KR20160058188A - Ｂｔｋ의 치환된 니코틴이미드 저해제 및 그의 제조 방법 및 암, 염증 및 자가면역 질환에의 용도 - Google Patents

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Abstract

하기에 나타내고 정의된, 화학식 I의 화합물:
Figure pct00160

I
및 약학적으로 허용가능한 염, 합성, 중간체, 제제, 및 브루톤 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase: BTK)에 의해 적어도 부분적으로 매개된 암, 염증, 및 자가면역 질환을 포함한 질환을 치료하는 방법.

Description

ＢＴＫ의 치환된 니코틴이미드 저해제 및 그의 제조 방법 및 암, 염증 및 자가면역 질환에의 용도{SUBSTITUTED NICOTINIMIDE INHIBITORS OF BTK AND THEIR PREPARATION AND USE IN THE TREATMENT OF CANCER, INFLAMMATION AND AUTOIMMUNE DISEASE}
관련된 출원에 대한 교차 -참조
본원은 2013년 9월 30일자로 출원된 명칭 "키나제 저해 화합물"의 미국 가출원 61/884,958, 및 2013년 10월 16일자로 출원된 명칭 "방향성 아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 의약에의 그의 용도"의 중국 특허 출원 201310485048.1에 대해 우선권을 주장한다. 상기 참조된 출원 각각의 전체 내용은 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
본 발명은 화학적 화합물, 이 화합물을 포함한 약학적 조성물, 및 질환의 치료에의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 암, 염증 및 자가면역 질환을 포함하는 브루톤 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase: BTK)에 의해 매개된 질환의 치료에 유용한 티로신 키나제의 비가역적 저해제로서 치환된 니코틴이미드의 용도에 관한 것이다.
BTK는 B-계통 림프구 세포의 생존, 활성화, 증식, 및 분화를 조절하는 복합 신호-전달 경로에 역할을 담당하는 Tec 패밀리 비-수용체 단백질 키나제이다. BTK는 몇몇 B-계통 림프구 악성 종양에서 과발현되고 활성이 있다. BTK는 B-세포 전구체(B-cell Precursor: BCP)-급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia: ALL), 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia: CLL), 및 비-호치킨 림프종(Non-Hodgkin's Lymphoma: NHL)에 걸린 사람의 악성 종양 세포에서 발현된다. BTK는 신호전달체 및 전사 5의 활성화제(Signal Transducer and Activator of Transcription 5: STAT5) 단백질, 포스파티딜이노시톨(Phosphatidylinositol: PI), 3-키나제/AKT/라파미신의 포유동물 표적(Mammalian Target of Rapamycin: mTOR) 경로, 및 핵 인자 카파 B(Nuclear Factor kappa B: NF-kB)를 포함한, 항-세포자살성(anti-apoptotic) 신호전달 분자 및 네트워크의 상류 활성화제이다. D'Cruz, Osmond J., OncoTargets and Therapy 2013: 6, 161-176.
데 만(De Man) 등의 PCT/CN2012/000971은 BTK가 B 세포와 림프구 세포에서 발현되고, 및 B-세포 항원 수용체(B-cell antigen Receptor: BCR) 신호전달 경로에서 말단(terminal) 효소임을 기재한다. 사람 BTK의 돌연변이는 X-연관 무감마글루불린혈증(X-Linked Agammaglobulinemia: XLA)으로 이어지고, 이것은 성숙한 B 세포를 생성하는 데 실패하여 혈청 중 감소된 면역글로불린으로 이어지는 것에 관련된 면역결핍증 질환이다. BTK는 그러므로 자가면역 질환에서 자가-항체의 생산의 조절에 원인이 된다(implicated). 또한, BTK는 BCR 경로에서 BTK의 위치로 인해 B 세포에 의한 염증촉진성(pro-inflammatory) 사이토카인 및 케모카인의 생산을 특징으로 하는 자가면역 질환의 치료에 역할을 담당할 수 있다. BTK 저해제는 B 세포의 증식 및 세포자살의 조절에서 BTK의 수반으로 인해 B 세포 림프종의 치료에 사용될 수 있다. BTK의 저해는 만성적 활성 BCR 신호전달로 인해 B 세포 림프종에 대해 특히 적절하다. Davis et al., Nature, 463 (2010), 88-94.
적응성 면역(Adaptive immune) 반응은 B 림프구 활성화를 수반할 수 있고 B 림프구 활성화의 부재는 자가면역 질환의 표시이다. 항-20 치료요법인 리툭시맙(Rituximab)으로 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis: RA)의 치료법은 B 세포 치료요법이 유효함을 입증한다. 추가적으로, 리툭시맙으로의 치료법은 재발 완화성 다발성 경화증(Relapsing Remitting Multiple Sclerosis: RRMS) 및 전신 홍반 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus: SLE) 환자에서 질환 증상을 개선하는 것으로 보여지고 있다. 따라서, B 세포 면역을 표적으로 하는 것은 자가면역 질환의 치료법에 유효하다.
요약
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 치환된 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물, 상기 화합물, 이의 중간체, 약학적 조성물 및 제제의 제조 방법, 및 이것으로 암, 염증, 및 자가면역 질환을 포함한 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 하기에 제공되고 본 명세서에서 더 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00001
I
일부 양상에서, 본 발명의 화합물은 브루톤 티로신 키나제(BTK)를 포함한, 키나제의 비가역절 저해제이다. 일부 양상에서, 본 발명의 화합물은 BTK의 선택적 저해제이다.
일부 양상에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 BTK에 의해 적어도 부분적으로 매개된 암, 염증을 야기하는 질병, 및 자가면역 질환을 단독 또는 기타 치료요법과 조합 요법으로 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 단백질 키나제의 저해제로서 유용하다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제(BTK)의 저해제로서 유효하다. 일부 양상에서, 상기 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물(prodrug)을 포함한다:
Figure pct00002
I
화학식 중,
A는 C3- 12시클로알킬, C3- 12헤테로시클로알킬, C3- 12아릴, 또는 C3- 12헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G1 치환기로 치환되고;
B1은 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G2 치환기로 치환되고;
B2는 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G3 치환기로 치환되고;
L1은 -C0- 2알킬-, -CR5R6-, -C0- 3알킬(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R5)S(O)m1-, 또는 -S(O)m1N(R5)-로부터 선택되고;
L2는 -C0- 4알킬-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, 또는 -N(R7)S(O)m2-로부터 선택되고;
X는 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G4 치환기로 치환되고;
Y는 -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3-, 또는 -N(R8)S(O)m3-로부터 선택되고;
R1은 -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1- 4알키닐, OR9, S(O)m4R9R10, 또는 -CN으로부터 선택되고;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -CN, 할로, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G5 치환기로 치환되고;
R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0-12 알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G6 치환기로 치환되고;
G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, -CD3, -OCD3, 할로, -CN, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0-3알킬, -PO(OR11)2, -PO(OR11)R12, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C0- 6알킬OR11, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11, 및 -NR11S(O)m5R12 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 Q1 치환기로 선택적으로 치환되고;
Q1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -CD3, -OCD3, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR14)2, -PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C0- 6알킬OR14, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)n1C(O)R14, -(CR15R16)n1C(O)OR14, -(CR15R16)n1C(O)NR14R17, -(CR15R16)n1S(O)m6NR14R17, -(CR15R16)n1NR14R17, -(CR15R16)n1OR14, -(CR15R16)n1S(O)m6R14, -NR16C(O)NR14R15, 및 -NR16S(O)m6NR14R15 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 E1 치환기로 선택적으로 치환되고;
E1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -옥소-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR18)2, -PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C0-12 알킬OR18, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C0- 12알킬C(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19, -(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R20)n2C(O)NR18R21, -(CR19R20)n2S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R20)n2OR18, -(CR19R20)n2S(O)m7R18, -NR20C(O)NR18R19, 및 -NR20S(O)m7NR18R19 치환기 중 하나 이상으로부터 선택되고;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬-, C3- 8시클로알킬-C0- 6알킬-, C3- 8헤테로시클로알킬-C0- 6알킬-, 아릴-C0- 6알킬-, 아릴-C3-8시클로알킬-, 아릴-C3- 8헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C1- 6알킬-, 헤테로아릴-C3-8시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 8헤테로시클로알킬-로부터 선택되고;
R3 및 R4는 부착되는 탄소 원자와 함께 3 내지 12 원(membered)의 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 O, N, 또는 S(O)m8로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 것이고;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1, 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택된다.
화학식 I의 일부 양상에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 화학식 Ia를 갖는, 화학식 I의 아종(subgenus)이다:
Figure pct00003
Ia
화학식 중,
B1은 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G2 치환기로 치환되고;
B2는 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G3 치환기로 치환되고;
L1은 -C0- 2알킬-, -CR5R6-, -C0- 3알킬(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R5)S(O)m1-, 또는 -S(O)m1N(R5)-로부터 선택되고;
L2는 -C0- 4알킬-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, 또는 -N(R7)S(O)m2-로부터 선택되고;
X는 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G4 치환기로 치환되고;
Y는 -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3-, 또는 -N(R8)S(O)m3-로부터 선택되고;
Z1은 (CRa)0-1이고;
Z2는 CRb, NRb, O, 또는 S로부터 선택되고;
Z3은 C 또는 N으로부터 선택되고;
Z4는 CRc, NRc, O, 또는 S로부터 선택되고;
R1은 -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1- 4알키닐, OR9, S(O)m4R9R10, 또는 -CN으로부터 선택되고;
R2, R3, R4, Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -CN, 할로, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G5 치환기로 치환되고;
R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G6 치환기로 치환되고;
G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, -CD3, -OCD3, 할로, -CN, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0-3알킬, -PO(OR11)2, -PO(OR11)R12, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C0- 6알킬OR11, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11, 및 -NR11S(O)m5R12 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 Q1 치환기로 선택적으로 치환되고;
Q1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -CD3, -OCD3, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR14)2, -PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C0- 6알킬OR14, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, C3-12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)n1C(O)R14, -(CR15R16)n1C(O)OR14, -(CR15R16)n1C(O)NR14R17, -(CR15R16)n1S(O)m6NR14R17, -(CR15R16)n1NR14R17, -(CR15R16)n1OR14, -(CR15R16)n1S(O)m6R14, -NR16C(O)NR14R15, 및 -NR16S(O)m6NR14R15 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 E1 치환기로 선택적으로 치환되고;
E1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -옥소-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR18)2, -PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C0- 12알킬OR18, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3-12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C0- 12알킬C(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19, -(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R20)n2C(O)NR18R21, -(CR19R20)n2S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R20)n2OR18, -(CR19R20)n2S(O)m7R18, -NR20C(O)NR18R19, 및 -NR20S(O)m7NR18R19 치환기 중 하나 이상으로부터 선택되고;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬-, C3- 8시클로알킬-C0- 6알킬-, C3- 8헤테로시클로알킬-C0- 6알킬-, 아릴-C0- 6알킬-, 아릴-C3-8시클로알킬-, 아릴-C3- 8헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C1- 6알킬-, 헤테로아릴-C3-8시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3-8헤테로시클로알킬-로부터 선택되고;
R3 및 R4는 부착되는 탄소 원자와 함께 3 내지 12 원의 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 O, N, 또는 S(O)m8로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 것이고;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1, 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택된다.
화학식 I의 일부 양상에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib 내지 Ii 중 하나로부터 선택된 화학식 I의 아종인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다:
Figure pct00004
,
Ib
Figure pct00005
,
Ic
Figure pct00006
,
Id
Figure pct00007
,
Ie
Figure pct00008
,
If
Figure pct00009
,
Ig
Figure pct00010
, 및
Ih
Figure pct00011
,
Ii,
화학식 중,
B1은 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G2 치환기로 치환되고;
B2는 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G3 치환기로 치환되고;
L1은 -C0- 2알킬-, -CR5R6-, -C0- 3알킬(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R5)S(O)m1-, 또는 -S(O)m1N(R5)-로부터 선택되고;
L2는 -C0- 4알킬-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, 또는 -N(R7)S(O)m2-로부터 선택되고;
X는 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G4 치환기로 치환되고;
Y는 -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3-, 또는 -N(R8)S(O)m3-로부터 선택되고;
R1은 -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1- 4알키닐, OR9, S(O)m4R9R10, 또는 -CN으로부터 선택되고;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -CN, 할로, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G5 치환기로 치환되고;
R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G6 치환기로 치환되고;
G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, -CD3, -OCD3, 할로, -CN, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0-3알킬, -PO(OR11)2, -PO(OR11)R12, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C0- 6알킬OR11, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11, 및 -NR11S(O)m5R12 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 Q1 치환기로 선택적으로 치환되고;
Q1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -CD3, -OCD3, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR14)2, -PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C0- 6알킬OR14, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)n1C(O)R14, -(CR15R16)n1C(O)OR14, -(CR15R16)n1C(O)NR14R17, -(CR15R16)n1S(O)m6NR14R17, -(CR15R16)n1NR14R17, -(CR15R16)n1OR14, -(CR15R16)n1S(O)m6R14, -NR16C(O)NR14R15, 및 -NR16S(O)m6NR14R15 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 E1 치환기로 선택적으로 치환되고;
E1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -옥소-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR18)2, -PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C0- 12알킬OR18, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C0- 12알킬C(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19, -(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R20)n2C(O)NR18R21, -(CR19R20)n2S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R20)n2OR18, -(CR19R20)n2S(O)m7R18, -NR20C(O)NR18R19, 및 -NR20S(O)m7NR18R19 치환기 중 하나 이상으로부터 선택되고;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬-, C3- 8시클로알킬-C0- 6알킬-, C3- 8헤테로시클로알킬-C0- 6알킬-, 아릴-C0- 6알킬-, 아릴-C3-8시클로알킬-, 아릴-C3- 8헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C1- 6알킬-, 헤테로아릴-C3-8시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3-8헤테로시클로알킬-로부터 선택되고;
R3 및 R4는 부착되는 탄소 원자와 함께 3 내지 12 원의 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 O, N, 또는 S(O)m8로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 것이고;
m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1, 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, B1은 C4- 8시클로알킬-C0- 12알킬-, C4-8헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, C4- 8아릴-C0- 12알킬-, 또는 C4- 8헤테로아릴-C0- 12알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G2 치환기로 치환된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, B2는 C4- 8시클로알킬-C0- 12알킬-, C4-8헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, C4- 8아릴-C0- 12알킬-, 또는 C4- 8헤테로아릴-C0- 12알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G3 치환기로 치환된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, L1은 -C0- 2알킬-, -CR5R6-, -C0- 3알킬(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -O-, 또는 -S(O)m1-로부터 선택된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, L1은 -C0- 2알킬-, -CR5R6-, -C1- 2알킬(R5)(OH)-, -C(O)-, -CF2-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -O-, 또는 -S(O)m1-로부터 선택된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, 상기 L2는 -C0- 2알킬-, -C(O)-, 또는 -N(R7)-로부터 선택된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, X는 C4- 8시클로알킬-C0- 12알킬-, C4-8헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, C4- 8아릴-C0- 12알킬-, 또는 C4- 8헤테로아릴-C0- 12알킬-로부터 선택된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, Y는 -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, 또는 -S(O)m3-로부터 선택된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, R1은 -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1-4알키닐, 또는 -CN으로부터 선택된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -CN, 할로, C3- 6시클로알킬-C0- 12알킬-, 또는 C3- 6헤테로시클로알킬-C0-12알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G5 치환기로 치환된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, 상기 G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, -CD3, -OCD3, 할로, -CN, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0- 3알킬, -PO(OR11)2, -PO(OR11)R12, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C0- 6알킬OR11, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11, 및 -NR11S(O)m5R12 중 하나 내지 셋으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 Q1 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, 및 Ia 내지 Ii의 일부 구체예에서, G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, -CD3, -OCD3, 할로, -CN, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0- 3알킬, -PO(OR11)2, -PO(OR11)R12, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3-12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C0- 6알킬OR11, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11, 및 -NR11S(O)m5R12 중 하나 내지 둘로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 Q1 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 하나 이상의 약학적 담체와 함께 또는 포함하지 않고 제제화된 약학적 조성물을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 염을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 암, 만성 염증, 및 자가면역 질환 중 하나 이상의 치료 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 암, 만성 염증, 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 티로신 키나제 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 티로신 키나제를 비가역적으로 저해하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 BTK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, BTK를 비가역적으로 저해하는 방법을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 치료학적 유효량의 하나 이상의 BTK 저해제을 함유하는 조성물을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이론에 얽매이지 않고, 다양한 조혈 세포 기능, 예를 들어, B-세포 수용체 활성화에서 BTK 신호전달에 의해 수행된 다양한 역할들은, 소분자 BTK 저해제가 예를 들어, 자가면역 질환, 헤테로면역 질병 또는 질환, 감염성 질환, 암 (예, B-세포 증식성 장애), 및 혈전색전성 장애를 포함한 조혈 계통의 많은 세포 유형에 의해 발병되거나 또는 발병하는 다양한 질환의 위험을 감소시키거나 또는 치료하는데 유용하다는 것을 제안한다. 또한, 본 명세서에 기재된 상기 BTK 제해제 화합물은 상기 저해제와 공유결합들 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)를 가짐으로써 BTK와 상동성을 공유하는 기타 티로신 키나제의 작은 하위집단을 저해하는데 이용될 수 있다. 따라서, BTK 이외 다른 티로신 키나제의 하위집단은 다수의 건강 질병에서 치료적 표적으로서 유용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법은 자가면역 질환을 치료하는데 이용할 수 있고, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸(Still)병, 아동 관절염, 루푸스, 당뇨 (I 형 및 II 형), 중증 근무력증, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 오르드(Ord) 갑상선염, 그레이브스(Graves) 질환, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 다발성 경화증, 길랑바레(Guillain-Barre) 증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨(Addison) 질환, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성소화 장애증(coeliac disease), 굿파스처(Goodpasture) 증후군, 특발성 혈소판 감소증 자반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담증성 간경변, 타카야수(Takayasu) 동맥염, 측두 동맥염, 온난(warm) 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너(Wegener) 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트(Behcet) 질환, 만성 피로, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 피부경화증, 및 외음부통증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법은 헤테로면역 증상 또는 질환을 치료하는데 이용할 수 있고, 상기 헤테로면역 증상 또는 질환은 이식편대숙주질환(graft versus host disease), 이식, 수혈, 아나필락시스(anaphylaxis), 알레르기 (예, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 집먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 악부(cockroach calyx)에 대한 알레르기), I 형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 및 아토피성 피부염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법은 염증성 질환을 치료하는데 이용할 수 있고, 상기 염증성 질환은 천식, 염증성 장 질환, 충수염, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부관환염, 근막염, 결합조직염, 위염, 위장염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 뇌수막염, 척수염 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염(otitis), 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 간질성폐렴, 페렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염(salpingitis), 부비동염, 구내염, 건막염, 건염, 편도염, 포도막염(uveitis), 질염, 혈관염, 및 외음염(vulvitis)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법은 암, 예를 들어, B-세포 증식성 장애를 치료하는데 이용할 수 있고, 상기 암은 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈성, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 고분자글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 비장 가장자리 구역 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 외부결절성 가장자리 구역 B 세포 림프종, 결절 가장자리 구역 B 세포 림프종, 맨틀 세포(mantle cell) 림프종, 종격 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 1차 분출(primary effusion) 림프종, 버킷(burkitt) 림프종/백혈병, 및 림프종양 육아종증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법은 혈전색전성 장애를 치료하는데 이용할 수 있고, 상기 혈전색전성 장애는 심근 경색(myocardial infarct), 협심증(불안정 협심장 포함), 혈관성형술 또는 대동맥관성 우회수술 후 재폐색 또는 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐쇄성 장애, 폐색전증, 및 심부정맥 혈전증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 사항은 필요로 하는 개인에게 혈액학적 악성종양을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 혈액학적 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 소 림프구성 림프종 (small lymphocytic lymphoma: SLL), 고위험 CLL, 또는 비-CLL/SLL 림프종이다. 일부 구체예에서, 상기 혈액학적 악성종양은 소포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL), 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 고분자글로불린혈증, 다발성 골수종, 가장자리 구역 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고도 B 세포 림프종, 또는 외부결절성 가장자리 구역 B 세포 림프종이다. 일부 구체예에서, 상기 혈액학적 악성종양은 급성 또는 만성 골수성 (또는 골수) 백혈병, 골수이형성 증후군, 또는 급성 림프구성 백혈병이다. 일부 구체예에서, 상기 혈액학적 악성종양은 재발성 또는 난치성 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 재발성 또는 난치성 맨틀 세포 림프종, 재발성 또는 난치성 소포성 림프종, 재발성 또는 난치성 CLL; 재발성 또는 난치성 SLL; 재발성 또는 난치성 다발성 골수종이다. 일부 구체예에서, 상기 혈액학적 악성종양은 고위험으로 분류되는 혈액학적 악성종양이다. 일부 구체예에서, 상기 혈액학적 악성종양은 고위험 CLL 또는 SLL이다.
B-세포 림프증식성 장애 (B-cell lymphoproliferative disorder: BCLD)는 혈액의 신생물이고, 그 중에서도, 비-호치킨 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병을 포괄한다. BCLD는 림프 조직 (림프종의 경우) 또는 골수 (백혈병 및 골수종의 경우) 중 어느 하나에서 기원할 수 있고, 및 이들은 모두 림프구 또는 백혈구의 비제어 성장과 관련된다. BCLD의 많은 아형, 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia: CLL) 및 비-호치킨 림프종 (non-Hodgkin lymphoma: NHL)이 있다. BCLD의 질병의 병과 및 치료법은 BCLD 아형에 의존적이다; 그러나, 각 아형 내라도, 임상적 제시(presentation), 형태학적 외형, 및 치료요법에 대한 반응은 이질적이다.
악성종양 림프종은 림프구 조직 내에 우세하게 상주하는 세포의 신생성 변형이다. 악성종양 림프종의 두 그룹은 호치킨 림프종 및 비-호치킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma: NHL)이다. 림프종의 유형 둘다 세망내피계 조직에 침투한다. 그러나, 이들은 신생성 세포의 기원, 질환의 부위, 전신성 징후의 존재, 및 치료법에 대한 반응이 다르다 (FFreedman et al., "Non-Hodgkin's Lymphomas" Chapter 134, Cancer Medicine, (American Cancer Society의 승인된 발표, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003).
본 명세서에 기재된 사항은 필요로 하는 개인에게 비-호치킨 림프종을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 더 기재된 사항은 필요로 하는 개인에게 재발성 또는 난치성 비-호치킨 림프종을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 비-호치킨 림프종은 재발성 또는 난치성 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 재발성 또는 난치성 맨틀 세포 림프종, 또는 재발성 또는 난치성 소포성 림프종이다.
비-호치킨 림프종 (NHL)은 우세하게 B-세포 기원인 악성 종양의 광범위 그룹이다. NHL은 림프계 예를 들어 비장, 림프절 또는 편도선과 연관된 임의의 기관에서 발병할 수 있고 임의의 연령에서 발생할 수 있다. NHL은 증대된 림프절, 발열, 및 체중 감소에 의해 흔히 표시된다. NHL은 B-세포 또는 T-세포 NHL 중 어느 하나로 분류된다. 림프증식성 장애와 관련된 림프종 그 다음의 골수 또는 줄기 세포 이식은 대체로 B-세포 NHL이다. 작업 제제 분류 체계(Working Formulation classification scheme)에서, NHL은 그의 자연사 덕분에 경도-, 중등도-, 및 고도 카테고리로 나뉘었다(The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project," Cancer 49 (1982):2112-2135 참조). 상기 경도 림프종은 5 내지 10 년의 중앙값 생존을 갖는, 지연성(indolent)이다 (Horning and Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471-1475). 화학적치료요법이 지연성 림프종의 대다수에서 관해(remissions)을 유도할 수 있음에도 불구하고, 치유가 드물고 및 대부분의 환자들이 결국 재발하여, 추가적인 치료요법을 요구한다. 상기 중등도- 및 고도 림프종은 더 공격적인 종양이지만, 이들은 화학적치료요법으로 치유할 더 큰 가능성을 갖는다. 그러나, 이 환자들의 유의한 비율은 재발하고 추가적인 치료법을 요구할 것이다.
B-세포 NHL의 비제한적 목록은 버킷 림프종 (예, 풍토성 버킷 림프종 및 산발적 버킷 림프종), 피부 B-세포 림프종, 피부 가장자리 구역 림프종 (Cutaneous Marginal Zone Lymphoma: MZL), 미만성 거대 세포 림프종 (Diffuse Large Cell Lymphoma: DLBCL), 미만성 소세포와 거대 세포가 혼합된 림프종, 미만성 소 절단된 세포(Diffuse Small Cleaved Cell), 미만성 소 림프구성 림프종, 외부결절성 가장자리 구역 B-세포 림프종, 소포성 림프종, 소포성 소 절단된 세포 (등급 1), 소포성 혼합된 소 절단된 세포와 거대 세포 (등급 2), 소포성 거대 세포 (등급 3), 혈관내 거대 B-세포 림프종, 혈관내 림프종증, 거대 세포 면역아세포성 림프종, 거대 세포 림프종 (Large Cell Lymphoma: LCL), 림프아세포성 림프종, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종 (Mantle Cell Lymphoma: MCL), 면역아세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B-림프아세포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia: CLL)/소 림프구성 림프종 (small lymphocytic lymphoma: SLL), 외부결절성 가장자리 구역 B-세포 림프종-점막-연관된 림프구 조직 (mucosa-associated lymphoid tissue: MALT) 림프종, 종격(Mediastinal) 거대 B-세포 림프종, 결절성 가장자리 구역 B-세포 림프종, 비장 가장자리 구역 B-세포 림프종, 1차 종격 B-세포 림프종, 림프형질세포성(lymphoplasmocytic) 림프종, 모발 세포 백혈병, 발덴스트롬 고분자글로불린혈증, 및 원발성 중추 신경계(central nervous system: CNS) 림프종을 포함한다. 추가적인 비-호치킨 림프종은 본 발명의 범위 내에서 고려되고 및 당업자에게 명확하다.
본 명세서에 기재된 사항은 필요로 하는 개인에게 DLCBL을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "미만성 거대 B-세포 림프종 (Diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL)"는 미만성 성장 패턴 및 고도-중등도 증식 지수을 갖는 배 중심(germinal center) B 림프구의 신생물을 말한다. DLBCL는 대략 전체 림프종의 30%를 차지하고, 중심아세포성, 면역아세포성, T-세포/조직구(histiocyte) 풍부, 역형성(anaplastic) 및 형질모세포성(plasmoblastic) 아형을 포함한 몇몇 형태학적 변이체를 제시할 수 있다. 유전적 검사는 DLBCL의 상이한 아형들이 있는 것을 보여주었다. 이 아형들은 상이한 전망 (예후) 및 치료법에 대한 반응을 가질 것 같다. DLBCL는 임의의 연령군에서 발병할 수 있지만 노령자에서 주로 발생한다 (평균 연령은 60대 중반임).
본 명세서에 기재된 사항은 필요로 하는 개인에게 미만성 거대 B-세포 림프종, 활성화된 B 세포-유사 아형 (large B-cell lymphoma, activated B cell-like subtype: ABC-DLBCL)을 치료하는 방법으로, 비가역적 BTK 저해제를 300 mg/일로부터, 1000 mg/일을 포함한 양까지의 양으로 개인에게 투여하는 단계를 포함한다. 미만성 거대 B-세포 림프종의 ABC 아형 (ABC-DLBCL)은 혈장성 분화 동안 저지된 후기(post) 배 중심으로부터 발생하는 것으로 생각된다. DLBCL (ABC-DLBCL)의 ABC 아형은 총 DLBCL 진단의 대략 30%에 달한다. 적어도 치유가능한 DLBCL 분자 아형 및, 그와 같이, ABC-DLBCL로 진단된 환자는 다른 유형의 DLCBL를 갖는 개인과 비교하여 보통 유의하게 감소된 생존율을 보여준다고 여겨진다. ABC-DLBCL는 대부분 일반적으로 배 중심 마스터 조절자 BCL6을 조절을 철폐하는(deregulate) 염색체 전좌 및, 형질 세포 분화에 요구된 전사 억제자를 암호화하는, PRDM1 유전자를 불활성화시키는 돌연변이와 연관된다.
ABC-DLBCL의 발병기전에서특히 관련된 신호전달 경로는 핵 인자(nuclear factor: NF)-κB 전사 복합체에 의해 매개된 것이다. NF-kB 패밀리는 호모- 및 헤테로이량체를 형성하는 5종의 구성원 (p50, p52, p65, c-rel 및 RelB)을 포함하고 정상 B-세포 발생 및 생존에 중대한 다양한 증식, 세포자살, 염증 및 면역 반응을 매개하는 전사 인자로서 기능한다. NF-kB는 세포 증식 및 세포 생존을 조절하는 유전자들의 조절자로서 진핵 세포에 의해 널리 이용된다. 이와 같이, 인간 종양의 많은 상이한 유형들이 NF-kB를 잘못조절한다: 즉, NF-kB는 지속적으로 활성이다. 활성 NF-kB는 세포를 계속 증식하게 하고, 그렇지 않으면 세포자살을 통해 사멸하도록 야기할 조건으로부터 세포를 보호하는 유전자들의 발현을 유발한다(turn on).
NF-kB에 대한 ABC DLBCL의 의존성은 CARD11, BCL10 및 MALT1 (CBM 복합체)로 구성된 IkB 키나제의 신호전달 경로 상류에 의존한다. CBM 경로에의 간섭은 ABC DLBCL 세포에서 NF-kB 신호전달을 없애고 세포자살을 유도한다. NF-kB 경로의 지속적인 활성을 위한 분자적 기초는 현재 연구의 주제이지만 ABC DLBCL의 유전체에 일부 체세포성 변경은 이 경로를 명백하게 작동시킨다(invoke). 예를 들어, DLBCL에서 CARD11의 코인 코일(coiled-coil) 도메인의 체세포성 돌연변이는 이 신호전달 스캐폴드 단백질을 MALT1 및 BCL10과의 단백질-단백질 상호작용을 자발적으로 응집시킬 수 있게 만들어, IKK 활성 및 NF-kB 활성화를 야기한다. 상기 B 세포 수용체 신호전달 경로의 지속적인 활성은 야생형 CARD11을 갖는 ABC DLBCL에서 NF-kB의 활성화에 연루되었고, B 세포 수용체 서브유닛 CD79A 및 CD79B의 세포질성 꼬리 내에 돌연변이와 연관된다. 신호전달 어댑터 MYD88에서 발암성 활성화 돌연변이는 NF-kB를 활성화시키고 및 ABC DLBCL 세포의 생존을 지탱하는데 B 세포 수용체 신호전달과 상승 작용시킨다. 또한, NF-kB 경로의 음성적 조절자인, A20에서 불활성화 돌연변이는 ABC DLBCL에서 거의 대부분 광범위하게 발생한다.
