CN112654604B - 7-取代吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

涉及具有式(I)所示的7‑取代吲唑类衍生物或其药学上可接受的盐、及其制备方法，以及它们作为治疗剂，特别是作为IRAK4激酶抑制剂的用途；其中式(I)中的R1，R2，R3，G和W的定义与说明书中的定义相同。

Description

7-取代吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
交叉引用
本申请要求发明名称为“7-取代吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途”于2018年9月6日提交到中国专利局的中国专利申请201811037410.8的优先权，其内容通过引用以整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种新的7-取代吲唑类衍生物，其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为IRAK4抑制剂的用途。
技术背景
白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK-4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。激酶家族的其他成员还包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-M。IRAK-M仅在单核细胞和巨噬细胞中表达，IRAK-1、IRAK-2和IRAK4的表达普遍存在。IRAK4主要由N端保守的死亡结构区域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成。DD区是IRAK4与接头蛋白髓样分化因子初次应答基因88(MyD88)相结合的区域。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝氨酸-苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4的主要功能是通过KD区域将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。IRAK4是白细胞介素-1受体(IL-1R)/Toll样受体(TLR)介导的炎症信号转导通路中游的关键因子，在免疫系统中起关键作用。当白细胞介素-1受体(IL-1R)或者Toll样受体(TLR)与配体结合后，IRAK4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。TLR可以接受来自机体与微生物作用或者内源性物质刺激产生的配体信号，以及这些刺激引发的第一波炎症信号和先天免疫反应信号。TLR在许多疾病中，包括感染和自身炎症性疾病以及人类的许多其他疾病，起着非常重要的作用。像癌症坏死因子-α(TNF-α)和其他主要的细胞因子一样，白细胞介素-1(IL-1)是炎症介导通路中的关键因子，能够传播和放大信号。由于TLR、IL-1R和其他细胞因子受体介导的信号通路有着相互交联的作用，所以TLR和IL-1R炎症通路中游的关键信号因子-IRAK4，在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。
尽管文献报道了多种IRAK4抑制剂，然而目前还没有针对该靶点的药物上市，而进入临床阶段的只有Pfizer Inc的PF-06650833、Bayer AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948。在Pfizer报道的一期临床结果中PF-06650833采用了缓释剂型，这不仅限制了其应用，也增加了药物开发成本。Bayer AG的BAY-1834845和Aurigene的CA-4948尚未有临床结果报道。
已经公开的一系列IRAK4抑制剂的专利，如WO2015104662、WO2016083433、WO201709798等详细描述了6-取代的吲唑类衍生物，然而，现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或适用性等方面仍不能令人满意，仍有必要继续研究和开发新的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂，以满足人们日益增长的医疗和健康需求。
发明内容
本发明人通过大量的化合物筛选意外地发现，下式(I)所示的化合物具有良好的IRAK4酶抑制活性。
因此，在第一个方面，本发明提供了一类式(I)所示的7-取代吲唑类衍生物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐：
Figure GPA0000301127250000041
其中：
R1选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、-NRaRb、氰基、卤代烷基、-CONRARB、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基所取代；
R2选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、烷氧基、氰基、羟基、硝基、-NRaRb、-CONRARB、-SO2RC、卤代烷基、羟基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、-NRaRb、氰基、卤代烷基、氧代基(O＝)、C1-C6烷基、-CORD、-SO2RC、-CONRARB或-SO2NRERF的取代基所取代；
R3选自氰基、烷氧基、卤代烷基、-NRaRb、-CONRARB、-SO2NRERF、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基或杂芳基；其中所述的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、-NRaRb、氰基、卤代烷基、氧代基(O＝)、C1-C6烷基、-CORD、-SO2RC、-CONRARB或-SO2NRERF的取代基所取代；
Ra和Rb独立地选自氢原子、-CORD、-SO2RC、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、-NRaRb、氰基、卤代烷基、-CONRARB或-SO2NRERF的取代基所取代；或者Ra和Rb与其所连接的氮原子形成4到8元具有一个或多个选自氮、氧、硫原子的杂环、稠环或螺环，其中，所述杂环、稠环或螺环任选进一步被一个或多个氧代基(O＝)取代；
RA、RB、RE和RF独立地选自氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或卤代烷基的取代基所取代；
RC和RD独立地选自C1-C6烷基或C3-C8环烷基；其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或卤代烷基的取代基所取代；
W选自共价键、O、NH或-(CH2)n-，其中n为1-4的整数；
G选自共价键或-(CH2)n-，其中n为1-4的整数。
在本发明的一些优选方案中，式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、-NRaRb、氰基、卤代烷基、-CONRARB、C1-C6烷基或杂芳基的取代基所取代；其中，Ra、Rb、RA和RB的定义如式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，式(I)所述化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自以下基团：
