KR20130056345A - 피리딘 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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치유 나이
빈 샤오
레이키아 태페스
지앙차오 야오
지안밍 유
샤오밍 쥬
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퍼듀 퍼머 엘피
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ:
Figure pct00428

의 치환 피리딘 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물에 관한 것이며, 여기에서 R1a, A1, A2, E, G, Z1, 및 Z2 는 본 명세서에 설명된 바와 같이 정의된다. 본 발명은 또한 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 통증 치료에 특히 유용하다.

Description

피리딘 화합물 및 그의 용도{PYRIDINE COMPOUNDS AND THE USES THEREOF}
본 발명은 의약 화학의 분야에 속한다. 본 발명은 신규한 치환 피리딘 화합물, 및 전압 개폐 나트륨(Na+) 채널의 차단제로서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
전압 개폐(Voltage-gated) 나트륨 채널 (VGSCs)은 모든 여기성 세포에서 발견된다. 중추 신경계 (CNS) 및 말초 신경계 (PNS)의 뉴런 세포에서, 나트륨 채널은 활동 전위의 급속한 상승 운동(upstroke)을 발생시키는데 주된 원인이 된다. 이 방식에서, 나트륨 채널은 신경계에서 전기 신호의 개시 및 전파에 필수적이다. 그러므로 나트륨 채널의 적절한 기능이 뉴런의 정상적인 기능에 필수적이다. 결과적으로, 비정상적인 나트륨 채널 기능은 간질(Yogeeswari et al , Curr . Drug Target 5:589-602 (2004)), 부정맥(Noble, Proc. Natl . Acad . Sci . USA 99:5755-5756 (2002)), 근긴장(Cannon, Kidney Int . 57:772-779 (2000)), 및 통증 (Wood et al., J. Neurobiol., 61:55-71 (2004))을 포함하는 다수의 의학적 장애의 기저를 이루는 것으로 생각된다(유전적 이온 채널 장애의 일반적 검토를 위해서, Hubner et al ., Hum. Mol . Genet . 11:2435-2445 (2002) 참조).
VGSCs는 채널의 코어를 형성하고, 전압 의존성 게이팅(voltage-dependent gating) 및 이온 침투의 원인이 되는 하나의 α-서브유닛, 및 몇몇의 보조 β-서브유닛으로 이루어진다(예를 들어, Chahine et al ., CNS & Neurological Disorders -Drug Targets 7:144-158 (2008) 및 Kyle and Ilyin, J. Med . Chem . 50:2583-2588 (2007) 참조). α-서브유닛은 4종의 상동 도메인으로 이루어진 큰 단백질이다. 각각의 도메인은 6종의 α-나선 막관통 스패닝 세그먼트(α-helical transmembrane spanning segments)를 함유한다. 현재, 전압 개폐 나트륨 채널 α-서브유닛의 패밀리에는 9종의 현재 알려진 구성원이 있다. 이들 패밀리의 명칭은 SCNx, SCNAx, 및 Navx.x를 포함한다(하기 표 1 참조). VGSC 패밀리는 계통발생적으로 2종의 서브패밀리 Navl.x(SCN6A을 제외한 모두) 및 Nav2.x(SCN6A)로 분류된다. Navl.x 서브패밀리는 테트로도톡신에 의한 차단에 민감한 것(TTX-민감성 또는 TTX-s) 및 테트로도톡신에 의한 차단에 저항성인 것(TTX-저항성 또는 TTX-r)의 2종의 그룹으로 기능적으로 하위분류될 수 있다.
TTX-저항성 나트륨 채널의 서브그룹에는 3종의 구성원이 있다. SCN5A 유전자 생성물(Nav1.5, Hl)은 심장 조직에서 거의 배타적으로 발현되며, 다수의 심장 부정맥 및 다른 전도 장애의 기저를 이루는 것으로 나타내어졌다(Liu et al., Am . J. Pharmacogenomics 3:173-179 (2003)). 결과적으로, Nav1.5의 차단제는 그러한 장애의 치료에 임상적 유용성을 발견하였다(Srivatsa et 　 al ., Curr . Cardiol . Rep . 4:401-410 (2002)). 남아 있는 TTX-저항성 나트륨 채널, Nav1.8(SCNl0A, PN3, SNS) 및 Nav1.9(SCN11A, NaN, SNS2)는 말초 신경계에서 발현되며, 1차 침해수용성 뉴런(primary nociceptive neurons)에서 우선적인 발현을 나타낸다. 이러한 채널의 인간 유전자적인 변이체는 유전적인 임상적 장애와 전혀 관련되지 않았다. 그러나, Nav1.8의 비정상적인 발현이 인간 다발성 경화증(MS) 환자의 CNS에서 발견되었고, 또한 MS의 설치류 모델에서도 발견되었다(Black et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 97:11598-115602 (2000)). 침해수용성(nociception)에의 관여에 대한 증거는 연관적(associative)(침해수용성 뉴런에서 우선적 발현)이며, 직접적(direct)(유전적 녹아웃(genetic knockout))이다. Navl.8-null 생쥐는 급성 유해한 자극에 대한 반응으로 전형적인 침해수용성 거동을 나타내었으나, 관련된 통증 및 통각과민은 현저하게 결여되었다(Laird et al ., J. Neurosci . 22:8352-8356 (2002)).