정말로, NF-kB 신호전달 경로의 복합 구성요소에 영향을 미치는 유전적 변경은 최근에 50% 넘는 ABC-DLBCL 환자에서 확인되었고, 여기서 이 병변들은 지속적 NF-kB 활성화를 촉진하고, 이에 의해 림프종 성장에 기여한다. -MALT1 및 BCL10와 함께- BCR 시그날로솜(signalosome)을 형성하는 림프구-특이적 세포질성 스캐폴드 단백질인 CARD11 (사례의 ~10%)의 돌연변이를 포함하고, 이것은 항원 수용체로부터 NF-kB 활성화의 하류 매개자에 신호를 전달한다. 심지어 사례의 더 큰 비율 (~30%)은 음성적 NF-kB 조절자 A20을 불활성화시키는 이대립(biallelic) 유전적 병변을 전달한다. 또한, 높은 수준의 NF-kB 표적 유전자의 발현이 ABC-DLBCL 종양 시료에서 관찰되었다. 예를 들어, U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23;R. E. Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874;G. Lentz et al., (2008), Science 319:1676-1679;M. Compagno et al., (2009), Nature 459:712-721; 및 L. Srinivasan et al., (2009), Cell 139:573-586)을 참조한다.
본 명세서에 기재된 사항은 필요로 하는 개인에게 소포성 림프종을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "소포성 림프종(follicular lymphoma)"은 림프종성 세포가 결절 또는 소포로 클러스터된 비-호치킨 림프종의 몇몇 유형을 말한다. 상기 용어 소포성은 상기 세포들이 원형, 또는 결절성으로 자라서, 림프절에 무늬를 만드는 경향이 있기 때문에 사용된다. 이 림프종에 걸린 사람의 평균 연령은 약 60세이다.
본 명세서에 기재된 사항은 필요로 하는 개인에게 CLL 또는 SLL을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 및 소 림프구성 림프종 (CLL/SLL)은 일반적으로 약간 상이한 현상을 갖는 동일한 질환으로 생각된다. 상기 암성 세포들이 모이는 곳이 CLL 또는 SLL로 불릴지 여부를 결정한다. 암 세포가 주로 림프절에서 발견될 경우, 림프계의 리마(lima) 콩 모양의 구조 (신체에서 발견된 주로 작은 혈관의 계통)이어서, 이것은 SLL로 불린다. SLL은 전체 림프종의 약 5% 내지 10%에 달한다. 대부분의 암 세포가 혈류와 골수에서 발견될 경우, 이것은 CLL로 불린다.
CLL 및 SLL 둘다 느리게 성장하는 질환이지만, 다만 CLL은 훨씬 더 일반적이고, 더 느리게 성장하는 경향이 있다. CLL 및 SLL은 동일한 방식으로 치료된다. 이들은 표준 치료법으로 치유될 것으로 대체로 여겨지지 않지만, 질환의 병기 및 성장속도에 의존하여, 대부분의 환자들은 10년 넘게 생존한다. 가끔 시간의 경과에 따라, 이 느리게 성장하는 림프종이 좀더 공격적인 유형의 림프종으로 변형될 수 있다.
만성 림프구 백혈병 (Chronic lymphoid leukemia: CLL)은 가장 일반적인 유형의 백혈병이다. 미국에서 100,760 명의 사람이 CLL에 걸리거나 또는 CLL로부터 관해(remission)에 있는 것으로 추산된다. CLL로 새로 진단된 대부분의 (>75%) 사람이 50 세가 넘는다. 현재 CLL 치료법은 완전한 치유라기보다 그 질환 및 그의 징후를 조절하는데 초점이 있다. CLL은 화학적치료요법, 방사선 치료요법, 생물학적 치료요법, 또는 골수 이식에 의해 치료된다. 징후는 가끔 외과적으로 (증대된 비장의 비장절제술 제거) 또는 방사선 치료요법 (부어오른 림프절의 "부분절제(de-bulking)")에 의해 치료된다. CLL이 대부분의 경우에 서서히 진행하지만, 대개 치유불가능한 것으로 여겨진다. 어떤 CLL은 고위험으로 분류되다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "고위험(high risk) CLL"은 하기들 중 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) ZAP-70+ 및/또는 CD38+와 함께 돌연변이되지 않은 IgVH; 또는 4) 12번 삼염색체 중 적어도 하나를 특징으로 하는 CLL을 의미한다.
CLL 치료법은 보통, 환자의 임상적 증상 또는 혈액 카운트가 상기 질병이 환자의 삶의 질에 영향을 미칠 수 있는 지점으로 진행한다는 것을 표시한 경우에 투여된다.
소 림프구성 백혈병 (Small lymphocytic leukemia: SLL)은 상기에서 기재된 CLL과 매우 우사하고, 및 또한 B-세포의 암이다. SLL에서 비정상적인 림프구는 주로 림프절에 발병한다. 그러나, CCL에서 비정상적인 세포는 주로 혈액 및 골수에 발병한다. 비장은 두 질병 둘다에서 발병될 수 있다. SLL은 비-호치킨 림프종의 모든 사례의 25 분의 1에 달한다. 이것은 젊은 성인에서 노인까지 어느 때에도 발생할 수 있지만, 50 세 미만에서는 드물다. SLL은 지연성 림프종으로 여겨진다. 이것은 상기 질환이 매우 서서히 진행하고, 환자는 진단 후 수년 동안 생존하는 경향이라는 것을 의미한다. 그러나, 대부분의 환자들은 진보된 질환으로 진단되고, SLL은 다양한 화학적치료요법 약물에 잘 반응하지만, 대개 치유불가능한 것으로 여겨진다. 일부 암은 하나의 성별 또는 다른 성별에 좀더 흔히 발생하는 경향이 있지만, SLL로 인한 사례 및 사망은 남성 및 여성에 고르게 나뉜다. 진단 시기의 평균 연령으 60 세이다.
SLL은 지연성이지만, 끈질기게 진행성이다. 이 질환의 대체적인 패턴은 질환 관해의 기간을 갖으면서 방사선 치료요법 및/또는 화학적치료요법에 높은 반응률 중 하나이다. 이것은 수개월 또는 수년 후 불가피한 재발이 따른다. 재-치료법은 다시 반응으로 이어지지만, 다시 상기 질환이 재발할 것이다. 이것은 SLL의 단기 예후는 꽤 좋지만, 시간 경과에 따라, 많은 환자들이 재발성 질환의 치명적인 합병증이 발생한다는 것을 의미한다. 보통 CLL 및 SLL로 진단된 개인의 연령을 고려하면, 환자의 삶의 질에 방해하지 않는 최소한의 부작용을 갖는 질환의 단순하고 유효한 치료법에 대한 당업계의 요구가 있다. 본 발명은 당업계의 이러한 오랜 지속적인 요구를 달성한다.
본 명세서에 기재된 사항은 필요로 하는 개인에게 맨틀 세포 림프종을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어, "맨틀 세포 림프종(Mantle cell lymphoma)"은 정상 배 중심 소포를 둘러싸인 맨틀 구역 내의 CD5 양성 항원에 접촉하지 않은(antigen-naive) 전초기(pregerminal) 중심 B-세포로 인하여, B-세포 림프종의 아형을 말한다. MCL 세포는 DNA에서 t(11;14) 염색체성 전좌로 인하여, 대개 시클린 D1을 과발현한다. 좀더 구체적으로, 상기 전좌는 t(11;14)(q13;q32)에서이다. 림프종의 약 5% 만이 이 유형이다. 상기 세포들은 크기가 작거나 중간이다. 남성이 가장 흔히 발병한다. 환자의 평균 연령은 60 대 초반이다. 상기 림프종은 진단받을 경우 림프절, 골수, 및, 매우 흔히, 비장을 수반하여, 대체로 널리 퍼져있다. 맨틀 세포 림프종은 매우 빨리 성장하는 림프종은 아니지만, 치료하기 어렵다.
본 명세서에 기재된 사항은, 특정 구체예에서, 필요로 하는 개인에게 가장자리 구역 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "가장자리 구역 B-세포 림프종(marginal zone B-cell lymphoma)"은 소포성 맨틀 구역 바깥의 군데군데 영역인, 가장자리 구역에 림프구 조직이 수반된, 관련된 B-세포 신생물의 군을 말한다. 가장자리 구역 림프종은 림프종의 약 5% 내지 10%에 달한다. 이 림프종의 세포는 현미경 하에서 작게 보인다. 외부결절성 가장자리 구역 B-세포 림프종, 결절성 가장자리 구역 B-세포 림프종, 및 비장성 가장자리 구역 림프종을 포함한 가장자리 구역 림프종 3 주요 유형이 있다.
본 명세서에 기재된 사항은, 특정 구체예에서, 필요로 하는 개인에게 MALT를 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 용어 "점막-연관된 림프구 조직 (mucosa-associated lymphoid tissue: MALT) 림프종"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 가장자리-구역 림프종의 외부결절성 징후를 말한다. 대부분의 MALT 림프종은 하위 등급이지만, 소수는 처음에는 중등도-등급 비-호치킨 림프종 (NHL)으로 드러나거나 또는 낮은-등급 형태로부터 발달된다. 대부분의 MALT 림프종은 위장에서 발생하고, 위장 MALT 림프종의 대략 70%는 헬리코박터 파이로리 감염과 연관된다. 3번 삼염색체 또는 t(11;18)이 가장 일반적인, 몇몇 세포유전학적 이상이 확인되었다. 기타 MALT 림프종의 다수는 또한 세균 또는 바이러스의 감염과 연결되었다. MALT 림프종에 걸린 환자의 평균 연령은 약 60 세이다.
본 명세서에 기재된 사항은, 특정 구체예에서, 필요로 하는 개인에게 결절성 가장자리 구역 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 용어 "결절성 가장자리 구역 B-세포 림프종(nodal marginal zone B-cell lymphoma)"은 림프절에서 주로 발견되는 지연성 B-세포 림프종을 말한다. 상기 질환은 드물고 단지 모든 비-호치킨 림프종 (NHL)의 1%에 달한다. 남성 보다 더 감수성이 있는 여성에, 더 나이든 환자에서 가장 일반적으로 진단된다. 돌연변이가 B-세포의 가장자리 구역에서 발생하기 때문에 이 질환은 가장자리 구역 림프종으로 분류된다. 림프절에서 그의 밀폐 때문에, 이 질환은 또한 결절성으로 분류된다.
본 명세서에 기재된 사항은, 특정 구체예에서, 필요로 하는 개인에게 비장성가장자리 구역 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 용어 "비장성 가장자리 구역 B-세포 림프종(splenic marginal zone B-cell lymphoma)"은 세계 보건 기구(World Health Organization) 분류에 삽입된 특이적인 낮은 등급의 소 B-세포 림프종을 말한다. 특징적인 모양은 비장비대증, 융모같은 형태를 갖는 중등도의 림프구증가증, 다양한 기관, 특히 골수의 관련의 정현파내(intrasinusoidal) 패턴, 및 상대적인 지연성 과정이다. 아구성(blastic) 형태의 증가 및 공격적 행동을 갖는 종양 진행이 소수의 환자에서 관찰되었다. 분자적 및 세포유전적 연구는 아마 표준화된 진단 기준의 결여 때문에 이질적인 결과를 보였다.
본 명세서에 기재된 사항은, 특정 구체예에서, 필요로 하는 개인에게 버킷 림프종을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 용어 "버킷 림프종(Burkitt lymphoma)"은 일반적으로 어린이에서 발병하는 비-호치킨 림프종 (NHL)의 유형을 말한다. 림프절 보다 기타 신체 부분에서 흔히 시작하고 수반하는 상당히 공격적인 유형의 B-세포 림프종이다. 빨리-성장하는 성질에도 불구하고, 버킷 림프종은 현대 집중적인 치료요법으로 흔히 치유가능하다. 버킷 림프종의 두 넓은 유형이 있다―산발성(sporadic) 및 풍토성(endemic) 다양성: 풍토성 버킷 림프종 및 산발성 버킷 림프종.
풍토성 버킷 림프종은 성인 보다는 훨씬 많이 어린이에 수반되고, 95% 사례에서 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus: EBV)와 관련된다. 주로 적도 아프리카에서 발생하고, 전체 소아기 암의 약 절반이 버킷 림프종이다. 이것은 특징적으로 아래턱뼈(jawbone)를 수반할 높은 가능성을 갖고, 산발성 버킷에서 드문 다소 차별적인 특징이다.
산발성 버킷 림프종은 유럽 및 미국을 포함한, 세계의 나머지에서 발병하는 버킷 림프종의 유형이다. 여기에서도 역시, 이것은 주로 어린이의 질병이다. 엡스타인 바 바이러스 (EBV)와의 연관은 풍토성 다양성만큼 강하지는 않지만, EBV 감염의 직접적 증거는 5 명의 환자 중 한 명에 존재한다. 림프절의 수반보다 더, 90% 넘는 어린이에서 현저하게 발병하는 것은 복부이다. 골수 수반은 산발적 다양성에서 보다 좀더 일반적이다.
본 명세서에 기재된 사항은, 특정 구체예에서, 필요로 하는 개인에게 발덴스트롬 고분자글로불린혈증을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 용어 "발덴스트롬 고분자글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia)"는 또한 림프형질세포성 림프종으로 알려져 있고, 림프구로 불리는 백혈구의 아형을 수반하는 암이다. 말단에 분화된 B 림프구의 조절되지 않은 클론성 증식을 특징으로 한다. 이것은 또한 면역글로불린 M (IgM)이라고 불리는 항체를 만드는 림프종 세포를 특징으로 한다. 상기 IgM 항체는 대량으로 혈액에 순환하고, 및 혈액의 액체 부분을 시럽과 같이 진해지도록 야기한다. 이것은 많은 장기들로 혈류 감소로 이어일 수 있고, 이것은 시력 (눈 뒤의 혈관에 적은 순환 때문에) 및 뇌 내의 적은 혈액 흐름에 의해 야기된 신경학적 문제 (예를 들어 두통, 어지럼증, 및 착란)의 문제를 야기할 수 있다. 기타 증상은 피곤하고 무력감, 및 쉽게 출혈되는 경향을 포함할 수 있다. 근본적인 병인은 완전히 이해되지 않지만, 6번 염색체 상의 좌위 6p21.3를 포함한 다수의 위험 인자들이 확인되었다. 자가항체를 갖는 자가면역 질환 및 특히 간염, 인간 면역결핍 바이러스, 및 리케치아병과 연관된 증가된 위험의 개인 병력을 갖는 환자에서 WM이 발병할 2- 내지 3-배의 위험 증가가 있다.
본 명세서에 기재된 사항은, 특정 구체예에서, 필요로 하는 개인에게 골수종을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
다발성 골수종(Multiple myeloma)은, MM, 골수종, 형질 세포 골수종, 또는 칼러(Kahler) 질환 (오토 칼러(Otto Kahler) 이후)로서 알려져 있고, 형질 세포로 알려진 백혈구의 암이다. B 세포의 한 유형인, 형질 세포는 인간 및 기타 척추동물에서 항체의 생산에 기능을 담당하는 면역계의 중요한 부분이다. 이들은 골수에서 생산되고 림프계를 통해 수송된다.
본 명세서에 기재된 사항은, 특정 구체예에서, 필요로 하는 개인에게 백혈병을 치료하는 방법으로, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 양을 함유하는 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함한다.
백혈병은 혈액 세포, 대체로 백혈구 (white blood cell)의 비정상적인 증가를 특징으로 하는 혈액 또는 골수의 암이다. 백혈병은 질병들의 범위를 포괄하는 광범위한 용어이다. 첫번째 구분은 급성 및 만성 형태들 간이다: (i) 급성 백혈병은 미성숙 혈액 세포의 빠른 증가를 특징으로 한다. 이 과밀(crowding)은 골수가 건강한 혈액 세포를 생산할 수 없게 만든다. 악성종양 세포의 빠른 진행 및 축적되고, 그 후 혈액으로 유출되고 신체의 기타 기관으로 퍼지기 때문에, 즉각적인 치료가 급성 백혈병에 요구된다. 백혈병의 급성 형태는 어린이에서 가장 일반적인 형태의 백혈병이다; (ii) 만성 백혈병은 상대적으로 성숙하지만, 여전히 비정상적인 백혈구의 과도한 증강(build up)에 의해 구별된다. 진행에 보통 수개월 또는 수년이 걸리고, 상기 세포들이 정상 세포들에 비해 훨씬 높은 속도로 생산되어, 혈액에 많은 비정상적 백혈구를 초래한다. 만성 백혈병은 주로 노령자에게서 발생하지만, 이론상으로 임의의 연령군에서 발생할 수 있다. 추가적으로, 상기 질환은 어떤 종류의 혈액 세포에 발병되느냐에 따라 세분된다. 이것은 백혈병을 림프아세포성 또는 림프구성 백혈병 및 골수 또는 골수성 백혈병으로 나눈다: (i) 림프아세포성 또는 림프구성 백혈병에서, 상기 암성 변화는 정상적으로 림프구를 형성하도록 진행하는 골수 세포의 유형에서 발생하고, 이것은 감염에 싸우는(infection-fighting) 면역계 세포들이다; (ii) 골수 또는 골수성 백혈병에서, 상기 암성 변화는 정상적으로 적혈구, 백혈구의 일부 기타 유형, 및 혈소판을 형성하도록 진행하는 골수 세포의 유형에서 발생한다.
이 주요 카테고리들 내에서, 급성 림프아세포성 백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병 (Acute myelogenous leukemia: AML), 만성 골수성 백혈병 (Chronic myelogenous leukemia: CML), 및 모발 세포 백혈병 (Hairy cell leukemia: HCL)를 포함하는 몇몇 하위카테고리가 있지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 언급된 질병 각각에 대한 증상, 진단 검사, 및 예후 검사는 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine®," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), 및 the "Revised European American Lymphoma" (REAL) 분류 계통을 참조한다 (예를 들어, 국립 암 연구소(National Cancer Institute)에 의해 유지된 웹사이트를 참조한다).
다수의 동물 모델은 앞서 말한 임의의 질환을 치료하기 위한 BTK 제해제 화합물의 치료학적 유효량의 범위를 확립하기 위해 유용하다.
예를 들어, 자가면역 질환을 치료하기 위한 BTK 제해제 화합물의 복용법은 류마티스 관절염의 마우스 모델에서 평가될 수 있다. 이 모델에서, 관절염을 Balb/c 마우스에서 항-콜라겐 항체 및 리포폴리사카라이드를 투여함으로써 유도한다. Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837을 참조한다.
또다른 예에서, B-세포 증식성 장애의 치료를 위한 BTK 제해제 화합물의 복용법은 예를 들어, Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866에 기재된 바와 같이, 인간 B-세포 림프종 세포 (예, Ramos 세포)를 면역결핍 마우스 (예, "누드" 마우스)에 이식한 인간-대-마우스 이종이식 모델에서 시험될 수 있다.
혈전색전성 장애의 치료를 위한 동물 모델도 또한 알려져 있다.
앞서 말한 질환 중 하나에 대한 상기 화합물의 치료학적 효능은 치료법의 과정 동안 최적화될 수 있다. 예를 들어, 치료된 개체는 질환 증상 또는 병리의 경감을, BTK 저해제의 해당 투여량을 투여함으로써 달성된 생체 내(in vivo) BTK 활성의 저해에 상관시키는 진단적 평가를 수행할 수 있다. 당업계에 알려진 세포적 분석들이 BTK 저해제의 존재 또는 부존재에서 생체 내 BTK 활성을 결정하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 활성화된 BTK는 티로신 223 (Y223) 및 티로신 551 (Y551)에서 인산화되기 때문에, P-Y223 또는 P-Y551-양성 세포의 포스포-특이적 면역세포화학적 염색은 세포들의 집단 중 BTK의 활성화를 검출 또는 정량하는데 이용될 수 있다 (예, 염색 대 염색되지 않은 세포의 FACS 분석에 의함). 예를 들어, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226을 참조한다. 따라서, 개체에 투여되는 BTK 저해제 화합물의 양은 개체의 질환 상태를 치료하기 위해 최적의 BTK 저해 수준을 유지하기 위해 필요한대로 증가 또는 감소될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비가역적으로 BTK를 저해하고, 암, 자가면역 및 기타 면역성 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 브루톤 티로신 키나제-의존적 또는 브루톤 티로신 키나제 매개된 질병 또는 질환으로부터 고통받는 포유동물을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 매우 다양한 질환 및 질병에 유효성을 보였다.
추가적인 양상은 T 세포가 중요한 역할을 담당하는 만성 B 세포 장애의 치료를 위해 이용되는 의약의 제조를 위한 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 있다.
또다른 양상에서, 화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 화합물은 BTK-매개 질환 또는 질병의 치료를 위해 이용되는 의약의 제조를 위해 이용된다. 이것은 만성 활성 B 세포 수용체 신호전달을 야기하는 B 세포 림프종의 치료를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
질병 본 명세서에 사용된 바와 같은 BTK 매개 장애 또는 BTK 매개 질병은, B 세포, 비만 세포, 골수 세포 또는 파골 세포가 중심 역할을 담당하는 임의의 질환 상태 또는 기타 해로운 질병을 의미한다. 이 질환들은 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 알레르기, 감염성 질환, 골 흡수 장애 및 증식성 질환을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I, Ia 내지 Ii 또는 IIa 내지 IId의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 면역, 자가면역 및 염증성 질환은 류마티스 질환 (예, 감염성 관절염, 진행성 만성 관절염, 변형성(deforming) 관절염, 외상성 관절염, 통풍성 관절염, 골다공증, 라이터(Reiter) 증후군, 다발연골염, 급성 윤활막염 및 척추염), 사구체신염 (신증후군과 함께 또는 없이), 자가면역 혈액학적 장애 (예, 용혈성 빈혈, 재생불량성(aplasic) 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 및 호중구 감소증), 및 자가면역 염증성 장 증후군 (예, 궤양성 대장염 및 크론(Crohn) 병), 숙주편대이식 질환, 동종이식편 거부반응, 만성 갑상선염, 피부경화증(schleroderma), 일차성 담즙성 간 경화증(primary billiary cirrhosis), 전신 홍반성 루푸스, 접촉성 피부염, 습진, 피부 일광화상, 만성 신부전, 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군, 염증성 통증, 특발성 호흡곤란증후군, 악액질, 유육종증, 각결막염, 중이염, 치주 질환, 폐 간질성 섬유증, 진폐증, 폐 부전증, 폐기종, 폐 섬유증, 규폐증, 만성 염증성 폐 질환 (예, 만성 폐쇄성 폐 질환) 및 기타 기도에 염증성 또는 폐쇄성 질환을 더 포함한다.
치료 또는 예방될 수 있는 알레르기는 다른 것들 중에서, 음식, 음식 첨가물, 곤충 독, 집먼지 진드기, 꽃가루, 동물 물질 및 접촉성 알레르기원에 대한 알레르기, I 유형 과민반응 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염을 포함한다.
치료 또는 예방될 수 있는 감염성 질환은 다른 것들 중에서, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람-음성 세균에 의한 패혈증, 세균성 이질, 뇌수막염, 뇌 말라리아, 폐렴, 결핵, 바이러스성 심근염, 바이러스성 간염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염), HIV 감염, 세포거대바이러스에 의해 야기된 망막염, 인플루엔자, 헤르페스, 심각한 화상과 연관된 감염의 치료, 감염에 의해 야기된 근육통, 감염에 2차적인 악액질, 및 레티바이러스와 같은 수의과적 바이러스성 감염, 염소 관절염 바이러스, 비스나-메디(visna-maedi) 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스를 포함한다.
화학식 I의 일부 구체예에서, 화합물들은 실질적으로 순수한 형태의 물질로 제시된다.
화학식 I의 일부 구체예에서, 화합물들은 본 명세서의 실시예 중 어느 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
상기 각각의 다양한 정의는 그의 임의의 하위집단을 포함하고 화학식 I의 화합물은 이러한 변수 또는 다양 하위집단의 조합을 포함한다.
본 발명은 상기 화합물 및 그의 염, 그의 물리적 형태, 상기 화합물의 제조, 유용한 중간체, 및 약학적 조성물 및 그의 제제를 포함한다.
청구범위에서 본 발명의 화합물 및 상기 용어 "화합물(compound)"은 문맥에서 구체적으로 인용하든 하지 않든, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 임의의 무정형 또는 결정형, 또는 토토머를 포함한다.
본 발명은 상기 화합물의 모든 이성질체를 포함한다. 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 2개 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 곳에서, 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 상기 화합물이 예를 들어케토 또는 옥심 기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 곳에서, 토토머성 이성질('토토머현상(tautomerism)')이 발생할 수 있다. 단일 화합물은 하나 이상 유형의 이성질을 드러낼 수 있다.
본 발명은 구체적으로 보이지 않았더라도, 혼합물, 기하학적 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 개별적으로, 임의의 입체이성질체를 포함한다. 화합물 또는 입체중심이 확정적인 입체화학 없이 기재되거나 또는 보이는 곳에서, 모든 가능한 개별적인 이성질체, 공간배열, 및 그의 혼합물을 포용하는 것으로 된다. 따라서, 입체이성질체의 혼합물을 함유하는 물질 시료는 입체 이성질체들 중 어느 하나의 인용 또는 확정적인 입체화학 없이 인용에 의해 포용될 것이다. 또한 기재된 화합물의 임의의 시스/트랜스 이성질체 또는 토토머가 고려된다. 화학식 I의 화합물의 토토머가 존재할 경우, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 구체적으로 달리 언급되는 곳을 제외하고, 임의의 가능한 토토머 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 사항은 화학식 Ia 내지 Ii 및 IIa 내지 IId의 화합물을 포함한 화학식 I의 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 제제, 및 이러한 화합물을 이용하고 만드는 방법이다. 이 화합물들은 적어도 부분적으로 BTK에 의해 조정되는 질환 또는 질병을 치료하는데 유용하다.
일 구체예에서, 화학식 I에 따른 화합물 및 상기 구체예들이 제공되고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 IIa의 화합물로 기재된다:
Figure pct00012
IIa
화학식 중, R1 내지 R4, G2, G3, L1, L2, X, Y, 및 Z1 내지 Z4는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 기재한 바와 같고, 및 B1 및 B2는 독립적으로 C6시클로알킬, C6헤테로시클로알킬, C6아릴, 또는 C6헤테로아릴로부터 선택된다.
일 구체예에서, 화학식 I에 따른 화합물 및 상기 구체예들이 제공되고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 IIb의 화합물로 기재된다:
Figure pct00013
IIb
화학식 중, R1 내지 R4, B1, B2, L1, L2, Y, 및 Z1 내지 Z4는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 기재한 바와 같고, Z5 및 Z6은 독립적으로 C(Ra) 또는 N으로부터 선택되고, Ra는 알킬 또는 H이고, 및 n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택된다.
일 구체예에서, 화학식 I에 따른 화합물 및 상기 구체예들이 제공되고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 IIc의 화합물로 기재된다:
Figure pct00014
IIc
화학식 중, R1 내지 R4, B1, B2, L1, L2, 및 Z1 내지 Z4는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 기재한 바와 같고, Z5 및 Z6은 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고, 및 n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택된다.
일 구체예에서, 화학식 I에 따른 화합물 및 상기 구체예들이 제공되고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 IId의 화합물로 기재된다:
Figure pct00015
IId
화학식 중, R1 내지 R4, L1, L2, G2, G3, 및 Z1 내지 Z4는 화학식 I의 화합물에 대해 이전에 기재한 바와 같고, Z5 및 Z6은 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고, B1 및 B2는 독립적으로 C6시클로알킬, C6헤테로시클로알킬, C6아릴, 또는 C6헤테로아릴로부터 선택되고, 및 n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택된다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 상기 화합물, 중간체, 실시예 및 합성 방법을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 본 명세서에 기재된 반응 반응식에 따라 준비된다. 달리 표시되지 않는 한, 상기 반응식의 치환기는 상기와 같이 정의된다.
합성 방법:
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 상기 중간체, 실시예 및 합성 방법을 포함한다. 본 명세서에 제공된 합성 방법은 대개 그전에 그의 각각 합성 반응식에 의해 수행된다. 중간체 또는 실시예에 대한 공정이 유사한 중간체 또는 실시예에 대한 유사한 공정을 인용하는 곳에서, 이러한 인용은 유사한 중간체 또는 실시예를 위한 공정, 연관된 합성 반응식 뿐만 아니라 유사한 중간체 또는 실시예의 합성을 위해 활용된 공정 및 반응식을 포함한다.
화학식 I, Ia 내지 Ii 및 IIa 내지 d의 화합물은, 유기 화학 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업계에게 친숙한 변형 및 유도체화와 함께, 하기 기재된 방법에 의해 준비될 수 있다. 본 명세서에 이용된 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 또는 당업계에 알려진 통상적인 방법에 의해 준비될 수 있다[표준 참고서, 예를 들어 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-Interscience); 또는 Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock 저 (Wiley-Interscience)에 개시된 방법들과 같음]. 바람직한 방법은 하기에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
임의의 그 다음의 합성 순서들 동안, 관심이 있는 임의의 분자들에 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필수적이고 및/또는 바람직할 수 있다. 이것은 통상적인 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있고, 예를 들어, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981;T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, 및 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999에 기재되고, 이것은 이에 의해 참조로서 삽입된다.
화학식 I, Ia 내지 Ii 및 IIa 내지 d의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기에 논의된 반응 반응식에 따라 및 당업계의 통상적인 지식을 활용하여 준비될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 상기 반응식 중 치환기는 전술한 바와 같이 정의된다. 생성물의 분리 및 정제는 통상의 지식을 갖는 화학자에게 알려진, 표준 공정에 의해 완수된다.
일반적 또는 예시적이 합성 공정이 언급된 경우, 당업자는, 표시되지 않는 한, 일반적 또는 예시적인 공정으로부터 추정하는, 적절한 시약을 쉽게 결정할 수 있다. 일부 일반적인 공정은 화합물의 일반적인 준비를 위한 실시예로서 주어진다. 당업자는 쉽게 기타 특정한 화합물의 합성에 이러한 공정을 쉽게 조정할 수 있다. 일반적인 공정에서 보여지거나 언급된 비치환된 위치의 표시는 편의상이고 본 명세서에 다른 곳에서 기재된 바와 같은 치환을 배제하지 않는다. 존재할 수 있는 특정한 기에 대해, 일반적인 공정에서 기 또는 선택적 치환기 중 어느 하나가 보이지 않는 것은, 청구범위 및 상세한 설명을 포함한 본 문서의 나머지에서 기재를 인용한다.
화학식 I, Ia 내지 Ii 및 IIa 내지 d의 화합물의 합성에 대한 일반적인 공정은 하기 일반 반응식에 보여진다.
일반 반응식:
Figure pct00016
화학식 중, A, B1, B2, L1, X, R2, R3, 및 R4는 화학식 I, Ia 내지 Ii 및 IIa 내지 d의 화합물에 대해 이전에 기재한 바와 같고, 및 LG는 적절한 이탈기(leaving group), 예를 들어 트리플레이트(triflate), 메실레이트(mesylate), 토실레이트(tosylate), HATU, Cl, Br 또는 I와 동일하다.
