KR101546743B1

KR101546743B1 - 인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ａｂｌ 키나제 저해제 조성물 및 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR101546743B1
Application number: KR1020120004827A
Authority: KR
Inventors: 홍승우; 박황서; 홍승희; 김진희
Original assignee: 한국과학기술원
Priority date: 2012-01-16
Filing date: 2012-01-16
Publication date: 2015-08-24
Also published as: KR20130084083A

Abstract

본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 및 이미다조 피리딘 유도체 화합물, 이를 포함하는 Abl 키나제 저해제 조성물 및 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물 및 이의 약학적 수용 가능한 염은 Abl 키나제에 대한 저해제로서 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환, 특히, 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 신경성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
[화학식 1]

Description

인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ａｂｌ 키나제 저해제 조성물 및 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물{Indole derivatives, Abl kinase inhibiting composition and pharmaceutical compositions for prevention and treatment of abnormal cell growth diseases comprising the same}

본 발명은 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 Abl 키나제 저해제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 및 이미다조 피리딘 유도체 화합물, 이를 포함하는 Abl 키나제 저해제 조성물 및 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

단백질 키나제 패밀리의 몇몇 구성원은 각종 증식성 질환, 골수증식성 질환, 면역성 질환 및 염증성 질환의 발병기전에 명백하게 관련되어 왔으며, 이에 따라 이들 구성원은 이들 질환의 치료를 위한 중요한 표적을 나타낸다. 이들 질환의 발병기전을 일으키거나 이에 기여하는 것으로 밝혀져 온 키나제의 중요한 예에는 Abl 키나제 및 종양원성 융합 단백질 Bcr-Abl 키나제가 포함된다.

Abl 키나제는 세포 신호 전달에 관여하는 중요한 비-수용체 티로신 키나제로 세포 주기의 조절, 유전자 독성 스트레스에 대한 세포 반응, 및 인테그린 신호전달을 통한 세포 환경에 관한 정보의 전달에 관여한다. 전체적으로, Abl 단백질은 다양한 세포외 및 세포내 출처로부터의 신호를 통합하고, 세포 주기 및 아팝토시스에 관한 결정에 영향을 미치는 세포 모듈로서의 복잡한 역할을 수행하는 것으로 보인다. Abl 키나제에는 2개의 정상적인 이소형(isoform)이 있다.(Abl-1A 및 Abl-1B) Abl 키나제의 N-말단 절반이 키나제 도메인 촉매 활성의 자가억제에 중요하다(Pluk et al., Cell (2002) 108: 247). Abl 키나제의 이상 조절장애 형태(aberrant dysregulated form)는 염색체 전좌 사건(필라델피아 염색체라 불리기도 한다)으로부터 형성된다(P.C. Nowell et al. Science (1960) 132: 1497; J.D. Rowley, Nature (1973) 243: 290). 이러한 비정상적인 염색체 전좌는 Abl 키나제 유전자와 BCR(breakpoint cluster region) 유전자 사이의 이상 유전자 융합에 이르게 하고, 이에 의해 Bcr-Abl이라 불리는 이상 단백질을 암호화하게 된다. 탈조절된 티로신 키나제 활성을 갖는 키메라 융합체 (종양단백질) Bcr-Abl는 세포 신호를 과활성화시킴으로써 질병을 야기한다. 특히 Bcr-Abl은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 95％ 및 급성 림프구성 백혈병(AML)의 10％의 발병에 있어서 결정적이다. 따라서 Abl 키나제 제해제는 만성골수성 백혈병의 표적 치료제로 유용하게 사용될 수 있고, 많은 연구에 기반에 표적 항암제가 출시되었다. 그 대표적인 예가 STI-571 (글리벡)이다.

글리벡은 혈구세포의 증식을 막는 Bcr-Abl의 활성을 차단하여 효과를 내지만 최근에 Bcr-Abl 돌연변이로 글리벡 내성이 보고되고 있다. CML의 모구성 발증 단계에 있는 일부 환자는 Bcr-Abl 키나제에서의 돌연변이 때문에 발생하며, 현재까지 22종이 넘는 돌연변이가 보고되었다. 그 중, T315I(gate keeper residue mutation)가 가장 큰 문제로 대두되고 있다. 글리벡을 개선시킨 2세대 약제인 타시그나(Tasigna)나 스프라이셀(Sprycell) 등이 개발되었지만, 현재까지 돌연변이 Abl (예 T315I) 에 효과적으로 작용하지 못하며, 현재까지 이 돌연변이에 사용할 수 있는 약물은 보고되지 않았다. 따라서 야생형 Abl 키나제뿐만 아니라, 돌연변이 Abl (예 T315I) 키나제도 동시에 저해할 수 있는 약물의 개발이 절실히 요구된다.

본 발명에 따른 화합물은 야생형 Abl 키나제 및 돌연변이 Abl 키나제를 억제한다. 따라서 기존의 글리벡으로 대표되는 만성 골수성 백혈병 항암제의 내성을 극복할 수 있는 약물로서의 발전이 기대된다.

이 밖에도 Abl 키나제가 유방암이나 폐암에서도 과활성화된 경우의 연구가 보고 되고 있으며(Arlinghaus et al., Oncogene(2008) 27, 4385), 상피성 난소암에서도 Abl 키나제의 발현율이 높은 조사결과가 있고, 난소암 3기 환자 중 Abl 키나제가 양성인 군이 음성인 군에 비해 유의하게 낮은 생존율을 보였다.(강창석 et al.The Korean Journal of Pathology(2006) 40, 210) 이러한 결과들은 Abl이 세포증식과 밀접하게 연관되어 있으므로, 악성으로의 변화 및 질병의 진행과도 관련되어 있기 때문이라고 해석할 수 있다. 알츠하이머 질병에서 역시 중요한 역할을 한다는 보고가 있었다(Bowser et al.,J. Alzheimers Dis.(2009) 17, 409) 이러한 결과들에 근거해 Abl 키나제 저해제는 백혈병 등의 이상세포 성장 질환, 면역질환, 심혈관질환, 신경성질환, 염증성질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환 치료용으로 활용도가 높다.

