 D1-D5보다 현저히 우수하다.
시험예 4: 체내 메커니즘에서 화합물의 연구
1. 시험 방법
1.1 모델 제조:
대수 성장기의 돌연변이 약제 내성 세포 Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R을 취하여 무혈청 배지에 수집하고 재현탁하여 세포 농도가 6×107-10×107 개/mL이도록 하며, 세포 현탁액에 같은 부피의 Matrigel을 첨가하여 세포 최종 농도가 3×107-5×107 개/mL이도록 한다. NuNu 마우스(베이징 웨이퉁리화(WEITONGLIHUA), 4-6주령, 암컷)에 앞다리 겨드랑이에 0.1mL의 종양 세포 현탁액을 3×106-5×106 개/마리의 접종량으로 피하 접종하여 동물 모델을 제조하였다.
1.2 시험 그룹화
누드 마우스에서 이식된 종양의 최대 및 최소 종양 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하고 종양 부피를 계산하였다. 종양 부피(Tumor volume, TV)를 계산하는 공식은 V=1/2×a×b2이고, 여기서 a 및 b는 각각 종양 덩어리의 최대 및 최소 직경을 나타낸다. 적절한 종양 부피를 갖는 누드 마우스를 선택하고, 난수법을 사용하여 종양 부피에 따라 동물을 각 그룹에 3마리씩 7개 그룹(200-300 mm3)으로 균등하게 나누었다.
1.3 투여
동물 체중에 따라 위관 투여를 하였으며, 투여 부피는 10ml/kg이고, 4호 화합물을 “3% DMSO + 96% HP-β-CD(0.5g/mL)+1%HCL”을 사용하여 필요로 하는 투여 농도로 제형화하였다.
대조군에는 총 3마리가 있고, 용매 투여 4시간 후 종양 조직을 취하여 동결 보관 하였다. 다른 그룹에는 모두 본 발명의 4호 화합물 100mg/kg을 투여하였고, 각각 0.25h, 1h, 4h, 8h, 12h 및 24h에 종양 조직을 취하여 동결 보관하였다.
1.4 단백질 추출 및 정량
일정한 질량의 종양 조직을 대응하는 부피의 단백질 용해액(RIPA 용해액(Thermo Fisher, 상품 번호 89900): 프로테아제 억제제(cOmplete, Mini, EDTA-free, EASYpack; Roche, 상품 번호 04693159001): 포스파타아제 억제제(PhosStop, EASY pack; Roche, 상품 번호04906837001)=8:1:1)를 취하여 균질화하고 얼음욕에서 30분 동안 용해시킨다. 저온 고속 원심분리하고 상청액을 취하여 BCA 단백질 정량(BCA 단백질 정량 키트(톈건(TIANGEN), 상품 번호: #PA115-01)에 따라 조작함)을 수행하였다. 마지막으로 단백질 농도를 용해액으로 균일한 농도로 조절한 후 loading buffer를 첨가하고 100℃에서 10분 동안 끓였다.
1.5 Western-blot
4-20%의 10웰 프리캐스트 겔을 사용하고; 로딩량은 100ug이며; 140V에서 1-1.5시간 동안 전기영동하고; 300mA에서 1.5-2시간 동안 습식 전달하며; 5%BSA로 2-3시간 동안 폐쇄하고; 1차 항체를 4℃의 온도에서 밤새 배양(Trk 1:5000, p-Trk, PLCγ1, p-PLCγ1, AKT, p-AKT, actin 1:1000)하며; 0.1% TBST로 4x5분 동안 세척하고; 2차 항체를 실온에서 2시간 동안(1:5000) 배양하며; ECL 발광, 노출시킨다.
Figure pct00128
2. 시험 결과: 도 1에 도시된 바와 같다.
시험 결과로부터 알 수 있다시피, 시간이 연장됨에 따라 도 1 중 TRK, p-TRK, p-PLCγ1 및 p-AKT는 모두 현저히 감소되었으며, 이는 본 발명의 4호 화합물이 TRK, p-TRK의 단백질 수준을 현저히 감소시키고, 따라서 p-PLCγ1/PLCγ1 및 p-AKT/AKT의 인산화를 효과적으로 억제하여 세포 성장과 증식을 조절할 수 있음을 증명한다.
시험예 5: NTRK 돌연변이 약제 내성 종양 모델에 대한 화합물의 체내 약효 실험
시험 방법
1.1 모델 제조
대수 성장기의 세포를 취하여 무혈청 배지에 수집하고 재현탁하여 세포 농도가 6×107-10×107 개/mL이도록 하며, 세포 현탁액에 같은 부피의 Matrigel을 첨가하여 세포 최종 농도가 3×107-5×107 개/mL이도록 한다. NuNu 마우스(베이징 웨이퉁리화(WEITONGLIHUA), 4-6주령, 암컷)에 앞다리 겨드랑이에 0.1mL의 종양 세포 현탁액을 3×106-5×106 개/마리의 접종량으로 피하 접종하여 동물 모델을 제조하였다.
1.2 시험 그룹화