화학식 I, Ia 내지 Ii 및 IIa 내지 d의 화합물의 보통의 준비에서, 화학식 (a)의 화합물을 적절한 보론산과 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에서 반응시켰다. 적절한 조건은 화학식 (a)의 화합물을 적절한 염기, 예를 들어 Cs2CO3 또는 K2CO3, 및 a 적절한 팔라디움 촉매제, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2 .DCM와 처리하는 단계를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 합성에 사용되기 위한 적절한 용매는 1,4-디옥산, 물, DME 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 질소로 가스 제거를 6회 수행하고 질소 대기 하에서 약 16 h 동안 환류하여 화학식 (b)의 화합물을 수득하였다. 상기 과정은 약 50℃ 내지 약 150℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 100℃에서 수행하였다. 더 높거나 낮은 압력을 원한다면 이용될 수 있지만, 상기 과정은 바람직하게는 대기압 또는 약 대기압에서 수행되었다. 더 높거나 낮은 양을 원한다면 사용할 수 있지만, 실질적으로 같은 몰 양의 반응물이 바람직하게는 사용되었다.
화학식 (b)의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에서 적절한 보론산과 반응시켰다. 적절한 조건은 화학식 (b)의 화합물을 적절한 염기, 예를 들어 Cs2CO3 또는 K2CO3 및 적절한 팔라디움 촉매제, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2 . DCM 또는 Pd(PPh3)4와 처리하는 단계를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 합성에 사용하기 위한 적절한 용매는 1,4-디옥산, 물, DME 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 질소로 가스 제거를 6회 수행하고 질소 대기 하에서 약 5 h 동안 환류하여 화학식 (c)의 화합물을 수득하였다. 상기 과정은 약 40℃ 내지 약 120℃ 사이의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 90℃에서 수행하였다. 더 높거나 낮은 압력을 원한다면 이용될 수 있지만, 상기 과정은 바람직하게는 대기압 또는 약 대기압에서 수행되었다. 더 높거나 낮은 양을 원한다면 사용할 수 있지만, 실질적으로 같은 몰 양의 반응물이 바람직하게는 사용되었다.
화학식 (c)의 화합물을 수소 대기 하에서 탄소 위의 팔라듐, 바람직하게는 상기 혼합물을 수소로 가스제거를 약 6 회 수행하면서 반응시켰다. 상기 합성에 사용하기 위한 적절한 용매는 에틸 아세테이트 및 메탄올을 포함한다. 상기 과정은 약 10℃ 내지 약 60℃ 사이의 온도, 또는 바람직하게는 주위 온도에서 수행하여, 화학식 (d)의 화합물을 수득하였다. 더 높거나 낮은 압력을 원한다면 이용될 수 있지만, 상기 과정은 바람직하게는 대기압 또는 약 대기압에서 수행되었다. 더 높거나 낮은 양을 원한다면 사용할 수 있지만, 실질적으로 같은 몰 양의 반응물이 바람직하게는 사용되었다.
화학식 (d)의 화합물을 적절한 염기를 갖는 적절한 아크릴로일 클로라이드와 반응시켰다. 적절한 염기는 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기를 포함한다. 상기 과정은 약 -10℃ 내지 약 주위 온도, 또는 바람직하게는 0℃에서 수행하여, 화학식 (d)의 화합물을 수득하였다. 더 높거나 낮은 압력을 원한다면 이용될 수 있지만, 상기 과정은 바람직하게는 대기압 또는 약 대기압에서 수행되었다. 더 높거나 낮은 양을 원한다면 사용할 수 있지만, 실질적으로 같은 몰 양의 반응물이 바람직하게는 사용되었다.
실시예 : 제조 방법 및 중간체
반응식 1
Figure pct00017
2- 클로로 -6-(3- 니트로페닐 ) 니코티노니트릴 (3). 건성 1,4-디옥산 (100 mL) 중 1, 3-니트로페닐보론산 2 (5.19 g, 30 mmol), Cs2CO3 (19.56 g, 60 mmol) 및 2,6-디클로로니코티노니트릴 1 (5.51 g, 33 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2 . DCM (2.4 g, 3.0 mmol)을 가하고, 및 그 혼합물은 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 질소 대기 하에서 16 h 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 잔여물을 20:1 내지 3:1 PE/EA로 용출하는 플래시(flash) 크로마토그래피로 정제하고, 노란색 고체로 표제 화합물 (1.6 g, 21%)을 수득하였다.
2- 클로로 -6-(3- 니트로페닐 )니코틴아미드 (4). 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-클로로-6-(3-니트로페닐)니코티노니트릴 3 (259 mg, 1.0 mmol) 및 아세트알독심 (88 mg, 1.5 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 CuCl2 (15 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 질소 대기 하에서 16 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조(crude) 추출물을 20:1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하고 노란색 고체로 표제 화합물 (240 mg, 84%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z =277.9 [M+H]+.
6-(3- 니트로페닐 )-2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드 (6). 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 2-클로로-6-(3-니트로페닐)니코틴아미드 4 (240 mg, 0.87 mmol), Cs2CO3 (567 mg, 1.74 mmol) 및 비페닐-4-일보론산 5 (203 mg, 0.95 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd2(dba)3 (80 mg, 0.09 mmol)를 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 질소 대기 하에서 16 h 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 추출물을 150:1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물 (110 mg, 조(crude))을 수득하였다.
6-(3- 아미노페닐 )-2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드 (7). 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 6-(3-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 6 (110 mg, 0.27 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd/C (10 mg)을 가하고, 및 그 혼합물을 수소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 수소 대기 하에서 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 그 용액을 여과하고 및 그 여과물을 증발시켜 붉은 오일의 조 생성물 (61 mg, 60%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 382.1 [M+H]+.
실시예 1
6-(3-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드
Figure pct00018
DCM (5 mL) 중 6-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 7 (38 mg, 0.1 mmol)의 용액에 TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 8 (9 mg, 0.1 mmol)을 0℃에서 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 그 잔여물을 25:1 DCM/MeOH로 용출하는 프렙(Prep)-TLC로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (30 mg, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72-7.97 (m, 7H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.52(m, 3H), 7.24(t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.9-7.13(m, 4H), 6.45 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), MS (ESI, 방법 A): m/z = 436.0 [M + H]+, tR=1.553 분, HPLC: 97.5% (214nm), 98.0% (254nm).
반응식 2
Figure pct00019
2,6- 디클로로니코틴아미드 (2). 2,6-디클로로니코티노니트릴 1 (1.73 g, 10 mmol)에 진한(conc) H2SO4 (10 mL) 및 물 (2 mL)을 가하였다. 그 혼합물을 90℃로 가열하고 1 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 용액을 얼음처럼 찬 물에 주입하였고, 그 후 암모니아수로 PH = 8로 적정하였다. 침전물을 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고 및 진공 하에서 건조시켜 갈색 고체로 표제 화합물 (1.4 g, 73%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 191.1 [M+H]+.
6- 클로로 -2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드 (4). 1,4-디옥산 (30 mL) 중 2,6-디클로로니코틴아미드 2 (668 mg, 3.5 mmol), Cs2CO3 (1.14 g, 7 mmol) 및 4-페녹시페닐보론산 3 (749 mg, 3.5 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2 . DCM (285 mg, 0.35 mmol)를 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 질소 대기 하에서 16 h 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 그 잔여물을 20:1 to 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트 (PE/EA)로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물 (611 mg, 53%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 325.0 [M+H]+.
터트 -부틸-4-(5- 카르바모일 -6-(4- 페녹시페닐 )피리딘-2-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-카르복실레이트 (6). 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 5 (232 mg, 0.75 mmol), K2CO3 (207 mg, 1.50 mmol) 및 6-클로로-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 4 (162 mg, 0.50 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.10 mmol)을 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 5 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 70:1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (232 mg, 조)을 수득하였다.
터트 -부틸 4-(5- 카르바모일 -6-(4- 페녹시페닐 )피리딘-2-일)피페리딘-1- 카르복 실레이트 (7). 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 4-(5-카르바모일-6-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 6 (232 mg, 0.75 mmol)의 용액에 수소 대기 하에서 Pd/C (10 mg)를 가하고, 및 그 혼합물을 수소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 수소 대기 하에서 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 그 용액을 여과하고 및 그 여과물을 증발시켜 갈색 고체의 조 생성물 (215 mg, 2 단계에 대해 60%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 474.1 [M+H]+.
2-(4- 페녹시페닐 )-6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드 ( 실시예 2) (8). 건성 디클로로메탄 (6 mL) 중 터트-부틸 4-(5-카르바모일-6-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 7 (215 mg, 0.45 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)을 가하고, 및 그 결과인 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 그 잔여물을 포화 수성 탄산수소 나트륨 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에서 분할(partition)하였다. 유기 상(phase)을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 그 잔여물을 5:1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (120 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 374.2 [M+H]+.
실시예 3
6-(1- 아크릴로일피페리딘 -4-일)-2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드
Figure pct00020
DCM (5 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-6-(피리딘-4-일)니코틴아미드 8 (26 mg, 0.07 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 9 (7 mg, 0.07 mmol)를 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 그 잔여물을 25:1 DCM/MeOH로 Prep-TLC 용출에 의해 정제하고 흰색 고체로 표제 화합물 (13 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.10- 7.01 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.03 (br, 2H), 1.80 (ddd, J = 25.5, 12.5, 4.2 Hz, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 428.0 [M + H]+, tR=1.480 분. HPLC: 96.7% (214nm), 99.3% (254nm).
반응식 3
Figure pct00021
터트 -부틸 4-(6- 클로로 -5- 시아노피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트 (3). 에탄올 (15 mL) 중 2,6-디클로로니코티노니트릴 1 (519 mg, 3.0 mmol) 및 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 2 (558 mg, 3.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (636 mg, 6.0 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 4 h 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 그 조 생성물을 5:1 내지 2:1 PE/EA로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 흰색 고체로 표제 화합물 (600 mg, 62%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 345.1 [M + Na]+.
6- 클로로 -2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드 (4). 터트-부틸-(6-클로로-5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 3(600 mg, 10 mmol)에 H2SO4 (conc ., 5 mL) 및 물 (1 mL)을 가하였다. 그 혼합물을 90℃로 가열하고 및 1 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 용액을 얼음처럼 찬 물에 주입하고, 그 후 암모니아수로 PH = 8로 적정하였다. 침전물을 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고 및 진공 하에서 건조시켜 회백색 고체로 표제 화합물 (420mg, 94%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 241.0 [M + H]+.
2-(4- 페녹시페닐 )-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (실시예 4) (6). 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-클로로-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 4 (420 mg, 1.75 mmol), K2CO3 (483 mg, 3.5 mmol) 및 4-페녹시페닐보론산 5 (374 mg, 1.75 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(PPh3)4 (231 mg, 0.20 mmol)를 가하였고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 5 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 70:1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (260 mg, 58%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 375.0 [M + H]+.
실시예 5
6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드
Figure pct00022
DCM (5 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 6 (59 mg, 0.16 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 7 (14 mg, 0.16 mmol)을 가하였다. 그 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 25:1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 엷은 노란색 고체로 표제 화합물 (27 mg, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 4H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.73 (s, 4H).MS (ESI, 방법 A): m/z = 429.2 [M + H]+, tR=1.454 분, HPLC: 97.5% (214nm), 98.0% (254nm).
반응식 4
Figure pct00023
6- 클로로 -2-(4-페녹시 페닐 )니코틴아미드 (1). 6-클로로-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 1은 상기와 동일한 방법을 이용하여 합성하고 노란색 고체 (611 mg, 53%)를 제공한다. MS (ESI): m/z = 325.0 [M+H]+.
터트 -부틸-3-(5-카르바모일-6-(4-페녹시 페닐 )피리딘-2- 일 )-2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-카르복실레이트 (3). 표제 화합물은 터트-부틸 4-(5-카르바모일-6-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 합성하고 흰색 고체 (300 mg, 조)로 제공하였다. MS (ESI): m/z = 458.2 [M+H]+.
터트 -부틸-3-(5-카르바모일-6-(4-페녹시 페닐 )피리딘-2- 일 )피롤리딘-1-카르복실레이트 (4). 표제 화합물은 터트-부틸 4-(5-카르바모일-6-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 합성하고 흰색 고체 (240 mg, 2 단계에 대해 45%)로 제공하였다. MS (ESI): m/z = 460.1 [M+H]+.
2-(4- 페녹시페닐 )-6-( 피롤리딘 -3-일)니코틴아미드(5). 표제 화합물은 2-(4-페녹시페닐)-6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (190 mg, 조(crude))로 합성하였다. MS (ESI): m/z = 360.1 [M+H]+.
실시예 6
6-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드
Figure pct00024
표제 화합물은 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (18 mg, 29%)로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 6.65 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 3H), 2.34 (dtd, J = 30.9, 12.6, 8.0 Hz, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 414.2 [M + H]+, tR=1.421 분. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
반응식 5
Figure pct00025
터트 -부틸 4-(6- 클로로 -5- 시아노피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트 (3). DME (10 mL) /물 (3 mL) 중 6-클로로-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 1 (130 mg, 0.4 mmol) 및 4-니트로페닐보론산 2 (67 mg, 0.4 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 K2CO3 (110 mg, 0.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.04 mmol)을 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 5 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 70:1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (60 mg, 조)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 412.1 [M+H]+.
6-(4- 아미노페닐 )-2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드 (4). 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 터트-부틸 4-(6-클로로-5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 3 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 수소 대기 하에서 Pd/C (6 mg)를 가하였고, 및 그 혼합물을 수소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 수소 대기 하에서 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 그 용액을 여과하고 및 여과물을 갈색 고체의 조 생성물 (42 mg, 90%)로 증발시켰다. MS (ESI): m/z = 382.0 [M+H]+.
실시예 7
6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드
Figure pct00026
DCM (5 mL) 중 6-(4-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 4 (42 mg, 0.11 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 5 (10 mg, 0.11 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 25:1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하고 흰색 고체로 표제 화합물 (2.5 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.17-8.11 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.81 (s, 3H), 7.69- 7.60 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.47- 6.38 (m, 2H), 5.82-5.76 (m, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 435.9 [M + H]+, tR=1.540 분, HPLC: 97.5% (214nm), 98.7% (254nm).
반응식 6
Figure pct00027
터트 -부틸 5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (3). 목이 3개인 플라스크에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 터트-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 1 (495 mg, 5.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (2.0M, 2.5 mL, 5.0 mmol)을 가하였다. -78℃에서 2 h 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 2 (1.8 g, 5.0 mmol)의 용액을 가하였고, 및 그 용액을 이 온도에서 30분 동안 더 교반하였고, 그 후 실온으로 가온하고 및 3 h 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 가하여 반응을 종결(quench)시키고, 및 그 용액을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 석유 에테르로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 갈색 오일로 표제 화합물 (1.4 g, 85%)을 수득하였다.
터트 -부틸-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-3,4- 디히드로피 리딘-1(2H)-카르복실레이트 (5). 건성 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) 4 (559 mg, 2.2 mmol), KOAc (588 mg, 6.0 mmol) 및 터트-부틸 5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 3 (662 mg, 2.0 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2 . DCM (326 mg, 0.4 mmol)를 가하였고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 85℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 100:1 내지 20:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로 표제 화합물 (336 mg, 54%)을 수득하였다.
터트 -부틸-5-(5- 카르바모일 -6-(4- 페녹시페닐 )피리딘-2-일)-3,4- 디히드로피리 딘-1(2H)-카르복실레이트 (7). 1,4-디옥산 (10 mL) 중 터트-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 5 (260 mg, 0.84 mmol), Cs2CO3 (456 mg, 1.4 mmol) 및 6-클로로-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 6 (227 mg, 0.7 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2 . DCM (57 mg, 0.07 mmol)를 가하였고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물 100:1 내지 20:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (240 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 472.2 [M + H]+.
터트 -부틸 3-(5- 카르바모일 -6-(4- 페녹시페닐 )피리딘-2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (8). 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 터트-부틸 5-(5-카르바모일-6-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 7 (240 mg, 0.5 mmol)의 용액에 수소 대기 하에서 Pd/C (24 mg)을 가하였고, 및 그 혼합물을 수소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 수소 대기 하에서 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 그 용액을 여과하고 및 여과물을 갈색 고체의 조 생성물 (230 mg, 조)로 증발시켰다. MS (ESI): m/z = 474.2 [M + H]+.
2-(4- 페녹시페닐 )-6-(피페리딘-3-일)니코틴아미드 (9). 건성 디클로로메탄 (6 mL) 중 터트-부틸 3-(5-카르바모일-6-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 8 (150 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)을 가하였고, 및 그 결과인 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물은 포화된 수성 탄산수소나트륨 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 조 잔여물은 5:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 흰색 고체로 표제 화합물 (77 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z =374.2 [M + H]+.
실시예 8
6-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드
Figure pct00028
DCM (5 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-6-(피페리딘-3-일)니코틴아미드 9 (19 mg, 0.05 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 10 (5 mg, 0.05 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 25:1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (7 mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.75-5.60 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.89-4.55 (m, 1H), 4.30-3.90 (m, 1H), 3.50 (t, J = 12.2 Hz, 0.5H), 3.24-3.06 (m, 1H), 2.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 12.2 Hz, 0.5H), 2.13 (s, 1H), 1.87 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 428.0 [M + H]+, tR=1.526 분, HPLC: 93.3% (214nm), 99.8% (254nm).
반응식 7
Figure pct00029
터트 -부틸 1-(6- 클로로 -5- 시아노피리딘 -2-일)피페리딘-4- 일카르바메이트 (3). 에탄올 (10 mL) 중 2,6-디클로로니코티노니트릴 1 (346 mg, 2.0 mmol)의 용액에 터트-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 2 (400 mg, 2.0 mmol) 및 K2CO3 (552 mg, 4.0 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 4 h 동안 교반된 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 20:1 내지 5:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (470 mg, 70%)을 수득하였다. MS (ESI, 방법 A): m/z = 337.2 [M + H].+
6-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-2- 클로로니코틴아미드 (4). 터트-부틸 1-(6-클로로-5-시아노피리딘-2-일) 피페리딘-4-일카르바메이트 3 (470 mg, 1.4 mmol)에 H2SO4 (conc., 5 mL) 및 물 (1 mL)을 가하였다. 그 혼합물을 90℃로 가열하고 및 1 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 용액을 얼음처럼 찬 물에 주입하고, 그 후 암모니아수로 PH = 8로 적정하였다. 침전물을 여과하고 물 (10 mL)로 세척하고 및 진공 하에서 건조시켜 흰색 고체로 표제 화합물 (340 mg, 96%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 255.0 [M + H]+.
6-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드 (6). 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-클로로니코틴아미드 4 (51 mg, 0.2 mmol), K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol) 및 4-페녹시페닐보론산 5 (43 mg, 0.2 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 0.02 mmol)을 가하였고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 5 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 70:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (24 mg, 31%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 389.2 [M + H]+.
실시예 9
6-(4-아크릴아미도피페리딘-1-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드
Figure pct00030
DCM (5 mL) 중 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 6 (62 mg, 0.16 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 7 (15 mg, 0.16 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 25:1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (14 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.44 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.08 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.47 (dt, J = 11.3, 6.1 Hz, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 443.2 [M + H]+, tR=1.434 분, HPLC: 99.1% (214nm), 99.3% (254nm).
반응식 8
Figure pct00031
터트 -부틸 1-(6- 클로로 -5- 시아노피리딘 -2-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트 (3). 에탄올 (10 mL) 중 2, 6-디클로로니코티노니트릴 1 (346 mg, 2.0 mmol)의 용액에 터트-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 2 (372 mg, 2.0 mmol) 및 K2CO3 (552 mg, 4.0 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 환류로 가열하고 및 4 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 20:1 내지 5:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (365 mg, 57%)을 수득하였다. MS (ESI, 방법 A): m/z = 345.1 [M + Na]+.
6-(4- 아미노피페리딘 -1-일)-2- 클로로니코틴아미드 (4). 터트-부틸 1-(6-클로로-5-시아노피리딘-2-일) 피롤리딘-3-일카르바메이트 3 (357 mg, 1.1 mmol)에 H2SO4 (conc., 5 mL) 및 물 (1 mL)을 가하였다. 그 혼합물을 90℃로 가열하고 및 1 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 용액을 얼음처럼 찬 물에 주입하였고, 그 후 암모니아수로 PH = 8로 적정하였다. 침전물을 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고 및 진공 하에서 건조시켜 갈색 고체로 표제 화합물 (192 mg, 72%)을 수득하였다. MS (ESI, 방법 A): m/z = 241.0 [M + H]+.
6-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)-2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드 (6). 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-클로로니코틴아미드 4 (192 mg, 0.79 mmol), K2CO3 (220 mg, 1.6 mmol) 및 4-페녹시페닐보론산 5 (171 mg, 0.8 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2 (69 mg, 0.08 mmol)을 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 5 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물은 70:1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (92 mg, 31%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 375.2 [M + H]+.
실시예 10
6-(3- 아크릴아미도피롤리딘 -1-일)-2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드
Figure pct00032
DCM (5 mL) 중 6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 6 (92 mg, 0.25 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (0.14 mL, 1.0 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 7 (23 mg, 0.25 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 그 잔여물을 25:1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (58 mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.6, 8.3 Hz, 4H), 6.40-625 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.75-340 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 429.0 [M + H]+, tR=1.443 분, HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
실시예 11
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00033
하기에 기재된 실시예 34의 반응식 및 연관된 실험 방법 및 데이터를 참조한다.
실시예 12
1-(1- 아크릴로일피페리딘 -4-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드
Figure pct00034
하기에 기재된 실시예 34의 반응식 및 연관된 실험 방법 및 데이터를 참조한다.
실시예 13
1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00035
하기에 기재된 실시예 34의 반응식 및 연관된 실험 방법 및 데이터를 참조한다.
실시예 14
1-(아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00036
하기에 기재된 실시예 34의 반응식 및 연관된 실험 방법 및 데이터를 참조한다.
반응식 9
Figure pct00037
터트 -부틸 3-( 토실옥시 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트 (2). 피리딘 (25 mL) 중 터트-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 1 (2.0 g, 11.5 mmol)의 용액에 TsCl (2.64 g, 13.8 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 실온에서 16 h에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 및 조 잔여물은 5:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, 무색 오일로 표제 화합물 (3.2 g, 85%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 350.0 [M+Na]+.
에틸-1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 아제티딘 -3-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라 졸-4-카르복실레이트 (4). DMF (25 mL) 중 터트-부틸 3-(토실옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 2 (1.3 g, 3.88 mmol) 및 CsCO3 (2.12 g, 6.48 mmol)의 용액에 에틸 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 3 (1.0 g, 3.24 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 100℃에서 16 h에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 및 조 잔여물은 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (1.39 g, 93%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 464.0 [M+H]+.
1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 아제티딘 -3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복시산 (5). EtOH (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 1-(1-(터트-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 4 (1.39 g, 3.0 mmol)의 용액에 LiOH (630 mg, 15.0 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 및 그 잔여물을 물 (5 mL)에 용해시키고 및 그 결과인 용액을 2 N 염산으로 pH = 6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (15 mL)로 세척하고 및 진공 하에서 건조시켜 흰색 고체로 표제 화합물 (1.2 g, 92%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 436.0 [M+H]+.
터트 -부틸-3-(4- 카르바모일 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸-1-일) 아제티딘 -1-카르복실레이트 (6). 건성 DMF (10 mL) 중 1-(1-(터트-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복시산 5 (800 mg, 1.84 mmol), NH4Cl (120 mg, 2.21 mmol) 및 HATU (1.04 mg, 2.76 mmol)의 용액에 DIPEA (957 mg, 7.36 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 40:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (700 mg, 82%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 435.0 [M+H]+.
1-( 아제티딘 -3-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 (7). DCM (20 mL) 중 3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 6 (700 mg, 1.61 mmol)의 용액에 진한 HCl (5 mL)을 가하고 및 그 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 그 용액을 농축시켜 흰색 고체로 표제 화합물 (600 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 335.0 [M + H]+.
실시예 15
1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00038
건성 DCM (15 mL) 중 1-(아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 7 (300 mg, 0.81 mmol)의 용액에 0℃에서 DIEA (316 mg, 2.43 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (88 mg, 0.97 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC (ACN-H2O = 20-70, 0.l%FA)에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (160 mg, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 5H), 6.43-6.34 (m, 1H), 6.20-6.12 (m, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 389.1 [M + H]+, tR = 1.374 분. HPLC: 99.7% (214nm), 99.7% (254nm).
실시예 16
1-(4-아크릴아미도페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00039
하기에 기재된 실시예 34의 반응식 및 연관된 실험 방법 및 데이터를 참조한다.
실시예 17
1-(3-아미노페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00040
하기에 기재된 실시예 34의 반응식 및 연관된 실험 방법 및 데이터를 참조한다.
실시예 18
1-(3-아크릴아미도페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00041
하기에 기재된 실시예 34의 반응식 및 연관된 실험 방법 및 데이터를 참조한다.
실시예 19
(S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00042
하기에 기재된 실시예 34의 반응식 및 연관된 실험 방법 및 데이터를 참조한다.
실시예 20
(R)-1-(1- 아크릴로일피롤리딘 -3-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드
Figure pct00043
하기에 기재된 실시예 34의 반응식 및 연관된 실험 방법 및 데이터를 참조한다.
반응식 10
Figure pct00044
2,4- 디클로로피리미딘 -5-카르보닐 클로라이드 (2). POCl3 (50 mL) 중 2,4-디히드록시피리미딘-5-카르복시산 (5.0 g, 32.0 mmol)의 용액에 PCl5 (23.9 g, 115.2 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 115℃로 가열하고 및 12 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 및 조 잔여물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고 및 여과물을 농축시켜 갈색 오일로 표제 화합물 (6.2 g, 92%)을 주었다.
2,4- 디클로로피리미딘 -5- 카르복스아미드 (3). 1,4-디옥산 (50 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (6.2 g, 29.3 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (50 mL) 중 암모니아 (1.0 g, 58.3 mmol)를 0℃를 방울로 가하고, 및 그 결과인 용액 을 주위 온도에서 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)으로 희석하고, 및 물 (2×80 mL) 및 염수 (2×80 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축시켜 흰색 고체로 표제 화합물 (4.5 g, 80%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 191.8 [M + H]+.
2- 클로로 -4-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-5- 카르복스아미드 (4). 1,4-디옥산 (24 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-페녹시페닐보론산 (1.0 g, 4.7 mmol), K2CO3 (1.4 g, 10.4 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복스아미드 (1.0 g, 5.2 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2 (380 mg, 0.52 mmol)를 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 60℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 3 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 물 (50 mL)에 주입하고, 및 그 후 에틸 아세테이트 (3×40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 조 생성물을 100 : 1 디클로로메탄/메탄올로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로 표제 화합물 (410 mg, 24%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 325.9 [M + H]+.
터트 -부틸 4-(5- 카르바모일 -4-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-2-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2 H )-카르복실레이트 (6). DME (30 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-클로로-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-5-카르복스아미드 4 (410 mg, 1.26 mmol), K2CO3 (521.6 mg, 3.78 mmol) 및 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 5 (583 mg, 1.89 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(PPh3)4 (146 mg, 0.126 mmol)를 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 및 그 후 85℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 12 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 80 : 1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 갈색 고체로 표제 화합물 (420 mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 472.8 [M + H]+.
터트 -부틸 4-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (7). 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 터트-부틸 4-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 6 (100 mg, 0.212 mmol)의 용액에 수소 대기 하에서 Pd/C (20 mg)를 가하고, 및 그 혼합물을 수소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 수소 대기 하에서 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 그 용액을 여과하고 및 그 여과물을 증발시켜 갈색 고체의 조 생성물 (96 mg)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 474.8 [M+H]+.
4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-4-일)피리미딘-5- 카르복스아미드 (8). 건성 디클로로메탄 (2 mL) 중 터트-부틸 4-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-2-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 7 (96 mg, 조)의 용액에 TFA (2 mL)를 가하고, 및 결과인 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 포화된 수성 탄산수소나트륨 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 조 잔여물을 5 : 1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (70 mg, 2 단계에 대해 88%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 374.9 [M+H]+.
실시예 21
2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00045
DCM (3 mL) 중 4-(4-페녹시페닐)-2-(피페리딘-4-일)피리미딘-5-카르복스아미드 8 (70 mg, 0.187 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (56.7 mg, 0.56 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (25.3 mg, 0.28 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 25 : 1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 엷은 노란색 고체로 표제 화합물 (50 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 4H), 6.64 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.89 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 9.9 Hz, 2H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 428.8 [M + H]+, tR=1.407 분, HPLC: 99.8% (214nm), 99.6% (254nm).
반응식 11
Figure pct00046
1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )-2,5- 디히드로 -1 H -피롤-3- 일 트리플루오로메탄술포네이트 (2). 목이 세개인 플라스크에서 테트라히드로푸란 (130 mL) 중 터트-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 1 (5.0 g, 27.0 mmol)에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (2.0M, 16.2 mL, 32.4 mmol)을 가하였다. -78℃에서 2 h 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐) 메탄술폰아미드 (10.1 g, 28.4 mmol)의 용액을 가하고, 및 그 용액을 이 온도에서 다시 30 분 동안 교반하였고, 그 후 실온으로 가온하고 및 3 h 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 가하여 반응을 종결시키고, 및 그 용액을 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 그 잔여물을 석유 에테르로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 갈색 오일로 표제 화합물 (4.2 g, 49%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 318.1 [M + H]+.
터트 -부틸-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2- 일 )-2 H -피롤-1(5 H )-카르복실레이트 (3). 건성 1,4-디옥산 (10 mL) 중 비스(피나콜라토)디보론 (4.0 g, 15.9 mmol), KOAc (2.59 g, 26.4 mmol) 및 1-(터트-부톡시카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 2 (4.2 g, 13.2 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2 (965 mg, 1.32 mmol)을 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 85℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 100 : 1 내지 20 : 1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로 표제 화합물 (1.2 g, 31%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 296.1 [M + H]+.
터트 -부틸-3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시 페닐 )피리미딘-2- 일 )-2 H -피롤-1(5 H )-카르복실레이트 (5). 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 터트-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2H-피롤-1(5H)-카르복실레이트 3 (136 mg, 0.46 mmol), K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol) 및 2-클로로-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-5-카르복스아미드 4 (100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(PPh3)4 (35.5 mg, 0.031 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃으로 가열하고 및 질소 대기 하에서 12 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 70 : 1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (90 mg, 64%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 458.8 [M + H]+.
터트 -부틸-3-(5- 카르바모일 -4-(4- 페녹시페닐 )피리미딘-2-일) 피롤리딘 -1- 카르 복실레이트 (6). 에틸 아세테이트 (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 터트-부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-2-일)-2H-피롤-1(5H)-카르복실레이트 5 (90 mg, 0.20 mmol)의 용액에 수소 대기 하에서 Pd/C (20 mg)를 가하고, 및 그 혼합물을 수소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 수소 대기 하에서 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 그 용액을 여과하고 및 여과물을 갈색 고체의 조 생성물 (80 mg, 88%)로 증발시켰다. MS (ESI): m/z = 461.1 [M+H]+.
4-(4- 페녹시페닐 )-2-( 피롤리딘 -3-일)피리미딘-5- 카르복스아미드 (7). 건성 디클로로메탄 (2 mL) 중 터트-부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 6 (80 mg, 0.174 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 가하고, 및 결과인 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 그 잔여물을 포화된 수성 탄산수소나트륨 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 흰색 고체로 표제 화합물 (70 mg, 조)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 360.8 [M+H]+.