따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 야생형 Abl 키나제 및 돌연변이 Abl 키나제를 억제할 수 있고, 이로 인하여 만성 골수성 백혈병 항암제의 내성을 극복할 수 있고, 이상세포 성장 질환, 면역질환, 심혈관질환, 신경성질환, 염증성질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환 치료용으로 활용할 수 있는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물을 함유하는 Abl 키나제 저해제용 약학 조성물과 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여,

하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,

상기 X는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 상기 Y는 질소(N) 또는 황(S)이며,

상기 R₁은 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 18의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 18의 아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 24의 헤테로아릴기 및 치환된 케톤기 중에서 선택되는 어느 하나이고,

상기 R₂는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬아민, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬아마이드, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬카바메이트 및 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬카바마이드 중에서 선택되는 어느 하나이다.

보다 구체적인 본 발명의 실시예에 의하면, 상기 [화학식 1]은 하기 [화학식 1-1]로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체, 하기 [화학식 1-2]로 표시되는 벤조싸이아졸 유도체 또는 하기 [화학식 1-3]으로 표시되는 이미다조피리딘일 수 있다.

[화학식 1-1]

[화학식 1-2]

[화학식 1-3]

상기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]에서,

상기 R₁ 및 R₂는 상기 [화학식 1]에서의 정의와 동일하다.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R₁은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알콕시기, 탄소수 1 내지 12의 알킬아민기, 탄소수 3 내지 18의 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 18의 헤테로아릴아민, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 시아노기 및 할로겐원자로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되어 치환될 수 있다.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R₁이 아릴옥시기인 경우, 상기 알킬기, 알콕시기 및 할로겐 중에서 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있다.

또한, 상기 R₁이 케톤기일 경우, 상기 헤테로아릴기, 알킬아민기 및 헤테로아릴아민기 중에서 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있고 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 헤테로아릴기인 경우 사이오펜, 알킬아민기인 경우 피페리딘, 헤테로아릴아민기인 경우 피리딘일 수 있다.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R₁은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.

[구조식 1]

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R₂는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.

[구조식 2]

본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]의 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물은 보다 구체적으로 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 35]로 표시되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.

[화학식 2] [화학식 3]

[화학식 4] [화학식 5]

[화학식 6] [화학식 7]

[화학식 8] [화학식 9]

[화학식 10] [화학식 11]

[화학식 12] [화학식 13]

[화학식 14] [화학식 15]

[화학식 16] [화학식 17]

[화학식 18] [화학식 19]

[화학식 20] [화학식 21]

[화학식 22] [화학식 23]

[화학식 24] [화학식 25]

[화학식 26] [화학식 27]

[화학식 28] [화학식 29]

[화학식 30] [화학식 31]

[화학식 32] [화학식 33]

[화학식 34] [화학식 35]

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 화합물은 약학적으로 수용 가능한 염을 형성할 수 있다.

상기 약학적으로 수용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여,

약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따른 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물을 함유하는 야생형 Abl 키나제와 돌연변이형 Abl(T315I) 키나제를 저해용 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따른 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물을 함유하는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 또는 바이러스 감염 질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 증식성 질환이 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있고, 상기 신경성 질환은 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군일 수 있으며, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염 또는 부비동염일 수 있다.

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 내분비 질환은 당뇨병일 수 있고, 상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감 및 신종플루로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.

본 발명에 따른 [화학식1], [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]으로 표시되는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물의 치환기 및 용어에 대한 정의에서,

용어 ‘알콕시’는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 12 개의 탄소 원자를 가지는 알킬옥시를 말하고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기일 수 있다.

용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 '포화 알킬(saturated alkyl)'이거나 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 '불포화 알킬(unsaturated alkyl)'일 수 있다. '알케닐(alkenyl)'은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, '알키닐(alkynyl)'은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.

알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬기일 수 있다.

전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.

용어 ‘아릴(aryl)’은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자들의 인접한 쌍들을 나눠가지는 링들)그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다.

용어 ‘헤테로아릴’은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 바람직하게는 N을 1개 이상 포함하는 헤테로아릴일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 화합물에서, 용어 '할로겐기'의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오르(F) 및 클로린(Cl)일 수 있다.

용어 '아릴옥시'는 R-O-로 표시되는 원자단으로서, 산소에　단일 결합으로 연결된 비치환 또는 치환된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한다.

용어 '시아노기'는 -CN으로 나타낼 수 있고, 탄소와 질소가 1원자씩 결합한 원자단으로 삼중결합을 가지며, 다른 원자나 작용기가 탄소 원자에 결합하여 사이안화수소, 금속 사이안화물 또는 나이트릴일 수 있다.

용어 '아마이드'는 화학에서 질소 원자 (N)와 연결된 카보닐기 (R-C=O)를 이루는 작용기를 말하며, R은 바람직하게 메틸기일 수 있다.

용어 '카바메이트'는 일반적인 구조로 RNH (CO) OR'를 의미하며, 바람직하게 R은 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피리딘이며, R'는 알킬기일 수 있다.

용어 '카바마이드'는 카르보닐의 양쪽에 두 개의 아민 그룹을 붙은 형태의 탄산 다이아마이드이며, RR'N-CO-NR''R''' 화학식으로 표현된다. 바람직하게 R은 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피리딘이며, R'는 수소, R''는 수소, 그리고 R'''는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴기일 수 있다.

상기 '치료'라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.

상기 '약학적 조성물'은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

상기 '담체(carrier)'라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.

상기 '희석제(diluent)'라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.

상기 '약학적으로 허용되는'이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.

기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.