누드 마우스에서 이식된 종양의 최대 및 최소 종양 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하고 종양 부피를 계산하였다. 종양 부피(Tumor volume, TV)를 계산하는 공식은 V=1/2×a×b2이고, 여기서 a 및 b는 각각 종양 덩어리의 최대 및 최소 직경을 나타낸다. 적절한 종양 부피를 갖는 누드 마우스를 선택하고, 난수법을 사용하여 종양 부피에 따라 동물을 각 그룹에 6마리씩 7개 그룹(100-200 mm3)으로 균등하게 나누었다.
1.3 관찰 지표
그룹화 당일 동물 체중에 따라 위관 투여를 하였으며, 투여 부피는 10ml/kg이고, LOXO-195를 0.5%CMC-Na를 사용하여 필요로 하는 투여 용액으로 제형화하였으며, 4호 및 10호 화합물을 “3% DMSO + 96% HP-β-CD(0.5g/mL)+1%HCL”을 사용하여 필요로 하는 투여 용액으로 제형화하였다. 종양 직경을 매주에 2회씩 측정하여 종양 부피를 계산하였다. 구체적인 지표는 다음과 같다.
동물 체중: 매일 오전 투여 전 동물의 체중을 측정하고, 20% 이상의 체중 감소는 약물의 독성 반응으로 정의하였다(최종 투여 후 다음날까지 관찰).
종양 부피(Tumor volume, TV) = V=1/2×a×b2이고, 여기서 a 및 b는 각각 종양 덩어리의 최대 직경 및 최소 직경을 나타낸다(최종 투여 후 다음날까지 관찰).
상대 종양 증식율 T/C(%): T/C(%)=TRTV/CRTV×100%(TRTV: 투여군 RTV, CRTV: 대조군 RTV);
종양 성장 억제율(TGI)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100%. (여기서 Ti는 특정 날짜의 특정 투여군의 평균 종양 부피를 나타내고; T0은 투여 시작 시 이 투여군의 평균 종양 부피를 나타내고; Vi는 특정 날짜(Ti와 동일한 날)의 용매 대조군의 평균 종양 부피를 나타내고; V0은 투여 시작 시 용매 대조군의 평균 종양 부피임);
종양 억제율: 실험 종료 시, 동물을 목을 제거하여 희생시키고, 종양 덩어리를 제거하고 무게를 측정하고, 사진을 찍고, 종양 억제율을 계산하였으며, 종양 억제율=(대조군 평균 종양 무게-투여 그룹 평균 종양 무게)/대조군 평균 종양 무게×100%이다.
시험 결과
2.1 Ba/F3 LMNA-NTRK1-G667C 모델
2.1.1 약물이 종양을 가진 마우스 체중에 미치는 영향
각 화합물 및 각 투여군 체중은 상승하는 추세를 보였고, 상승 추세는 대조군에 비해 현저하였다. 각 화합물 및 각 투여군 체중은 현저히 증가하였는데 화합물과 관계가 있을 수 있으며, 또한 종양 성장을 억제하여 마우스 상태가 좋아지게 되면서 체중이 현저히 증가한 것일 수도 있다. 결과는 표 5에 표시된 바와 같다.
2.1.2 약물이 종양을 가진 마우스의 종양 무게 및 억제율에 미치는 영향
데이터 결과, 동일한 투여량(100mg/kg) 조건에서, LOXO-195에 비해 본 발명의 4호 화합물 및 10호 화합물의 종양 성장에 대한 억제는 더 현저하였으며; 또한, 더 높은 투여량의 LOXO-195 그룹(200mg/kg)에 비해, 본 발명의 4호 화합물 및 10호 화합물(100mg/kg)은 더 양호한 종양 억제 효과를 나타냈다. 결과는 표 5에 표시된 바와 같다.
표 5 Ba/F3 LMNA-NTRK1-G667C 모델 체내 결과
Figure pct00129
2.2 Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R 모델
2.2.1 약물이 종양을 가진 마우스 체중에 미치는 영향
각 화합물 및 각 투여군 체중은 상승하는 추세를 보였고, 상승 추세는 대조군에 비해 현저하였다. 각 화합물 및 각 투여군 체중은 현저히 증가하였는데 화합물과 관계가 있을 수 있으며, 또한 종양 성장을 억제하여 마우스 상태가 좋아지게 되면서 체중이 현저히 증가한 것일 수도 있다. 결과는 표 6에 표시된 바와 같다.
2.2.2 약물이 종양을 가진 마우스의 종양 무게 및 억제율에 미치는 영향
데이터 결과, LOXO-195(100mg/kg)와 비교해보면, 더 낮은 투여량(50mg/kg) 조건에서 본 발명의 4호 화합물 및 10호 화합물은 종양 조직 무게를 현저하게 억제할 수 있고 종양 무게 억제율＞90%이다. 결과는 표 6에 표시된 바와 같다.
표 6 Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R 모델 체내 결과
Figure pct00130