실시예 22
2-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00047
DCM (5 mL) 중 4-(4-페녹시페닐)-2-(피롤리딘-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드 7 (70 mg, 조)의 용액에 0℃에서 TEA (59 mg, 0.58 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (26 mg, 0.29 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 25 : 1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (20 mg, 25%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 6.55-6.47 (m, 1H), 6.39 (d, J = 16.8, Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 1H), 2.55-2.36 (m, 2H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 414.8 [M + H]+, tR=1.382 분, HPLC: 99.0% (214nm), 98.4% (254nm).
반응식 12
Figure pct00048
터트 -부틸-3-(5-카르바모일-6-(4-페녹시 페닐 )피리딘-2- 일 )-2 H -피롤-1(5 H )-카르복실레이트 (3). 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 터트-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2H-피롤-1(5H)-카르복실레이트 1 (136 mg, 0.0.46 mmol), K2CO3 (127.5 mg, 0.92 mmol) 및 6-클로로-2-(4-페녹시페닐) 니코틴아미드 2 (100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(PPh3)4 (35.6 mg, 0.031 mmol)을 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 85℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 12 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 50 : 1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (84 mg, 60%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 458.1 [M+H]+.
터트 -부틸 3-(5-카르바모일-6-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4). 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 터트-부틸 3-(5-카르바모일-6-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일)-2H-피롤-1(5H)-카르복실레이트 3 (84 mg, 0.18 mmol)의 용액에 수소 대기 하에서 Pd/C (40 mg)을 가하고, 및 그 혼합물을 수소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 12 h 동안 주위 온도에서 수소 대기 하에서 교반하였다. 그 용액을 여과하고 및 여과물을 갈색 고체의 조 생성물 (80 mg, 95%)로 증발시켰다. MS (ESI): m/z = 459.8 [M+H]+.
2-(4- 페녹시페닐 )-6-( 피롤리딘 -3-일)피리딘-3- 카르복스아미드 (5). 건성 디클로로메탄 (2 mL) 중 터트-부틸 3-(5-카르바모일-6-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 4 (80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 가하고, 및 결과인 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 포화된 수성 탄산수소나트륨 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 흰색 고체로 표제 화합물 (70 mg, 조)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 359.9 [M+H]+.
실시예 23
6-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00049
DCM (5 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-6-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-카르복스아미드 5 (70 mg, 조)의 용액에 0℃에서 TEA (59 mg, 0.58 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (26.4 mg, 0.29 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 25 : 1 DCM/MeOH을 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (18 mg, 2 단계에 대해 25%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 4H), 6.55-6.47 (m, 1H), 6.41 (d, J = 16.8, Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.65 (br, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 2.55-2.36 (m, 2H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 413.8 [M + H]+, tR=1.393 분, HPLC: 97.3% (214nm), 99.5% (254nm).
반응식 13
Figure pct00050
2-(4- 페녹시페닐 )-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3- 카르보니트릴 (2). POCl3 (3 mL) 중 터트-부틸 4-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액을 100℃로 가열하고 및 3 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (3 mL)에 주입하고, 및 포화 수성 NaHCO3으로 PH=10으로 염기화시켰다. 그 후 그 용액을 에틸 아세테이트 (3×60 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 조 잔여물을 8 : 1 DCM/MeOH로 용출하는 분취(preparative) TLC에 의해 정제하여 갈색 오일로 표제 화합물 (10 mg, 13%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 356.1 [M + H]+.
실시예 24
6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00051
DCM (2 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-카르보니트릴 2 (10 mg, 0.028 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (8.5 mg, 0.084 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (3.8 mg, 0.042 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 25 : 1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (13 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.64 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.25-4.18 (m, 1H), 3.12 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 409.8 [M + H]+, tR=1.669 분, HPLC: 98.7% (214nm), 98.8% (254nm).
반응식 14
Figure pct00052
터트 -부틸 4-(6- 클로로 -5- 시아노피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트 (3). 에탄올 (20 mL) 중 2,6-디클로로니코티노니트릴 1 (1.0 g, 5.78 mmol) 및 터 트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 2 (1.08 g, 5.78 mmol)의 용액에 K2CO3 (636 mg, 6.0 mmol)를 가하였다. 결과인 용액을 3 h 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 5:1 내지 2:1 PE/EA로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (800 mg, 43%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 345.1 [M + Na]+.
6- 클로로 -2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드 (4). 터트-부틸-(6-클로로-5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 3(800 mg, 2.5 mmol)에 진한 H2SO4 (5 mL) 및 물 (1 mL)을 가하였다. 그 혼합물을 90℃로 가열하고 및 40 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 얼음처럼 찬 물에 주입하였고, 그 후 암모니아수로 PH = 8로 적정하였다. 침전물을 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고 및 진공 하에서 건조시켜 회백색 고체로 표제 화합물 (580 mg, 96%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 241.1 [M + H]+.
2-(4- 페녹시페닐 )-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (6). 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-클로로-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드 4 (580 mg, 2.41 mmol), Cs2CO3 (2.35 g, 7.23 mmol) 및 4-페녹시페닐보론산 5 (619 mg, 2.89 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd2(dba)3 (220 mg, 0.24 mmol)를 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 12 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 10:1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (480 mg, 52%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 375.1 [M + H]+.
실시예 25
(E)-6-(4-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 )피페라진-1-일)-2-(4- 페녹시페닐 )니코틴아미드
Figure pct00053
DMF (10 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 6 (100 mg, 0.27 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산히드로클로라이드 7 (53 mg, 0.32 mmol), HATU (152 mg, 0.4 mmol), 및 DIPEA (172.5 mg, 1.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 그 용액을 물 (50 mL)에 주입하고, 및 그 후 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 10:1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (30 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.89-3.68 (m, 10H), 2.76 (s, 6H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 485.9 [M + H]+, tR=1.249 분, HPLC: 93.3% (214nm), 93.0% (254nm).
반응식 15
Figure pct00054
2-(4- 페녹시페닐 )-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (3). 1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (2 mL) 중 터트-부틸 4-(6-클로로-5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 1 (300 mg, 0.93 mmol), K2CO3 (385 mg, 2.79 mmol) 및 4-페녹시페닐보론산 2 (297 mg, 1.39 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 Pd(dppf)Cl2 (68 mg, 0.093 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 및 질소 대기 하에서 12 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 20:1 DCM/MeOH로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (260 mg, 58%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 457.1 [M + H]+.
2-(4- 페녹시페닐 )-6-(피페라진-1-일)니코틴산 히드로클로라이드 (4). 20 mL 밀봉된 튜브에, 진한 HCl (5 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 3 (140 mg, 0.31 mmol)을 위치시켰다. 그 혼합물을 115℃로 가열하고 및 4 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 용액을 진공 하에서 농축시켜 회백색 고체로 표제 화합물 (120 mg, 95%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 376.1 [M + H]+.
실시예 26
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(4- 페녹시페닐 )피리딘-3-카르복시산
Figure pct00055
DCM (5 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴산 히드로클로라이드 4 (120 mg, 0.32 mmol)의 용액에 0℃에 TEA (162 mg, 1.6 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (35 mg, 0.38 mmol)을 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 20:1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (15 mg, 11%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65-6.55(m, 2H), 6.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.86-375 (m, 8H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 429.8 [M + H]+, tR=1.477 분, HPLC: 93.5% (214nm), 93.0% (254nm).
반응식 16
Figure pct00056
4-(4- 브로모페녹시 )벤조니트릴 (3). 4-브로모페놀 1 (0.50 g，2.9 mmol), 4-플루오로벤조니트릴 2 (0.28 g, 2.31 mmol), K2CO3 (0.80 g, 5.8 mmol) 및 DMF (4 mL)의 혼합물을 115℃에서 16 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 100:1 석유 에테르/EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (0.59 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 5.1, 4.7 Hz, 4H).
4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페녹시 )벤조니트릴 (4). 4-(4-브로모페녹시)벤조니트릴 3 (0.59 g, 2.15 mmol), 비스피나콜라토 디보론 (1.09 g, 4.3 mmol), KOAc (0.63 g, 6.45 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.157 g，0.215 mmol) 및 DMF (3.5 mL)의 혼합물을 N2로 가스 제거를 6회 하였고 및 그 후 환류 하에서 16 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 그 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 50:1 석유 에테르/EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (0.55 g, 79%)을 수득하였다.
2-(4-(4- 시아노페녹시 )페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (6). 표제 화합물은 2-(4-(히드록시(페닐)메틸)페닐)-6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 48 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 고체 (0.15 g, 37%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 400.1 [M + H]+.
실시예 27
6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-(4-시아노페녹시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00057
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (40 mg, 23%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 17.8, 9.3 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 3.66-3.67 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 454.1 [M + H]+, tR=1.685 (분). HPLC: 97.1% (214nm), 99.7% (254nm).
반응식 17
Figure pct00058
1- 브로모 -4-( 시클로헥실옥시 )벤젠 (3). 1-브로모-4-요오도벤젠 1 (2.83 g, 10 mmol), 시클로헥사놀 2 (5.0 g, 50 mmol), CuI (0.381 g, 2.0 mmol), 1,10-페난트롤린 (0.793 g, 4.0 mmol), Cs2CO3 (8.15 g, 25 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)의 혼합물을 120℃에서 밀봉된 튜브 중 N2하에서 16 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 그 혼합물을 셀리트(celite)에 여과시켰다. 여과물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하고 및 20:1 석유 에테르/EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 표제 화합물 (1.17 g, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 3H), 1.45-1.25 (m, 3H).
2-(4-(시클로 헥실옥시 )페닐)-4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 (4). 표제 화합물은 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴에 기재된 방법 (반응식 16 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 오일 (1.04 g, 75%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 4H), 1.48-1.23 (m, 14H).
2-(4-( 시클로헥실옥시 )페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (6). 표제 화합물은 6-(3-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 1 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 검 (0.157 g, 41%)으로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 381.1 [M + H]+.
실시예 28
6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-(시클로헥실옥시)페닐)니코틴아미드
Figure pct00059
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (61 mg, 34%)로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 8H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.63-1.34 (m, 6H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 435.2 [M + H]+, tR=1.800 (분). HPLC: 98.2% (214nm), 98.5% (254nm).
반응식 18
Figure pct00060
2-(3- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (3). 표제 화합물은 2-(4-(히드록시(페닐)메틸)페닐)-6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 48 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 고체 (0.238 g, 58%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 327.1 [M + H]+.
실시예 29
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(3- 메톡시 -4- 메틸페닐 )니코틴아미드
Figure pct00061
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (115 mg, 43%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 8H), 2.24 (s, 3H).MS (ESI, 방법 A): m/z = 381.1 [M + H]+, tR=1.513 (분). HPLC: 95.9% (214nm), 98.7% (254nm).
반응식 19
Figure pct00062
2-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (3). 표제 화합물은 6-(3-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 1 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 검(gum) (0.264 g, 72%)으로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 331.1 [M + H]+.
실시예 30
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )니코틴아미드
Figure pct00063
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (45 mg, 15%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, = 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.71 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 385.1 [M + H]+, tR=1.527 (분). HPLC: 99.6% (214nm), 99.7% (254nm).
반응식 20
Figure pct00064
5- 브로모 -2- 페녹시피리딘 (3). 표제 화합물은 4-(4-브로모페녹시)벤조니트릴에 기재된 방법 (반응식 16 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 고체 (3.85 g, 81%)로 수득하였다.
2- 페녹시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘 (4). 표제 화합물은 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴에 기재된 방법 (반응식 16 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 고체 (0.536 g, 90%)로 수득하였다.
6'- 페녹시 -6-(피페라진-1-일)-2,3'- 비피리딘 -3- 카르복스아미드 (6). 표제 화합물은 6-(3-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 1 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 검 (0.14 g, 55%)으로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 376.1 [M + H]+.
실시예 31
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-6'- 페녹시 -2,3'- 비피리딘 -3- 카르복스아미드
Figure pct00065
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (50 mg, 31%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 3.87-3.69 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 430.1 [M + H]+, tR=1.620 (분). HPLC: 95.1% (214nm), 96.2% (254nm).
반응식 21
Figure pct00066
2-(4- 브로모페녹시 )피리딘 (3). 표제 화합물은 4-(4-브로모페녹시)벤조니트릴에 기재된 방법 (반응식 16 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 고체 (2.83 g, 57%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 250.1 [M + H]+.
2-(4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2- 일 )페녹시)피리딘 (4). 표제 화합물은 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴에 기재된 방법 (반응식 16 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 고체 (0.882 g, 74%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 298.1 [M + H]+.
6-(피페라진-1-일)-2-(4-(피리딘-2- 일옥시 )페닐)니코틴아미드 (6). 표제 화합물은 2-(4-(히드록시(페닐)메틸)페닐)-6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 48 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 검 (0.198 g, 53%)으로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 376.0 [M + H]+.
실시예 32
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(4-(피리딘-2- 일옥시 )페닐)니코틴아미드
Figure pct00067
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (41 mg, 18%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.4, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.86-3.71 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 430.1 [M + H]+, tR=1.560 (분). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
반응식 22
Figure pct00068
2-(4- 클로로페닐 )-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (3). 표제 화합물은 2-(4-(히드록시(페닐)메틸)페닐)-6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 48 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 검 (0.23 g, 72%)으로 수득하였다.
실시예 33
6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)니코틴아미드
Figure pct00069
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (50 mg, 18%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 6.88-6.76 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.87-3.69 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 371.0 [M + H]+, tR=1.645 (분). HPLC: 95.1% (214nm), 95.3% (254nm).
반응식 23
Figure pct00070
에틸 3-옥소-3-(4- 페녹시페닐 ) 프로파노에이트 (2). 톨루엔 (100 mL) 중 디에틸 카르보네이트 (14 g, 120 mmol)의 용액을 0℃에서 NaH (60%, 4.7 g, 12 mmol)에 가하고, 및 그 결과인 용액을 90℃로 가열하고, 그 후 톨루엔 (50 mL) 중 1-(4-페녹시페닐)에타논 1 (10 g, 47 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 동안 방울로 가하고, 및 그 용액을 20 분 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, AcOH/H2O (55 mL/275 mL)을 가하였다. 톨루엔을 진공 하에서 제거하고, 및 조 잔여물을 물 (500 mL)로 희석하였다. 그 후 그 혼합물을 디클로로메탄 (4×800 mL)으로 추출하였다. 유기층들을 조합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물 9:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로 표제 화합물 (11.5 g, 79%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 285.0 [M + H] +.
에틸 3-(디메틸아미노)-2-(4- 페녹시벤조일 ) 아크릴레이트 (3). DMA-DMF (100 mL) 중 에틸 3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 2 (9.6 g, 34 mmol)의 용액을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 그 결과인 용액을 고진공(high vacuum)에서 농축하여 갈색 진한 오일로 표제 화합물 (12 g, 100%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 340.1 [M + H]+.
에틸 3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 (4). 에탄올 (30 mL) 중 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(4-페녹시벤조일)아크릴레이트 3 (6 g, 17 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (875 mg, 17 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 85℃로 가열하고 및 3 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 및 조 잔여물을 4:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로 표제 화합물 (4.3 g, 78%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 309.0 [M + H]+.
에틸-1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피 라졸-4-카르복실레이트 (6c). Cs2CO3 (1.08 g, 3.3 mmol)을 DMF (20 mL) 중 에틸 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 4 (500 mg, 1.6 mmol) 및 터트-부틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 5c (1.1 g, 3.2 mmol)의 용액에 가하고, 및 그 결과인 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 고진공에서 농축하고 조 잔여물을 20:1 DCM/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 진한 오일로 표제 화합물 (780 mg, 100%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 478.1 [M + H]+.
유사한 방법을 하기 화합물을 준비하는데 이용하였다: 6a, 6b, 6d, 6g, 6h.
터트 -부틸-3-(4-( 에톡시카르보닐 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6a), 진한 무색 오일, 340 mg, 36%. MS (ESI): m/z = 492.1 [M + H]+.
터트 -부틸-4-(4-(에톡시 카르보닐 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-1- 일 )피페리딘-1-카르복실레이트 (6b), 진한 오일, 557 mg, 71%. MS (ESI): m/z = 492.1 [M + H]+.
에틸-1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 아제티딘 -3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6d), 흰색 고체, 1.7 g, 61%. MS (ESI): m/z = 464.1 [M + H]+.
(S)-에틸-1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6g), 무색 오일, 1.5 g, 99%. MS (ESI): m/z = 478.1 [M + H]+.
(R)-에틸-1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6h), 노란색 오일, 2 g, 100%. MS (ESI): m/z = 478.1 [M + H]+.
에틸 1-(4- 니트로페닐 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 (6e). 1-메틸-2-피롤리돈 (8 mL) 중 에틸 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 4 (300 mg, 1.0 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 5e (140 mg, 1.0 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (950 mg, 3.0 mmol)를 가하고, 및 그 결과인 용액을 130℃로 가열하고 및 3 h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 잔여물을 4:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물 (290 mg, 68%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 430.1 [M + H]+.
유사한 방법을 이용하여 6f의 화합물을 준비하였다:
에틸 1-(3- 니트로페닐 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 (6f), 노란색 고체, 290 mg, 40%. MS (ESI): m/z = 430.1 [M + H]+.
1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4-카르복시산 (7c). EtOH (8 mL) 중 에틸 1-(1-(터트-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 6c (390 mg, 0.8 mmol)의 용액에 1N LiOH/H2O (4 mL)을 가하였다. 그 반응 혼합물을 75℃에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후 그 용액에 1N HCl/H2O을 가하여 pH = 4 내지 5로 하고, 농축시켜 LiCl 염이 함유된(contented) 흰색 고체로 표제 화합물 (690 mg, 조)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 450.1 [M + H]+.
유사한 방법을 하기 화합물을 준비하는데 이용하였다: 7a, 7b, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h.
1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복시산 (7a), 흰색 고체 , 310 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 464.1 [M + H]+.
1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-4- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복시산 (7b), 노란색 고체, 525 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 464.1 [M + H]+.
1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 아제티딘 -3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복시산 (7d), 노란색 고체, 300 mg, 80%. MS (ESI): m/z = 436.1 [M + H]+.
1-(4- 니트로페닐 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4-카르복시산 (7e), 흰색 고체, 280 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 402.1 [M + H]+.
1-(3- 니트로페닐 )-3-(4- pheonxy페닐 )-1H- 피라졸 -4-카르복시산 (7f), 노란색 오일, 260 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 402.1 [M + H]+.
(S)-1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피롤리딘-3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복시산 (7g) , 노란색 거품, 1.2 g, 99%. MS (ESI): m/z = 450.1 [M + H]+.
(R)-1-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피롤리딘-3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복시산 (7h), 노란색 오일, 1.2 g, 99%. MS (ESI): m/z = 450.1 [M + H]+.
터트 -부틸-3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-1- 일 )피롤리딘-1-카르복실레이트 (8c). DMF (20 mL) 중 1-(1-(터트-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4- 카르복시산 7c (630 mg, 조(crude), 0.67 mmol)의 용액에 HATU (510 mg, 1.33 mmol)을 가하고 및 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 결과인 용액을 NH3 가스로 10 분 동안 거품을 내었다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 그 용액을 고진공에서 농축하고 및 조 잔여물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (3×20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 잔여물을 제공하고, 잔여물을 100:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 거품(foam)으로 표제 화합물 (120 mg, 33%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 471.2 [M + Na]+.
유사한 방법을 하기 화합물을 준비하는데 이용하였다: 8a, 8b, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h
터트 -부틸-3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-1- 일 )피페리딘-1-카르복실레이트 (8a), 무색 오일, 310 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 463.1 [M + H]+.
터트 -부틸-4-(4-카르바모일-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-1- 일 )피페리딘-1-카르복실레이트 (8b), 노란색 고체, 320 mg, 63%. MS (ESI): m/z = 463.1 [M + H]+.
터트 -부틸-3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-1- 일 )아제티딘-1-카르복실레이트 (8d), 노란색 고체, 300 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 435.1 [M + H]+.
1-(4-니트로 페닐 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미드 (8e), 노란색 고체, 230 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 401.1 [M + H]+.
1-(3- 니트로페닐 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 (8f), 노란색 고체, 260 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 401.0 [M + H]+.
(S)- 터트 -부틸-3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-1- 일 )피롤리딘-1-카르복실레이트 (8g), 흰색 고체, 1.2 g, 100%. MS (ESI): m/z = 449.0 [M + H]+.
(R)- 터트 -부틸-3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-1- 일 )피롤리딘-1-카르복실레이트 (8h), 흰색 고체, 960 mg, 80%. MS (ESI): m/z = 449.0 [M + H]+.
3-(4- 페녹시페닐 )-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드. DCM (10 mL) 중 터트-부틸 3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 8c (120 mg, 0.27 mmol)의 용액에 6 N HCl/EtOH (5 mL, 30 mmol)을 가하고,실온에서 1h 동안 교반하고, 그 결과인 용액을 고진공에서 농축하고 및 조 잔여물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (86 mg, 91%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 4H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 349.1 [M + H]+, tR= 1.242 분. HPLC: 99.3% (214nm), 99.5% (254nm).
유사한 방법을 이용하여 하기 화합물을 준비하였다: 9a, 9b, 9d, 9g, 9e, 및 9f.
3-(4-페녹시 페닐 )-1-(피페리딘-3- 일 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미드 (9a), 흰색 고체, 240 mg, 99%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 4H), 4.76-4.65 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.39-2.02 (m, 3H), 2.01-1.84 (m, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 363.2 [M + H]+, tR= 1.255 분. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 (9b), 엷은 노란색 고체, 3.1 mg, 40%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 4H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.29-3.17(m, 2H), 2.42-2.23 (m, 4H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 363.0 [M + H]+, tR= 1.288 분. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
1-( 아제티딘 -3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미드 (실시예 14) (9d), 노란색 고체, 300 mg, 100%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.20-8.14 (m, 1H), 7.82-7.66 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.18-7.11(m, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 4H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 335.1 [M + H]+, tR= 1.235-1.255 분. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
(S)-3-(4- 페녹시페닐 )-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 (9g), 흰색 고체, 90 mg, 83%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (s, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.11-6.98 (m, 4H), 5.38-5.25 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3H), 3.62-3.49 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 349.1 [M + H]+, tR= 1.219 분. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
(R)-3-(4-페녹시 페닐 )-1-(피롤리딘-3- 일 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미드 (9h), 노란색 오일, 100mg, 100%. MS (ESI, 방법 A): m/z = 349.1 [M + H]+.
1-(4- 아미노페닐 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 (9e). 에탄올 (8 mL) 중 1-(4-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 8e (200 mg, 0.50 mmol)의 용액에 포화된 수성 NH4Cl (4 mL)을 가하고, 뒤이어 아연 분말 (260 mg, 4.0 mmol)을 5 분에 걸쳐 부분적으로 가하고, 그 후 그 결과인 용액 을 주위 온도에서 10 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 및 그 여과물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 노란색 고체로 표제 화합물 (150 mg, 81%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 371.1 [M + H]+, tR= 1.468 분. HPLC: 97.8% (214nm), 98.0% (254nm).
유사한 방법을 이용하여 화합물 8f를 준비하였다.
1-(3- 아미노페닐 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드 (8f), 흰색 고체, 105 mg, 47%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.28-7.03 (m, 8H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 371.1 [M + H]+, tR= 1.507 분. HPLC: 96.9% (214nm), 98.2% (254nm).
1-(1-아크릴로일피롤리딘-3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미 드 ( 실시예 13) (10c). DCM (10 mL) 중 3-(4-페녹시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 9c (43 mg, 0.12 mmol) 및 TEA (50 mg, 0.5 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (22 mg, 0.24 mmol)을 가하고 및 75℃에서 1 h 동안 교반하고, 그 결과를 농축하고 및 10:1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (17 mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 4H), 6.72-6.58 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 15.9, 4.0 Hz, 1H), 5.83-5.73 (m, 1H), 5.18-5.04 (m, 1H), 4.21-3.65 (m, 4H), 2.63-2.45 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 403.1 [M + H]+, tR= 1.414 분. HPLC: 95.3% (214nm), 95.3% (254nm).
유사한 방법을 하기 화합물을 준비하는데 이용하였다: 10a, 10b, 10d, 10e, 10f, 10g 및 10h.
1-(1-아크릴로일 피페리딘 -3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미 드 ( 실시예 11) (10a). 흰색 고체, 39 mg, 23%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 12.3, 8.4 Hz, 4H), 6.89-6.73 (m, 1H), 6.3-6.12 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 25.5, 10.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.5 Hz, 0.5 H), 4.45-4.17 (m, 2H), 4.08 (d, J = 14.3 Hz, 0.5 H), 3.85-3.73 (m, 0.5 H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 0.5 H), 2.39-2.18 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 417.2 [M + H]+, tR= 1.468 분. HPLC: 97.7% (214nm), 98.7% (254nm).
1-(1-아크릴로일 피페리딘 -4- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미 드 ( 실시예 12) (10b). 흰색 고체, 4.7 mg, 20.8%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 12.2, 8.5 Hz, 4H), 6.84 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 417.1 [M + H]+, tR=1.421 분. HPLC: 97.5% (214nm), 97.8% (254nm).
1-(1-아크릴로일 아제티딘 -3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미 드 (10d). 흰색 고체, 19 mg, 18%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.20-7.09 (m, 1H), 7.06-6.94 (m, 4H), 6.46-6.22 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 5.33 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.83-4.65 (m, 2H), 4.62-4.41 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 389.1 [M + H]+, tR=1.388-1.401 분. HPLC: 95.1% (214nm), 96.1% (254nm).
1-(4-아크릴아미도페닐)-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미드 (실시예 16) (10e). 흰색 고체, 52 mg, 46%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 6H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 6.52-6.37 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 425.2 [M + H]+, tR=1.521 분. HPLC: 97.3% (214nm), 97.0% (254nm).
1-(3-아크릴아미도페닐)-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미드 (실시예 18) (10f). 흰색 고체, 24 mg, 24%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 1H), 7.20-7.13(m, 4H), 6.53-6.38(m, 2H), 5.83 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 425.1 [M + H]+, tR=1.547 (분). HPLC: 97.6% (214nm), 98.6% (254nm).
(S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ( 실시예 20) (10g). 회색 고체, 120 mg, 27%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.10-6.96 (m, 4H), 6.75-6.55 (m, 1H), 6.32 (ddd, J = 16.8, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 5.86-5.72 (m, 1H), 5.21-5.03 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 4.05-3.67 (m, 3H), 2.64-2.43 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 403.2 [M + H]+, tR= 1.421 분. HPLC: 99.0% (214nm), 99.0% (254nm).
(R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3- 일 )-3-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스 아미드 (실시예 19) (10h). 흰색 고체, 20 mg, 6%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.17-6.92 (m, 5H), 6.71-6.56 (m, 1H), 6.34-6.25 (m, 1H), 5.80-5.72 (m, 1H), 5.18-5.02 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.02-3.65 (m, 3H), 2.62-2.45 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 403.1 [M + H]+, tR= 1.409 분. HPLC: 95.0% (214nm), 97.0% (254nm).
반응식 24
Figure pct00071
실시예 34
1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00072
DMF (10 mL) 중 4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 11 (22 mg, 0.17 mmol) 및 HATU (98 mg, 0.26 mmol)의 용액에 3-(4-페녹시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 9c (반응식 23) (60 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (22 mg, 0.5 mmol)을 가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 고진공에서 농축하고 및 잔여물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물 (3×10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축시켜 10:1 DCM/MeOH으로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 갈색 고체로 표제 화합물 (26 mg, 37%)을 수득한 잔여물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73-7.56 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 4H), 6.88-6.66 (m, 2H), 5.22-5.02 (m, 1H), 4.24-4.06 (m, 1H), 4.05-3.76 (m, 4.5H), 3.76-3.61 (m, 0.5H), 2.86 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 2.66-2.39 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 459.8 [M + H]+, tR= 1.244 분. HPLC: 97.5% (214nm), 98.2% (254nm).
반응식 25
Figure pct00073
4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페놀 (2). 표제 화합물은 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴에 기재된 방법 (반응식 16 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (10.2 g, 80%)로 수득하였다.
2-(4-(3- 플루오로페녹시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 (4). 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 2 (1.0g, 4.5 mmol), 3-플루오로페닐보론산 3 (0.70 g, 5.0 mmol), Cu(OAc)2 (1.0 g, 5.0 mmol), Et3N (2.75 g, 27.3 mmol), 4A 분자 체(molecular sieve) (1 g) 및 CH2Cl2 (15 mL)의 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 진공에서 농축하고 및 잔여물을 20:1 석유 에테르/EtOAc으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (0.45 g, 32%)을 수득하였다.
2-(4-(3- 플루오로페녹시 )페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (6). 표제 화합물은 6-(3-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 1 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (0.15 g, 41%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 393.1 [M + H]+.
실시예 35
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(4-(3- 플루오로페녹시 )페닐)니코틴아미드
Figure pct00074
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (50 mg, 27%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.93-6.75 (m, 5H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.84 -3.72 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 447.1 [M + H]+, tR=1.746 (분). HPLC: 95.9% (214nm), 96.4% (254nm).
반응식 26
Figure pct00075
4- 브로모 -2- 플루오로 -1- 페녹시벤젠 (3). 표제 화합물은 2-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란에 기재된 방법 (반응식 25 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (1.5 g, 21%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 267.1 [M + H]+.
2-(3- 플루오로 -4- 페녹시페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 (5). 표제 화합물은 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴에 기재된 방법 (반응식 16 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (1.04 g, 73%)로 수득하였다.
2-(3- 플루오로 -4- 페녹시페닐 )-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (7). 표제 화합물은 6-(3-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 1 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 검 (0.194 g, 49%)으로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 393.1 [M + H]+.
실시예 36
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(3- 플루오로 -4- 페녹시페닐 )니코틴아미드
Figure pct00076
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (38 mg, 17%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (m, 2H), 7.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95-6.81 (m, 2H), 6.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 447.1 [M + H]+, tR=1.753 (분). HPLC: 98.6% (214nm), 98.4% (254nm).
반응식 27
Figure pct00077
2-(4-(4- 플루오로페녹시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 (3). 표제 화합물은 2-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란에 기재된 방법 (반응식 25 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (0.45 g, 32%)로 수득하였다.
2-(4-(4- 플루오로페녹시 )페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (5). 표제 화합물은 6-(3-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 1 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 검 (0.18 g, 41%)으로 수득하였다.
실시예 37
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(4-(4- 플루오로페녹시 )페닐)니코틴아미드
Figure pct00078
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (80 mg, 44%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17-7.05 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 3.87-3.71 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 447.0 [M + H]+, tR=1.739 (분). HPLC: 99.8% (214nm), 100% (254nm).
반응식 28
Figure pct00079
1- 플루오로 -2-(4- 니트로페녹시 )벤젠 (3). 1-플루오로-4-니트로벤젠 1 (10.0 g, 70.8 mmol), 2-플루오로페놀 2 (9.54 g, 85.0 mmol), Cs2CO3 (34.6 g, 106 mmol) 및 DMF (80 mL)의 혼합물을 120℃로 가열하고 및 2 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 및 EtOAc (200 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (100 mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 및 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH (20 mL×2)으로부터 재결정시켜 엷은 노란색 고체로 표제 화합물 (14.6 g, 88%)을 수득하였다.