전압 개폐 나트륨 채널 유전자 패밀리
형태 유전자 상징 조직 분포 TTX IC50 (nM) 질병 관련성 징후
Navl.l SCN1A CNS/PNS 10 간질 통증, 발작, 신경퇴행
Navl.2 SCN2A CNS 10 간질 간질, 신경퇴행
Navl.3 SCN3A CNS 15 - 통증
Navl.4 SCN4A 골격근 25 근긴장 근긴장
Navl.5 SCN5A 심근 2,000 부정맥 부정맥
Navl.6 SCN8A CNS/PNS 6 - 통증, 운동장애
Navl.7 SCN9A PNS 25 지단홍통증 통증
Navl.8 SCN10A PNS 50,000 - 통증
Navl.9 SCN11A PNS 1,000 - 통증
Nav1.7(PNl, SCN9A) VGSC는 테트로도톡신에 의한 차단에 민감성이며, 말초 교감 및 감각 뉴런에서 우선적으로 발현된다. SCN9A 유전자는 인간, 쥐, 및 토끼를 포함하는 다수의 종으로부터 복제되며, 인간과 쥐 유전자 사이에 ~90% 아미노산 동일성을 나타낸다(Toledo-Aral et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 94:1527-1532 (1997)).
다수의 증거들은 Nav1.7이 급성, 염증성 및/또는 신경병증성 통증을 포함하는 다양한 통증 상태에 핵심적인 역할을 한다는 것을 시사한다. 생쥐의 침해수용성 뉴런에서 SCN9A 유전자의 검출은 기계적 및 열적 통증 역치의 증가 및 염증성 통증 반응의 감소 또는 상실에 이르렀다(Nassar et al., Proc Natl . Acad . Sci . USA 101:12706-12711 (2004)).
나트륨 채널-차단제는 다양한 질병 상태의 치료에 효과적인 것으로 보고되어 왔으며, 국소 마취제로서(예를 들어, 리도카인 및 부피바카인), 및 심장 부정맥의 치료에 있어서(예를 들어, 프로파페논 및 아미오다론), 및 간질의 치료에 있어서( 예를 들어, 라모트리진, 페니토인 및 카르바마제핀), 특별한 용도가 발견되었다.(Clare et al., Drug 디scovery Today 5:506-510 (2000); Lai et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004); Anger et al., J. Med. Chem. 44:115-137 (2001), 및 Catterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987) 참조). 각각의 이들 제제는 나트륨 이온의 급속한 유입(influx)을 방해함으로써 작용하는 것으로 생각된다.
BW619C89 및 리파리진과 같은 다른 나트륨 채널 차단제는 전뇌 허혈 및 국소 허혈의 동물 모델에서 신경보호성인 것으로 나타났다(Graham et　al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al ., British J. Pharmacol . 115:1425-1432 (1995)).
나트륨 채널-차단제는 급성, 만성, 염증성, 신경병증성, 및 직장, 눈, 및 발작성 극한 통증 장애(paroxysmal extreme pain disorder)와 전형적으로 관련되는 하악 통증과 같은 다른 형태의 통증을 포함하는 통증 치료; 예를 들어, Kyle and Ilyin, J. Med . Chem. 50:2583-2588 (2007); Wood et al., J. Neurobiol. 61:55-71 (2004); Baker et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 22:27-31 (2001); 및 Lai et al., Current Opinion in Neurobiology 13:291-297 (2003) 참조; 간질, 발작, 열성 경련을 동반한 간질, 양성 가족성 신생아 영아 경련 동반 간질, 유전성 통증 장애, 예를 들어, 일차 지단홍통증(primary erythermalgia) 및 발작성 극한 통증 장애(paroxysmal extreme pain disorder), 가족성 편마비성 편두통, 및 운동 장애와 같은 신경 장애의 치료; 및 자폐증, 소뇌 위축, 운동 실조, 및 정신 지체와 같은 다른 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것도 보고되었다.; 예를 들어, Chahine et al ., CNS & Neurological Disorder - Drug Targets 7:144-158 (2008) 및 Meisler and Kearney, J. Clin . Invest . 115:2010-2017 (2005) 참조. 전술한 임상적 용도에 더하여, 카르바마제핀, 리도카인 및 페니토인은 삼차 신경통, 당뇨병성 말초신경병증 및 다른 형태의 신경세포 손상과 같은 것으로부터의 신경병증성 통증 치료에 가끔 이용된다(Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol . Sci . 16:309-316 (1995)). 또한, 만성 통증과 이명 사이의 다수의 유사성에 근거하여(Moller, Am . J. Otol . 18:577-585 (1997); Tonndorf, Hear . Res . 28:271-275 (1987)), 이명이 만성 통증 감각(sensation)의 한 형태로 여겨져야 한다는 것이 제안되었다(Simpson, et al ., Tip . 20:12-18 (1999)). 확실히, 리도카인 및 카르바마제핀은 이명 치료에 효능이 있는 것으로 나타났다(Majumdar, B. et al ., Clin . Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, Laryngol . Otol . 95:947-951 (1981)).