Figure GPA0000301127250000061
*代表基团连接至式(I)化合物其余部分的位置。
在本发明的一些优选方案中，式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、烷氧基、氰基、硝基、-NRaRb、-CONRARB、-SO2RC、羟基烷基、杂环烷基、杂芳基，其中，Ra、Rb、RA、RB和RC的定义如式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基或杂环烷基，其中所述的C1-C6烷基或杂环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、-NRaRb、氰基、卤代烷基、氧代基(O＝)、C1-C6烷基、-CORD、-SO2RC、-CONRARB或-SO2NRERF的取代基所取代，其中，RA、RB、RC、RD、RE和RF的定义如式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其为：
Figure GPA0000301127250000062
N-(7-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure GPA0000301127250000063
2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
Figure GPA0000301127250000071
2-(3-羟基-3-甲基丁基)-N，N-二甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)-2H-吲唑-7-甲酰胺；
Figure GPA0000301127250000072
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure GPA0000301127250000073
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure GPA0000301127250000074
N-(7-环丙基-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure GPA0000301127250000081
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure GPA0000301127250000082
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure GPA0000301127250000083
N-(7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；或
Figure GPA0000301127250000084
N-(7-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
进一步，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
另一方面，本发明提供了式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于抑制IRAK4激酶的活性的药物中的用途。
在又一方面，本发明提供了式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症的药物中的用途，其中所述的自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症优选自淋巴瘤、子宫内膜异位症、银屑病、红斑狼疮、多发硬化症或类风湿性关节炎；其中所述的淋巴瘤优选为带有MYD88 L265P突变的原发性中枢神经系统淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C20烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正已基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选为环丙基、环己基。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关规定。C1-C6的烷氧基为优选选择。其实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基等。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氧代基”是指经由双键连接到碳原子上的氧原子(O＝)的基团。
“卤代烷基”是指含有卤素取代的烷基，其中卤素和烷基见本文有关规定。C1-C6的卤代烷基为优选选择。其实施例包括但不限于单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，其实施例包括但不限于苯基、萘基等。
“杂芳基”是指至少含一个杂原子(O、S或N)的5元单环芳烃基、6元单环芳烃基、9双环芳烃基或10元双环芳烃基，其实施例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基等。
“杂环烷基”指是指环烷基中至少一个环碳原子被氮、氧或硫原子替换的结构。环烷基的定义如上文所述，其中4到8元环为优选选择。其实施例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、氮甲基哌啶基、四氢吡喃基、二氧硫代吗啉基、硫代吗啉基等。
“羟基烷基”是指羟基取代的烷基基团。其中，烷基见本文有关规定。其实施例包括但不限于3-羟基-3-甲基丁基、2-羟基丙-2-基、羟基乙基、羟基丁基、羟基环戊基、羟基环己基等形式。
“稠环”是指共用两个原子的由环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中相同或不同的两个构成的环状结构。其中，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基见本文有关规定。其实施例包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并吗啡啉基等。
“螺环”是指共用一个原子的由环烷基或杂环烷基中的相同或不同的两个构成的环状结构。其中，环烷基、杂环烷基见本文有关规定。其实施例包括但不限于5-氮杂螺[2.5]辛烷基，6-氮杂螺[2.5]辛烷基，3-氧杂-9氮杂螺[5.5]十一烷基等。
具体实施方式
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，以下实施例仅用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR化学位移用ppm表示，其中s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的。若提供耦合常数时，其单位为Hz。用作合成本发明的化合物的原料无特殊说明均来源于市售或已知文献的合成路线。其市售厂家来自于上海毕得医药科技有限公司、上海韶远试剂有限公司、上海凌凯医药科技有限公司、南京药石科技股份有限公司、上海浩鸿生物医药科技有限公司；中间体1b参考专利WO2017186700合成得到。
本发明使用以下缩写：