4-(2- 플루오로페녹시 ) 벤젠아민 (4). 1-플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠 3 (16.2 g, 69.3 mmol), 포화된 수성 NH4Cl 용액 (30 mL) 및 EtOH (150 mL)의 혼합물에 서서히 철 분말 (19.4 g, 347 mmol)을 가하고 및 그 후 그 결과인 혼합물을 70℃에서 3.5 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 그 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (160 mL)에 용해시키고 및 물 (100 mL×2) 및 염수 (100 mL×2)로 연속하여 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 진공에서 농축하여 노란색 고체로 표제 화합물 (13.6 g, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.28 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.64-6.56 (m, 2H), 4.99 (brs, 2H).
1- 플루오로 -2-(4-요오도 페녹시 )벤젠 (5). 4-(2-플루오로페녹시)벤젠아민 4 (7.94 g, 39.1 mmol), CH2I2 (29.0 g, 136.8 mmol) 및 CH3CN (120 mL)의 혼합물을 55℃로 가열하고 및 그 후 아질산 아밀 (11.6 g，97.7 mmol)을 가하였다. 그 결과인 혼합물을 75℃에서 3.5 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc으로 희석하고 및 그 후 10% Na2S2O3 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였고 및 석유 에테르로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 노란색 오일로 표제 화합물 (4.12 g, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78-7.63 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 3H), 6.87-6.74 (m, 2H).
2-(4-(2- 플루오로페녹시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 (7). 표제 화합물은 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)벤조니트릴에 기재된 방법 (반응식 16 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.40 g, 13%)로 수득하였다.
2-(4-(2- 플루오로페녹시 )페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (9). 표제 화합물은 6-(3-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 1 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (0.16 g, 31%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 393.1 [M + H]+.
실시예 38
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(4-(2- 플루오로페녹시 )페닐)니코틴아미드
Figure pct00080
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (28 mg, 24%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.34-7.13 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88-6.79 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 447.1 [M + H]+, tR=1.723 (분). HPLC: 98.6% (214nm), 98.8% (254nm).
반응식 29
Figure pct00081
3- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페놀 (2). 표제 화합물은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀에 기재된 방법 (반응식 25 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (4.1 g, 66%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 239.2 [M + H]+.
2-(2- 플루오로 -4- 페녹시페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 (4). 표제 화합물은 2-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란에 기재된 방법 (반응식 25 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (2.1 g, 39%)로 수득하였다.
2-(2- 플루오로 -4- 페녹시페닐 )-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (6). 표제 화합물은 6-(3-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 1 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 고체 (0.105 g, 21%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 393.1 [M + H]+.
실시예 39
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(2- 플루오로 -4- 페녹시페닐 )니코틴아미드
Figure pct00082
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (78 mg, 65%)로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 447.0 [M + H]+, tR=1.770 (분). HPLC: 96.5% (214nm), 96.9% (254nm).
반응식 30
Figure pct00083
터트 -부틸 2- 카르바모일피페리딘 -1- 카르복실레이트 (2). 건성 THF (100 mL) 중 1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복시산 1 (5.0 g, 21.8 mmol)의 용액에 TEA (3.30 g, 32.7 mmol), 이소부틸 카르보노클로리데이트(carbonochloridate) (3.27 g, 23.99 mmol)를 0℃에서 가하고 및 그 결과인 용액을 20 분 동안 교반하였다. NH3-H2O를 가하고 및 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 및 포화된 수성 Na2CO3 (2×20 mL) 및 포화된 수성 시트르산 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 흰색 고체로 조 생성물 (3.6 g, 72%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z = 173.0 [M - 55]+.
터트 -부틸 2- 카르바모티오일피페리딘 -1- 카르복실레이트 (3). 건성 톨루엔 (20 mL) 중 터트-부틸 2-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트 2 (2.0 g, 8.77 mmol)의 용액에 라웨슨(Lawesson) 시약 (2.13 g, 5.26 mmol)을 N2 대기에서 가하였다. 그 결과인 용액을 80℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 및 포화된 수성 (sat. aq.) Na2CO3 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 조 생성물을 제공하고, 조 생성물을 4 : 1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (330 mg, 15%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 245.2 [M + H]+.
에틸-2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-3-일)-4-(4- 페녹시페닐 )티아졸-5-카르복실레이트 (5). EtOH (10 mL) 중 터트-부틸 2-카르바모티오일피페리딘-1-카르복실레이트 3 (60 mg, 0.239 mmol) 및 에틸 2-브로모-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 4 (250 mg, 0.7 mmol)의 용액을 2 h 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 40 : 1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 표제 화합물 (120 mg, 34%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 509.3[M + H]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-3- 일 )-4-(4-페녹시 페닐 )티아졸-5-카르복시산 (6). THF-H2O (1/1, 20 mL) 중 에틸 2-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복실레이트 5 (120 mg, 0.263 mmol)에 LiOH (30 mg, 0.71 mmol)을 가하고 및 실온에서 13 h 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 및 물 (5 mL)로 희석하고, 및 그 용액을 2 N 염산으로 pH = 4로 산성화시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (EA) (3×30 mL)로 추출하였다. 건조시키고 및 농축하여 엷은 적색 액체로 조 화합물 (110 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 481.0 [M + H]+.
터트 -부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (7). 2-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복시산 6 (110 mg, 0.229 mmol), HATU (113 mg, 0.297 mmol), DIPEA (88 mg, 0.687 mmol) 및 건성 DMF (10 mL)의 혼합물을 NH3로 20 분 동안 거품내고, 및 그 결과인 용액을 3 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 3 : 2 PE/EA로 Prep-TLC에 의하여 정저하여 무색 오일로 표제 화합물 (100 mg, 75%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 480.1 [M + H]+.
4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-3-일)티아졸-5- 카르복스아미드 (8). DCM (5 mL) 중 터트-부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 7 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TFA (2.5 mL)를 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2×150 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출하고 및 염수 (2×150 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 갈색 오일로 표제 화합물 (60 mg, 76%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z = 380.0 [M + H]+.
실시예 40
2-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00084
건성 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(4-페녹시페닐)-2-(피페리딘-3-일)티아졸-5-카르복스아미드 8 (60 mg, 0.155 mmol)의 용액에 TEA (19 mg, 0.21 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 9 (32 mg, 0.316 mmol)를 가하고, 및 그 결과인 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 17:1 DCM/MeOH로 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (33 mg, 50%)을 수득하는 잔여물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (brs, 1H),7.70 (brs, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.92-6.82 (m, 1H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 4.65-4.62 (m, 0.5H), 4.15-4.04 (m, 0.5H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1.5H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 433.8 [M + H]+, tR=1.488 분. HPLC: 99.1% (214 nm), 99.2% (254 nm).
반응식 31
Figure pct00085
터트 -부틸 3- 카르바모일피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (2). 건성 THF (100 mL) 중 1-(터트-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복시산 1 (5 g, 23.23 mmol)의 용액에 TEA (4.69 g, 46.46 mmol), 이소부틸 카르보노클로리데이트 (3.8 g, 27.87 mmol)를 0℃에서 가하고 및 그 결과인 용액을 20 분 동안 교반하였다. NH3-H2O를 가하고 및 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 및 포화된 (sat.) Na2CO3 (2×20 mL) 및 포화된 시트르산 (2×20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 노란색 고체로 조 생성물 (2.39 g, 49%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z = 159.0 [M + H]+.
터트 -부틸 3- 카르바모티오일피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (3). 건성 톨루엔 (20 mL) 중 터트-부틸 3-카르바모일피롤리딘-1-카르복실레이트 2 (0.76 g, 3.55 mmol)의 용액에 라웨슨 스약 (0.71 g, 1.77 mmol)을 N2 대기에서 가하였다. 그 결과인 용액을 80℃에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 및 포화된 Na2CO3 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 조 생성물을 제공하고, 조 생성물을 6 : 1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로 표제 화합물 (230 mg, 28%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 175.2 [M + H]+.
에틸 2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 피롤리딘 -3-일)-4-(4- 페녹시페닐 )티아졸-5-카르복실레이트 (5). EtOH (10 mL) 중 터트-부틸 3-카르바모티오일피롤리딘-1-카르복실레이트 3 (360 mg, 0.1 mmol) 및 에틸 2-브로모-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 4 (230 mg, 0.1 mmol)의 용액을 2 h 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 30 : 1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 표제 화합물 (100 mg, 20%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 495.3[M + H]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피롤리딘-3- 일 )-4-(4-페녹시 페닐 )티아졸-5-카르복시산 (6). THF-H2O (1/1, 20 mL) 중 에틸 2-(1-(터트-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복실레이트 5 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 LiOH (84 mg, 2 mmol)을 가하고 및 실온에서 13 h 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 및 물 (5 mL)로 희석하고, 및 그 용액을 2 N 염산으로 pH = 4로 산성화시켰다. 잔여물을 EA (3×30 mL)로 추출하였다. 건조시키고 및 증발시켜 적색 오일로 조 화합물 (95 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 411.0 [M + H]+.
터트 -부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (7). 2-(1-(터트-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복시산 6 (950 mg, 0.2 mmol), HATU (116 mg, 0.3 mmol), DIPEA (103 mg, 0.8 mmol) 및 건성 DMF (10 mL)의 혼합물을 NH3로 20 분 동안 거품을 내고, 및 그 결과인 용액을 3 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 2 : 1 PE/EA로 Prep-TLC에 의해 정제하여 무색 오일로 표제 화합물 (70 mg, 75%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 466.1 [M + H]+.
터트 -부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8). DCM (5 mL) 중 터트-부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 7 (70 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TFA (2.5 mL)를 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2×150 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출하고 및 염수 (2×150 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 갈색 오일로 표제 화합물 (65 mg, 100%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z = 366.1 [M + H]+.
실시예 41
2-(1-아크릴로일피롤리딘-3- 일 )-4-(4-페녹시 페닐 )티아졸-5-카르복스 아미드
Figure pct00086
건성 디클로로메탄 (10 mL) 중 터트-부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 8 (65 mg, 0.15 mmol)에 TEA (50 mg, 0.45 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 9 (20.4 mg, 0.225 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 및 농축하여 1 : 1 PE/EA로 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (22 mg, 35%)을 수득하는 잔여물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (brs, 1H),7.70 (brs, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 0.5H), 3.99-3.95 (m, 0.5H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1.5H), 3.50-3.47 (m, 0.5H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 0.5H), 2.18-2.13 (m, 0.5H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 419.8 [M + H]+, tR=1.429 분. HPLC: 97.2% (214 nm), 97.5% (254 nm).
반응식 32
Figure pct00087
에틸 3-옥소-3-(4- 페녹시페닐 ) 프로파노에이트 (2). 톨루엔 (100 mL) 중 디에틸 카르보네이트 (14 g, 120 mmol) 및 NaH (4.8 g, 120 mmol)의 혼합물에 1-(4-페녹시페닐)에타논 1 (10 g, 47 mmol)을 방울로 20 분 동안 가하였다. 그 결과인 혼합물을 40 분 동안 환류하였다. 그것을 실온으로 냉각시키면, AcOH/H2O (6 mL/30 mL)로 종결시키고, 그 후 EA (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 20:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 적용하여 노란색 오일로 표제 화합물 (7.5 g, 56%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 285.1 [M + H]+.
에틸 2- 브로모 -3-옥소-3-(4- 페녹시페닐 ) 프로파노에이트 (3). 디옥산 (100 mL) 중 에틸 3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 2 (6.55 g, 23.1 mmol)의 혼합물에 Br2 (3.69 g, 23.1 mmol)을 방울로 0℃에서 N2 하에서 가하였다. 그 결과인 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 휘발성 상(phase)을 감압 하에서 제거하였다. 이것은 노란색 오일로 조 표제 화합물 (9.5 g, 중량 초과(overweight))을 초래하였다. MS (ESI): m/z = 363.0/365.0 [M + H]+.
1- 터트 -부틸 3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시 페닐 ) 프로판 -2- 일 ) 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (4). CH3CN (20 mL) 중 에틸 2-브로모-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 3 (1.0 g, 2.75 mmol)의 용액에 DIEA (0.39 g, 3.0 mmol)를 방울로 가하였다. 그 결과인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 3:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 적용하여 노란색 오일로 표제 화합물 (1.15 g, 82%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 412.1 [M + H - Boc]+.
에틸 4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-3-일) 옥사졸 -5- 카르복실레이트 (5). AcOH (20 mL) 중 1-터트-부틸 3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시페닐)프로판-2-일) 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 4 (1.15 g, 2.25 mmol) 및 AcONH4 (0.86 g, 11.23 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2 h 동안 교반하였다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 EA (50 mL)에 용해하고, 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 이것은 노란색 오일로 조 표제 화합물 (0.85 g, 조)을 초래하였다. MS (ESI): m/z = 393.1 [M + H]+.
에틸-2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-3-일)-4-(4- 페녹시페닐 ) 옥사졸 -5-카르복실레이트 (6). 표제 화합물은 에틸 2-(4-(터트-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 37 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 오일 (0.35 g, 33%, 2 단계)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 437.0 [M + H - 56]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-3- 일 )-4-(4-페녹시 페닐 )옥사졸-5-카르복시산 (7). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4'-페녹시비페닐-2-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 45 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (350 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 465.1 [M + H]+.
터트 -부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (8). 표제 화합물은 터트-부틸-3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 23 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 고체 (250 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 408.0 [M + H - 56]+.
4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-3-일) 옥사졸 -5- 카르복스아미드 히드로클로라이드 (9). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (150 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 364.1 [M + H]+.
실시예 42
2-(1-아크릴로일 피페리딘 -3- 일 )-4-(4-페녹시 페닐 )옥사졸-5-카르복스 아미드
Figure pct00088
표제 화합물은 하기 실시예 43에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (60 mg, 45%, 4 단계)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.29 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 418.1 [M + H]+, tR=1.488 분. HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm).
반응식 33
Figure pct00089
1- 터트 -부틸 3-(1- 에톡시 -1,3- 디옥소 -3-(4- 페녹시페닐 )프로판-2-일) 피롤리딘 -1,3-디카르복실레이트 (2). 표제 화합물은 1-터트-부틸 3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시페닐)프로판-2-일) 피페리딘-1,3-디카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 32 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 오일 (1.1 g, 80%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 441.8 [M + H - 56]+.
에틸 4-(4- 페녹시페닐 )-2-( 피롤리딘 -3-일) 옥사졸 -5- 카르복실레이트 (3). 표제 화합물은 에틸 4-(4-페녹시페닐)-2-(피페리딘-3-일)옥사졸-5-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 32 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.80 g, 조)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 420.1 [M + H + 41]+.
에틸 2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 피롤리딘 -3-일)-4-(4- 페녹시페닐 ) 옥사졸 -5-카르복실레이트 (4). 표제 화합물은 에틸 2-(4-(터트-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 37 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 오일 (0.35 g, 33%, 2 단계)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 423.1 [M + H - 56]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피롤리딘-3- 일 )-4-(4-페녹시 페닐 )옥사졸-5-카르복시산 (5). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4'-페녹시비페닐-2-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 45 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (350 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 395.0 [M + H - 56]+.
터트 -부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6). 표제 화합물은 터트-부틸-3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 23 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 고체 (250 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 394.1 [M + H - 56]+.
4-(4- 페녹시페닐 )-2-( 피롤리딘 -3-일) 옥사졸 -5- 카르복스아미드 히드로클로라이드 (7). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (150 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 350.1 [M + H]+.
실시예 43
2-(1- 아크릴로일피롤리딘 -3-일)-4-(4- 페녹시페닐 ) 옥사졸 -5- 카르복스아미드
Figure pct00090
표제 화합물은 실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (45 mg, 34%, 4 단계)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 6.69-6.55 (m, 1H), 6.19 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 0.5H), 3.53-3.45 (m, 0.5H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 404.1 [M + H]+, tR=1.542 분. HPLC: 98% (214nm), 98% (254nm).
반응식 34
Figure pct00091
터트-부틸 3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시페닐)프로판-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2). 표제 화합물은 터트-부틸 3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 35 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.35 g, 30%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 440.7 [M - 55]+.
에틸 2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )티아졸-4-카르복실레이트 (3). 표제 화합물은 에틸 2-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)티아졸-4-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 35 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.12 g, 61%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 494.7 [M + H]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피롤리딘-3- 일 )-5-(4-페녹시 페닐 )티아졸-4-카르복시산 (4). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 무색 오일 (110 mg, 97%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 488.7 [M + Na]+.
터트 -부틸 3-(4-카르바모일-5-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5). 표제 화합물은 터트-부틸 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 42 참조)과 유사한 방법을 이용하여 무색 오일 (95 mg, 87%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 487.7 [M + Na]+.
5-(4- 페녹시페닐 )-2-( 피롤리딘 -3-일)티아졸-4- 카르복스아미드 히드로클로라이드 (6). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 무색 오일 (90 mg, 100%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 365.8 [M + H]+.
실시예 44
2-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00092
표제 화합물은 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (30 mg, 30%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.64 (ddd, J = 16.9, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (dt, J = 10.4, 1.7 Hz, 1H), 4.19-4.05 (m, 0.5H), 4.03-3.82 (m, 3H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 0.5H), 2.61-2.23 (m, 2H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 419.7 [M + H]+, tR=1.487 분. HPLC: 99.3% (214nm), 98.7% (254nm).
반응식 35
Figure pct00093
(E)-에틸 2-( 히드록시이미노 )-3-옥소-3-(4- 페녹시페닐 ) 프로파노에이트 (2). AcOH (15 mL) 중 에틸 3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 1 (1 g, 3.52 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 NaNO2 (0.364 g, 5.28 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15 h 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (2×10 mL) 및 염수 (2×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 노란색 고체로 표제 화합물 (1.1 g, 100%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z = 313.8 [M + H]+.
에틸 2-아미노-3-옥소-3-(4- 페녹시페닐 ) 프로파노에이트 히드로클로라이드 (3). MeOH (50 mL) 중 (E)-에틸 2-(히드록시이미노)-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 2 (6 g, 19.15 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 500 mg) 및 HCl/EtOH (33%, 20 mL)을 수소 대기 하에서 가하고, 및 그 결과인 용액을 24 h 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 후 여과하고 및 여과물을 농축하였다. 조 생성물을 10:90 내지 60:40의 CH3CN/H2O (0.5% TFA 함유)로 용출하는 Prep-HPLC에 의해 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물 (3.5 g, 61%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 299.9 [M + H]+.
터트-부틸 3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4). DCM (10 mL) 중 1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복시산 (0.5 g, 2.18 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.415 g, 3.27 mmol) 및 5 방울의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 농축하여 조 혼합물을 제공하였다. DCM (20 mL) 중 에틸 2-아미노-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 3 (0.73 g, 2.18 mmol)의 용액에 TEA (0.66 g, 6.54 mmol) 및 DCM (10 mL) 중 상기 혼합물의 용액을 가하였다. 그 결과인 용액 ㅇ을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (2×10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 잔여물을 수득하고, 잔여물을 1:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물 (0.16 g, 14%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 454.7 [M - 55]+.
에틸 2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )티아졸-4-카르복실레이트 (5). THF (20 mL) 중 터트-부틸 3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시페닐)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 4 (0.16 g, 0.31 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (0.127 g, 0.31 mmol)을 가하였다. 혼합물을 N2로 가스제거를 3 회하였고, 그 후 환류로 가열하고 및 2 h 동안 교반하였다. 완료하면, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 잔여물을 수득하고, 잔여물을 2:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물 (90 mg, 57%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 508.8 [M + H]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-3- 일 )-5-(4-페녹시 페닐 )티아졸-4-카르복시산 (6). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (80 mg, 94%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 480.8 [M + H]+.
터트 -부틸 3-(4-카르바모일-5-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (7). 표제 화합물은 터트-부틸 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법에 기재된 방법 (반응식 42 참조)과 유사한 방법을 이용하여 무색 오일 (40 mg, 50%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 479.7[M + H]+.
5-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-3-일)티아졸-4- 카르복스아미드 히드로클로라이드 (8). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (35 mg, 100%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 379.8[M + H]+.
실시예 45
2-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00094
표제 화합물은 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (10 mg, 27%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.48 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 23.2, 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 4.00 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.72 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 0.5H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 1.5H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.08-1.85 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 1H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 433.8 [M + H]+, tR=1.557 분. HPLC: 96.7% (214nm), 98.0% (254nm).
반응식 36
Figure pct00095
1- 터트 -부틸 4-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시 페닐 ) 프로판 -2- 일 ) 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2). 표제 화합물은 1-터트-부틸 3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시페닐)프로판-2-일) 피페리딘-1,3-디카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 32 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 오일 (0.85 g, 60%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 456.1 [M + H - 56]+.
에틸 4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-4-일) 옥사졸 -5- 카르복실레이트 (3). 표제 화합물은 에틸 4-(4-페녹시페닐)-2-(피페리딘-3-일)옥사졸-5-카르복실레이트에 기재된 방법에 기재된 방법 (반응식 32 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.80 g, 조)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 393.2 [M + H]+.
에틸-2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-4-일)-4-(4- 페녹시페닐 ) 옥사졸 -5-카르복실레이트 (4). 표제 화합물은 에틸 2-(4-(터트-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 37 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 오일 (0.85 g, 68%, 2 단계)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 437.2 [M + H - 56]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-4- 일 )-4-(4-페녹시 페닐 )옥사졸-5-카르복시산 (5). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4'-페녹시비페닐-2-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 45 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.8 g, 99%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 409.1 [M + H - 56]+.
터트 -부틸 4-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6). 표제 화합물은 터트-부틸-3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 23 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 고체 (390 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 408.0 [M + H - 56]+.
4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-4-일) 옥사졸 -5- 카르복스아미드 히드로클로라이드 (7). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (400 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 364.1 [M + H]+.
실시예 46
2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-4-(4-페녹시페닐)옥사졸-5-카르복스아미드
Figure pct00096
표제 화합물은 실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (45 mg, 34%, 3 단계)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.674 (s, 1H), 7.53-7.29 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 418.1 [M + H]+, tR=1.489 분. HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm).
반응식 37
Figure pct00097
터트 -부틸 4- 카르바모티오일피페라진 -1- 카르복실레이트 (3). 무수 THF (30 mL)중 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온 2 (2.14 g, 12 mmol)의 용액에 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 1 (1.86 g, 10 mmol)을 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 h 동안 교반하도록 하고, 그 후 혼합물을 55℃에서 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 그 부피의 약 절반으로 농축하였다. 남은 반응 혼합물에 2 M의 메탄올 (20 mL) 중 암모니아 용액을 가하고 및 주위 온도에서 3일 동안 교반하도록 하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 50:1 DCM/MeOH로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (1.7 g, 69%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 246.1 [M + H]+.
에틸 4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페라진-1-일)티아졸-5- 카르복실레이트 (5). 에탄올 (10 mL) 중 에틸 2-브로모-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 4 (362 mg, 1 mmol)의 용액에 터트-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 3 (245 mg, 1 mmol)를 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 그 후 환류로 가열하고 2 h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 용매를 제거하고 및 잔여물을 40:1 내지 20:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로 표제 화합물 (214 mg, 52%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 410.1 [M + H]+.
에틸 2-(4-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페라진-1-일)-4-(4- 페녹시페닐 )티아졸-5-카르복실레이트 (6). 에틸 4-(4-페녹시페닐)-2-(피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 5 (214 mg, 0.51 mmol)의 화합물에 디-터트-부틸 디카르보네이트 (134 mg, 0.6 mmol) 및 TEA (0.2 mL, 1.5 mmol)를 주위 온도에서 가하였다. 화합물을 ㄱ그 후 주위 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 50:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로 표제 화합물 (190 mg, 73%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 510.1 [M + H]+.
2-(4-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페라진-1- 일 )-4-(4-페녹시 페닐 )티아졸-5-카르복시산 (7). THF (50 mL)/H2O (1 mL)/MeOH (3 mL) 중 에틸 2-(4-(터트-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복실레이트 6 (190 mg, 0.37 mmol)의 용액에 수산화리튬 (30 mg, 0.74 mmol)을 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 그 후 60℃로 가열하고 및 2 h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 용매를 제거하고 및 잔여물을 10:1 DCM/MeOH로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (173 mg, 97%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 482.0 [M + H]+.
터트-부틸 4-(5-(메틸카르바모일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8). DCM (10 mL) 중 2-(4-(터트-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복시산 7 (124 mg, 0.26 mmol)의 용액에 HATU (117 mg, 0.3 mmol) 및 메탄아민 (0.26 ml, 0.26 mmol)을 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 1:5 EA/PE으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 표제 화합물 (115 mg, 90%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 495.2 [M + H]+.
N- 메틸 -4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페라진-1-일)티아졸-5- 카르복스아미드 (9). DCM (5 mL) 중 터트-부틸 4-(5-(메틸카르바모일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 8 (115 mg, 0.23 mmol)의 용액에 TFA (1 mL) 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 1 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 10:1 DCM/MeOH으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 표제 화합물 (117 mg, 100%)을 수득하였다.
실시예 47
2-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-N-메틸-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00098
DCM (5 mL) 중 N-메틸-4-(4-페녹시페닐)-2-(피페라진-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 9 (117 mg, 0.23 mmol)의 용액에 TEA (0.1 mL, 0.7 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 10 (0.21 mg, 0.23 mmol)을 0℃에서 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 50:1 내지 20:1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (50 mg, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 48.5 Hz, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), MS (ESI, 방법 A): m/z = 449.1 [M + H]+, tR=1.528 분. HPLC: 96.9% (214nm), 96.9% (254nm).
반응식 38
Figure pct00099
터트 -부틸-3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시 페닐 ) 프로판 -2- 일카르바모일 )피롤리딘-1-카르복실레이트 (2). 표제 화합물은 일반 반응식 및 실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.35 g, 30%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 440.7 [M - 55]+.
에틸-2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4- 페녹시페닐 ) 옥사졸 -4-카르복실레이트 (3). DCM (20 mL) 중 Ph3P (159 mg, 0.604 mmol)의 용액에 I2 (153 mg, 0.604 mmol)를 가하였다. 그 결과인 혼합물을 N2로 가스 제거를 3 회하고 주위 온도에서 2 h 동안 교반하였다. TEA (122 mg, 1.208 mmol)을 가하고 10 분 동안 교반하였고, 그 후 터트-부틸 3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시페닐)프로판-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 2 (150 mg, 0.302 mmol)의 용액을 가하고 및 15 h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 및 포화된 Na2S2O3 (20 mL), 염수 (3×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 잔여물을 얻고, 잔여물을 1:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 무색 오일로 표제 화합물 (0.11 g, 76%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 422.8 [M - 55]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피롤리딘-3- 일 )-5-(4-페녹시 페닐 )옥사졸-4-카르복시산 (4). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (110 mg, 100%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 394.8 [M - 55]+
터트 -부틸 3-(4-카르바모일-5-(4-페녹시페닐)옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5). 표제 화합물은 터트-부틸 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 42 참조)과 유사한 방법을 이용하여 무색 오일 (95 mg, 92%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 393.8 [M - 55]+.
5-(4- 페녹시페닐 )-2-( 피롤리딘 -3-일) 옥사졸 -4- 카르복스아미드 히드로클로라이드 (6). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (75 mg, 92%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 349.9 [M + H]+.
실시예 48
2-(1-아크릴로일피롤리딘-3- 일 )-5-(4-페녹시 페닐 )옥사졸-4-카르복스 아미드
Figure pct00100
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 회백색 고체 (50 mg, 64%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27-8.22 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.67-6.58 (m, 1H), 6.16 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 0.5H), 3.97-3.92 (m, 0.5H), 3.90-3.59 (m, 3.5H), 3.53-3.45 (m, 0.5H), 2.45-2.21 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 404.1 [M + H]+, tR=1.484 분. HPLC: 99.5% (214nm), 99.3% (254nm)
반응식 39
Figure pct00101
터트 -부틸-4-(1- 에톡시 -1,3- 디옥소 -3-(4- 페녹시페닐 )프로판-2- 일카르바모일 )피페리딘-1-카르복실레이트 (2). 표제 화합물은 일반 반응식 및 실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 무색 오일 (0.18 g, 16%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 454.8[M - 55]+
에틸 2-(1-( 터트 - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일)-5-(4- 페녹시페닐 )티아졸-4-카르복실레이트 (3). 표제 화합물은 터트-부틸 2-카르바모티오일피페리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 30 참조)과 유사한 방법을 이용하여 무색 오일 (0.12 g, 67%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 508.8 [M + H]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-4- 일 )-5-(4-페녹시 페닐 )티아졸-4-카르복시산 (4). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (120 mg, 100%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 480.8 [M + H]+.
터트 -부틸 4-(4-카르바모일-5-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5). 표제 화합물은 터트-부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 30 참조)과 유사한 방법을 이용하여 무색 오일 (100 mg, 88%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 479.8[M + H]+.
5-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-4-일)티아졸-4- 카르복스아미드 히드로클로라이드 (6). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (80 mg, 92%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 379.8[M + H]+.
실시예 49
2-(1- 아크릴로일피페리딘 -4-일)-5-(4- 페녹시페닐 )티아졸-4- 카르복스아미드
Figure pct00102
표제 화합물은 실시예 51에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 회백색 고체 (20 mg, 24%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.21 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.85 (dd, J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.88 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.12 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.73-1.55 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 434.0 [M + H]+, tR=1.606 분. HPLC: 95.0% (214nm), 96.6% (254nm)
반응식 40
Figure pct00103
실시예 50
1-(1-(2-시아노아세틸)아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00104
건성 DCM (20 mL) 중 1-(아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 7 (실시예 15 반응식, 연관된 데이터 및 방법 참조) (900 mg, 2.4 mmol), 2-시아노아세트산 (178 mg, 2.1 mmol), EDCI (534 mg, 2.8 mmol) 및 HOBT (64 mg, 0.48 mmol)의 용액에 DIPEA (936 mg, 7.2 mmol)을 0℃에서 가하였다. 그 후 용액을 서서히 실온으로 따뜻하게 두고 및 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 30:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (250 mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 5.24-5.14 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 2H), 4.62-4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 402.1 [M + H]+, tR = 1.361 분. HPLC: 98.0% (214nm), 98.6% (254nm).
반응식 41
Figure pct00105
터트 -부틸 4- 카르바모티오일피페라진 -1- 카르복실레이트 (3). 무수 THF (30 mL) 중 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온 2 (2.14 g, 12 mmol)의 용액에 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 1 (1.86 g, 10 mmol)를 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 h 동안 교반하게 하고, 및 그 후 혼합물을 55℃로 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 그 부피의 약 절반으로 농축하였다. 남은 반응 혼합물에 메탄올 (20 mL) 중 2 M 암모니아를 가하고 및 주위 온도에서 3일 동안 교반하게 하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 50:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (1.7 g, 69%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 246.1 [M + H]+.