Claims (20)

  1. 식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00131

    (I)
    상기 식에서, X는 결합, -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-로부터 선택되고;
    Y, Y1, Y2, Y3, Y4는 독립적으로 -CH-, N 또는 C로부터 선택되며;
    X2는 결합, -(CH2)p- 또는 -NH-로부터 선택되되, p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    Figure pct00132
    는 결합이 존재하거나 존재하지 않음을 나타내며;
    R은 C5~12의 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 R1로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환된 것이고;
    R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, -NHC1~6 알킬, -N(C1~6 알킬)2, 시아노, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알킬, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알콕시, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C3~6 사이클로알킬, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C3~6 사이클로알콕시, 또는 -SC1~6 알킬로부터 선택되며;
    R1a는 출현할 때마다 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 니트로, 할로겐, -OH, 아미노, -NHC1~6 알킬, -N(C1~6 알킬)2, 또는 시아노로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, 히드록실, 아미노, 또는 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬로부터 선택되며, 상기 치환은 할로겐 또는 히드록실로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환됨을 의미하고;
    R3은 H, 할로겐, -OH, 아미노, C1~6 알킬 또는 C1~6 알콕시로부터 선택되며;
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 가교 고리기, 헤테로 가교 고리기, 접합 고리기, 헤테로 접합 고리기, 스피로 고리기, 헤테로 스피로 고리기로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로 가교 고리기, 헤테로 접합 고리기 및 헤테로 스피로 고리기 중의 헤테로 원자는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자수는 1개, 2개, 3개 또는 4개로부터 선택되며;
    R4는 고리 A 상의 임의의 치환 가능한 위치에 위치하고, 이는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CN, 옥소기, 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CO-NH2, -CO-(CH2)m-NH2, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되며; 상기 옥소기는 동일한 치환 위치에 있는 2개의 H가 동일한 O에 의해 대체되어 이중 결합을 형성하는 것을 의미하고; m은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며; R4a는 수소, 비치환 또는 치환된 C1~4 알킬로부터 선택되고; R4b는 H, 비치환 또는 치환된 C1~6 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C3~6 사이클로알킬로부터 선택되며, 상기 치환된 치환기는 독립적으로 -OH, -NH2, 할로겐으로부터 선택되고, 치환기 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
    n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R은 C5~9의 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 R1로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환된 것이거나; 상기 R은 C5~6의 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 R1로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-1) 또는 (I-2)로 표시되는 구조를 가지며,
    Figure pct00133
    또는
    Figure pct00134
    ,
    상기 식에서, X1은 -CH- 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-A)로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00135
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-A-1a), (I-A-1b) 또는 (I-A-1c)로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138
  6. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-B)로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00139
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-B-1a), (I-B-1b) 또는 (I-B-1c)로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00140