본 발명에 따른 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 유도체 화합물 및 이의 약학적 수용 가능한 염은 Abl 키나제에 대한 저해제로서 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환, 특히, 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 신경성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

Abl 키나제의 자가억제 기능을 상실한 형태의 Bcr-Abl 돌연변이에서 Abl 키나제의 포스포릴레이션 역할이 과도하게 활성화되고, 이러한 발암성 돌연변이는 특히 혈구세포의 비정상적인 증식을 촉진시켜서, 만성골수성 백혈형 발병의 95% 이상의 원인이 되고, 급성 골수성 백혈형 발병의 10% 이상의 원인이 된다. 이 밖에도 Abl 키나제는 세포의 증식과 관련이 있기 때문에, 과발현된 경우, 유방암, 폐암, 난소암 등의 다양한 고형암의 발달과 전이에 관여를 한다고 많은 연구의 보고가 있다.

이에 따라서, Abl 특이적 저해제로 글리벡, 타시그나과 스프라이셀 같은 약이 만성 골수성 백혈병의 표적항암제로 개발되었지만, 약물을 투여하면서 이들 약물에 대한 내성이 발생하여 더 이상 치료가 불가능한 경우가 임상에서 발견되어 큰 문제로 대두되고 있다.

따라서, 본 발명은 상기와 같은 문제점의 원인인 돌연변이 Abl (T315I) 키나제에 효과적인 약물로 적용가능한 것으로서, 하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,

보다 구체적으로, 상기 [화학식 1]은 하기 [화학식 1-1]로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체, 하기 [화학식 1-2]로 표시되는 벤조싸이아졸 유도체 또는 하기 [화학식 1-3]으로 표시되는 이미다조피리딘일 수 있다.

[화학식 1-1]

[화학식 1-2]

[화학식 1-3]

상기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]에서,

상기 R₁ 및 R₂는 상기 [화학식 1]에서의 정의와 동일하다.

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 R₁은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고,

[구조식 1]

상기 R₂는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.

[구조식 2]

또한, 본 발명의 범위가 이에 의해서 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이나, 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]의 화합물은 구체적으로 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 35]로 표시되는 화합물들 중 어느 하나일 수 있다.

[화학식 2] [화학식 3]

[화학식 4] [화학식 5]

[화학식 6] [화학식 7]

[화학식 8] [화학식 9]

[화학식 10] [화학식 11]

[화학식 12] [화학식 13]

[화학식 14] [화학식 15]

[화학식 16] [화학식 17]

[화학식 18] [화학식 19]

[화학식 20] [화학식 21]

[화학식 22] [화학식 23]

[화학식 24] [화학식 25]

[화학식 26] [화학식 27]

[화학식 28] [화학식 29]

[화학식 30] [화학식 31]

[화학식 32] [화학식 33]

[화학식 34] [화학식 35]

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]으로 표시되는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염은 야생형 Abl 키나제와 돌연변이 Abl 중에서 하나 이상을 억제하는 저해제가 될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염의 야생형 Abl 과 돌연변이 Abl 키나제의 저해활성효과는 알려진 스토로스포린(Staurosporine)이라는 키나제 저해제의 활성을 함께 측정하여 기준으로 삼았다. 또한 ATP에 대해서 경쟁적인 저해작용을 확인하고자, ATP 1 μM 처리하여, 배지에서 반응 완충액과 본 발명에 따른 화합물을 함께 배양하여 물질의 효소활성 정도인 IC₅₀(효소의 활성을 50% 저해할 때 투여해준 물질의 농도로서 값이 작을수록 더욱 효과가 크다) 값을 구했다. 이에 대해서는 이하의 실험예에서 후술하기로 한다.

본 발명에서 약학적으로 수용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염을 형성하는 산, 예를 들어,황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있고, 유리 카르복시 치환체를 포함하는 본 발명에 따르는 [화학식 1]로 표시되는 인돌 유도체 화합물은 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염일 수 있으며, 약학적으로 수용 가능한 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신,아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스 (하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸 아민 등과 같은 유기염일 수 있다.

본 발명에 따른 [화학식 1]의 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있을 것이다.

이하에서 별도의 설명이 없는 한, [화학식 1]의 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸 또는 이미다조피디린 화합물에는 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 [화학식 1]의 화합물로 간단히 표현한다.

본 발명에 따른 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물은 Abl 키나제의 저해제로서, 특히 야생형 Abl과 돌연변이 Abl 키나제 각각에 대해서 선택적이거나 또는 둘의 동시 저해제로 사용될 수 있으므로, 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 구체적으로는 돌연변이 Abl로부터 야기되는 만성 골수성 백혈병의 약물내성 극복 치료제로서 사용될 수 있다.

상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암일 수 있고, 상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈, I형 당뇨병일 수 있으며, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증일 수 있고, 상기 신경성 질환은 신경성 위염, 과민성 대장 증후군일 수 있으며, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염, 부비동염일 수 있고, 내분비 질환은 당뇨병일 수 있으며, 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감, 신종플루일 수 있다.

이하, 본 발명에 대한 이해를 위해 [화학식 1-1] 내지 [화학식 1-3]으로 표시되는 화합물의 제조방법을 설명한다.

화합물의 제조 방법은 크게 두가지로 나뉘는데, 하나는 [화학식 1-1]로 표시되는 벤즈이미다졸과 [화학식 1-3]로 표시되는 이미다조피리딘의 제조방법이다.

[시약 A] [시약 B]

[반응식 A]

[출발물질] [중간체] [화학식 1-1]

[반응식 B]

[출발물질] [중간체] [화학식 1-3]

벤즈이미다졸인 경우, [출발물질]은 4-브로모벤젠-1,2-디아민이고, 이미다조 피리딘의 경우, [출발물질]은 5-브로모피리딘-2,3-디아민이다.

[출발물질]을 사용하여, C5 자리에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)을 통해서 R₁에 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 도입한다. 디아민 그룹으로부터 [시약 A] 또는 [시약 B]를 사용하여 한 단계로 이미다졸 고리 형성과 C2 자리의 카바메이트 또는 유레아를 도입하거나 시아노겐 브로마이드와 아세틸클로라이드를 이용하여 두 단계로 C2 자리에 아마이드를 도입함으로써, 벤즈 이미다졸 화합물 또는 이미다조피리딘 화합물을 제조한다.