급성 또는 만성 통증 장애를 앓고 있는 많은 환자들은 현재의 통증 치료법에 좋지 못하게 반응하며, 아편제에 대한 저항성 또는 무감각이 생기는 것이 일반적이다. 또한, 현재 이용가능한 치료의 많은 것들은 바람직하지 않은 부작용을 갖는다.
현재 이용가능한 제제의 제한된 효능 및/또는 허용불가능한 부작용의 관점에서, 나트륨 채널을 차단함으로써 작용하는 더욱 효과적이고 안전한 진통제에 대한 긴급한 요구가 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 치환 피리딘 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물(본 명세서에서 "본 발명의 화합물"로 총괄하여 나타내어짐)의 나트륨 (Na+) 채널 차단제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물을 투여함으로써, 나트륨 채널의 과다 활성을 겪는 포유동물에서, 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명에 유용한 일부 화합물은 지금까지는 보고되지 않았다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 신규한 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 신규한 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물의 나트륨 채널 차단제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써, 통증(예를 들어, 급성 통증, 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 염증성 통증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 만성 통증, 또는 수술 통증)을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써, 통증을 선제적(preemptive) 또는 고식적으로(palliative) 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써, 뇌졸중, 머리 외상으로부터 기인한 신경세포 손상, 간질, 발작, 열성 경련을 동반한 전신 간질(general epilepsy with febrile seizures), 영아기 중증 근간대성 간질(severe myoclonic epilepsy in infancy), 전신 및 국소 허혈 후 신경세포 소실(neuronal loss following global and focal ischemia), 편두통, 가족성 일차 지단홍통증(familial primary erythromelalgia), 발작성 극한 통증 장애(paroxysmal extreme pain diorder), 소뇌 위축증, 운동 실조, 근육 긴장 이상, 진전(tremor), 정신 지체, 자폐증, 신경퇴행성 장애(예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 또는 파킨슨병), 조울증, 이명, 근긴장, 운동 장애, 또는 심장 부정맥의 치료, 또는 국소 마취의 제공 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 장애 치료에 유용한 약학적 조성물을 제공하는 것이며, 상기 약학적 조성물은 일 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다.
또한, 본 발명의 일 측면은 포유 동물에서 나트륨 채널의 조절 방법을 제공하는 것이며, 여기에서 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 포유 동물에서 통증, 예를 들어, 급성 통증, 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 염증성 통증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 만성 통증, 또는 수술 통증 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 포유 동물에서 뇌졸중, 머리 외상으로부터 기인한 신경세포 손상, 간질, 발작, 열성 경련을 동반한 전신 간질, 영아기 중증 근간대성 간질, 전신 및 국소 허혈 후 신경세포 소실, 편두통, 가족성 일차 지단홍통증, 발작성 극한 통증 장애, 소뇌 위축증, 운동 실조, 근육 긴장 이상, 진전, 정신 지체, 자폐증, 신경퇴행성 장애(예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 또는 파킨슨병), 조울증, 이명, 근긴장, 운동 장애, 또는 심장 부정맥의 치료, 또는 국소 마취의 제공에 이용되는 본 발명의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 방사성 표지된 본 발명의 화합물, 및 그러한 화합물의, 임의의 적합하게 선택된 경합 결합 측정(competitive binding assays) 및 스크리닝 방법에서 방사성 리간드로서의 용도를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 방사성 표지된 본 발명의 화합물을 이용하여 나트륨 채널 또는 나트륨 채널 서브유닛과 결합하는 능력에 대하여 후보 화합물을 스크리닝하는 방법을 제공하는 것이다. 어떤 실시형태에서, 화합물은 3H, 11C, 또는 14C로 방사성 표지된다. 이 경합 결합 측정은 임의의 적합하게 선택된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 스크리닝 방법은 ⅰ) 고정 농도의 방사성 표지된 화합물을, 가용성(soluble) 또는 막결합(membrane-associated) 나트륨 채널, 서브유닛(subunit) 또는 단편(fragment)을 포함하는 시험관 내 제제(in vitro preparation)에, 상기 방사성 표지된 화합물이 상기 채널, 서브유닛 또는 단편과 각각 결합되도록 하는 조건 하에서, 도입하여, 컨주게이트(conjugate)를 형성하는 단계; ⅱ) 혼합물을 후보 화합물로 적정(titrating)하는 단계; 및 ⅲ) 상기 채널, 서브유닛 또는 단편으로부터 상기 방사성 표지된 화합물을 옮기는(displace) 후보 화합물의 능력을 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 포유 동물의 통증 치료용 의약 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 급성 통증, 만성 통증, 또는 수술 통증과 같은 통증의 고식적 또는 선제적 치료용 의약 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 포유 동물의 뇌졸중, 머리 외상으로부터 기인한 신경세포 손상, 간질, 발작, 열성 경련을 동반한 전신 간질, 영아기 중증 근간대성 간질, 전신 및 국소 허혈 후 신경세포 소실, 편두통, 가족성 일차 지단홍통증, 발작성 극한 통증 장애, 소뇌 위축증, 운동 실조, 근육 긴장 이상, 진전, 정신 지체, 자폐증, 신경퇴행성 장애(예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 또는 파킨슨병), 조울증, 이명, 근긴장, 운동 장애, 또는 심장 부정맥의 치료용, 또는 국소 마취의 제공용 의약 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 실시형태 및 이점은 후술되는 기재에 부분적으로 설명되며, 그 기재로부터 나오거나 또는 본 발명의 실시에 의하여 배워질 수 있다. 본 발명의 실시형태 및 이점은 첨부된 청구범위에 특히 지적된 구성요소 및 조합에 의하여 실현되고 달성된다.