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
THF：四氢呋喃
Hex：正己烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
实施例1
N-(7-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000111
第一步合成4-(7-溴-5-硝基-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丁-2-醇
Figure GPA0000301127250000112
称取1a(2.6g，10mmol)，Cs2CO3(9.78g，3eq)，加入DMF(20mL)，室温搅拌1h后加入1b(9.85g，3eq)，继续反应过夜，TLC检测原料1a消失，加入饱和食盐水(50mL)洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，乙酸乙酯/正己烷洗脱得到1c(2.8g，84％)。
第二步合成4-(5-氨基-7-溴-2H-吲唑-2-基)-2-甲基丁-2-醇
Figure GPA0000301127250000113
称取1c(1.6g，5mmol)、铁粉(2.8g，10eq)和氯化铵(0.82g，3eq)，加入乙醇/水(100mL，体积比4/1)，90℃反应直到原料1c反应完全，硅藻土过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯溶解(100mL)，饱和NaHCO3溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到的1d直接投入下一步反应。
第三步合成N-(7-溴-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000121
称取6-三氟甲基吡啶-2-甲酸(1.15g，6mmol)，用DCM(30mL)溶解，搅拌，加入草酰氯(1.52g，1.2eq)，滴入3滴DMF催化，室温反应直到原料6-三氟甲基吡啶-2-甲酸反应完全，旋除溶剂，再加入DCM溶解再次旋干，反复三次，得到的6-三氟甲基吡啶-2-甲酰氯备用。
将1d(5mmol)溶于40mL二氯甲烷，加入DIEA(1.94g，3eq)，室温下搅拌，将上述制备的6-三氟甲基吡啶-2-甲酰氯溶于10mLDCM滴加到反应中，TLC检测至1d反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱得到1(1.7g，两步反应72％产率)。
LCMS m/z(ESI)：471.1[M+H]+、473.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12(t，J＝7.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，4.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.23(t，J＝7.6Hz，2H)，1.33(s，6H).
实施例2
2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)-2H-吲唑-7-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000122
第一步合成2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基-2H-吲唑-7-羧酸甲酯
Figure GPA0000301127250000123
称取2a(500mg，2.26mmol)，碳酸铯(1.47g，2eq)，加入DMF(10mL)，室温搅拌一小时后加入1b(700mg，1.2eq)，继续反应，TLC检测直到2a消失。加入饱和食盐水(20mL)洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，乙酸乙酯/正己烷洗脱得到2b(500mg，72％)。
第二步合成5-氨基2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-7-羧酸甲酯
Figure GPA0000301127250000131
称取2b(500mg，1.63mmol)、铁粉(454mg，5eq)和氯化铵(44mg，0.5eq)，加入乙醇/水(20mL，体积比5/1)，90℃反应直到2b反应完全，硅藻土过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯溶解(20mL)，饱和NaHCO3溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到的2c直接投入下一步反应。
第三步合成2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)-2H-吲唑-7-羧酸甲酯
Figure GPA0000301127250000132
称取6-三氟甲基吡啶-2-甲酸(467mg，2.4mmol)，用DCM(10mL)溶解，搅拌，加入草酰氯(420mg，2eq)，滴入1滴DMF催化，室温反应直到原料6-三氟甲基吡啶-2-甲酸反应完全，浓缩，再加入DCM溶解再次旋干，反复三次，得到的6-三氟甲基吡啶-2-甲酰氯备用。
将2c(1.6mmol)溶于20mL二氯甲烷，加入DIEA(630mg，3eq)，室温下搅拌，将上述制备的6-三氟甲基吡啶-2-甲酰氯溶于DCM(10mL)滴加到反应中，TLC检测至2c反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱得到2d(600mg，两步反应82％产率)。
第四步合成2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)-2H-吲唑-7-羧酸
Figure GPA0000301127250000141
称取2d(200mg，0.44mmol)和LiOH·H2O(56mg，3eq)，加入四氢呋喃/甲醇/水(5mL，体积比＝4/4/1)，室温下搅拌过夜，TLC检测至2d反应完全，浓缩，加水调节pH至弱酸性，DCM(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到的2e(180mg，93％)直接投入下一步反应。
第五步合成2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)-2H-吲唑-7-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000142
称取2e(50mg，0.11mmol)，HATU(65mg，1.5eq)，NH4Cl(25mg，4eq)，DIEA(60mg，4eq)，加入DMF(3mL)，室温下搅拌过夜，TLC检测至2e反应完全，加入饱和食盐水(10mL)洗涤，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱得到2(40mg，80％)。
LCMS m/z(ESI)：436.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.60-8.53(m，2H)，8.43-8.33(m，3H)，8.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.86(d，J＝2.5Hz，1H)，4.61-4.53(m，3H)，2.13-2.06(m，2H)，1.17(s，6H).