다른 하나는 [화학식 1-2]로 표시되는 벤조싸이아졸의 제조방법이다.

[반응식 C]

[출발물질] [중간체] [화학식 1-2]

벤조싸이아졸인 경우 [출발물질]은 2-아미노-5-브로모벤조싸이아졸이다. [출발물질]을 사용하여, C5 자리에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)을 통해서 R₁에 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 도입한다. 2-아미노 그룹은 알킬아이소사이아네이트나 아세틸클로라이드를 이용하여 유레아나 아세틸아마이드 로 바꿈으로서 벤조싸이아졸 화합물을 제조한다.

보다 구체적으로, 벤즈이미다졸 또는 이미다조피린딘 유도체 화합물의 합성은, 다양한 아릴붕소산과 팔라듐 촉매(Ⅱ), 탄산칼륨 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 첫 단계로 이용하고, 1,4-다이옥산과 물(비율 3:1)을 용매로 하며 100 ℃로 가열하고 교반하여 브롬 자리에 헤테로 아릴 그룹을 치환시킨다. 중간체의 디아미노 그룹은 [시약 A] 또는 [시약 B]와 아세트산과 물 (3:10)을 용매로 하여 100 ℃로 가열하여 벤즈이미다졸 고리 또는 이미다조피리딘 고리를 형성하는 동시에 C2 자리에 유레아나 카바메이트 작용기를 도입할 수 있다.

특별하게 R₂가 아마이드인 경우, 중간체에서 시아노겐브로마이드를 아세토 나이트릴과 물 용매하에 실온에서 반응시켜, C2 자리에 NH₂가 도입된 벤즈이미다 졸 또는 이미다조피리딘을 얻고, 아실레이션(acylation)반응을 이용하여, 아실클로라 이드와 트리에틸아민 염기로 하여 아세톤 용매 하에 실온에서 교반하여 얻는다.

구체적으로, 벤조싸이아졸 유도체 화합물의 합성은, C5 자리에 R₂를 도입하는 반응에는 아릴붕소산과 팔라듐 촉매(Ⅱ), 탄산칼륨 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 이용하고, 1,4-다이옥산과 물(비율 3:1)을 용매로 하며 100 ℃로 가열하고 교반하여 C5 자리에 R₂ 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 치환시켜 중간체를 얻는다.

추가적으로 C2 위치의 아미노 그룹은 알킬 아이소사이아네이트를 사용하여, 1,4-다이옥산을 용매로 하여, 80 ℃에서 가열하고, 교반하는 치환반응으로 R₂가 알킬유레아인 유도체를 얻는다. 특별하게 R₂가 아세틸 아마이드인 유도체는 아세틸클로라이드, 트리에틸아민 염기, 디클로로메탄 용매 조건 하에서 아세틸레이션 반응을 치켜서 얻을 수 있다.

상기 방법에 의해서 합성된 화합물에서 R₁은 아릴옥시기, 치환된 케톤기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기이고, R₂ 는 아민, 아마이드, 카바메이트, 또는 카바마이드이다.

그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, [화학식 1] 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.

본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제를 또한 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 정제, 캡슐, 당-코팅, 필름-코팅정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태와 같은 경구적으로 투여할 수 있고, 또는 피하나 근육내로 또는 정맥내로 주사 또는 주입의 방법을 통하여 비경구적으로 투여할 수도 있다.

환자의 연령, 체중 및 상태와 투여경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정될 수 있다. 1 일 투여용량은 광범위한 한도치 내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별 경우에서 개인적 요건에 맞게 조정될 수 있다. 그러나 일반적으로, 본 화합물을 성인에게 단독 투여하는경우, 투여 경로별로 채택된 투여용량은 0.0001 내지 50 mg/kg 체중이며, 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 범위에서 예를들면 0.01 내지 1 mg/kg 체중으로 할 수 있다.

이러한 투여 용량은 예를 들면 1 일 1 내지 5 회 제공할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 적절한 1 일 용량은 0.0001 내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 mg/kg 체중이다. 1 일 투여용량은 단일 투여분으로서 또는 분할용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예와 Abl 저해 활성효를 들어 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.

<제조예>

본 발명에 따른 [화학식 1-1]로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체, [화학식 1-2]로 표시되는 벤조싸이아졸 유도체 또는 하기 [화학식 1-3]으로 표시되는 이미다조피리딘 화합물은 하기의 일반적 제조절차에 따라 제조하였다.

<일반적 제조절차 1>

하기 [반응식 A] 내지 [반응식 B]에 따라 4-브로모벤젠-1,2-디아민(1 당량), 아릴보론산 또는 5-브로모피리딘-2,3-디아민(1.1 당량), 탄산칼륨(3 당량), 비스 (디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3 : 1인 용액 하에 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후 용매를 감압하여 제거하고, 실리카와 셀라이트하에 에틸아세테이트와 헥산으로 필터하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통하여 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘 유도체의 중간 물질을 얻었다.

<일반적 제조절차 2>

하기 [반응식 A] 내지 [반응식 B]에 따라 상기 <일반적 제조절차 1>로부터 얻은 물질(1 당량)과 하기 구조식으로 표시되는 [시약 A] 또는 [시약 B](1.2 당량)에 아세트산과 물의 비율이 3 : 10인 용액을 넣고 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후 실온에서 포화 탄산수소나트륨으로 중화하고, 용매를 감압하여 제거하였다. 메탄올과 디클로로 메탄을 사용한 컬럼크로마토그래피를 통해 R2가 카바메이트 또는 유레아로 치환된 벤즈이미다졸, 이미다조피리미딘 화합물을 얻었다.