전술한 요약 및 하기 상세한 설명은 예시적이며 설명을 위한 것일 뿐이며, 청구된 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 발명의 일 측면은 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물의 Na+ 채널 차단제로서의 용도에 기초한다. 이러한 특성의 관점에서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물은 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 장애 치료에 유용하다.
본 발명의 이러한 측면에서 유용한 화합물은 화학식 Ⅰ:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
로 표현되는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서:
Z1은 N 및 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z2는 CR1b이거나; 또는
Z1은 CR1b이고, Z2는 N 및 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
서로 동일하거나 또는 상이한 R1a 및 R1b는 하기:
a) 수소;
b) 할로겐;
c) 하이드록시;
d) 시아노;
e) 선택적으로 치환된 알킬;
f) 알콕시;
g) 할로알콕시; 및
h) 할로알킬;
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A1은 하기:
a) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
b) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
c) 선택적으로 치환된 아릴; 및
d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 하기:
a) -O-;
b) -S-;
c) -SO-;
d) -SO2-
e) -(CR2R3)j-;
f) -NR4-; 및
g) -SO2NH-
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기에서:
각각의 경우, 서로 동일하거나 또는 상이한 R2 및 R3은 수소, 플루오로 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 함께 취해져서 옥소, 즉 C=O 기를 형성하거나; 또는
그들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해진 R2 및 R3은 3- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하며;
j는 0, 1, 2 또는 3이며; 및
R4는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A2는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G는 하기:
a) 수소;
b) 알킬;
c) 시아노;
d)
Figure pct00002
;
e)
Figure pct00003
;
f)
Figure pct00004
;
g) ;및
h)
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기에서:
서로 동일하거나 또는 상이한 R5a 및 R5b는 하기:
a) 수소;
b) 선택적으로 치환된 알킬;
c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
d) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
e) 선택적으로 치환된 아릴;
f) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
g) 아랄킬;
h) 하이드록시알킬;
i) (시아노)알킬;
j) (헤테로사이클로)알킬;
k) (헤테로아릴)알킬;
l) (아미노)알킬;
m) (알킬아미노)알킬;
n) (디알킬아미노)알킬; 및
o) -(CH2CH2O)m-R15a
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R5a 및 R5b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
서로 동일하거나 또는 상이한 R6a 및 R6b는 하기:
a) 수소;
b) 선택적으로 치환된 알킬;
c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
d) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
e) 선택적으로 치환된 아릴;
f) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
g) 하이드록시알킬;
h) (헤테로사이클로)알킬;
i) (헤테로아릴)알킬;
j) (아미노)알킬;
k) (알킬아미노)알킬;
l) (디알킬아미노)알킬;
m) (카르복사미도)알킬;
n) (시아노)알킬; 및
o) -(CH2CH2O)n-R15b
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R6a 및 R6b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
R7은 하기:
a) 수소;
b) 선택적으로 치환된 알킬;
c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
d) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
e) 선택적으로 치환된 아릴;
f) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
g) (헤테로사이클로)알킬;
h) (헤테로아릴)알킬;
i) (아미노)알킬;
j) (알킬아미노)알킬;
k) (디알킬아미노)알킬; 및
l) -(CH2CH2O)o-R15c
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
서로 동일하거나 또는 상이한, R8a 및 R8b는 하기:
a) 수소;
b) 선택적으로 치환된 알킬; 및
c) -(CH2CH2O)p-R15d
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
L은 -O- 및 -NR16-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9는 수소, 알킬, 및 -(CH2CH2O)q-R15e로 이루어진 군으로부터 선택되며;
서로 동일하거나 또는 상이한, R15a, R15b, R15c, R15d, 및 R15e는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R16은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
m, n, o, p, 및 q는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11이며;
w는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이며;
E는 하기:
a) 수소;
b) 할로겐;
c) 선택적으로 치환된 알킬;
d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
e) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
f) 하이드록시알킬;
g)
Figure pct00007
;
h)
Figure pct00008
;
i) ;
j)
Figure pct00010
;
k)
Figure pct00011
;및
l)
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기에서:
서로 동일하거나 또는 상이한, R17a 및 R17b는 하기:
a) 수소;
b) 선택적으로 치환된 알킬;
c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
d) -SO2R24a;
e) -COR24b;
f) 선택적으로 치환된 아릴;
g) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
h) (헤테로사이클로)알킬;
i) (헤테로아릴)알킬;
j) (아미노)알킬;
k) (알킬아미노)알킬;
l) (디알킬아미노)알킬;
m) (카르복사미도)알킬;
n) (시아노)알킬; 및
o) 하이드록시알킬;
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R17a 및 R17b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
서로 동일하거나 또는 상이한, R18a 및 R18b는 하기:
a) 수소;
b) 선택적으로 치환된 알킬;
c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
d) 선택적으로 치환된 아릴;
e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
f) (헤테로사이클로)알킬;
g) (헤테로아릴)알킬;
h) (아미노)알킬;
i) (알킬아미노)알킬;
j) (디알킬아미노)알킬;
k) (카르복사미도)알킬;
l) (시아노)알킬; 및
m) 하이드록시알킬;
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R18a 및 R18b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
R19는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
서로 동일하거나 또는 상이한, R20a 및 R20b는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서, R20a 및 R20b의 적어도 하나는 선택적으로 치환된 알킬이며;
R21a는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
서로 동일하거나 또는 상이한, R21b 및 R21c는 하기:
a) 수소;
b) 선택적으로 치환된 알킬;
c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
d) 선택적으로 치환된 아릴;
e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
f) (헤테로사이클로)알킬;
g) (헤테로아릴)알킬;
h) (아미노)알킬;
i) (알킬아미노)알킬;
j) (디알킬아미노)알킬;
k) (카르복사미도)알킬;
l) (시아노)알킬; 및
m) 하이드록시알킬;
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R21b 및 R21c는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
R22는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R24a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R24b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
t 및 u는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며; 및
v는 1, 2, 또는 3이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물이며, 여기에서, G 및 E가 둘다 수소인 것은 아니다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물이며, 여기에서, G가 알킬인 경우, E는 할로겐이 아니다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물이며, 여기에서, G가:
Figure pct00013
이고 w가 0인 경우, E는 모르폴리닐기가 아니다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물이며, 여기에서, G가:
Figure pct00014
이고, w가 0이며, E가:
Figure pct00015
인 경우, R17a 및 R17b 가 둘다 수소인 것은 아니고, R17a 및 R17b가 둘다 알킬인 것은 아니며, R17b가 알킬일 때 R17a는 수소가 아니고, R17b가 수소일 때 R17a는 알킬이 아니다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물이며, 여기에서, G가:
Figure pct00016
이고, w가 0이며, E가:
Figure pct00017
인 경우, u는 1, 2, 또는 3이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물이며, 여기에서, G가:
Figure pct00018
이고, w가 0인 경우, E는 하기:
a) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
b) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
c) 하이드록시알킬;
d)
Figure pct00019
;
e)
Figure pct00020
;
f)
Figure pct00021
;
g)
Figure pct00022
;
h)
Figure pct00023
; 또는
i)
Figure pct00024
이며, 여기에서 E가 E-1인 경우, R17a 및 R17b의 적어도 하나는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이 아니며, u는 1, 2, 또는 3이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물이며, 여기에서, G가:
Figure pct00025
이고, R9가 수소 또는 알킬인 경우; E는 하기:
a) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
b) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
c) 하이드록시알킬;
d)
Figure pct00026
;
e)
Figure pct00027
;
f)
Figure pct00028
;
g)
Figure pct00029
;
h)
Figure pct00030
; 또는
i)
Figure pct00031
이며, 여기에서 E가 E-1인 경우, R17a 및 R17b의 적어도 하나는 수소 또는 알킬이 아니며, u는 1, 2, 또는 3이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물이며, 여기에서:
G는 하기:
a)
Figure pct00032
;
b)
Figure pct00033
;
c)
Figure pct00034
d)
Figure pct00035
; 및
e)
Figure pct00036
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
E는 하기:
a) 예를 들어, -CH(OH)CH2OH, -CH(OH)CH(CH3)OH, 또는 -CH2CH(OH)CH2OH를 포함하는 하이드록시알킬;
b)
Figure pct00037
;
c)
Figure pct00038
;
d)
Figure pct00039
;
e)
Figure pct00040
;
f)
Figure pct00041
; 및
g)
Figure pct00042
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물이며, 여기에서, G는:
Figure pct00043
이고, 그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R5a 및 R5b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며, 상기 선택적 치환기는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 우레이도, 구아니디노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그이며, 여기에서:
Z1은 N 및 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z2는 CH이거나; 또는
Z1은 CH이고, Z2는 N 및 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1a는 수소이며;
A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 하기:
a) -O-;
b) -(CR2R3)j-;
c) -SO2NH-; 및
d) -NHSO2-
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기에서:
j는 0이고;
A2는 비치환된 페닐이며;
G는 하기:
a) 수소;
b) 시아노;
c)
Figure pct00044
;
d)
Figure pct00045
;
e)
Figure pct00046
; 및
f)
Figure pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기에서:
R5a 및 R5b는 수소이며;
R6a는 하기:
a) 하이드록시알킬;
b) (헤테로사이클로)알킬;
c) (헤테로아릴)알킬;
d) (아미노)알킬;
e) (알킬아미노)알킬;
f) (디알킬아미노)알킬;
g) (카르복사미도)알킬; 및
h) (시아노)알킬;