实施例3
2-(3-羟基-3-甲基丁基)-N，N-二甲基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)-2H-吲唑-7-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000143
Figure GPA0000301127250000151
称取2e(50mg，0.11mmol)，HATU(65mg，1.5eq)，二甲胺盐酸盐(19mg，2eq)，DIEA(60mg，4eq)，加入DMF(3mL)，室温下搅拌过夜，TLC检测至2e反应完全，加入饱和食盐水(10mL)洗涤，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱得到3(45mg，85％)。
LCMS m/z(ESI)：464.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.46(d，J＝7.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，4.05-4.47(m，2H)，3.18(s，3H)，2.96(s，3H)，2.18-2.09(m，2H)，1.25(s，6H).
实施例4
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-(1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000152
反应瓶内加入1(50mg，0.1mmol)，4a(60mg，0.3mmol)，特戊酸钾(70mg，0.5mmol)，四三苯基膦钯(60mg，0.05mmol)，二氧六环/水(10mL，体积比4∶1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至1反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱得到4(21mg，45％)。
LCMS m/z(ESI)：459.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50-8.35(m，2H)，8.25(t，J＝8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.59(t，J＝8Hz，2H)，2.21(t，J＝8Hz，2H)，1.27(s，6H).
实施例5
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000161
反应管中加入1(50mg，0.1mmol)，CuI(42mg，2eq)，MeONa溶液(5M甲醇溶液，10eq)，无水二氧六环(5mL)，加热至80℃反应。TLC监测到1反应完全，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和NaCl水溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH∶DCM＝1∶30)得到5(25mg，60％)。
LCMS m/z(ESI)：423.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，8.51(d，J＝8Hz，1H)，8.13(t，J＝8Hz，2H)，7.90-7.85(m，2H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.58(t，J＝8Hz，2H)，4.07(s，3H)，2.22(t，J＝8Hz，2H)，1.30(s，6H).
实施例6
N-(7-环丙基-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000171
反应管内加入1(50mg，0.1mmol)，6a(54mg，0.3mmol)，碳酸钾(70mg，0.5mmol)，四三苯基膦钯(60mg，0.05mmol)，二氧六环/水(10mL，体积比3∶1)作溶剂，100℃反应，TLC检测至1反应完全，降温至室温，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备硅胶板纯化，二氯甲烷/甲醇洗脱得到化合物6(20mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，2H)，4.59(t，J＝7.2Hz，2H)，3.35(t，J＝7.4Hz，2H)，3.02(t，J＝7.4Hz，2H)，2.19(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-1.97(m，1H)，2.00(s，6H).
实施例7
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000172
Figure GPA0000301127250000181
称取3M MeMgCl(2.2mL，10eq)，LiCl(282mg，10eq)，加入无水THF(5mL)室温搅拌。将2d(300mg，0.66mmol)溶于无水THF(5mL)，在冰浴下缓慢加到上述格氏试剂中，TLC检测至2d反应完全，加入饱和NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取两次，饱和食盐水(10mL)洗涤有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱得到7(270mg，90％)。
LCMS m/z(ESI)：451.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.50-8.32(m，3H)，8.22(d，J＝1.8Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.16(s，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，2H)，5.18(s，1H)，4.52(s，1H)，4.88(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05(t，J＝8.0Hz，2H)，1.70(s，6H)，1.15(s，6H).