에틸 4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페라진-1-일)티아졸-5- 카르복실레이트 (5). 에탄올 (10 mL) 중 에틸 2-브로모-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 4 (362 mg, 1 mmol)의 용액에 터트-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 3 (245 mg, 1 mmol)을 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 그 후 환류로 가열하고 및 2 h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 용매를 제거하고 및 잔여물을 40:1 내지 20:1 DCM/MeOH으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로 표제 화합물 (214 mg, 52%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 410.1 [M + H]+.
에틸-2-(4-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페라진-1-일)-4-(4- 페녹시페닐 )티아졸-5-카르복실레이트 (6). 에틸 4-(4-페녹시페닐)-2-(피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 5 (214 mg, 0.51 mmol)의 화합물에 디-터트-부틸 디카르보네이트 (134 mg, 0.6 mmol) 및 TEA (0.2 mL, 1.5 mmol)를 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 50:1 DCM/MeOH으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로 표제 화합물 (190 mg, 73%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 510.1 [M + H]+.
2-(4-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페라진-1- 일 )-4-(4-페녹시 페닐 )티아졸-5-카르복시산 (7). THF (50 mL)/H2O(1mL)/MeOH(3 mL) 중 에틸 2-(4-(터트-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복실레이트 6 (190 mg, 0.37 mmol)의 용액에 수산화리튬 (30 mg, 0.74 mmol)을 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 그 후 60℃에서 가열하고 및 2 h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 용매를 제거하고 및 잔여물을 10:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (173 mg, 97%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 482.0 [M + H]+.
터트 -부틸 4-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8). DCM (10 mL) 중 2-(4-(터트-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복시산 7 (173 mg, 4.6 mmol)의 용액에 HATU (164 mg, 0.43 mmol)을 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 암모니아 가스로 3회 가스제거하고 및 주위 온도에서 암모니아 대기 하에서 6 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 30:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (170 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 481.1 [M + H]+.
4-(4-페녹시 페닐 )-2-(피페라진-1- 일 )티아졸-5-카르복스 아미드 ( 9). DCM (5 mL) 및 TFA (1 mL) 중 터트-부틸 4-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 8 (170 mg, 0.35 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 20:1 내지 10:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (110 mg, 58%)을 수득하였다.
실시예 51
2-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00106
DCM (5 mL) 중 4-(4-페녹시페닐)-2-(피페라진-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 9 (110 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TEA (0.1 mL, 0.66 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 10 (0.20 mg, 0.22 mmol)을 0℃에서 가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 25:1 DCM/MeOH로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (70 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66-7.61 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 4H).　MS (ESI, 방법 A): m/z = 435.0 [M + H]+, tR=1.539 분, HPLC: 95.5% (214nm), 96.4% (254nm).
반응식 42
Figure pct00107
터트 -부틸 4- 카르바모일피페리딘 -1- 카르복실레이트 (2). DMF (50 mL) 중 1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복시산 1 (2.29 g, 10 mmol), DIEA (3.87 g, 30 mmol) 및 HATU (4.18 g, 11 mmol)의 혼합물에 NH3를 20 분 동안 거품을 냄으로써 가하였다. 그 결과인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 및 EA (2×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 적용하여 흰색 고체로 표제 화합물 (1.3 g, 56%) 을 얻었다. MS (ESI): m/z = 173.2 [M + H - 56]+.
터트 -부틸 4- 카르바모티오일피페리딘 -1- 카르복실레이트 (3). 표제 화합물은 시클로펜탄카르보티오아미드에 기재된 방법 (반응식 30 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 고체 (0.35 g, 29%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 245.2 [M + H]+.
에틸 4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-4-일)티아졸-5- 카르복실레이트 (5). 조(crude) 표제 화합물은 에틸 2-시클로펜틸-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 A-2 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.90 g, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 408.8 [M + H]+.
에틸 4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-4-일)티아졸-5- 카르복실레이트 (6). 표제 화합물은 에틸 2-(4-(터트-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 37 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 고체 (0.30 g, 30%, 2 단계)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 509.1 [M + H]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-4- 일 )-4-(4-페녹시 페닐 )티아졸-5-카르복시산 (7). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4'-페녹시비페닐-2-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 45 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (250 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 481.0 [M + H]+.
터트 -부틸 4-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (8). 표제 화합물은 터트-부틸-3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 23 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 고체 (250 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 480.1 [M + H]+.
4-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-4-일)티아졸-5- 카르복스아미드 (9). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (300 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 380.1 [M + H]+.
실시예 52
2-(1- 아크릴로일피페리딘 -4-일)-4-(4- 페녹시페닐 )티아졸-5- 카르복스아미드
Figure pct00108
표제 화합물은 실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (50 mg, 23%, 4 단계)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.76-7.69 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, , 2H), 1.73-1.46 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 434.0 [M + H]+, tR=1.540 분. HPLC: 96% (214nm), 96% (254nm)
반응식 43
Figure pct00109
실시예 53
(E)-1-(1-(2- 시아노 -3- 시클로프로필아크릴로일 ) 아제티딘 -3-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00110
EtOH (10 mL) 중 1-(1-(2-시아노아세틸)아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.25 mmol) 및 피페리딘 (2 방울)의 용액에 시클로프로판카르브알데히드 (70 mg, 1.0 mmol)를 가하였다. 그 후 그 용액을 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 농축시키고 및 10:1 DCM/MeOH로 Prep-TLC에 의해 정제하여 조 생성물 (70 mg)을 제공하고 및 그 후 Prep-HPLC (ACN/H2O = 42%, 0.l%FA)에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (15 mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 5H), 5.60 (s, 2H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 2H), 4.68-4.54 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 454.1 [M + H]+, tR = 1.485 분. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
반응식 44
Figure pct00111
터트 -부틸-3-(1-에톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시 페닐 ) 프로판 -2- 일카르바모일 )피페리딘-1-카르복실레이트 (2). 표제 화합물은 일반 반응식 및 실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.4 g, 36%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 454.8 [M -55]+.
에틸-2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-3-일)-5-(4- 페녹시페닐 ) 옥사졸 -4-카르복실레이트 (3). 표제 화합물은 에틸 2-(1-(터트-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 44 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.25 g, 65%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 492.8 [M + H]+.
2-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-3- 일 )-5-(4-페녹시 페닐 )옥사졸-4-카르복시산 (4). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.25 g, 100%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 464.8 [M + H]+.
터트 -부틸 3-(4- 카르바모일 -5-(4- 페녹시페닐 ) 옥사졸 -2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (5). 표제 화합물은 터트-부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 30 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.2 g, 84%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 407.8 [M - 55]+.
5-(4- 페녹시페닐 )-2-(피페리딘-3-일) 옥사졸 -4- 카르복스아미드 히드로클로라이드 (6). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 오일 (180 mg, 100%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 363.8[M + H]+.
실시예 54
2-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-5-(4- 페녹시페닐 ) 옥사졸 -4- 카르복스아미드
Figure pct00112
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 노란색 고체 (70 mg, 37%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (s, 1.5H), 7.50 (s, 0.5H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.96-6.78 (m, 1H), 6.13 (t, J = 18 Hz, 1H), 5.75-5.57 (m, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 4.08 (d, J = 12 Hz, 0.5H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.85-3.73 (m, 0.8H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 0.7H), 2.27-2.09 (m, 1H), 2.07-1.64 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 1H).　MS (ESI, 방법 F): m/z = 418.1 [M + H]+, tR=1.679 (분). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).
반응식 45
Figure pct00113
에틸 4- 브로모 -2- 클로로벤조에이트 (2). EtOH (50 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조산 1 (1.9 g, 8.1 mmol)의 혼합물에 H2SO4 (5 mL)을 조심스럽게 방울로 0℃에서 가하였다. 그 결과인 혼합물을 밤새 환류하였다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 EA (100 mL)로 희석하고, 이것을 물 (2×50 mL) 및 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 이것은 갈색 오일로 표제 화합물 (2.0 g, 95%)을 초래하였다. MS (ESI): m/z = 263.0/265.0 [M + H]+.
터트 -부틸 4-(3-클로로-4-(에톡시카르보닐)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (3). 디옥산/H2O (20 mL/5 mL) 중 에틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 2 (0.53 g, 2.0 mmol), 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.74 g, 2.4 mmol), 칼륨 카르보네이트 (0.83 g, 6.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.15 g, 0.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4h 동안 N2 a대기 하에서 교반하였다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 6:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 적용하여 노란색 오일로 표제 화합물 (0.7 g, 96%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 310.1 [M + H - 56]+.
터트 -부틸 4-(6-( 에톡시카르보닐 )-4'- 페녹시비페닐 -3-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-카르복실레이트 (4). 디옥산/H2O (15 mL/3 mL) 중 터트-부틸 4-(3-클로로-4-(에톡시카르보닐)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 3 (200 mg, 0.66 mmol), 4-페녹시페닐보론산 (172 mg, 0.80 mmol), K3PO4 (414 mg, 2.0 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (40 mg, 0.14 mmol) 및 Pd2(dba)3 (64 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 N2 대기 하에서 교반하였다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 6:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 적용하여 노란색 오일로 표제 화합물 (200 mg, 61%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 500.0 [M + H]+.
터트 -부틸 4-(6-(에톡시카르보닐)-4'-페녹시비페닐-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5). MeOH (10 mL) 중 4-(6-(에톡시카르보닐)-4'-페녹시비페닐-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 4 (180 mg, 0.36 mmol) 및 Pd/C (wet 10%, 18 mg)의 혼합물을 실온에서 H2 대기 하에서 5h 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 버리고 및 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 이것은 무색 오일로 표제 화합물 (180 mg, 99%)을 초래하고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI): m/z = 524.0 [M + Na]+.
5-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-4-일)-4'- 페녹시비페닐 -2-카르복시산 (6). THF/MeOH/H2O (5 mL/5 mL/5 mL) 중 터트-부틸 4-(6-(에톡시카르보닐)-4'-페녹시비페닐-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 5 (180 mg, 0.36 mmol) 및 NaOH (72 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하였다. 그의 PH를 HCl (1 N)로 3으로 적정하고, 이것을 EA (2×30 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 이것은 무색 오일로 표제 화합물 (180 mg, 중량 초과)을 초래하고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI): m/z = 374.1 [M + H - Boc]+.
터트 -부틸 4-(6-카르바모일-4'-페녹시 비페닐 -3- 일 )피페리딘-1-카르복실레이트 (7). 표제 화합물은 터트-부틸-3-(4-카르바모일-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 23 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 고체 (200 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 416.8 [M + H - 56]+.
터트 -부틸 4-(6-카르바모일-4'-페녹시 비페닐 -3- 일 )피페리딘-1-카르복실레이트 (8). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (200 mg, 중량 초과)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 373.1 [M + H]+.
실시예 55
5-(1-아크릴로일 피페리딘 -4- 일 )-4'-페녹시 비페닐 -2-카르복스 아미드
Figure pct00114
표제 화합물은 실시예 61에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (70 mg, 20%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 16.5 Hz, 10.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (brs, 1H), 5.71 (dd, J = 10.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.35 (brs, 1H), 4.99-4.74 (m, 1H), 4.24-4.03 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 1H), 2.97-2.58 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 427.1 [M + H]+, tR=1.563 분. HPLC: 99% (214nm), 99% (254nm).
반응식 46
Figure pct00115
(4- 페녹시페닐 )히드라진 (2). HCl (100 mL) 중 4-페녹시벤젠아민 1 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 NaNO2 (700 mg, 10.1 mmol)을 0℃에서 가하였다. 그 후 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. HCl (100 mL) 중 SnCl2 (5.0 g, 22.1 mmol)의 용액을 그 혼합물에 가하고, 및 그 결과인 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 수성 NaOH (3N)를 가하여 pH를 10으로 적정하고, 및 그 혼합물을 EA (3×50 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 노란색 고체로 조 표제 화합물 (567 mg, 56%)을 제공하고, 이것은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 201.0 [M+H]+.
에틸 5-히드록시-1-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트 (4). EtOH (25 mL) 중 디에틸 푸마레이트 3 (260mg, 1.5 mmol)의 용액에 (4-페녹시페닐)히드라진 2 (254 mg, 1.3 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 및 조 잔여물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 그 용액을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 20:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물 (174 mg, 42%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 325.1 [M+H]+.
에틸 1-(4- 페녹시페닐 )-5-( 트리플루오로메틸술포닐옥시 )-1H- 피라졸 -3- 카르복 실레이트 (6). DCM (20 mL) 중 에틸 5-히드록시-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 4 (170 mg, 0.5 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰 무수물 5 (295 mg, 1.0 mmol)을 가하고 및 1 h 동안 -30℃에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (60 mL)에 주입하고, 및 용액을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 5:1 PE/EA으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물 (210 mg, 92%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 457.0 [M+H]+.
터트 -부틸-4-(3-(에톡시 카르보닐 )-1-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-5- 일 )-5,6- 디 히드로피리딘- 1(2H)- 카르복실레이트 (8). 디옥산/H2O (10:1, 20 mL) 중 에틸 1-(4-페녹시페닐)-5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 6 (210 mg, 0.5 mmol), K2CO3 (552 mg, 4.0 mmol) 및 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 7 (201 mg, 0.6 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (327 mg, 0.2 mmol)를 질소 대기 하에서 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 및 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 및 조 생성물을 20:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물 (95 mg, 42%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 490.2[M+H]+.
터트 -부틸-4-(3-(에톡시 카르보닐 )-1-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-5- 일 )피페리딘-1-카르복실레이트 (9). 터트-부틸 4-(3-(에톡시카르보닐)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 8 (95 mg, 0.2 mmol), Pd/C (10% 탄소 위의 팔라듐, 56.5% 물, 48 mg) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물을 H2로 가스 제거를 6 회하였고 및 그 후 H2 하에서 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 여과하고 및 여과물을 진공에서 농축하여 무색 오일로 표제 화합물 (56 mg, 58%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z = 492.2 [M + H]+.
5-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-4- 일 )-1-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-3-카르복시산 (10). THF/MeOH/H2O (20 : 20 : 10 mL) 중 터트-부틸 4-(3-(에톡시카르보닐)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 9 (166mg, 0.3 mmol)의 용액에 LiOH (60mg, 1.4 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 15 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 물 (10 mL)로 희석하고, 및 그 용액을 시트르산으로 pH = 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 갈색 고체로 표제 화합물 (120 mg, 76%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 464.2 [M + H]+
터트 -부틸-4-(3-카르바모일-1-(4-페녹시 페닐 )-1H-피라졸-5- 일 )피페리딘-1-카르복실레이트 (11). 건성 N,N-디메틸 포름아미드 (25 mL) 중 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산 10 (250 mg, 0.59 mmol) 및 HATU (147 mg, 0.38 mmol)의 용액에 DIPEA (67 mg, 0.51 mmol)을 가하고, 및 그 결과인 용액을 20 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 후 NH4Cl (28 mg, 0.51 mmol)을 가하고 및 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 잔여물을 얻고, 잔여물을 20:1 DCM/MeOH으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물 (100 mg, 84%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 463.2 [M+H]+.
1-(4- 페녹시페닐 )-5-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 히드로클로라이드 (12). EtOH (20 mL) 중 터트-부틸 4-(3-카르바모일-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 11 (100mg, 0.21 mmol)의 용액에 HCl/EtOH (33%, 2 mL)을 주위 온도에서 가하였다. 혼합물을 12 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 노란색 오일로 표제 화합물 (70 mg, 89%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z =363.1 [M + H]+.
실시예 56
5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00116
1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 12 (110 mg, 0.3 mmol), DIPEA (117 mg, 0.9 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (28 mg, 0.3 mmol)을 방울로 가하고 및 그 후 그 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고 및 포화된 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (20 mL)로 재추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하고 및 20:1 CH2Cl2/MeOH로 전개하는(develop) Prep-TLC에 의해 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물 (66 mg, 52%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.37 (m, 4H), 7.24-7.06 (m, 5H), 6.84-6.68 (m, 2H), 6.21 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 5.73 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.04 (tt, J = 8.0, 7.5 Hz, 2H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.72-1.46 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 417.1 [M + H]+, tR=1.547 분. HPLC: 98.2% (214nm), 98.8% (254nm).
반응식 47
Figure pct00117
메틸 2- 브로모 -4- 플루오로벤조에이트 (2). MeOH (20 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤조산 1 (2.19 g, 10 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (0.5 mL)을 방울로 실온에서 가하였다. 그 결과인 혼합물을 60℃에서 10 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 갈색 오일로 표제 화합물 (2 g, 86%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z = 232.8 [M + H]+.
2- 브로모 -4-(4-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페라진-1-일)벤조산 (4). DMSO (30 mL) 중 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 2 (1.8 g, 7.72 mmol)의 용액에 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 3 (1.726 g, 9.27 mmol) 및 K2CO3 (4.26 g, 30.9 mmol)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 5 h 동안 교반하였다. 완료하면, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하고, 및 물 (50 mL) 및 염수 (2×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 잔여물을 얻고, 잔여물을 10:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물 (1.1 g, 36%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 328.7 [M - 55]+.
터트 -부틸 4-(3-브로모-4-카르바모일 페닐 )피페라진-1-카르복실레이트 (5). 표제 화합물은 터트-부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 31 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 고체 (0.8 g, 73%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 327.7 [M - 55]+.
터트 -부틸 4-(6-카르바모일-4'-페녹시 비페닐 -3- 일 )피페라진-1-카르복실레이트 (6). 디옥산/물 (20/4 mL) 중 터트-부틸 4-(3-브로모-4-카르바모일페닐)피페라진-1-카르복실레이트 5 (192 mg, 0.5 mmol), 4-페녹시페닐보론산 (102 mg, 0.5 mmol) 및 K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (36.55 mg, 0.05 mmol)을 가하였다. 혼합물을 N2로 가스 제거를 3회하고, 그 후 100℃로 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물에 에틸 아세테이트 (30 mL)를 가하고, 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 잔여물을 얻고, 잔여물을 30:1 DCM/MeOH로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물 (50 mg, 21%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 473.8 [M + H]+
4'- 페녹시 -5-(피페라진-1-일)비페닐-2- 카르복스아미드 히드로클로라이드 (7). 표제 화합물은 1-(4-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 고체 (40 mg, 92%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 374.1[M + H]+.
실시예 57
5-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-4'- 페녹시비페닐 -2- 카르복스아미드
Figure pct00118
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 회백색 고체 (15 mg, 36%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52-7.30 (m, 6H), 7.25-6.93 (m, 7H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.15 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.27 (s, 4H).　 MS (ESI, 방법 A): m/z =428.1 [M + H]+, tR=1.525 분. HPLC: 96.4% (214nm), 99.3% (254nm)
반응식 48
Figure pct00119
2-(4- 벤조일페닐 )-6- 클로로니코틴아미드 (2). 1,4-디옥산 (25 mL) 및 물 (4 mL) 중 4-페녹시페닐보론산 (650 mg, 2.88 mmol), K2CO3 (1.08 g, 7.86 mmol) 및 2,6-디클로로니코틴아미드 (500 mg, 2.62 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (192 mg, 0.262 mmol)을 질소 대기 하에서 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 60℃로 가열하고 및 12 h 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 용액을 물 (50 mL)로 주입하고, 및 그 후 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 조 생성물을 80 : 1 디클로로메탄/메탄올로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일로 표제 화합물 (868 mg, 98%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 336.9 [M + H]+.
터트 -부틸 4-(6-(4- 벤조일페닐 )-5- 카르바모일피리딘 -2-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-카르복실레이트 (4). 1,4-디옥산 (24 mL) 및 물 (3 mL) 중 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.2 g, 3.87 mmol), K2CO3 (1.07 g, 7.74 mmol) 및 2-(4-벤조일페닐)-6-클로로니코틴아미드 2 (868 mg, 2.58 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (188 mg, 0.258 mmol)을 질소 대기 하에서 가하고, 및 그 혼합물을 질소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 90℃로 가열하고 및 12 h 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 용액을 물 (50 mL)로 주입하고, 및 그 후 에틸 아세테이트 (3×40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 조 생성물을 80 : 1 디클로로메탄/메탄올로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로 표제 화합물 (800 mg, 64%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 484.0 [M + H]+.
터트 -부틸-4-(5-카르바모일-6-(4-(히드록시 (페닐)메틸 )페닐)피리딘-2- 일 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (5). MeOH (15 mL) 중 터트-부틸 4-(6-(4-벤조일페닐)-5-카르바모일피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 4 (800 mg, 1.65 mmol)의 용액에 Pd/C (150 mg)을 수소 대기 하에서 가하고, 및 그 혼합물을 수소로 가스 제거를 6회 하였고, 그 후 수소 대기 하에서 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 그 용액을 여과하고 및 여과물을 증발시켜 흰색 고체로 조 생성물 (500 mg, 62%)을 제공하였다. MS (ESI): m/z = 488.1 [M+H]+.
2-(4-( 히드록시(페닐)메틸 )페닐)-6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드 (6). 건성 디클로로메탄 (5 mL) 중 터트-부틸 4-(5-카르바모일-6-(4-(히드록시(페닐)메틸)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 5 (500 mg, 1.03 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)을 가하고, 및 그 결과인 혼합물을 3 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 포화된 수성 탄산수소나트륨 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 간에 분할하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 흰색 고체로 표제 화합물 (350 mg, 88%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 388.1 [M+H]+.
실시예 58
6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(히드록시(페닐)메틸)페닐)니코틴아미드
Figure pct00120
DCM (10 mL) 중 2-(4-(히드록시(페닐)메틸)페닐)-6-(피페리딘-4-일) 니코틴아미드 6 (350 mg, 0.90 mmol)의 용액에 TEA (182 mg, 1.8 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (90 mg, 0.99 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 및 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (150 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.56-7.15 (m, 9H), 6.67-6.49 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 27.1 Hz, 2H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.80-2.74(m, 1H), 2.08-1.98(m, 2H), 1.78 (d, J = 10.5 Hz, 2H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 441.8 [M + H]+, tR=1.268 분, HPLC: 100.0% (214nm), 100.0% (254nm).
반응식 49
Figure pct00121
실시예 59
(E)-1-(1-(2- 시아노부트 -2- 에노일 ) 아제티딘 -3-일)-3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4-카르복스아미드
Figure pct00122
AcOH (10 mL) 중 1-(1-(2-시아노아세틸)아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 0.37 mmol) 및 피페리딘 (3 방울)의 용액에 아세트알데히드 (99 mg, 0.74 mmol)를 가하고, 그 후 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화된 NaOH를 그 용액에 가하여 pH = 6 내지 7이 되게 하였다. 그 후 그 용액을 DCM (2×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 및 진공 하에서 건조상태로 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC (MeOH-H2O = 60-70, 0.l%FA)에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (40 mg, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 5.26-5.10 (m, 1H), 5.08-4.79 (m, 2H), 4.71-4.51 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 428.1 [M + H]+, tR = 1.438 분. HPLC: 98.4% (214nm), 98.4% (254nm).
반응식 50
Figure pct00123
8-(4- 브로모페녹시 )-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 (3). 표제 화합물은 1-브로모-4-(시클로헥실옥시)벤젠에 기재된 방법 (반응식 17 참조)과 유사한 방법을 이용하여 무색 오일 (0.272 g, 87%)로 수득하였다.
4-(4- 브로모페녹시 )시클로헥사논 (4). THF (5 mL) 중 8-(4-브로모페녹시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 3 (0.272 g, 0.87 mmol)의 용액을 HCl (1 N, 5 mL)로 50℃에서 1 h 동안 처리하였다. 그 후 그 혼합물을 NaHCO3로 중화시키고 및 EtOAc (5 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 5:1 석유 에테르/EtOAc로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (147 mg, 63%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.37 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 4H), 2.15-2.08 (s, 2H).
1- 브로모 -4-((4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 옥시 )벤젠 (5). 건성 DCM (5 mL) 중 4-(4-브로모페녹시)시클로헥사논 4 (0.538 g, 2.0 mmol)의 용액에 건성 DCM (5 mL) 중 DAST (0.654 g, 4.0 mmol)의 용액을 0℃에서 가하고 및 그 결과인 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응을 얼음물 (5 mL)로 종결시키고, 포화된 NaHCO3로 염기화시켜 pH = 8로 되게 하고 및 EtOAc (10 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 10:1 석유 에테르/EtOAc으로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 오일로 표제 화합물 (0.547 g, 94%)을 수득하였다.
2-(4-((4,4- 디플루오로시클로헥실 )옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디 옥사보로란 (6). 1-브로모-4-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)벤젠 5 (0.328 g, 1.13 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.429 g, 1.69 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.168 g, 0.23 mmol), KOAc (0.323 g, 3.29 mmol) 및 건성 디옥산 (3 mL)의 혼합물을 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (10 mL)에 주입하고 및 EtOAc (15 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 PE로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (0.258 g, 68%)을 수득하였다.
2-(4-((4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 옥시 )페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (8). 표제 화합물은 6-(3-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 1 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (0.10 g, 31%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 417.1 [M + H]+.
실시예 60
6-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(4-((4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 옥시 )페닐)니코틴아미드
Figure pct00124
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (6 mg, 11%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 17.8, 9.3 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 3.66-3.67 (m, 8H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 471.2 [M + H]+, tR=1.753 (분). HPLC: 99.2% (214nm), 99.2% (254nm).
반응식 51
Figure pct00125
2,6- 디클로로니코틴아미드 (2). 표제 화합물은 2,6-디클로로니코틴아미드에 기재된 방법 (반응식 51 참조)과 유사한 방법을 이용하여 갈색 고체 (9.5 g, 81%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 191.0 [M + H]+.
메틸 4-(3- 카르바모일 -6- 클로로피리딘 -2-일) 벤조에이트 (4). DME/H2O (20 mL/2mL) 중 2,6-디클로로니코틴아미드 2 (1.91 g，10.0 mmol)，4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 3 (1.8 g, 10.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (816 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (6.5 g, 20.0 mmol)을 가하였다. 그 결과인 용액을 N2로 가스 제거를 6 회 하였고 및 밤새 90℃에서 N2 보호 하에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 그 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 100:1 내지 60:1 DCM/MeOH으로 희석된 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (1.95g, 67%)을 수득하였다. (ESI): m/z = 291.1 [M + H]+.
터트 -부틸-4-(5- 카르바모일 -6-(4-( 메톡시카르보닐 )페닐)피리딘-2-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-카르복실레이트 (6). DME/H2O (20 mL/2mL) 중 메틸 4-(3-카르바모일-6-클로로피리딘-2-일)벤조에이트 4 (170 mg, 0.59 mmol), 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 5 (200 mg, 0.65 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.06 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol)을 가하고, 그 결과인 용액을 N2로 가스 제거를 6 회 하였고 및 밤새 90℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 그 용액을 농축시켜, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 50:1 내지 10:1 DCM/MeOH로 희석한 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 갈색 오일로 표제 화합물 (145 mg, 56%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 438.2 [M + H]+.
터트 -부틸-4-(5-카르바모일-6-(4-(메톡시 카르보닐 )페닐)피리딘-2- 일 )피페리딘-1-카르복실레이트 (7). MeOH (10 mL) 중 터트-부틸 4-(5-카르바모일-6-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 6 (145 mg, 0.33 mmol)의 용액에 Pd/C (15 mg)을 가하고 및 N2로 가스 제거를 6 회 하였고 및 밤새 실온에서 H2 하에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 그 용액을 여과하고 및 여과물을 농축시켜 갈색 오일로 표제 화합물 (100 mg, 69%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 440.2 [M + H]+.
4-(6-(1-( 터트 -부톡시 카르보닐 )피페리딘-4- 일 )-3-카르바모일 피리딘 -2- 일 )벤조산 (8) THF/H2O (20 mL/2 mL) 중 터트-부틸 4-(5-카르바모일-6-(4-(메톡시카르보닐)페닐)피리딘-2-일)피페리딘- 1-카르복실레이트 7 (460 mg, 1.05 mmol)의 용액에 LiOH (84 mg, 2.1 mmol)을 가하고, 그 결과인 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 그 용액을 농축하고, 물 (10 mL)을 가하고 및 HCl (포화, 1 mL)으로 산성화시켜 pH = 5 내지 6으로 하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)으로 희석하고, 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하여 노란색 고체로 표제 화합물 (390 mg, 87%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 426.2 [M + H]+.
터트 -부틸-4-(5- 카르바모일 -6-(4-( 페닐카르바모일 )페닐)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (9). 건성 DMF (10 mL) 중 4-(6-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-카르바모일피리딘-2-일)벤조산 8 (390 mg, 0.917 mmol), 아닐린 (102 mg, 1.101 mmol) 및 HATU (418 mg, 1.101 mmol)의 용액에 DIEA (355 mg, 2.751 mmol)을 가하고, 그 결과인 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)으로 희석하고, 및 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 20:1 DCM/MeOH으로 Prep-TLC에 의해 정제하여 노란색 고체로 표제 화합물 (120 mg, 27%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 501.2 [M + H]+.
2-(4-(페닐카르바모일)페닐)-6-(피페리딘-4- 일 )니코틴아미드 (10) 건성 DCM (10 mL) 중 터트-부틸 4-(5-카르바모일-6-(4-(페닐카르바모일)페닐)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 9 (120 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)을 가하고, 그 결과인 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3/H2O (3×20 mL) 및 염수 (3×20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 농축하여 노란색 고체로 표제 화합물 (100 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 401.2 [M + H]+.
실시예 61
6-(1- 아크릴로일피페리딘 -4-일)-2-(4-( 페닐카르바모일 )페닐)니코틴아미드
Figure pct00126
건성 DCM (15 mL) 중 2-(4-(페닐카르바모일)페닐)-6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드 10 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 DIEA (95 mg, 0.72 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (35 mg, 0.36 mmol)을 0℃에서 가하고, 및 그 결과인 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 가하여 그 반응을 종결시켰다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC (ACN-H2O = 30-90, 0.1%FA)에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (31 mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.04-7.58 (m, 3H), 7.75-7.54 (m, 4H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.65-6.49 (m, 1H), 6.29-6.10 (m, 3H), 5.74-5.63 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 4.17-3.99 (m, 1H), 3.27-2.96 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 455.2 [M + H]+, tR= 1.316 분. HPLC: 95.3% (214nm), 93.0% (254nm).
반응식 52
Figure pct00127
실시예 62
2-(4- 페녹시페닐 )-6-(4-( 비닐술포닐 )피페라진-1-일)니코틴아미드
Figure pct00128
DCM (8 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 1 (200 mg, 0.53 mmol)의 용액에 TEA (161 mg, 1.59 mmol) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (131 mg, 0.80 mmol)을 실온에서 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 그 용액을 물 (50 mL)에 주입하고, 및 그 후 CH2Cl2 (2×50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였고, 잔여물을 100 : 1 DCM/MeOH으로 용출하는 Prep-TLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (17 mg, 6.9%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.01(m, 4H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.6, 9.7 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.46 (br, 1H), 5.28 (br, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.32-3.18 (m, 4H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 465.1.0 [M + H]+, tR=1.546 분, HPLC: 99.5% (214nm), 98.3% (254nm).