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6b는 수소 및 (시아노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 -(CH2CH2O)o-R15c이며;
R8a 및 R8b는 수소이며;
L은 -O-이며;
R15c는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
o는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11이며;
w는 0이며;
x는 1 또는 2이며;
y는 1이며;
E는 하기:
a) 수소;
b) 할로겐;
d) 치환 피페라진;
e) 하이드록시알킬;
f)
Figure pct00048
;
g)
Figure pct00049
; 및
h)
Figure pct00050
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기에서:
R17a는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R17b는 하기:
a) 선택적으로 치환된 아릴;
b) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
c) (헤테로사이클로)알킬;
d) (헤테로아릴)알킬;
e) (아미노)알킬;
f) (알킬아미노)알킬;
g) (디알킬아미노)알킬;
h) (카르복사미도)알킬;
i) (시아노)알킬; 및
j) 하이드록시알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R18a 및 R18b는 수소이며;
R21a는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
서로 동일하거나 또는 상이한, R21b 및 R21c는 하기:
a) 수소;
b) 선택적으로 치환된 알킬;
c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
d) 선택적으로 치환된 아릴;
e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
f) (헤테로사이클로)알킬;
g) (헤테로아릴)알킬; 및
h) (디알킬아미노)알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R21b 및 R21c는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
t는 0 또는 1이며; 및
u는 0이고;
여기에서:
a) G가 수소, 시아노 또는 G-1인 경우, E는 치환 피페라진, 하이드록시알킬, E-1, 또는 E-5이며; 또는
b) E가 수소 또는 할로겐인 경우, G는 G-2, G-3, 또는 G-4이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅱ:
Figure pct00051
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, G, 및 E는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅲ:
Figure pct00052
을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, G, 및 E는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅳ:
Figure pct00053
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R5a, R5b, Z1, Z2, 및 w는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같고, E는 하기:
a) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
b) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
c) 하이드록시알킬;
d)
Figure pct00054
;
e)
Figure pct00055
;
f)
Figure pct00056
;
g)
Figure pct00057
;
h)
Figure pct00058
;및
i)
Figure pct00059
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기에서 R17a, R17b, R18a, R18b, R19, R20a, R20b, R21a, R21b, R21c, R22, t, u, 및 v는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅳ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 w는 0이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅳ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는 하이드록시알킬이다. 유용한 하이드록시알킬기는 하기:
Figure pct00060
를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ:
Figure pct00061
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, R5a, R5b, Z1, Z2, 및 w는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같으며, E는 하기 :
a) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
b) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
c) 하이드록시알킬;
d)
Figure pct00062
;
e)
Figure pct00063
;
f)
Figure pct00064
;
g)
Figure pct00065
;
h)
Figure pct00066
;및
i)
Figure pct00067
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R17a, R17b, R18a, R18b, R19, R20a, R20b, R21a, R21b, R21c, R22, t, u, 및 v는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, w는 0이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, E는 하이드록시알킬이다. 유용한 하이드록시알킬기는 하기:
Figure pct00068
를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서:
E는
Figure pct00069
이며;
t는 0이며;
R17a는 하기:
a) 수소;
b) 알킬;
c) 선택적으로 치환된 아릴;
d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
e) (헤테로사이클로)알킬;
f) (헤테로아릴)알킬; 및
g) (디알킬아미노)알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
R17b는 하기:
a) -SO2R24a;
b) -COR24b;
c) 선택적으로 치환된 아릴;
d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
e) (헤테로사이클로)알킬;
f) (헤테로아릴)알킬;
g) (디알킬아미노)알킬; 및
h) (카르복사미도)알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R17a 및 R17b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는:
Figure pct00070
이며,
u는 1, 2, 또는 3이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅵ:
Figure pct00071
을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, R5a, R5b, 및 w는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같으며, E는 하기:
a) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
b) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
c) 하이드록시알킬;
d)
Figure pct00072
;
e)
Figure pct00073
;
f)
Figure pct00074
;
g)
Figure pct00075
;
h)
Figure pct00076
;및
i)
Figure pct00077