[시약 A] [시약 B]

[반응식 A]

[출발물질] [중간체] [화학식 1-1]

[반응식 B]

[출발물질] [중간체] [화학식 1-3]

<일반적 제조절차 3>

하기 [반응식 C]에 따라 6-브로모벤조[d]싸이아졸-2-아민(1 당량), 아릴붕 소산(1.2 당량), 탄산칼륨 (3 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)을 넣고 둥근바닥 플라스크 에 넣고, 1,4-디옥산과 물의 비율이 3 : 1인 용액 하에 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 반응종료 후 컬럼크로마토그래피를 통해서 C6 위치에 원하는 아릴그룹이 도입된 벤조[d] 싸이아졸-2-아민 중간물질을 얻었다.

상기 중간물질에 알킬아이소사이아네이트(5 당량)을 넣고 1,4-디옥산 용매 조건하에서 90 ℃로 15 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물의 용매를 전부 날린 후, 물을 넣고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 생성된 고체를 거르고, 물로 여러 번 씻어내거나 추가적인 컬럼크로마토그래피를 통해서 알킬유레아가 C2 위치에 도입된 벤조싸이아졸 유도체 화합물을 얻었다.

[반응식 C]

[출발물질] [중간체] [화학식 1-2]

<실시예 1> 3',4'-디메톡시바이페닐-3,4-디아민

하기 [반응식 1]에 따라, 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (300 mg, 1 당량), 아릴보론산(321 mg. 1.1 당량), 탄산칼륨(663 mg, 3 당량), 비스(디페닐포스핀) 페로센-팔라듐(Ⅱ) (261 mg, 0.2 당량)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 1>에 따라 반응을 수행하였다. 그 후, 디클로로메탄과 메탄올을이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 3',4'-디메톡시바이페닐-3,4-디아민을 얻었다. (수율: 20%)

[반응식 1]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 A1, A2, A3, A4의 중간체에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.15 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.02 (m, 2H).

<실시예 2> 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아

하기 [반응식 2]에 따라, 3',4'-디메톡시바이페닐-3,4-디아민(14.8 g, 1 당량)과 상기 [시약 B](16.9 mg, 1.2 당량)을 넣고, 상기 <일반적 제조절차 2>에 따라 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 반응물을 실온으로 식히고, 얻어진 고체를 필터하고 물로 씻어 주었다. 메탄올과 디클로로메탄을 사용한 컬럼크로마토그래피를 통해 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아를 얻었다. (수율: 31%)

[반응식 2]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A4), [화학식 5]에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.10 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.00(d, J = 8.3, 1H), 7.16(m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.58(s, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).

<실시예 3> 메틸5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일카바메이트

하기 [반응식 3]에 따라, 3',4'-디메톡시바이페닐-3,4-디아민(30mg, 1 당량)과 상기 [시약 A] (30.4 mg, 1.2 당량)을 넣고, 상기 <일반적 제조절차 2>에 따라 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 반응물을 실온으로 식히고, 얻어진 고체를 필터하고 물로 씻어 주었다. 메탄올과 디클로로메탄을 사용한 컬럼크로마토그래피를 통해 메틸 5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일카바메이트를 얻었다. (수율: 27%)

[반응식 3]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A3), [화학식 4]에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.3, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.60 (d, J = 1.3, 1H), 11.58 (s, 2H).

<실시예 4> 6-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민

하기 [반응식 4] 에 따라, 3',4'-디메톡시바이페닐-3,4-디아민(30.3 mg, 1 당량)을 아세토나이트릴과 물에 녹이고 0 ℃에서 아세토나이트릴과 물에 녹인 시아노겐브로마아드(14.5 mg, 1.1 당량)를 넣어주었다. 실온에서 11 시간 동안 교반시킨 후 포화 탄산수소나트륨수용액을 넣고, 30 분간 교반하였다. 반응용액에서 용매를 감압하여 제거하고 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 용매를 감압하여 6-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 얻었다. (수율: 91%)

[반응식 4]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A1), [화학식 2] 및 (A2), [화학식 3]의 중간체에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.2, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 10.82(s, 1H).

<실시예 5> N-(5-(3,4-디메톡시페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세트아마 이드

하기 [반응식 5]에 따라, 6-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(1 당량)을 아세톤에 녹이고, 0 ℃에서 트리에틸아민(1.2 당량)과 아세틸클로 라이드(1.1 당량)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 하룻밤 정도 반응시킨 후 디클로로 메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(3,4-디메톡시페닐-1H -벤조[d]이미다졸-2-일)아세트아마이드를 얻었다.

[반응식 5]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A2), [화학식 3]에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 2.15 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J =8.3, 1H), 7.15 (m, 2 H), 7.34 (d, J =8.3, 1H), 7.45 (d, J =7.9, 1H), 7.65 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 11.96(s, 1H).

<실시예 6> 1-메틸-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아 의 제조

하기 [반응식 6]에 따라, 0 ℃에서 1,1-카보디이미다졸 (1 당량)을 무수 디메틸포름아마이드에 넣고 실온에서 4 시간 동안 반응시키고, 과량의 메틸아민을 첨가하고 하루밤 동안 교반하였다. 이것을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨수용액으로 씻어 주고, 유기층에서 황산마그네슘을 사용하여 수분을 제거하고 필터하였다. 거른 용액에서 용매를 날리고, 디클로로메탄과 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 하여 1-메틸-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d] 이미다졸-2-일)유레아를 얻었다.

[반응식 6]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A26), [화학식 27]에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 2.75 (d, J = 4.5, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.00 (t, J = 7.3, 1H), 7.09 (t, J = 7.8, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).

<실시예 7> 4-(3-메톡시페녹시)-벤젠-1,2-디아민

하기 [반응식 7]에 따라 소듐하이드라이드 60%(1.1 당량)와 3-메톡시페놀 (1.05 당량)을 무수 디메틸포름아마이드에 넣고 질소 조건하에서 90 ℃에서 10 분 교반한 후, 5-클로로-2-니트로아닐린(1 당량)을 30 분 동안 천천히 넣어줬다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반한 뒤, 상온으로 식혔다. 암모늄클로라이드 용액을 과량 넣어준 뒤, 생성된 고체는 필터하여 모으고, 헥산과 에틸아세테이트를 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 4-(3-메톡시페녹시)-2-니트로아닐린을 얻었다(수율: 30 % ).