    Figure pct00141
    Figure pct00142
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 시아노, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알킬, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알콕시, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C3~6 사이클로알킬, 또는 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C3~6 사이클로알콕시로부터 선택되거나; R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 시아노, 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알킬 또는 비치환되거나 적어도 하나의 R1a에 의해 치환된 C1~6 알콕시로부터 선택되거나; R1은 출현할 때마다 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, C1~6 알킬 또는 C1~6 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1a는 출현할 때마다 각각 독립적으로 C1~3 알킬, C1~3 알콕시, 니트로, 할로겐, -OH, 아미노, -NHC1~6 알킬, -N(C1~6 알킬)2 또는 시아노로부터 선택되거나, R1a는 출현할 때마다 각각 독립적으로 할로겐, -OH, 아미노, -NHC1~3 알킬, -N(C1~3 알킬)2 또는 시아노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 H, F, OH 또는 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬로부터 선택되고, 상기 치환은 할로겐 또는 히드록실로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환됨을 의미하거나; R2는 H, F, -OH 또는 C1~6 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-D)로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00143

    (I-D).
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-D-a), (I-D-b) 또는 (I-D-c)로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00144

    Figure pct00145
    Figure pct00146
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 H, 할로겐, -OH, 아미노, C1~3 알킬 또는 C1~3 알콕시로부터 선택되거나; R3은 H, F, Cl, -OH, 메틸 또는 메톡시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 A는 C3-6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, C6-8가교 고리기, 6-8원 헤테로 가교 고리기, C8-10원 접합 고리기, 8-10원 헤테로 접합 고리기, C7-12단일 스피로 고리기, 7-12원 헤테로 단일 스피로 고리기로부터 선택되거나; 고리 A는 4-6원 헤테로사이클로알킬, 6-8원 헤테로 가교 고리기, 8-10원 헤테로 접합 고리기, 7-12원 헤테로 단일 스피로 고리기로부터 선택되되; 상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로 가교 고리기, 헤테로 접합 고리기 및 헤테로 단일 스피로 고리기 중의 헤테로 원자는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 선택되고, 상기 헤테로 원자 개수는 1개, 2개, 3개 또는 4개로부터 선택되거나; 고리 A는 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00147
    ,
    Figure pct00148
    ,
    Figure pct00149
    ,
    Figure pct00150
    ,
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    ,
    Figure pct00154
    ,
    Figure pct00155
    ,
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    ,
    Figure pct00158
    ,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    또는
    Figure pct00161
    .
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CN, 옥소기, 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬, -COOH, -CONH2, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되거나; R4는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, -CN, 옥소기, 치환 또는 비치환된 C1~6 알킬, -CO-CR4aR4b-OH 또는 -CO-R4b로부터 선택되되; 상기 옥소기는 동일한 치환 위치에 있는 2개의 H가 동일한 O에 의해 대체되어 이중 결합을 형성하는 것을 의미하고; R4a는 수소, 비치환 또는 치환된 C1~4 알킬로부터 선택되며; R4b는 비치환 또는 치환된 C1~6 알킬 또는 비치환 또는 치환된 C3~6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 치환된 치환기는 독립적으로 -OH, -NH2, 할로겐으로부터 선택되며, 치환기 개수는 1, 2 또는 3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166

    Figure pct00167
  17. 약학 조성물로서,
    제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  18. TRK, ALK, ROS1 또는 이들의 조합에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제17항에 따른 약학 조성물의 용도.
  19. 통증 질환, 과증식성 질환, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 용매화물, 질소 산화물, 전구약물, 동위원소 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제17항에 따른 약학 조성물의 용도.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 질환은 NTRK, ALK, ROS1 또는 이들의 조합 유전자 융합, 증폭, 재배열, 돌연변이 또는 과발현과 관련되는 용도.
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