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기에서 R17a, R17b, R18a, R18b, R19, R20a, R20b, R21a, R21b, R21c, R22, t, u, 및 v는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅵ을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, w는 0이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅶ:
Figure pct00078
을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R6a, R6b, E, Z1, Z2, 및 x는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅷ:
Figure pct00079
을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, R6a, R6b, E, 및 x는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅸ:
Figure pct00080
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, R6a, R6b, E, 및 x는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅹ:
Figure pct00081
을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, Z1, Z2, R7, E, 및 y는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅠ:
Figure pct00082
을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, R7, E, 및 y는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅡ:
Figure pct00083
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, R7, E, 및 y는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅢ:
Figure pct00084
을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R8a, R8b, E, Z1, Z2, 및 L은 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅣ:
Figure pct00085
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, R8a, R8b, E, 및 L은 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅤ:
Figure pct00086
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, R8a, R8b, E, 및 L은 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅥ:
Figure pct00087
을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R9, Z1, Z2, 및 E는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅦ:
Figure pct00088
을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, R9, 및 E는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅧ:
Figure pct00089
을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1, X, A2, R1a, R1b, R9, 및 E는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 -S-이며; 및 A2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 -SO-이며; 및 A2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 -SO2-이며; 및 A2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 결합이며; 및 A2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 -CH2-이며; 및 A2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 -NH-이며; 및 A2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 -SO2NH-이며; 및 A2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 -NHSO2-이며; 및 A2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 -O-이며; 및 A2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 피리딘-2-일; 선택적으로 치환된 피리딘-3-일; 및 선택적으로 치환된 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 -O-이며; 및 A2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1-X-A2-는:
Figure pct00090
이며;
여기에서:
서로 동일하거나 또는 상이한, R23a, R23b, R23c, R23d, R23e는 하기:
a) 수소;
b) 할로;
c) 니트로;
d) 시아노;
e) 하이드록시;
f) 아미노;
g) 알킬아미노;
h) 디알킬아미노;
i) 할로알킬;
j) 하이드록시알킬;
k) 알콕시;
l) 할로알콕시;
m) 아릴옥시;
n) 아랄킬옥시;
o) 알킬티오;
p) 카르복사미도;
q) 설폰아미도;
r) 알킬카르보닐;
s) 아릴카르보닐;
t) 알킬설포닐;
u) 아릴설포닐;
v) 우레이도;
w) 구아니디노;
x) 카르복시;
y) 카르복시알킬;
z) 선택적으로 치환된 알킬;
aa) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
bb) 선택적으로 치환된 알케닐;
cc) 선택적으로 치환된 알키닐;
dd) 선택적으로 치환된 아릴;
ee) 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 및
ff) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해진, R23a 및 R23b, 또는 R23b 및 R23c, 또는 R23c 및 R23d, 또는 R23d 및 R23e는 5- 또는 6-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로기를 형성한다.
다른 실시형태에서, 서로 동일하거나 또는 상이한, R23a, R23b, R23c, R23d, R23e는 하기:
a) 수소;
b) 할로;
c) 니트로;
d) 시아노;
e) 하이드록시;
f) 아미노;
g) 알킬아미노;
h) 디알킬아미노;
i) 할로알킬;
j) 알콕시;
k) 할로알콕시;
l) 알킬티오;
m) 카르복사미도;
n) 설폰아미도;
o) 알킬카르보닐;
p) 알킬설포닐;
q) 아릴설포닐;
r) 우레이도;
s) 구아니디노;
t) 카르복시;
u) 카르복시알킬; 및
v) 선택적으로 치환된 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해진, R23a 및 R23b, 또는 R23b 및 R23c, 또는 R23c 및 R23d, 또는 R23d 및 R23e는 5- 또는 6-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로기를 형성한다.
다른 실시형태에서, 서로 동일하거나 또는 상이한, R23a, R23b, R23c, R23d, R23e는 하기:
a) 수소;
b) 할로;
c) 니트로;
d) 시아노;
e) 하이드록시;
f) 아미노;
g) 알킬아미노;
h) 디알킬아미노;
i) 할로알킬;
j) 알콕시;
k) 할로알콕시;
l) 카르복사미도;
m) 설폰아미도;
n) 알킬카르보닐;
o) 알킬설포닐;
p) 아릴설포닐;
q) 카르복시알킬; 및
r) 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해진, R23a 및 R23b, 또는 R23b 및 R23c, 또는 R23c 및 R23d, 또는 R23d 및 R23e는 5- 또는 6-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로기를 형성한다.