4-(3-메톡시페녹시)-2-니트로아닐린(1당량)리딘-5-일)아닐린 중간체와 이염 화주석 수화물(5 당량)을 에탄올과 물 4:1의 용매 하에서 80 ℃에서 12 시간 교반하였다. 상온으로 식힌 뒤, 탄산수소나트륨 수용액을 과량 넣어주어 생기는 고체는 필터로 제거하고, 나머지 거른 용액은 디클로로메탄으로 3 번 추출했다. 추출한 디클로로메탄 용액을 무수황산마그네슘으로 물을 제거한 뒤 용매를 날리고, 헥산과 에틸아세티이트를 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해서 4-(3-메톡시페녹시)-벤젠-1,2-디아민을 얻었다. (수율: 40%)

[반응식 7]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A21), [화학식 22]의 중간체에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ _,D₃) δ 3.23 (s, broad, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.40 (m, 2H), 6.53 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.2,1H), 7.15 (t, J = 8.5, 1H).

<실시예 8> (3,4-디아미노페틸)(싸이오펜-2-일)메탄온

상기 [반응식 8]에 따라 통해 3,4-디니트로벤조산(1 당량)을 싸이오닐클로라이드를 용매로 하여 60 ℃에서 5 시간 교반한 뒤, 상온으로 식히고 용매를 날려서 노란색 고체를 얻었다. 상기 노란색 고체에 알루미늄클로라이드(3 당량)과 싸이오펜(1 당량)을 넣고, 무수 디클로로메탄 용매에서 60 ℃로 5 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 물을 넣어준 뒤, 생성된 고체는 필터하고 나머지 용액은 디클로로메탄으로 3 번 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 물을 제거했다. 디크로로 메탄을 날리고, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)를 통해서 중간체인 3,4-(디니트로페닐)(싸이오펜-2-일)메탄온을 얻었다(수율: 14.6%).

4-(디니트로페닐)(싸이오펜-2-일)메탄온 중간체와 이염화주석 수화물(5 당량)을 에탄올과 물 1:1의 용매 하에서 80 ℃에서 12 시간 교반하였다. 상온으로 식힌 뒤, 탄산수소나트륨 수용액을 과량 넣어주어 생기는 고체는 필터로 제거하고, 나머지 거른 용액은 디클로로메탄으로 3 번 추출하였다. 추출한 디클로로메탄 용액을 무수황산마그네슘으로 물을 제거한 뒤 용매를 날리고, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)를 통해서 (3,4-디아미노페틸)(싸이오펜-2-일)메탄온을 얻었다. (수율: 99.7%)

[반응식 8]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A25), [화학식 26]의 중간체에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃ D₃) δ 3.43 (4H, broad, 4H), 6.70 (1H, d, J = 8.1, 1H), 7.11 (t, J =3.9, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.9, 1H), 7.63 (m, 2H).

<실시예 9> (3,4-디아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온

하기 [반응식 9]에 따라 통해 3,4-디니트로벤조산(1 당량)을 싸이오닐 클로라이드를 용매로 하여 60 ℃에서 5 시간 교반한 뒤, 상온으로 식히고 용매를 날려서 노란색 고체를 얻었다. 상기 노란색 고체에 1-메틸피페라진(1.05 당량)과 트리에틸아민(1.25 당량)을 넣고, 무수 테트라하이드로퓨란 용매에서 상온을 유지하여 13 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 물을 넣어준 뒤, 디클로로메탄으로 3 번 추출하고 무수황산마그네슘으로 물을 제거하였다. 디크로로메탄을 날리고, 헥산/디클로메탄 용액으로 재결정하여 노란색 고체인 (3,4-디니트로페닐)(4-메틸 피페라진-1-일)메탄온 중간체를 얻었다. (수율: 55.9%)

(3,4-디니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 중간체(1 당량)와 팔라듐 차콜(5 당량)을 메탄올 용매와 수소 조건하에서 15 시간 동안 상온에서 교반하였다. 세라이트 필터로 팔라듐 차콜을 제거하고, 디클로로메탄과 메탄올(10:1)컬럼 크로마토그래피를 통해서 (3,4-디아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온을 얻었 다. (수율: 80.1%)

[반응식 9]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 화합물 (A23), [화학식 24]의 중간체에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃-D₃)δ 2.29 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.52 (m, 8H), 6.63 (d, J = 7.8, 1H), 6.76 (m, 2H).

<실시예 10> 6-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-아민

하기 [반응식 10]에 따라 6-브로모벤조[d]싸이아졸-2-아민}(1 당량)에 3,4-디메톡시페닐 붕소산(1.2 당량)과 탄산칼륨(4 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 3>에 따라 반응하였다. 반응 종료 후 혼합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 =1:1)를 통해 6-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-아민을 얻었다.(수율: 36%)

[반응식 10]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤조싸이아졸 화합물 (C1), [화학식 32]; (C2), [화학식 33]의 중간체에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 3.78 (s,3H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.4, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.1, 1H), 7.21 (d, J = 2.1, 1H), 7.35 (d, J = 8.4, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.96 (d, J = 1.8, 1H).

<실시예 11> 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아

하기 [반응식 11]에 따라 5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-아민(1 당량)에 에틸아이소사이아네이트(5 당량)을 넣고 1,4-디옥산 용매 조건 하에서 90 ℃로 15 시간 교반한 뒤, 물을 넣고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하는 상기 <일반적 제조절차 3>에 따라 반응시켰다. 반응종료 후 생성된 고체를 거르고, 물로 여러 번, 에틸아세테이트로 4 번 씻어내어 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아를 얻었다. (수율: 61%)

[반응식 11]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤조싸이아졸 화합물 (C2), [화학식 33]에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.09 (t, J = 7.1, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 7.26 (d, J = 2.0, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).