반응식 53
Figure pct00129
실시예 63
2-(4-페녹시페닐)-6-(1-(비닐술포닐)피페리딘-4-일)니코틴아미드
Figure pct00130
DCM (8 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드 1 (200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 TEA (164 mg, 1.62 mmol) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (131 mg, 0.80 mmol)을 실온에서 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 그 용액을 물 (50 mL)에 주입하고, 및 그 후 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였고, 잔여물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (40 mg, 16%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 7.10-7.01(m, 4H), 6.46 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.60 (b, 1H), 5.41 (b, 1H), 3.94-3.82(m, 2H), 2.97-2.86(m, 1H), 2.80-2.71(m, 2H), 2.11-1.92(m, 4H). MS (ESI, 방법 F): m/z = 464.0 [M + H]+, tR=1.566 분, HPLC: 99.3% (214nm), 100.0% (254nm).
후술하는 실시예는 하기 참조된 방법에 따라 합성하고 당업자가 활용할 수 있다. 이 실시예들은 상기 기재된 화합물들의 생물학적 활성에 기초한 BTK의 저해제로 유용하다고 생각된다.
실시예 64
1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-3-(4-( 페닐카르바모일 )페닐)-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드
Figure pct00131
표제 화합물은 상기 일반 반응식 및 실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
실시예 65
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00132
표제 화합물은 상기 일반 반응식 및 실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
실시예 66
6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-(페닐카르바모일)페닐) 니코틴아미드
Figure pct00133
표제 화합물은 상기 일반 반응식 및 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
실시예 67
6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-((4-(트리플루오로 메틸 )피리딘-2- 일 )카르바모일)페닐) 니코틴아미드
Figure pct00134
표제 화합물은 상기 일반 반응식 및 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
실시예 68
1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-3-(4-( 히드록시(페닐)메틸 )페닐)-1H- 피라졸 -4-카르복스아미드
Figure pct00135
표제 화합물은 상기 일반 반응식 및 실시예 15 및 58에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
실시예 69
1-(1- 아크릴로일피페리딘 -3-일)-3-(4-( 메틸(페닐)아미노 )페닐)-1H- 피라졸 -4-카르복스아미드
Figure pct00136
표제 화합물은 상기 일반 반응식 및 실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
실시예 70
6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-(1-히드록시-1-페닐에틸)페닐)니코틴아미드
Figure pct00137
표제 화합물은 상기 일반 반응식 및 실시예 16 및 58에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
실시예 71
6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-(디플루오로(페닐)메틸)페닐)니코틴아미드
Figure pct00138
표제 화합물은 상기 일반 반응식 및 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
16 및 58
실시예 72
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-(페닐술포닐)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00139
표제 화합물은 상기 일반 반응식 및 실시예 15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
실시예 73
6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-(페닐술포닐)페닐) 니코틴아미드
Figure pct00140
표제 화합물은 상기 일반 반응식 및 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 수득할 수 있다.
반응식 A-1
Figure pct00141
에틸 5-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 (2). 표제 화합물은 에틸 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 23 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.3 g, 97%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 308.8 [M + H]+.
에틸 1- 시클로펜틸 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 (4). DMF (10 mL) 중 에틸 5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 2 (150 mg, 0.486 mmol)의 용액에 브로모시클로펜탄 3 (87 mg, 0.584 mmol) 및 Cs2CO3 (475.5 mg, 1.46 mmol)를 가하였다. 그 혼합물을 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. 완료 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×30 mL)로 추출하고, 물 (2×10 mL) 및 염수 (3×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 및 농축하여 노란색 오일로 표제 화합물을 제공하였다 (0.13 g, 71%). MS (ESI): m/z = 376.9 [M + H]+
1- 시클로펜틸 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4-카르복시산 (5). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 46 참조)과 유사한 방법을 이용하여 노란색 오일 (0.12 g, 100%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 348.8 [M + H]+.
유사체 1
1- 시클로펜틸 -3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드
Figure pct00142
표제 화합물은 터트-부틸 3-(5-카르바모일-4-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 31 참조)과 유사한 방법을 이용하여 회백색 고체 (70 mg, 59%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.78-4.62 (m, 1H), 2.19-1.55 (m, 8H).　MS (ESI, 방법 F): m/z = 347.9 [M + H]+, tR=1.589 (분). HPLC: 97.6% (214nm), 98.0% (254nm).
반응식 A-2
Figure pct00143
시클로펜탄카르복스아미드 (2). DCM (60 mL) 중 시클로펜탄카르복시산 1 (2.85 g, 25 mmol) 및 DMF (3 방울)의 용액에 (COCl)2 (3.2 g, 25 mmol)을 방울로 조심스럽게 0℃에서 N2 하에서 가하였다. 그 결과인 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하고, 그 후 NH4OH (5 mL)을 방울로 이 혼합물에 0℃에서 가하였다. 그 첨가 후, 그 혼합물을 실온에서 다시 1h 동안 교반하고, 이것을 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 물 (50 mL), 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 이것은 흰색 고체로 표제 화합물 (1.8 g, 64%)을 초래하였다. MS (ESI): m/z = 114.8 [M + H]+.
시클로펜탄카르보티오아미드 (3). 톨루엔 (40 mL) 중 시클로펜탄카르복스아미드 2 (1.8 g, 15.9 mmol) 및 라웨슨 시약 (3.2 g, 8.0 mmol)의 용액을 80℃에서 2h 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 이것을 포화된 NaHCO3 (50 mL)로 종결시켰고, 이것을 EA (2×40 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 3:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여 노란색 고체로 표제 화합물 (0.25 g, 12%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 130.1 [M + H - 56]+.
에틸 2- 시클로펜틸 -4-(4- 페녹시페닐 )티아졸-5- 카르복실레이트 (4). EtOH (15 mL) 중 시클로펜탄카르보티오아미드 3 (150 mg, 1.16 mmol) 및 에틸 2-브로모-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로파노에이트 (422 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류하였다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 EA (50 mL)에 용해시키고, 이것을 포화된 NaHCO3 (30 mL), 염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 잔여물을 4:1 PE/EA로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여 엷은 노란색 오일로 표제 화합물 (200 mg, 43%)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 394.1 [M + H]+.
2- 시클로펜틸 -4-(4- 페녹시페닐 )티아졸-5-카르복시산 (5). 표제 화합물은 5-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4'-페녹시비페닐-2-카르복시산에 기재된 방법 (반응식 45 참조)과 유사한 방법을 이용하여 엷은 노란색 고체 (190 mg, 99%)로 수득하였다. MS (ESI): m/z = 366.1 [M + H]+.
유사체 2
2-시클로펜틸-4-(4-페녹시 페닐 )티아졸-5-카르복스 아미드
Figure pct00144
표제 화합물은 터트-부틸 4-(6-카르바모일-4'-페녹시비페닐-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 기재된 방법 (반응식 45 참조)과 유사한 방법을 이용하여 흰색 고체 (70 mg, 38%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.56 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 4H), 5.73 (brs, 2H), 3.52-3.35 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.76-1.66 (m, 2H). MS (ESI, 방법 A): m/z = 365.1 [M + H]+, tR=1.780 분. HPLC: 97% (214nm), 96% (254nm).
분석 조건
달리 언급되지 않는 한, 모든 용매, 화학물질, 및 시약은 상업적으로 수득되고 정제없이 사용하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 CDCl3, DMSO-d6, CD3OD, 또는 아세톤-d6에서 25℃에서 300 MHz 또는 400 MHz에 OXFORD (Varian)상에, 내부 표준으로서 TMS에 대해 상대적으로 보고된 화학적 이동 (δ, ppm)을 수득하였다. HPLC-MS 크로마토그램 및 스펙트럼은 아질런트(Agilent) 1200-6110 시스템을 수득하였다. Prep-HPLC 장치는 길슨 GX-281 (Gilson) 및 P230 Preparative Gradient System (구배: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 25% 물, 75% 아세토니트릴에 30 내지 50 분 구배)이었다. 마이크로파 장치는 CEM Discover SP였다.
생물학적 특성: ADP-Glo 키나제 생물확학적 분석에서 BTK 저해제의 IC50 결정
본 명세서에 기재된 실시예 및 유사체의 활성은, BTK의 저해제로서, 시험관 내(in vitro) 분석으로 약학적으로 증명 및 확증하였다. 상기 화합물들이 보유한 활성은 생체 내(in vivo) 증명될 수 있다. 당업계의 통상의 기술자는 다양한 분석 포맷은 본 명세서에 기재된 화합물들의 활성을 결정하는데 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
재료:
ADP-Glo™ 키나제 분석 (카탈로그 V9102, 10000회 검사), 구성요소:
● 1×50ml ADP-Glo™ 시약,
● 1×100ml 키나제 검출 완충액,
● 1×키나제 검출 기질 (동결건조),
● 1×5ml 울트라 퓨어 ATP, 10mM
● 1×5ml ADP, 10mM
시약 및 플레이트:
트리스 HCl (Sigma cat. 154563), MgCl2 (Sigma cat.M1028), MnCl2 (Sigma, M3634), BSA (Sigma cat.05470), BTK 기질 (Signalchem, P61-58), DTT (Sigma, D0632), DMSO (Sigma, S5879), BTK 효소. (1.5mg/ml, 순도 75%, 90ng/ul, 사내(in house) 제조). 384 웰 분석 플레이트 (cat. 3674).
분석 조건:
● 효소 농도: 8ng/5ul.
● ATP 농도: 50uM
● 기질 (펩티드) 농도: 0.2mg/ml.
● 반응 완충액 조성물: 40mM Tris-HCl pH7.5, 10mM MgCl2, 2mM MnCl2, 0.1mg/mL BSA, 0.05mM DTT.
● 피검 화합물 농도: DMSO≤0.5%.
방법:
화합물 용량 구배 용액 준비:
피검 화합물의 3배 순차 희석은 100% DMSO 중 10 구배 포인트 (100, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.41, 0.14, 0.046, 0.015, 0.005uM)로 만들었다. 중간 희석은 2ul의 희석된 화합물을 78ul의 분석 완충액 (40mM Tris.Hcl, pH 7.5 10mM MgCl2, 2mM MnCl, 0.1mg/mL BSA, 0.05mM DTT 함유)으로 가하여, 최종 화합물 농도 (1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15, 0.05nM) 및 DMSO 농도 0.5% 백분율로 만들었다.
BTK 저해제 검사를 위한 ADP-Glo 키나제 분석 프로토콜:
1x 및 2x 분석 완충액을 우선 만들었다. BTK 키나제는 1x 분석 완충액으로 희석하였지만 기질은 2x 분석 완충액으로 희석하였다. 1 ul의 희석된 화합물을 384-웰 분석 웰 분석 플레이트로 옮기고, 및 그 후 2.0 ul의 효소 용액을 가하고, 및 2000 rpm에서 1 분 동안 회전시켰다. 이 혼합물을 24℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 2 ul의 펩티드 기질/ATP 혼합물을 분석 플레이트에 가하고 반응을 시작하였다. 그 혼합물을 완전히 혼합시키고 및 그 후 그 384-웰 플레이트를 회전시키고 24℃에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 5.0 ul의 ADP-Glo 시약을 가하여 키나제 활성을 중단시키고 및 소비되지 않은 ATP를 고갈시키고, 및 상기 플레이트를 완전히 혼합하고 및 24℃에서 40 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 10.0 ul의 키나제 검축 시약을 가하고, 및 상기 플레이트를 원심분리하고 및 그 후 24℃에서 30 분 동안 두었다. 발광 신호를 Envision에서 읽었다.
데이터 분석:
각 상이한 농도에서 화합물의 % 저해는 수식 (1)로부터 산출하였다:
% 저해 = 100-100*(신호-낮은 대조군)/(높은 대조군-낮은 대조군)..수식 (1)
화합물의 IC50 값은 수식 (2)를 이용한 4-파라미터 피트(fit)로부터 산출하였다:
Y=바닥 + (꼭대기-바닥)/(1+((C/X)^사면(hillslope)))........ 수식 (2)
수식 2에서, Y는 % 저해를 표시하고, X는 피검 화합물의 로그(log) 값이다. IC50은 최대 저해의 절반을 달성하는 화합물의 농도 이다.
모든 데이터는 IDBS XLfit5 소프트웨어 (ID Business Solutions Ltd., UK)로 분석하였다. IC50 데이터를 표 1에 요약하였다.
Figure pct00145
표 2는 시험관 내 BTK 역가(potency)의 용어로 유사체 1 및 2에 대한 실시예 3 및 5의 비교를 제공한다. 실시예 3 및 5는 직접 대조(head-to-head) 분석으로 비교한 경우 유사체 1 및 2 보다 역가에서 약 100x 향상을 증명한다.
Figure pct00146
실시예 3 및 5는 또한 BTK 및 Src 간의 역가에서 10x 내지 100x 차이를 증명하였고 및 따라서 Src에 비해 BTK에 대해 선택적이다.
또한, 실시예 3 및 5의 선택성을 결정하였다. 표 3는 실시예 3 및 5를 Src에 비해 BTK에 대해 선택적임을 증명하는 시험관 내 생물화학적 데이터를 제공한다.
Figure pct00147
표 3에서 제공된 데이터를 수득하기 위해, 키나제-태그된 T7 파지 스트레인을 병렬적으로 24-웰 블록에서 BL21 스트레인 유래된 대장균(E. coli) 숙주에서 배양하였다. 대장균을 지수기(log-phase)로 배양하고 및 냉동 스톡(감염다중도(multiplicity of infection) = 0.4) 유래의 T7 파지로 감염시키고 및 용해 (90 내지 150 분)까지 32℃에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. 용해물을 원심분리하고(6,000 x g) 및 여과하여(0.2 ㎛) 세포 잔여물을 제거하였다. 남은 키나제를 HEK-293 세포에서 생산하고 및 그 뒤에 qPCR 검출을 위해 DNA로 태그하였다. 스트렙타비딘-코팅된 자성 비드를 비오틴화된 소분자 리간드와 30 분 동안 실온에서 처리하여 키나제 분석용 친화도 레진을 생성하였다. 리간드화된 비드를 과량의 비오틴으로 블로킹하고 및 블로킹 완충액 (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% 트윈 20, 1 mM DTT)으로 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거하고 및 비특이적 파지 결합을 감소시켰다. 결합 반응은 키나제, 리간드화된 친화도 비드, 및 피검 화합물을 1x 결합 완충액 (20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% 트윈 20, 6 mM DTT)에 조합함으로써 조립하였다.
실시예 화합물은 100% DMSO 중 40x 스톡으로 준비하고 바로 분석에서 희석하였다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 0.04 ml의 최종 부피로 수행하였다. 분석 플레이트를 실온에서 진탕하면서 1 시간 동안 인큐베이션하였고 친화도 비드를 세척 완충액 (1x PBS, 0.05% 트윈 20)로 세척하였다. 비드를 그 후 용출 완충액 (1x PBS, 0.05% 트윈 20, 0.5 μM 비오틴화되지 않은 친화도 리간드)에 재현탁하고 및 실온에서 진탕하면서 30분 동안 인큐베이션하였다. 용출액 중 키나제 농도는 qPCR로 측정하였다.
화합물(들)을 1000 nM에서 스크리닝하고, 및 1차 스크리닝 결합 상호작용에 대한 결과를 표 3에 "% 대조군(Ctrl)"으로 제공하고, 여기서 더 작은 숫자는 더 강한 히트(hit)를 표시한다. % 대조군은 하기 수식 (1)에 따라 산출된다:
Figure pct00148
.....(1)
수식 중:
피검 화합물 = 실시예
음성 대조군 = DMSO (100% 대조군)
양성 대조군 = 대조군 화합물 (0% 대조군)
EGFR 뿐만 아니라 단백질 키나제의 SRC 패밀리의 각 일원에 대항하는 실시예 3 및 5에 대한 추가적인 생물학적 선택성 데이터를 하기 표 4에 제공한다. 표 4의 데이터는 표 3의 데이터에 관하여 상기 기재된 바와 동일한 방법을 이용하여 수득되었다.
Figure pct00149
조성물:
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 것으로, 이것은 투여의 바람직한 방식으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능하고 유용한 담체와 함께 또는 포함하지 않고 제제화된다.
상기 화합물은 또한 하나 이상의 다른 치료학적으로 활성 화합물과 조합하여 약학적 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 (또는 그의 약학적으로 허용가능한 염), 선택적인 약학적으로 허용가능한 염(들) 및 선택적으로 다른 치료학적 성분 또는 아쥬반트를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국부, 및 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내를 포함함) 투여에 적절한 조성물을 포함하지만, 그러나 해당 경우에 가장 적절한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 증상의 성질 및 중증도에 따를 것이다. 상기 약학적 조성물은 단위 용량 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학계에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 준비될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 약학적 조제 기법에 따른 약학적 담체와 밀접한 혼합물(intimate admixture)에 조합될 수 있다. 상기 담체는 투여 예를 들어, 경구 또는 비경구 (정맥내 포함)에 바람직한 제조의 형태에 따르는 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 따라서, 상기 본 발명의 약학적 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한, 경구 투여에 적절한 개별 단위, 예를 들어 캡슐, 카시에(cachet) 또는 정제로 제공될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중 현탁액, 비-수성 액체, 유중수(oil-in-water) 에멀젼, 또는 수중유(water-in-oil) 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 상기 시작된 일반적인 용량 형태에 추가하여, 화학식 I에 의해 표시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 제어된 방출 수단 및/또는 전달 기구에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 임의의 약학 방법에 의해 준비될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법들은 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 활성 성분의 연합으로 운반하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 정교하게 나뉜 고체 담체 또는 둘다와 균일하고 밀접하게 혼합함으로써 준비된다. 상기 제품은 그 후 원하는 외형으로 편리하게 성형될 수 있다.
상기 채용된 약학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 설탕 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 및 물이다. 기체성 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 선택적으로 하나 이상의 부성분(accessory ingredient)과 함께, 압착 또는 몰딩(molding)에 의해 준비될 수 있다. 압착된 정제는, 적절한 기계에서, 자유-유동(free-flowing) 형태 예를 들어 분말 또는 과립에 상기 활성 성분을 압착함으로써 준비될 수 있고, 이것은 선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된다. 몰딩된 정제는 적절한 기계에서, 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 만들어질 수 있다. 각 정제는 바람직하게는 0.05 mg 내지 약 5 g의 상기 활성 성분 및 각 카시에(cachet) 또는 캡슐은, 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 상기 활성 성분을 함유한다.
인간에 경구 투여를 위해 의도된 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95 퍼센트로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 섞은, 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 단위 용량 형태는 대개 약 1 mg 내지 약 2 g의 활성 성분, 보통 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 또는 1000 mg을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물은 고순도, 예를 들어 중량으로 적어도 약 90%, 95%, 또는 98% 순수한, 제형으로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적절한 본 발명의 약학적 조성물은 물 중 상기 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로 준비될 수 있다. 적절한 계면활성제는 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스를 포함할 수 있다. 분산물은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중 그의 혼합물로 준비될 수 있다. 또한, 보존제는 미생물의 해로운 성장을 막기 위해 포함될 수 있다.
주사가능한 용도용에 적절한 본 발명의 약학적 조성물은 살균 수성액 또는 분산물을 포함한다. 또한, 상기 조성물은 이러한 살균된 주사가능한 용액 또는 분산물의 즉석 준비용 살균 분말의 형태로 될 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사가능한 형태는 살균이어야 하고 쉬운 주사가능성(syringability)을 위해 효과적으로 유체여야 한다. 상기 약학적 조성물은 제조 및 보관의 조건 하에서 안정해야 한다; 따라서, 바람직하게는 세균 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 상기 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 그의 적절한 혼합물을 함유한 용매 또는 분산물 매질일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 국부 용도를 위해 적절한 형태, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 산포제 등으로 될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피 기구에서의 용도를 위해 적절한 형태로 될 수 있다. 이 형태들은 본 발명의 화학식 I에 의해 표시된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활용하여, 통상적인 처리 방법을 통해 제조될 수 있다. 예로써, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물, 약 5 wt % 내지 약 10 wt %의 상기 화합물과 함께 혼합함으로써 제조되어, 원하는 일관성을 갖는 크림 또는 연고를 생산한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 담체가 고체인 직장 투여에 적절한 형태로 될 수 있다. 상기 혼합물은 단위 투여량 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적절한 담체는 코코아 버터 및 당업계에 일반적으로 사용되는 기타 물질을 포함한다. 상기 좌제는 우선 상기 조성물을 연화되거나 또는 녹은 담체(들)과 혼합하고 뒤이어 냉각(chilling) 및 몰드에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
전술된 담체 성분에 더하여, 상기 기재된 약학적 제제는 적절히, 하나 이상의 추가적인 담체 성분 예를 들어 희석제, 완충액, 향미제, 결합제, 표면-활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(항산화제 포함) 및 이와 유사한 것을 포함할 수 있다. 또한, 기타 아쥬반트가 상기 제제를 지정된 수신인의 혈액과 등장성이 되도록 만들기 위해 포함될 수 있다.
화학식 I에 의해 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 준비될 수 있다.
용도:
본 발명의 화합물은 인간을 포함한, 동물에서 BTK의 활성을 저해하고, 및 BTK에 의해 야기되고, 매개되고 및/또는 전파된 다양한 질환 및 증상 예를 들어, 암, 염증, 섬유성 질환, 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물, 및 그의 조성물은 BTK의 저해제이고, 및 적어도 부분적으로, BTK에 의해 조절된 증상을 치료하는데 유용하다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 암을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 암을 치료하는 방법 또는 암을 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 림프구 귀소(homing) 및 염증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 림프구 귀소 및 염증을 치료하는 방법 또는 이를 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 적어도 부분적으로 신경성 통증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 신경성 통증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 신경성 통증을 치료하는 방법 또는 이를 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 섬유성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 섬유성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 섬유성 질환을 치료하는 방법 또는 이를 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 혈전증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 혈전증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 혈전증을 치료하는 방법 또는 이를 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 담즙성 가려움증(cholestatic pruritus)을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 담즙성 가려움증을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 담즙성 가려움증을 치료하는 방법 또는 이를 치료하기 위한 의약을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 다양한 암의 치료에 유용하고, 암은 고형암, 육종, 섬유육종, 골종(osteoma), 흑색종, 망막아세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경아세포종, 기형암종, 조혈 악성종양, 및 악성 복수를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 더 구체적으로, 상기 암은 폐암, 방광암, 췌장암, 신장암, 위암, 유방암, 대장암, 전립선암 (골 전이 포함), 간세포 암종, 난소암, 편평세포암(esophageal squamous cell carcinoma), 흑색종, 역행성 대세포성 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 염증성 근섬유아세포종, 및 교모세포종을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 양상에서, 상기 방법은 하나 이상의 방광암, 대장암, 비소세포 폐암, 유방암, 또는 췌장암을 치료하는데 이용된다. 일부 양상에서, 상기 방법은 하나 이상의 난소암, 위암, 두경부암, 전립선암, 간세포 암, 신장암, 신경교종암(glioma cancer), 또는 육종 암을 치료하는데 이용된다.
일부 양상에서, 본 발명은 상기 방법을 포함한, 상기 화합물이 세포 상피 간엽 전이(epithelial to mesenchymal transition: EMT)를 저해하는데 이용되는 것인 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가적인 활성제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계로서, 하나 이상의 추가적인 항암제가 상기 방법의 일부로서 이용되는 것인, 암을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함한 치료학적으로 유효한 요법(regimen)을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 본 명세서에 기재된 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 대개, 1일 당 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg과 비슷한 용량 수준, 또는 대안적으로 1일 당 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 7 g이 상기-표시된 증상의 치료에 유용하다. 예를 들어, 염증, 암, 건선, 알레르기/천식, 면역계의 질환 및 질병, 중추신경계(Central Nervous System: CNS)의 질환 및 증상은 1일 당 체중의 킬로그램당 약 0.01 내지 50 mg의 상기 화합물, 또는 대안적으로 1일 당 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 3.5 g의 투여에 의해 유효하게 치료될 수 있다.
그러나, 특정 환자에 대한 구체적인 투여 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식습관(diet), 투여 횟수, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 요법을 시행하는 특정 질병의 중증도를 포함한 다양한 요인에 의존할 것이라고 이해된다.
일반적 정의 및 약어:
달리 표시된 곳을 제외하고, 하기 일반적인 관습 및 정의가 적용된다. 본 명세서에 달리 표시되지 않는 한, 언어 및 용어는 통상의 기술자에 의해 이해된 바와 같이 최광의의 합리적인 해석으로 제공된다. 제공된 임의의 예는 비한정적이다.
본 명세서의 섹션 제목 또는 하위 제목은 읽는 사람의 편의 및/또는 형식적인 준수를 위한 것이고 및 비-한정적이다.
본 명세서의 화합물의 인용은 인용된 화합물(예, 라세미 혼합물, 토토머(tautomer), 에피머(epimer), 입체이성질체, 불순물이 섞인 혼합물 등을 함유한 조성물)을 함유한 임의의 조성물 또는 조성물에 열려있고 포용한다. 화합물의 염, 용매화물, 또는 수화물, 다형체, 또는 기타 복합체는 그 화합물 자체를 포함하는 것에서, 화합물의 인용은 이러한 형태들을 함유한 물질을 포용한다. 동위원소로 표지된 화합물은 또한 특별히 배제되는 곳을 제외하고 포괄된다. 예를 들어, 수소는 영(zero) 중성자를 함유한 수소에 한정되지 않는다. 예를 들어, 듀테륨(deuterium)은 본 명세서에서 "D"로 언급하고 1개 중성자를 갖는 수소 원자를 의미한다.
용어 "활성제(active agent)"는 임의의 염, 다형체, 결정, 용매화물, 또는 수화된 형태의 본 발명의 화합물을 의미한다.
용어 "치환된(substituted)" 및 화학식에 함유된 치환기는 해당 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 구체화된 라디칼과의 치환, 또는 구체화되지 않은 경우, 임의의 화학적으로 실현가능한 라디칼과의 치환을 말한다. 해당 구조에서 하나 초과의 위치가 구체화된 기(group)들로부터 선택된 하나 초과의 치환기와 치환될 수 있을 경우, 상기 치환기는 달리 표시되지 않는 한, 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이하거나 둘 중 어느 하나 (독립적으로 선택됨)일 수 있다. 일부 경우에, 해당 구조에서 두 위치는 하나의 공유된 치환기로 치환될 수 있다. 화학적으로 불가능하거나 상당히 불안정한 입체배치는, 당업자가 인식할 것이기 때문에, 바람직하지 않거나 의도된 것이 아니라고 이해된다.
발명 내용 (예, 해당 분자 위치에서 치환)이 가능성의 군으로부터 선택되는 것으로 인용되는 명세서 및 청구항에서, 그 인용은 인용된 기(group)의 임의의 서브세트를 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 복합적인 다양한 위치 또는 치환기의 경우, 기의 임의의 조합 또는 다양한 서브세트가 또한 고려된다. 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 치환기, 2가 라디칼(diradical) 또는 기타 기는 참조된 주제 물질(subject molecule)에 적절한 위치를 통해 결합(bond)될 수 있다. 예를 들어, 용어 "인돌일(indolyl)"은 1-인돌일, 2-인돌일, 3-인돌일 등을 포함한다.
특정 모이어티의 탄소 함량을 기재한 관습은 "(Ca-b)" 또는 "Ca-Cb"이고, 그 모이어티가 "a" 내지 "b"의 탄소 원자의 임의의 수를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. C0알킬은 그것이 연결 모이어티인 경우 단일 공유 결합이고, 및 그것이 말단 모이어티인 경우 수소를 의미한다. 유사하게, "x-y"는 x 내지 y 원자를 함유한 모이어티를 표시할 수 있고, 예를 들어, 5- 6헤테로시클로알킬은 5 또는 6 중 어느 하나의 환 원(member)을 갖는 헤테로시클로알킬을 의미한다. "Cx -y"는 기(group)에서 탄소의 수를 정의하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, "C0- 12알킬"은 0 내지 12 탄소를 갖는 알킬로서, C0알킬은 연결기인 경우 단일 공유 결합을 의미하고 말단 기인 경우 수소를 의미한다. C0- 12알킬은 C1- 12알킬, C2- 12알킬, C3- 12알킬, C4- 12알킬, C5-12알킬, C6- 12알킬, C7- 12알킬, C8- 12알킬, C9- 12알킬, C10- 12알킬, C11- 12알킬, C1- 11알킬, C1- 10알킬, C1-9알킬, C1- 8알킬, C1- 7알킬, C1- 6알킬, C1- 5알킬, C1- 4알킬, C1- 3알킬, C1-2알킬, C1알킬, 및 C0알킬을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 다양한 대안적인 구체예를 포함한다. C0- 12알킬은 또한 "a" 및 "b" 및/또는 "x" 및 "y" 숫자의 탄소 원자의 임의의 조합을 더 포함하고, C2- 12알킬, C3- 11알킬, C4- 10알킬, C5- 9알킬, C6- 8알킬 및 C7알킬을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "부재(absent)"는 구조적 다양성 (예, "―R― 는 부재임")을 기재하기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같이, 2가 라디칼 R이 원자를 갖지 않고, 및 달리 표시되지 않는 한, 단순히 다른 인접 원자들 간의 결합을 나타내는 것을 의미한다.
달리 표시되지 않는 한 (예를 들어 연결하는 "-"에 의함), 화합물 명칭 모이어티의 연결은 가장 오른쪽에 인용된 모이어티이다. 즉, 치환기 이름은 말단 모이어티로 시작해서, 임의의 가교(bridging) 모이어티로 계속되고, 및 연결 모이어티로 끝난다. 예를 들어, "헤테로아릴티오C1 - 4알킬"은 C1- 4알킬에 티오 황을 통해 연결된 헤테로아릴 기이고, 상기 알킬은 치환기를 갖는 화학적 종에 연결된 것이다.
상기 용어 "지방족(aliphatic)"은 임의의 탄화수소 모이어티를 의미하고, 및 선형, 분지된, 및 고리 부분을 함유할 수 있고, 및 포화되거나 불포화될 수 있다.
상기 용어 "알킬(alkyl)"은 직쇄 또는 분지된, 임의의 탄화수소 기를 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, 펜틸 등을 포함한다.
상기 용어 "알케닐(alkenyl)"은 임의의 에틸렌으로(ethylenically) 불포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 기를 의미한다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 또는 3-부테닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "알키닐(alkynyl)"은 임의의 아세틸렌으로(acetylenically) 불포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 기를 의미한다. 대표적인 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2-, 또는 3-부티닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "알콕시(alkoxy)"는 ―O-알킬, ―O-알케닐, 또는 ―O-알키닐을 의미한다. "할로알콕시(haloalkoxy)"는 ―O-(할로알킬) 기를 의미한다. 대표적인 예는 트리플루오로메톡시, 트리브로모메톡시 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"할로알킬(haloalkyl)"은 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 할로 원자와 치환된 알킬, 바람직하게는 저급(lower) 알킬을 의미한다.
"히드록시알킬(hydroxyalkyl)"는 1개, 2개, 또는 3개 히드록시 기와 치환된 알킬, 바람직하게는 저급 알킬을 의미한다: 예를 들어, 히드록시메틸, 1 또는 2-히드록시에틸, 1,2-, 1,3-, 또는 2,3-디히드록시프로필 등.
상기 용어 "알카노일(alkanoyl)"은 ―C(O)-알킬, ―C(O)-알케닐, 또는 ―C(O)-알키닐을 의미한다.