实施例8
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000182
第一步合成2-(7-溴-5-硝基-2H-吲唑-2-基)-N，N-二甲基乙-1-胺
Figure GPA0000301127250000183
反应管中加入1a(500mg，2.10mmol)，8a(957mg，3eq)，碳酸铯(2.05g，3eq)，再加入DMF(20mL)，加热至90℃反应。TLC监测直到1a反应完全，加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaCl水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)得到8b(180mg，28％)。
第二步合成7-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-5-胺
Figure GPA0000301127250000191
烧瓶中加入8b(100mg，0.32mmol)、还原铁粉(180mg，10eq)、氯化铵(52mg，0.5eq)、乙醇(18mL)和水(2mL)，加热至90℃反应。TLC监测直到8b反应完全，浓缩，加入乙酸乙酯100mL溶解，用饱和NaCl水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥得8c(60mg，67％)。
第三步合成N-(7-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000192
反应管中加入6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(100mg，0.52mmol)，加入DCM(15mL)溶解，再加入草酰氯(263mg，2.10mmol)，加入一滴DMF催化，室温反应30min，旋除DCM和草酰氯，再加入DCM溶解再次旋干，反复三次，备用。
称取8c(50mg，0.18mmol)，TEA(90mg，5eq)，加入DCM(20mL)溶解，将上述制备的6-三氟甲基吡啶-2-甲酰氯用DCM(10mL)溶解，缓慢加入到反应中，TLC监测直到8c反应完全，用饱和NaCl水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)得化合物8d(50mg，63％)。
第四步合成N-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000193
反应管中加入8d(50mg，0.11mmol)，CuI(42mg，2eq)，MeONa溶液(5M甲醇溶液，5eq)，无水二氧六环(10mL)，加热至90℃反应。TLC监测直到8d反应完全，加入50mL乙酸乙酯稀释，用饱和NaCl水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)得化合物8(30mg，68％)。
LCMS m/z(ESI)：408.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.52(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.86(s，1H)，4.52(t，J＝6.8Hz，2H)，4.08(s，3H)，2.93(t，J＝6.8Hz，2H)，2.31(s，6H).
实施例9
N-(7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000201
第一步合成7-溴-5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑
Figure GPA0000301127250000202
反应瓶中加入1a(500mg，2.10mmol)，9a(509mg，1.5eq)，碳酸铯(3.04g，3eq)和DMF(20mL)，加热至90℃反应。TLC监测直到原料1a反应完全，加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaCl水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)，得化合物9b(350mg，52％)。
第二步合成7-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-氨基
Figure GPA0000301127250000203
反应瓶中加入9b(350mg，1.45mmol)，还原铁粉(817mg，10eq)，氯化铵(235mg，0.5eq)，乙醇(18mL)，水(2mL)，加热至90℃反应。TLC监测直到原料9b反应完全，浓缩后加入乙酸乙酯100mL，用饱和NaCl水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物9c(285mg，90％)，直接投入下一步反应。
第三步合成N-(7-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000211
反应瓶中加入6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(555mg，2.91mmol)，加入DCM(15mL)溶解，再加入草酰氯(550mg，4.36mmol)，加入一滴DMF催化，室温反应30min，旋除DCM和草酰氯，再加入DCM溶解再次旋干，反复三次，备用。
称取9c(285mg，0.97mmol)，TEA(488mg，5eq)，加入DCM(20mL)溶解，将上述制备的6-三氟甲基吡啶-2-甲酰氯用DCM(10mL)溶解，缓慢加入到反应中，TLC监测直到9c反应完全，用饱和NaCl水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)，得化合物9d(270mg，60％)。
第三步合成N-(7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000212
反应管中加入9d(100mg，0.21mmol)，CuI(82mg，2eq)，MeONa溶液(5M甲醇溶液，5eq)，无水二氧六环(10mL)，加热至90℃反应。TLC监测直到原料9d反应完全，加入乙酸乙酯50mL，用饱和NaCl水溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)，得化合物9(62mg，69％)。
LCMS m/z(ESI)：421.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.52(d，J＝7.9Hz，1H)，8.13(t，J＝7.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.85(s，1H)，4.74-4.62(m，1H)，4.20-4.11(m，2H)，4.08(s，3H)，3.63-3.55(m，2H)，2.31-2.20(m，4H).