<실시예 12> 1-(6-브로모벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아

하기 [반응식 12]에 따라 6-브로모벤조[d]싸이아졸(1 당량)에 에틸아이소 사이아네이트(5 당량)을 넣고 1,4-다이옥산(5 mL) 용매 조건 하에서 90 ℃로 15 시간 교반했다. 반응 종료 후 혼합물의 용매를 전부 날린 후, 물을 넣고, 100 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 종료 후 생성된 고체를 거르고, 물로 여러 번 씻어주어 1-(6-브로모벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아를 얻었다. (수율: 58%)

[반응식 12]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤조싸이아졸 화합물 (C3), [화학식 34]의 중간체에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.08 (t, J = 7.1, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.9, 1H), 10.75 (s, 1H).

<실시예 13> 1-에틸-3-(5-(피리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2-일)유레아

상기 [반응식 13]에 따라 1-(6-브로모벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아 (1 당량), 피리딜 보론산(1.9 당량), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)과 포타슘 포스페이트 트리베이직(2 당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 디메틸폼 아마이드와 물의 비율이 4:1인 용액 하에 혼합물을 100 ℃에서 15 시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 반응 종료 후 혼합물은 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 20:1)을 통해 1-에틸-3-(5-(피리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2-일)유레아 를 얻었다. (수율: 25%)

[반응식 13]

상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤조싸이아졸 화합물 (C3), [화학식 34]에 해당한다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃-D₃) δ 1.28 (t, J = 7.2, 3H), 3.44 (m, 2H), 7.51 (d, J = 6.0, 2H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.7, 2H), 7.80 (d, J = 8.4, 1H), 7.98 (d, J = 1.7, 1H), 8.65 (d, J = 5.9, 2H).

치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나, 그럼에도 불구하고, 상기의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 상기의 본 발명에 따른 실시예의 반응 원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 당업자라면 실시예의 개시내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함하는 화합물을 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.

또한, 본 발명에 따른 상기 구체적인 벤즈이미다졸 유도체, 벤조싸이아졸 유도체, 이미다조피리딘 유도체 화합물의 합성에 대해서 상기 실시예에 의해서 각각의 최종 화합물 또는 각각의 중간체에 대해서 상세히 설명하고 있어 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자라면 상기 구체적인 인돌 화합물 전체에 대해서 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.

본 발명에서 [화학식 2] 내지 [화학식 35]로 표시하여 구체적으로 개시하고 있는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 유도체 화합물을 아래 [표 1]에 나타내었다.

화합물	구조	이름	NMR
A1		5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆)δ 3.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.2, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 10.82(s, 1H).
A2		N-(5-(3,4-디메톡시페닐-1H -벤조[d]이미다졸-2-일)아세트아마이드	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 2.15 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J =8.3, 1H), 7.15 (m, 2 H), 7.34 (d, J =8.3, 1H), 7.45 (d, J =7.9, 1H), 7.65 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 11.96(s, 1H).
A3		메틸 5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일카바메이트	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆)δ 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.3, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.60 (d, J = 1.3, 1H), 11.58 (s, 2H).
A4		1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.10 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.00(d, J = 8.3, 1H), 7.16(m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.58(s, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).
A5		에틸-3-(5-p-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆)δ 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2, 1H), 7.50 (d, J = 8.0, 2H), 7.57 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.47 (s, 1H).
A6		에틸-3-(5-m-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, CD₂Cl₂-D₂)δ 1.01 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 7.12 (d, J = 7.2, 1H), 7.29 (t, J = 7.5, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.57 (s, 1H).
A7		1-(5-(3-시아노페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6, 1H), 7.98 (d, J = 7.6, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
A8		1-에틸-3-(5-o-톨릴-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 1.5, 8.1, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.37 (d, J = 8.1, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.52 (s, 1H).
A9		1-(5-(2-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.11 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.4, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.53 (d, J = 7.2. 1H), 9.93 (s, 1H), 11.64 (s, 1H).
A10		1-에틸-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.10 (t, J = 7.1, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
A11		1-(5-(2-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 1.25 (t, J = 6.9, 3H), 3.21 (p, J = 7.0, 2H), 4.02 (q, J = 6.8, 2H), 6.98 (t, J =7.5, 1H), 7.06 (d, J = 7.9, 1H), 7.15 (d, J = 8.7, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).
A12		1-에틸-3-(5-(2-이소프로폭시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.12 (t, J = 7.1, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.4, 1H), 7.07 (d, J = 8.2, 1H), 7.16 (d, J = 8.0, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.51(s, 1H), 9.87 (s, 1H), 11.55 (s, 1H).
A13		1-에틸-3-(5-(2-페녹시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1, 2H), 7.01 (t, J = 7.2, 2H), 7.27 (m, 7H), 7.49 (m, 2H), 9.83 (s, 1H), 11.53 (s, 1H).
A14		1-(5-(2,6-디메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 1.95 (s, 6H), 3.20 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0, 1H), 7.09 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.52 (s, 1H).
A15		1-(5-(2,6-디클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.09 (t, J = 7.1, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 1.5, 8.1, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1, 2H), 9.90 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
A16		1-(5-(2-클로로-6-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.11 (t, J = 7.3, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 9.88 (s, 1H), 11.58 (s, 1H).
A17		1-에틸-3-(5-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.11(t, J = 7.2, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.66 (d, J = 5.3, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 9.93 (s, 1H), 11.67 (s, 1H).
A18		1-에틸-3-(5-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, CDCl₃-D₃) δ 1.13(m, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.2, 1H), 8.44 (d, J=4.8, 1H), 8.49 (s, 1H).
A19		1-에틸-3-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.08(t, J = 7.1, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 9.93 (d, J = 5.2, 1H).
A20		1-에틸-3-(5-(1-에틸-1H-피라졸-5일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.10 (t, J = 7.2, 3H), 1.29 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (p, J = 7.0, 2H), 4.10 (q, J = 7.2, 2H), 6.26 (d, J = 1.1, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 9.94 (s, 1H), 11.67 (s, 1H).
A21		1-에틸-3-(5-(3-메톡시페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.09 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.46 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 9.3, 2.2, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.3, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.2, 1H).7.33 (d, J = 8.5, 1H),9.84 (s, 1H),11.51 (s, 1H).
A22		1-(5-(2-클로로페녹시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-에틸유레아	¹H NMR (300 MHz, MeOD-D₄) δ 1.12 (t, J= 7.2, 3H), 3.30 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.6, 2.3, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.8, 1H), 6.92 (d, J = 2.3, 1H), 6.99 (td, J = 7.8, 1.5, 1H), 7.15 (m, 1H),7.29 (d, J = 8.6, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H).
A23		1-에틸-3-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-D₃) δ 1.18 (t, J = 7.2, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.62 (s, 4H), 6.62 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.6, 1H), 7.30 (d, J = 7.8, 1H), 7.41 (s, 1H).
A24		2-(3-에틸유레이도)-N-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복사마이드	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 3.20 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.6 1H), 7.80 (d, J = 6.4, 2H), 8.01 (d, J = 1.3, 1H), 8.44 (d, J = 6.3, 2H),10.13 (s, 1H),10.45 (s, 1H),12.0 (s, 1H).
A25		1- 에틸 -3-(5-(싸이오펜-2-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.08 (t, J = 7.2, 3H), 3.18 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.25 (m,1H), 7.44 (d, J = 7.6, 1H), 7.55 (d, J = 5.6, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.26, 1H),10.03 (s, 1H),11.87 (s, 1H).
A26		1-메틸-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 2.75 (d, J = 4.5, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.00 (t, J = 7.3, 1H), 7.09 (t, J = 7.8, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).
B1		메틸 6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일카바메이트	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.3, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.73, 1H), 8.45 (d, J = 1.8, 1H), 11.5 (s, broad, 2H).
B2		1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-에틸유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.12 (t, J = 7.2, 3H), 3.23 (m, 2H),3.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 1H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
B3		1-에틸-3-(6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.12 (t, J = 7.2, 3H), 3.23 (m, 2H),3.88 (s, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.9, 1H), 7.44 (d, J = 8.4, 1H), 7.55 (d, J = 12.9, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.17 (s, 1H),11.80 (s, 1H).
B4		1-에틸-3-(6-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.12 (t, J = 7.2, 3H), 3.23 (m, 2H),7.25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.0, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0, 1H), 8.62 (dd, J = 4.6, 1.6, 2H), 10.25 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).
C1		N -(5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-일)아세트아마이드	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 2.21 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.04 (d, J = 8.4, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 8.25 (d, J = 1.2, 1H), 12.25 (s, 1H).
C2		1-(5-(3,4-디메톡시페닐)벤조[d]싸이아졸-2-일)-3-에틸유레아	¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.09 (t, J = 7.1, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 7.26 (d, J = 2.0, 1H), 7.62 (s, 1H),8.15 (s, 1H),10.71 (s, 1H).
C3		1-에틸-3-(5-(피리딘-4-일)벤조[d]싸이아졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, CDCl₃-D₃) δ 1.28 (t, J = 7.2, 3H), 3.44 (m, 2H), 7.51 (d, J = 6.0, 2H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.7, 2H), 7.80 (d, J = 8.4, 1H), 7.98 (d, J = 1.7, 1H), 8.65 (d, J = 5.9, 2H).
C4		1-에틸-3-(5-(2-메톡시페닐l)벤조[d]싸이아졸-2-일)유레아	¹H NMR (300 MHz, CDCl₃-D₃) δ 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.01 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.89 (s, 1H).