"알킬티오(alkylthio)"는 -S-(알킬) 또는 -S-(비치환된 시클로알킬) 기를 의미한다. 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "고리(cyclic)"은 헤테로원자 (N, O, 또는 S(O)0- 2)와 함께 또는 포함하지 않는 임의의 환 계통(ring system)을 의미하고, 및 이것은 포화, 부분적으로 포화, 또는 불포화될 수 있다. 환 계통은 가교될 수 있고 융합된 환을 포함할 수 있다. 환 계통의 크기는 "x- y고리"와 같은 용어를 이용하여 기재될 수 있고, 이것은 x 내지 y 환의 원자를 가질 수 있는 고리 환 계통을 의미한다. 예를 들어, 상기 용어 "9- 10탄소고리"는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 5,6 또는 6,6 융합된 비(bi)고리 탄소고리 환 계통을 의미한다. 이것은 또한 1개의 5 또는 6 원 포화된 또는 불포화된 탄소고리 기에 융합된 페닐을 의미한다. 이러한 기의 비제한적인 예는 나프틸, 1,2,3,4 테트라히드로나프틸, 인데닐, 인다닐 등을 포함한다.
상기 용어 "탄소고리(carbocyclic)"는 방향족성(aromaticity)에 상관없이 환(들)에 탄소 원자들만을 함유하는 고리 환 모이어티를 의미한다. 3 내지 10 원 탄소고리는 3 내지 10 환 원자(ring atom)을 갖는 화학적으로 실현가능한 모노(mono)고리 및 융합된 비(bi)고리 탄소고리를 의미한다. 유사하게, 4 내지 6 원 탄소고리는 4 내지 6 환 탄소를 갖는 모노고리 탄소고리 환 모이어티를 의미하고, 및 9 내지 10 원 탄소고리는 9 내지 10 환 탄소를 갖는 융합된 비(bi)고리 탄소고리 환 모이어티를 의미한다.
상기 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 비-방향족(non-aromatic) 3 내지 12 탄소 모노-고리, 비(bi)고리, 또는 폴리고리 지방족 환 모이어티를 의미한다. 시클로알킬은 비(bi) 시클로알킬, 폴리 시클로알킬, 가교된, 또는 스피로알킬일 수 있다. 하나 이상의 환은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 환 중 어느 것도 완전히 접합된 파이(pi)-전자계를 갖지 않는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 아다만탄, 시클로헵탄, 시클로헵타트리엔 등이지만, 제한은 없다.
상기 용어 "불포화된 탄소고리(unsaturated carbocyclic)"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유한 임의의 시클로알킬을 의미한다. 상기 용어 "시클로알케닐(cycloalkenyl)"은 상기 환 모이어티에서 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 시클로알킬을 의미한다.
상기 용어 "비시클로알킬(bicycloalkyl)" 및 "폴리시클로알킬(polycycloalkyl)"은 일반적으로 2개 이상의 원자를 갖는 2개 이상의 시클로알킬 모이어티로 이루어진 구조를 의미한다. 시클로알킬 모이어티가 일반적으로 정확히 2개의 원자를 갖는 경우, 이들을 "융합된(융합된)" 것으로 말한다. 예는 비시클로[3.1.0]헥실, 퍼히드로나프틸(perhydronaphthyl) 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 시클로알킬 모이어티가 일반적으로 2개 이상의 원자를 갖는 경우, 이들은 "가교된(bridged)" 것으로 말한다. 예는 비시클로[2.2.1]헵틸 ("노르보르닐(norbornyl)"), 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "스피로알킬(spiroalkyl)"은 공통적으로 정확히 1개의 원자를 갖는 2개의 시클로알킬 모이어티로 이루어진 구조를 의미한다. 예는 스피로[4.5]데실, 스피로[2.3]헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "방향족(aromatic)"은 4n+2 파이 전자를 함유하는 평면상의 환 모이어티로서, n은 정수인 것을 의미한다.
상기 용어 "아릴(aryl)"은 그의 환 계통에서 탄소 원자만을 함유하는 방향족 모이어티를 의미한다. 비-제한적인 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함한다. 상기 용어 "아릴-알킬(aryl-alkyl)" 또는 "아릴알킬(arylalkyl)" 또는 "아르알킬(aralkyl)"은 말단 아릴을 갖는 가교 부분을 형성하는 임의의 알킬을 말한다.
"아르알킬(aralkyl)"은 상기 정의된 아릴 기와 치환된 알킬을 의미한다; 예, ―CH2　페닐, ―(CH2)2페닐, ―(CH2)3　페닐, CH3CH(CH3)CH2페닐 등, 및 그의 유도체.
상기 용어 "헤테로고리(heterocyclic)"는 적어도 하나의 헤테로원자 (N, O, 또는 S(O)0- 2)를 함유하고, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬을 포함하고, 불포화된 헤테로고리 환을 포함한, 고리 환 모이어티를 의미한다.
상기 용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 적어도 하나의 환을 함유한 3 내지 12의 환 원자의 비-방향족 모노고리, 비(bi)고리, 또는 폴리고리 헤테로고리 환 모이어티를 의미한다. 상기 환은 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 상기 환은 완전히 접합된 파이-전자계를 갖지 않는다. 헤테로시클로알킬 환의 예는 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 옥세판, 옥소칸, 티에탄, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 옥사제티딘, 피라졸리딘, 이속사졸리딘, 이소티아졸리딘, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 티에판, 티오칸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 아제판, 1,4-디아자판, 아조칸, [1,3]디옥산, 옥사졸리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클로알킬 환의 기타 예는 황-함유 환의 산화된 형태를 포함한다. 따라서, 테트라히드로티오펜-1-옥시드, 테트라히드로티오펜-1,1-디옥시드, 티오모르폴린-1-옥시드, 티오모르폴린-1,1-디옥시드, 테트라히드로티오피란-1-옥시드, 테트라히드로티오피란-1,1-디옥시드, 티아졸리딘-1-옥시드, 및 티아졸리딘-1,1-디옥시드는 또한 헤테로시클로알킬 환으로 여겨진다. 상기 용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 또한 융합된 환 계통을 포함하고 및 벤조융합된 헤테로시클로알킬 환을 형성하는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 탄소고리 환, 예를 들어 벤젠 환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 3,4-디히드로-1,4-벤조디옥신, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 등. 상기 용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 또한 헤테로비시클로알킬, 헤테로폴리시클로알킬, 또는 헤테로스피로알킬을 포함하고, 이것은 비시클로알킬, 폴리시클로알킬, 또는 스피로알킬이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자(들)은 O, N, 및 S로 부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 치환된 것이다. 예를 들어, 2-옥사-스피로[3.3]헵탄, 2,7-디아자-스피로[4.5]데칸, 6-옥사-2-티아-스피로[3.4]옥탄, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥탄 등이 이러한 헤테로시클로알킬이다.
포화된 헤테로고리 기의 예는 옥시라닐, 티아라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티아타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 1,4-아자티아닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티에아제파닐, 1,4-디아제파닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
비-아릴 헤테로고리 기는 포화된 및 불포화된 계통을 포함하고 및 그의 환 계통에서 4개 원자만을 갖는 기를 포함할 수 있다. 상기 헤테로고리 기는 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 벤조-융합된 환 계통을 포함한다. 환 황(ring sulfur)의 기재는 실현가능한 곳에 술피드, 술폭시드 또는 술폰을 포함하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로고리 기는 또한 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 포화된 4 내지 10 원 환 계통을 포함하고, 예를 들어, 비-방향족 환에 융합된 방향족 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 포함한, 크기가 4 내지 8 원자의 단일 환 및 비고리 환(bicyclic ring) 계통이다. 또한, 4 내지 6 원 환 계통 ("4 내지 6 원 헤테로고리(4-6 membered heterocyclic)")가 포함되고, 이것은 5 내지 6 원 헤테로아릴을 포함하고, 및 예를 들어 아제티디닐 및 피페리디닐을 포함한다. 헤테로고리는 이것이 가능한 곳에 헤테로원자-부착된 것일 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일 (N-부착됨) 또는 피롤-3-일 (C-부착됨)일 수 있다. 기타 헤테로고리는 이미다조(4,5-b)피리딘-3-일 및 벤조이미다졸-1-일을 포함한다.
헤테로고리 기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오자닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티오라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌일, 퀴놀리지닐 등을 포함한다.
상기 용어 "불포화된 헤테로고리(unsaturated heterocyclic)"은 적어도 하나의 불포화된 결합을 함유한 헤테로시클로알킬을 의미한다. 상기 용어 "헤테로비시클로알킬(heterobicycloalkyl)"는 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자와 치환된 비시클로알킬 구조를 의미한다. 상기 용어 "헤테로스피로알킬(heterospiroalkyl)"는 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자와 치환된 스피로알킬 구조를 의미한다.
부분적으로 불포화된 헤테로알리고리(heteroalicyclic) 기의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 3,4-디히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 및 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐.
상기 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 또는 "헤트아릴(hetaryl)"은 5 내지 12 원자를 함유한 모노고리, 비(bi)고리, 또는 폴리고리 방향족 헤테로고리 환 모이어티를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 환의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 또한 벤조융합된 헤테로아릴을 형성하는, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 융합된 탄소고리 환, 예를 들어 벤젠 환과 융합을 갖는 헤테로아릴 환을 포함한다. 예를 들어, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 인다졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일, 2-메틸-2H-인다졸-5-일, 3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘, 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신, 2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 등. 또한, 상기 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 선택적으로 환 연결지점(ring junction)에서 하나의 질소 원자를 소유하는, 융합된 5-6, 5-5, 6-6 환 계통을 포함한다. 이러한 헤트아릴(hetaryl) 환의 예는 피롤로피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[4,5-b]피리딘, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는 해당하는 경우에, 그의 탄소 원자 또는 상기 헤테로원자(들)을 통해 다른 기에 부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 질소 원자에 또는 임의의 탄소 원자에 연결될 수 있다.
헤테로아릴은 예를 들어, 피라지닐 및 피리디닐과 같은 5 및 6 원 모노고리, 및 퀴놀리닐과 같은 9 및 10 원 융합된 비(bi)고리 환 모이어티를 포함한다. 헤테로아릴의 기타 예는 퀴놀린-4-일, 7-메톡시-퀴놀린-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 및 피리딘-2-일을 포함한다. 헤테로아릴의 기타 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌일, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌일, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐 등을 포함한다. 5 내지 6 원 헤테로아릴의 예는 티오페닐, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,4 옥사디아졸릴, 1,2,5-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 6-옥소-1,6-디히드로피리딘 등을 포함한다,
"헤테로아르알킬(heteroaralkyl)" 기는 헤테로아릴 기로 치환된 알킬, 바람질하게는 저급 알킬을 의미한다; 예, ―CH2　피리디닐, ―(CH2)2피리미디닐, ―(CH2)3이미다졸릴 등 및 그의 유도체.
약학적으로 허용가능한 헤테로아릴은 본 발명의 화합물에 부착되고, 약학적 조성물에 제제화되고 및 그 뒤에 필요로 하는 환자에게 투여되기에 충분히 안정한 것이다.
모노고리 헤테로아릴 기의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐.
융합된 환 헤테로아릴 기의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 벤조두라닐, 벤조티오페닐, 인돌일, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이소인돌일, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자퀴나졸린, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 2,6-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피리미도[2,3-b]피라지닐, 피리미도[4,5-d]피리미디닐.
"아릴티오(Arylthio)"는 본 명세서에 정의된 바와 같이, -S-아릴 또는 -S- 헤테로아릴 기를 의미한다. 대표적인 예는 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오 등, 및 그의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "9 내지 10 원 헤테로고리(9-10 membered heterocyclic)"은 융합된 5,6 또는 6,6 비(bi)고리 헤테로고리 환 모이어티를 의미하고, 이것은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 상기 용어 "9-10 원 융합된 비고리 헤테로고리(9-10 membered fused bicyclic heterocyclic)"는 또한 하나의 5 또는 6 원 헤테로고리 기에 융합된 페닐을 의미한다. 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌일, 벤즈옥사졸릴, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-일, 디히드로프타지닐, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일, 이미다조[4,5-b]피리딜, 1,3 벤조[1,3]디옥솔릴, 2H-크로마닐, 이소크로마닐, 5-옥소-2,3 디히드로-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딜, 1,3-벤조티아졸릴, 1,4,5,6 테트라히드로피리다질, 1,2,3,4,7,8헥사히드로프테리디닐, 2-티옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일, 3,7-디히드로-1H-푸린-8-일, 3,4-디히드로피리미딘-1-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2H-크로메닐, 크로마닐, 3,4-디히드로프탈라지닐, 2,3-히드로(ihydro)-1H-인돌일, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일, 2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로프테리딘-일, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-일, 1,3-디메틸-6-옥소-2-티옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸리닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소-1,3-벤즈옥사졸릴, 2,3-디히드로-5H-1,3-티아졸로-[3,2-a]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸리닐, 4-옥소크로마닐, 1,3-벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 푸릴피리딜, 티오페닐피리미딜, 티오페닐피리딜, 피롤릴피리딜, 옥사졸릴피리딜, 티아졸릴피리딜, 3,4-디히드로피리미딘-1-일 이미다졸릴피리딜, 퀴놀리일, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴[3,4]피리딘, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신4-일, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]-티오페닐-2-일, 1,8-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진, 4,8-디히드록시-퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀리닐, 4-페닐-[1,2,3]티아디아졸릴 등을 포함한다.
상기 용어 "아릴옥시(aryloxy)"는 본 명세서에 정의된 바와 같이, -O-아릴 또는 -O- 헤테로아릴 기를 의미한다. 대표적인 예는 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시 등, 및 그의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "옥소(oxo)"는 카르보닐 기를 함유하는 화합물을 의미한다. 당업자는 "옥소(oxo)"가 옥소가 부착된 원자로부터 두번째 결합을 요구한다는 것을 이해한다.
상기 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다.
"아실(acyl)"은 -C(O)R 기를 의미하고, 여기서 R은 수소 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬, 트리할로메틸, 비치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 기타 적절한 치환기의 비한정적인 기(group)로부터 선택될 수 있다.
"티오아실(thioacyl)" 또는 "티오카르보닐(thiocarbonyl)"은 상기에서 정의된 바와 같은 R을 갖는, -C(S)R 기를 의미한다.
상기 용어 "보호기(protecting group)"는 기능기에 부착되고 온전한 기능기를 드러내는 나중의 단계에서 제거될 수 있는 적절한 화학적 기를 의미한다. 다양한 기능기를 위한 적절한 보호기의 예는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., John Wiley 및 Sons (1991 및 후판);L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)에 기재된다. 상기 용어 "히드록시 보호기(hydroxy protecting group)"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, Greene에서 인용된 기(group)를 포함한 당업자에 익숙한 Ac, CBZ, 및 다양한 히드록시 보호기를 포함한다.
상기 용어 "선형 구조(linear structure)"는 환 시스템을 형성하도록 고리화되지 않는 치환기를 갖는 모이어티를 말한다. 대표적인 예는 -NRXRY를 포함한 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않고, 여기에서 "RX"의 임의의 원자 및 "RY"의 임의의 원자는 환을 형성하도록 연결되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 모(parent) 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 안전성 또는 독성 문제를 제시하지 않는 염을 의미한다. 상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염(들)"은 당업계에 공지되어 있고 및 화합물에 존재할 수 있고 약학적으로 허용가능한 염기 또는 산으로부터 준비되거나 야기될 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
상기 용어 "약학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 개체에 유효한 투여에 적절한 임의의 형태의 활성 화합물, 예를 들어, 상기 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체(physiologically/pharmaceutically acceptable carrier)"는 생물체에 유의한 자극을 야기하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 화합물의 투여를 더 촉진하기 위해 약학적 조성물에 첨가된 비활성 물질을 의미한다. 부형제의 예는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "치료(treat, treatment, 및 treating)"는 이 용어가 적용되는 장애 또는 질병, 또는 이러한 장애 또는 질병의 하나 이상의 징후를 역전, 경감, 진행을 저해, 또는 부분적으로 또는 완전히 막는 것을 의미한다. "예방(preventing)"은 감염이 발생하기 전에 치료하는 것을 의미한다.
"치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료되는 장애의 약간의 범위의 하나 이상의 징후를 경감시키커나 또는 그 증상의 진행의 저해 또는 적어도 부분적인 역전을 초래할, 투여되는 화합물의 양을 의미한다.
NMR 핵자기공명(nuclear magnetic resonance)
MDP(S) 질량-통제된 HPLC 정제(시스템)(Mass-directed HPLC purification (system))
LC/MS 액체 크로마토그래피 질량분석(Liquid chromatography mass spectrometry)
LDA 리튬 디이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide)
tert-BuOH 터트-부탄올
AcOH 아세트산
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
DCE 1,1-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
MeCN 아세토니트릴
DMSO 디메틸술폭시드
Boc 터트-부틸옥시카르보닐
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DIPEA/DIEA 디이소프로필에틸아민
PS-DIEA 폴리머-지지된(supported) 디이소프로필에틸아민
PS―PPh3-Pd 폴리머-지지된 Pd(PPh3)4
LAH 리튬 알루미늄 수소화물
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시벤조트나졸
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
SEM-Cl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로붕산염
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실
TFA (A) 트리플루오로아세트산 (무수물)
TLC 얇은 막 크로마토그래피(Thin layer chromatography)
TMSCN 트리메틸실릴 시안화물
Min 분
NMO N-메틸모르폴린 N-옥시드
h 시
d 일
RT, R.T., r.t., r.t 또는 rt 실온
tR　보유 시간(Retention time)
Conc. 농도(Concentrated)

Claims (20)

  1. 하기 화학식에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물(prodrug):
    Figure pct00150

    I
    화학식 중,
    A는 C3- 12시클로알킬, C3- 12헤테로시클로알킬, C3- 12아릴, 또는 C3- 12헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G1 치환기로 치환되고;
    B1은 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G2 치환기로 치환되고;
    B2는 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G3 치환기로 치환되고;
    L1은 -C0- 2알킬-, -CR5R6-, -C0- 3알킬(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R5)S(O)m1-, 또는 -S(O)m1N(R5)-로부터 선택되고;
    L2는 -C0- 4알킬-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, 또는 -N(R7)S(O)m2-로부터 선택되고;
    X는 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G4 치환기로 치환되고;
    Y는 -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3-, 또는 -N(R8)S(O)m3-로부터 선택되고;
    R1은 -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1- 4알키닐, OR9, S(O)m4R9R10, 또는 -CN으로부터 선택되고;
    R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -CN, 할로, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G5 치환기로 치환되고;
    R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G6 치환기로 치환되고;
    G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, -CD3, -OCD3, 할로, -CN, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0- 3알킬, -PO(OR11)2, -PO(OR11)R12, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C0- 6알킬OR11, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11, 및 -NR11S(O)m5R12 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 Q1 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Q1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -CD3, -OCD3, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR14)2, -PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C0- 6알킬OR14, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0-12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)n1C(O)R14, -(CR15R16)n1C(O)OR14, -(CR15R16)n1C(O)NR14R17, -(CR15R16)n1S(O)m6NR14R17, -(CR15R16)n1NR14R17, -(CR15R16)n1OR14, -(CR15R16)n1S(O)m6R14, -NR16C(O)NR14R15, 및 -NR16S(O)m6NR14R15 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 E1 치환기로 선택적으로 치환되고;
    E1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -옥소-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR18)2, -PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C0- 12알킬OR18, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C0- 12알킬C(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19, -(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R20)n2C(O)NR18R21, -(CR19R20)n2S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R20)n2OR18, -(CR19R20)n2S(O)m7R18, -NR20C(O)NR18R19, 및 -NR20S(O)m7NR18R19 치환기 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬-, C3- 8시클로알킬-C0- 6알킬-, C3- 8헤테로시클로알킬-C0- 6알킬-, 아릴-C0- 6알킬-, 아릴-C3- 8시클로알킬-, 아릴-C3- 8헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C1-6알킬-, 헤테로아릴-C3- 8시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 8헤테로시클로알킬-로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 부착되는 탄소 원자와 함께 3 내지 12 원(원)의 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 O, N, 또는 S(O)m8로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 것이고;
    m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1, 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택된다.
  2. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia로 기재되는 화합물 또는 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00151

    Ia
    화학식 중,
    B1은 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G2 치환기로 치환되고;
    B2는 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G3 치환기로 치환되고;
    L1은 -C0- 2알킬-, -CR5R6-, -C0- 3알킬(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R5)S(O)m1-, 또는 -S(O)m1N(R5)-로부터 선택되고;
    L2는 -C0- 4알킬-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, 또는 -N(R7)S(O)m2-로부터 선택되고;
    X는 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G4 치환기로 치환되고;
    Y는 -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3-, 또는 -N(R8)S(O)m3-로부터 선택되고;
    Z1은 (CRa)0-1이고;
    Z2는 CRb, NRb, O, 또는 S로부터 선택되고;
    Z3은 C 또는 N으로부터 선택되고;
    Z4는 CRc, NRc, O, 또는 S로부터 선택되고;
    R1은 -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1- 4알키닐, OR9, S(O)m4R9R10, 또는 -CN으로부터 선택되고;
    R2, R3, R4, Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -CN, 할로, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G5 치환기로 치환되고;
    R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G6 치환기로 치환되고;
    G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, -CD3, -OCD3, 할로, -CN, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0- 3알킬, -PO(OR11)2, -PO(OR11)R12, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C0- 6알킬OR11, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11, 및 -NR11S(O)m5R12 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 Q1 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Q1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -CD3, -OCD3, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR14)2, -PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C0- 6알킬OR14, C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)n1C(O)R14, -(CR15R16)n1C(O)OR14, -(CR15R16)n1C(O)NR14R17, -(CR15R16)n1S(O)m6NR14R17, -(CR15R16)n1NR14R17, -(CR15R16)n1OR14, -(CR15R16)n1S(O)m6R14, -NR16C(O)NR14R15, 및 -NR16S(O)m6NR14R15 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 E1 치환기로 선택적으로 치환되고;
    E1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -옥소-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR18)2, -PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C0- 12알킬OR18, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C0- 12알킬C(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19, -(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R20)n2C(O)NR18R21, -(CR19R20)n2S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R20)n2OR18, -(CR19R20)n2S(O)m7R18, -NR20C(O)NR18R19, 및 -NR20S(O)m7NR18R19 치환기 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬-, C3- 8시클로알킬-C0- 6알킬-, C3- 8헤테로시클로알킬-C0- 6알킬-, 아릴-C0- 6알킬-, 아릴-C3- 8시클로알킬-, 아릴-C3- 8헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C1-6알킬-, 헤테로아릴-C3- 8시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 8헤테로시클로알킬-로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 부착되는 탄소 원자와 함께 3 내지 12 원의 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 O, N, 또는 S(O)m8로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 것이고;
    m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1, 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택된다.
  3. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib 내지 Ii 중 어느 하나로부터 선택된 것인 화합물 또는 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00152
    ,
    Ib
    Figure pct00153
    ,
    Ic
    Figure pct00154
    ,
    Id
    Figure pct00155
    ,
    Ie
    Figure pct00156
    ,
    If
    Figure pct00157
    ,
    Ig
    Figure pct00158
    , 및
    Ih
    Figure pct00159
    ,
    Ii,
    화학식 중,
    B1은 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G2 치환기로 치환되고;
    B2는 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0-12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0-12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G3 치환기로 치환되고;
    L1은 -C0- 2알킬-, -CR5R6-, -C0- 3알킬(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R5)S(O)m1-, 또는 -S(O)m1N(R5)-로부터 선택되고;
    L2는 -C0- 4알킬-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, 또는 -N(R7)S(O)m2-로부터 선택되고;
    X는 C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G4 치환기로 치환되고;
    Y는 -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3-, 또는 -N(R8)S(O)m3-로부터 선택되고;
    R1은 -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1- 4알키닐, OR9, S(O)m4R9R10, 또는 -CN으로부터 선택되고;
    R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -CN, 할로, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G5 치환기로 치환되고;
    R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G6 치환기로 치환되고;
    G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, -CD3, -OCD3, 할로, -CN, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0-3알킬, -PO(OR11)2, -PO(OR11)R12, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3- 12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C0- 6알킬OR11, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11, 및 -NR11S(O)m5R12 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 Q1 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Q1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -CD3, -OCD3, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR14)2, -PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C0- 6알킬OR14, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)n1C(O)R14, -(CR15R16)n1C(O)OR14, -(CR15R16)n1C(O)NR14R17, -(CR15R16)n1S(O)m6NR14R17, -(CR15R16)n1NR14R17, -(CR15R16)n1OR14, -(CR15R16)n1S(O)m6R14, -NR16C(O)NR14R15, 및 -NR16S(O)m6NR14R15 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 E1 치환기로 선택적으로 치환되고;
    E1은 C0- 12알킬-, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, 할로, -CN, -옥소-, -CD3, -OCD3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -PO(OR18)2, -PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C0- 12알킬OR18, 아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, C3- 12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12시클로알킬-C3- 12시클로알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C3- 12헤테로시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C3-12헤테로시클로알킬-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C0- 12알킬C(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19, -(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R20)n2C(O)NR18R21, -(CR19R20)n2S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R20)n2OR18, -(CR19R20)n2S(O)m7R18, -NR20C(O)NR18R19, 및 -NR20S(O)m7NR18R19 치환기 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬-, C3- 8시클로알킬-C0- 6알킬-, C3- 8헤테로시클로알킬-C0- 6알킬-, 아릴-C0- 6알킬-, 아릴-C3-8시클로알킬-, 아릴-C3- 8헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C1- 6알킬-, 헤테로아릴-C3-8시클로알킬-, 또는 헤테로아릴-C3-8헤테로시클로알킬-로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 부착되는 탄소 원자와 함께 3 내지 12 원의 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 O, N, 또는 S(O)m8로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함하는 것이고;
    m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1, 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택된다.
  4. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B1은 C4- 8시클로알킬-C0- 12알킬-, C4- 8헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, C4- 8아릴-C0- 12알킬-, 또는 C4- 8헤테로아릴-C0-12알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G2 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  5. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B2는 C4- 8시클로알킬-C0- 12알킬-, C4- 8헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, C4- 8아릴-C0- 12알킬-, 또는 C4- 8헤테로아릴-C0- 12알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G3 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  6. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L1은 -C0- 2알킬-, -CR5R6-, -C0- 3알킬(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -O-, 또는 -S(O)m1-로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  7. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L1은 -C0- 2알킬-, -CR5R6-, -C1-2알킬(R5)(OH)-, -C(O)-, -CF2-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -O-, 또는 -S(O)m1-로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  8. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L2는 -C0- 2알킬-, -C(O)-, 또는 -N(R7)-로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  9. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 C4- 8시클로알킬-C0- 12알킬-, C4- 8헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, C4- 8아릴-C0- 12알킬-, 또는 C4- 8헤테로아릴-C0-12알킬-로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  10. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, 또는 -S(O)m3-로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  11. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1-4알키닐, 또는 -CN으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  12. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -CN, 할로, C3- 6시클로알킬-C0- 12알킬-, 또는 C3- 6헤테로시클로알킬-C0-12알킬-로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 G5 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  13. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, -CD3, -OCD3, 할로, -CN, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0- 3알킬, -PO(OR11)2, -PO(OR11)R12, C3- 12시클로알킬-C0- 12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0-12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3-12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C0- 6알킬OR11, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11, 및 -NR11S(O)m5R12 중 하나 내지 셋으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 Q1 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  14. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G1, G2, G3, G4, G5, 및 G6은 각각 독립적으로 C0- 12알킬, -C2- 12알케닐, -C2- 12알키닐, D, -CD3, -OCD3, 할로, -CN, -옥소-, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -B(OH)2, -P(O)C0- 3알킬, -PO(OR11)2, -PO(OR11)R12, C3-12시클로알킬-C0-12알킬-, C3- 12헤테로시클로알킬-C0- 12알킬-, 아릴-C0- 12알킬-, 아릴-C3-12시클로알킬-, 아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, 헤테로아릴-C0- 12알킬-, 헤테로아릴-C3-12시클로알킬-, 헤테로아릴-C3- 12헤테로시클로알킬-, -C0- 6알킬OR11, -OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11, 및 -NR11S(O)m5R12 중 하나 내지 둘로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 선택된 Q1 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  15. 화학식 I의 화합물 중 어느 하나의 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 하나 이상의 약학적 담체와 함께 또는 포함하지 않고 제제화된 약학적 조성물.
  16. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 염을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 부분적으로 BTK에 의해 매개된 암, 만성 염증, 및 자가면역 질환 중 하나 이상의 치료 방법.
  17. 치료학적 유효량의 선행하는 청구항 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 암, 만성 염증, 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  18. 선행하는 청구항 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 티로신 키나제 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 티로신 키나제를 비가역적으로 저해하는 방법.
  19. 선행하는 청구항 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 BTK 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, BTK를 비가역적으로 저해하는 방법.
  20. 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    6-(3-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    2-(4-페녹시페닐)-6-(피페리딘-4-일)니코틴아미드;
    6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    2-(4-페녹시페닐)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    6-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    6-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴아미도피페리딘-1-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    6-(3-아크릴아미도피롤리딘-1-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(4-아크릴아미도페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-아미노페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-아크릴아미도페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-5-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)피리미딘-5-카르복스아미드;
    6-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)피리딘-3-카르보니트릴
    (E)-6-(4-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페라진-1-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-페녹시페닐)피리딘-3-카르복시산;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-(4-시아노페녹시)페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-(시클로헥실옥시)페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(3-메톡시-4-메틸페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6'-페녹시-2,3'-비피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)니코틴아미드;
    1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(3-플루오로-4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(2-플루오로-4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    2-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)옥사졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-(4-페녹시페닐)옥사졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)티아졸-4-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)티아졸-4-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-4-(4-페녹시페닐)옥사졸-5-카르복스아미드;
    2-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-N-메틸-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-5-(4-페녹시페닐)티아졸-4-카르복스아미드;
    2-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-4-(4-페녹시페닐)티아졸-5-카르복스아미드;
    (E)-1-(1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-시클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-카르복스아미드;
    5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-4'-페녹시비페닐-2-카르복스아미드;
    5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-1-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    5-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-4'-페녹시비페닐-2-카르복스아미드;
    6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(히드록시(페닐)메틸)페닐)니코틴아미드;
    (E)-1-(1-(2-시아노부트-2-에노일)아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-(4-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)페닐)니코틴아미드;
    6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(페닐카르바모일)페닐)니코틴아미드;
    6-시클로헥실-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드;
    2-(4-페녹시페닐)-6-(4-(비닐술포닐)피페라진-1-일)니코틴아미드;
    2-(4-페녹시페닐)-6-(1-(비닐술포닐)피페리딘-4-일)니코틴아미드;
    1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-(페닐카르바모일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-(페닐카르바모일)페닐) 니코틴아미드;
    6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐) 니코틴아미드;
    1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-(히드록시(페닐)메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-(메틸(페닐)아미노)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-(1-히드록시-1-페닐에틸)페닐)니코틴아미드;
    6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-(디플루오로(페닐)메틸)페닐)니코틴아미드;
    1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-(4-(페닐술포닐)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 또는
    6-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-(페닐술포닐)페닐) 니코틴아미드.
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