实施例10
N-(7-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000221
第一步合成4-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA0000301127250000222
称取原料10a(10g，51.5mmol)溶于150mL二氯甲烷中，加入三乙胺(10.5g，102.9mmol)及DMAP(0.3g，2.6mmol)。室温搅拌下滴加溶于二氯甲烷的4-甲苯磺酰氯(14.7g，77.3mmol)。室温下反应，TLC监测至原料反应完。反应液用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水Na2SO4干燥，旋干后硅胶柱纯化(Hex∶EA＝5∶1)，得化合物10b(14.3g，80％)。
第二步合成4-(7-溴-5硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA0000301127250000223
称取原料1a(3g，12.4mmol)溶于50mL DMF中，加入Cs2CO3(8g，24.8mmol)，加热至70℃，将10b(6.5g，18.6mmol)溶于DMF中滴加到反应液中，70℃反应，TLC监测至原料1a反应完。加入150mLEA，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水Na2SO4干燥，旋干后硅胶柱纯化(Hex∶EA＝3∶1)，得化合物10c(2.1g，40％)。
第三步合成4-(5-氨基-7-溴-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA0000301127250000224
称取原料10c(400mg，0.94mmol)、铁粉(265mg，5eq)和氯化铵(25mg，0.5eq)，加入乙醇/水(20mL，体积比5/1)，90℃反应直到原料10c反应完全，硅藻土过滤，旋干滤液，乙酸乙酯溶解(20mL)，饱和NaHCO3溶液(10mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋除溶剂后得到10d直接投入下一步反应。
第四步合成4-(7-溴-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA0000301127250000231
称取6-三氟甲基吡啶甲酸(220mg，1.13mmol)，用DCM(10mL)溶解，搅拌，加入草酰氯(290mg，2eq)，滴入1滴DMF催化，室温反应直到原料6-三氟甲基吡啶甲酸反应完全，旋除溶剂，再加入DCM溶解再次旋干，反复三次，得到的酰氯备用。
将10d(0.94mmol)溶于20mL二氯甲烷，加入DIEA(440mg，3eq)，室温下搅拌，将上述制备的酰氯溶于10mL DCM滴加到反应中，TLC检测至原料10d反应完全，加入饱和NaHCO3溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇洗脱分离出产物(430mg，两步反应80％)。
第五步合成4-(7-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA0000301127250000232
在50mL反应管中加入原料10e(430mg，0.75mmol)，CuI(2eq)，CH3ONa溶液(5M甲醇溶液，10eq)，无水二氧六环(25mL)，加热至110℃反应。TLC监测至原料10e反应完全，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和NaCl水溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后旋除溶剂，硅胶柱纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)，得化合物10f(300mg，77％)。
第六步合成N-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
Figure GPA0000301127250000241
反应瓶内加入10f(350mg，0.67mmol)，4M dioxane/HCl(20mL)，室温反应，TLC检测至原料反应完全，减压除去溶剂，30℃真空干燥，得到10g(280mg，91％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.86(s，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.32(s，1H)，3.78-3.58(m，6H)，3.27(t，J＝12.4Hz，2H)，2.41-2.20(m，4H)。
第七步合成N-(7-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA0000301127250000242
100mL单口瓶内加入10g(40mg，0.08mmol)，5mL甲醛水溶液，冰醋酸0.5mL，乙腈0.5mL，60℃反应2小时后冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(5.0eq)，TLC检测至原料反应完全，减压旋出溶剂，加入饱和NaHCO3溶液(10mL×2)洗涤，乙酸乙酯10mL×2萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，爬大板分离出10(28mg，75％)。