<실험예 1> Abl 저해 활성효 측정.

본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 구제적인 화합물에 대한 Abl 저해 활성효에 대한 측정은 아래와 같이 실시하였다.

본 발명에 따른 Abl 저해제의 생물학적, 생화학적 저해효과의 척도를 측정하기 위하여 Reaction Biology Corp.(Malvern, PA,USA)에 의뢰하여 농도에 따른 활성측정을 하였는데 측정된 결과는 아래 [표 2]에 IC₅₀ 값으로 나타내었다.

IC₅₀은 효소 혹은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.

구분	야생형 Abl IC₅₀	돌연변이 Abl (T315I) IC₅₀	구분	야생형 Abl IC₅₀	돌연변이 Abl (T315I) IC₅₀
A8	< 0.1 μM	< 0.1 μM	A25	< 0.1 μM	< 0.1 μM
A9	< 0.1 μM	< 0.1 μM	C2	< 0.1 μM	< 0.1 μM
A14	< 0.1 μM	< 0.1 μM	C3	< 0.1 μM	< 0.1 μM

상기 <실험예 1> 및 [표 2]에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 벤즈이미다졸, 벤조싸이아졸과 이미다조피디린 화합물은 Abl 키나제의 활성을 50% 억제함에 있어서 0.1 μM 이하의 적은 양으로도 야생형 Abl 과 돌연변이 Abl(T315I) 키나제 저해 효과가 있음을 확인할 수 있다.

Claims

하기 [화학식 1]로 표시되는 인돌 유도체:
[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,
상기 X는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, 상기 Y는 질소(N) 또는 황(S)이며(다만, 상기 X가 질소인 경우에 상기 Y는 질소이고, 상기 Y가 황인 경우에 상기 X는 탄소인 것을 특징으로 함),
상기 R₁은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하고,
상기 R₂는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
[구조식 1]

[구조식 2]
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제 1 항에 있어서,
상기 [화학식 1]은 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 35]로 표시되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체:
[화학식 2] [화학식 3]

[화학식 4] [화학식 5]

[화학식 6] [화학식 7]

[화학식 8] [화학식 9]

[화학식 10] [화학식 11]

[화학식 12] [화학식 13]

[화학식 14] [화학식 15]

[화학식 16] [화학식 17]

[화학식 18] [화학식 19]

[화학식 20] [화학식 21]

[화학식 22] [화학식 23]

[화학식 24] [화학식 25]

[화학식 26] [화학식 27]

[화학식 28] [화학식 29]

[화학식 30] [화학식 31]

[화학식 32] [화학식 33]

[화학식 34] [화학식 35]
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