LCMS m/z(ESI)：434.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，8.50(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.84(s，1H)，4.54-4.42(m，1H)，4.07(s，3H)，3.14-3.01(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36-2.14(m，6H)。
生物学评价
IRAK4激酶活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对IRAK4激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的
Figure GPA0000301127250000252
KinEASE-STK S1丝/苏氨酸激酶试剂盒，通过测定生物素化的多肽底物磷酸化程度，以均相时间分辨荧光技术(HTRF)进行测定。
详细方法参考试剂盒说明书，将实验流程简述如下：将本发明中的化合物先溶解于DMSO中，终浓度为10mM。接着以试剂盒中提供的缓冲液进行等梯度稀释，使受试化合物在反应体系中的终浓度范围为16000nM～0.008nM，DMSO的终浓度小于2％。
测试的三磷酸腺苷(ATP)浓度为预先测定的对应ATP Km值(300μM)。将化合物、激酶、生物素化的多肽底物和ATP在37℃下孵育进行激酶反应1h，随后向反应体系中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化丝/苏氨酸抗体和偶联有修饰化的XL665链霉亲和素以终止反应，在室温下孵育1h。孵育结束后，在酶标仪FLUOstar Omega上，以HTRF模式在激发波长为337nm的条件下，读取各孔在发射波长为615nm和665nm的荧光强度，使用公式Ratio＝(665nm/615nm)×104算出Ratio值。通过与对照组荧光强度比值进行对比，计算化合物在各浓度下的抑制率，进而通过GraphPad Prism5以对数浓度-抑制率进行非线性曲线拟合，计算化合物的IC50值，见下表1。
表1本发明化合物对IRAK4激酶抑制活性的IC50值
化合物 IC50(nM)
4 2.4nM
5 8.3nM
10 5.7nM
对照化合物BAY-1834845 8.6nM
对照化合物BAY-1834845结构式如下：
Figure GPA0000301127250000251
从表1可以看出，本发明化合物对IRAK4酶具有良好的抑制作用。化合物4的IRAK4酶抑制活性IC50为2.4nM，与对照化合物BAY-1834845(WO2016083433实施例11)相比，显示出了更优异的IRAK4酶抑制活性，而化合物5和10具有与对照化合物BAY-1834845相当的IRAK4酶抑制活性。
溶解度测试
以下方法用于测定本发明优选化合物在磷酸缓冲盐溶液(PBS，pH7.4)中的溶解度。
称量1.5mg受试化合物，加入PBS，配制成理论浓度为2mg/mL的试液，超声10min，室温下旋转托盘旋转放置至少8h，旋转处理结束后，超声10min，13000rpm离心15min。轻取100μL上清液转移至0.6mL新管，旋转润洗5min。取500μL上清至润洗过的0.6mL管中，13000rpm离心15min，取上清液(或稀释)用LC-UV进样分析。样品浓度采用拟合标线定量(3点)。
表2本发明化合物在磷酸缓冲盐溶液(PBS，pH7.4)中的溶解度
化合物 溶解度(uM)
5 692uM
10 74.7uM
对照化合物BAY-1834845 6.7uM
从表2可以看出，本发明的优选化合物5和10在磷酸缓冲盐溶液(PBS，PH7.4)中的溶解度分别为692uM和74.7uM，与对照化合物BAY-1834845(WO2016083433实施例11)6.7uM的溶解度相比，具有更优异的溶解度，这对于后续口服剂型的开发具有更大的便利性和优势。
我们创新性使用的7-取代吲唑类衍生物作为一种新的骨架分子，与BAY-1834845的6-取代吲唑衍生物骨架不同，进一步拓展了吲唑衍生物的应用。因此，本发明的化合物有望用于IRAK4抑制剂及其相关疾病的治疗。

Claims (5)

1.如下结构所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其为：
Figure FDA0004119102030000011
N-(2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
Figure FDA0004119102030000012
N-(7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；或
Figure FDA0004119102030000013
N-(7-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
2.一种药物组合物，含有有效剂量的根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述的药物组合物在制备用于抑制IRAK4激酶的活性的药物中的用途。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求2所述的药物组合物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症的药物中的用途，其中所述的自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症选自淋巴瘤、子宫内膜异位症、银屑病、红斑狼疮、多发硬化症或类风湿性关节炎。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的淋巴瘤为带有MYD88 L265P突变的原发性中枢神经系统淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
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