다른 실시형태에서, 함께 취해진, R23a 및 R23b, 또는 R23b 및 R23c, 또는 R23c 및 R23d, 또는 R23d 및 R23e는 하기: -CH2CH2O-; -OCH2O-; -OCH2CH2CH2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2CH2-; -CH2CH2CH2CH2-; -NR25aCH2CH2-; -CH2NR25bCH2-; -NR25cCH2CH2CH2-; 또는 -CH2NR25dCH2CH2-를 나타내며, 여기에서 서로 동일하거나 또는 상이한, R25a, R25b, R25c, 및 R25d는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 R1a 및 R1b는 각각 수소이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E 는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 예를 들어, 선택적으로 치환된 피페리딘 또는 선택적으로 치환된 피페라진이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는 하이드록시알킬이다. 유용한 하이드록시알킬기는 하기:
Figure pct00091
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는 하기:
Figure pct00092
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는 하기:
Figure pct00093
이며,
t는 0이고, R17a는 수소이며, R17b는 (카르복사미도)알킬, 예를 들어,
Figure pct00094
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는 하기:
Figure pct00095
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는 하기:
Figure pct00096
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는 하기:
Figure pct00097
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는 하기:
Figure pct00098
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ-ⅩⅧ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 E는 하기:
Figure pct00099
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 여기에서 w는 0이며, E는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 w는 0이며, E는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 w는 0이며, E는 하이드록시알킬이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 w는 0이며, E는 하기:
Figure pct00100
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 w는 0이며, E는 하기:
Figure pct00101
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 w는 0이며, E는 하기:
Figure pct00102
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 w는 0이며, E는 하기:
Figure pct00103
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 w는 0이며, E는 하기:
Figure pct00104
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 w는 0이며, E는 하기:
Figure pct00105
이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅨ:
Figure pct00106
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1 및 E는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같으며, R7은 -(CH2CH2O)o-R15c 이고, R15c는 H이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩ:
Figure pct00107
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1 및 E는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅠ:
Figure pct00108
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1 및 E는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅡ:
Figure pct00109
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1 및 E는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅢ:
Figure pct00110
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R5a, 및 R5b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같으며, E는 하이드록시알킬이다. 유용한 하이드록시알킬기는 하기:
Figure pct00111
를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅣ:
Figure pct00112
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R5a, 및 R5b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅤ:
Figure pct00113
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R5a, 및 R5b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅥ:
Figure pct00114
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R5a, 및 R5b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅦ:
Figure pct00115
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R5a, R5b R17a, R17b, 및 t는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅦ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R5a, R5b R17a, 및 R17b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같고, t는 0 또는 1이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅦ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R5a, 및 R5b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같고, t는 0이며, R17a는 하기:
a) 수소;
b) 알킬;
c) 선택적으로 치환된 아릴;
d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
e) (헤테로사이클로)알킬;
f) (헤테로아릴)알킬; 및
g) (디알킬아미노)알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
R17b 는 하기:
a) -SO2R24a;
b) -COR24b;
c) 선택적으로 치환된 아릴;
d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
e) (헤테로사이클로)알킬;
f) (헤테로아릴)알킬;
g) (디알킬아미노)알킬; 및
h) (카르복사미도)알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R17a 및 R17b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅦ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R5a, 및 R5b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같고, t는 0이며, R17a는 수소이고, R17b는 (카르복사미도)알킬이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅦ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1은 선택적으로 치환된 아릴이며, R5a 및 R5b는 수소이고, t는 0이며, R17a는 수소이고, R17b는 (카르복사미도)알킬이다
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅧ:
Figure pct00116
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R6b, 및 x는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅧ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1 및 R6b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같고, x는 1 또는 2이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅧ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, E는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 유용한 선택적으로 치환된 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된 인돌을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅧ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, E는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로이다. 일 실시형태에서, E는 하기 화학식:
Figure pct00117
을 갖는 선택적으로 치환된 피페라지닐이며,
여기에서, R32는 수소, 하이드록시알킬, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬 등으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅨ:
Figure pct00118
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R18a, 및 R18b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩ:
Figure pct00119
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R18a, 및 R18b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅠ:
Figure pct00120
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R18a, 및 R18b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅡ:
Figure pct00121
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R5a, 및 R5b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같으며, E는 하기:
a) 하이드록시알킬;
b) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
c) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
d)
Figure pct00122
;
e)
Figure pct00123
;
f)
Figure pct00124
; 및
g)
Figure pct00125
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기에서, R17a, R17b, R18a, R18b, R19, R20a, R20b, t, u, 및 v는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅡ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, E는 하이드록시알킬이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅡ를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, E는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어, 선택적으로 치환된 인돌이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅢ:
Figure pct00126
를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서, A1, R5a, R5b, R17a, 및 R17b는 화학식 Ⅰ에 관하여 상기 정의된 바와 같다. 일 실시형태에서, R17a는 수소, 알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R17b는 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (카르복사미도)알킬, (시아노)알킬; 및 하이드록시알킬로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R17a는 선택적으로 치환된 아릴이며, R17b는 (카르복사미도)알킬이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅨ-ⅩⅩⅩⅢ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 ⅩⅨ-ⅩⅩⅩⅢ의 어느 하나를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물이며, 여기에서 A1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딘-2-일, 선택적으로 치환된 피리딘-3-일, 및 선택적으로 치환된 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 표 2의 화합물("cpd") 예, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 포함한다.
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152

Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169

본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1 -12 알킬) 또는 지정된 수의 탄소 원자 (즉, 메틸과 같은 C1 알킬, 에틸과 같은 C2 알킬, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C3 알킬 등)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 나타낸다. 일 실시형태에서, 알킬기는 직쇄 C1 -10 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 알킬기는 분지쇄 C1 -10 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 알킬기는 직쇄 C1 -6 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 알킬기는 분지쇄 C1 -6 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 알킬기는 직쇄 C1 -4 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 알킬기는 분지쇄 C1 -4 알킬기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 알킬기는 C2 -4 알킬기로부터 선택된다. 알킬기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다. C1 -4 알킬기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 이소-부틸을 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 사이클로알킬 등으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나, 또는 비치환된 상기 정의된 알킬을 의미한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 알킬은 1개의 치환기로 치환된다. 선택적으로 치환된 알킬기의 비제한적인 예는 -CH2CH2NO2, -CH2CH2CO2H, -CH-2CH2SO2CH3, -CH2CH2COPh 등을 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C3 -12 사이클로알킬) 또는 지정된 수의 탄소를 갖는 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 및 부분적 불포화 (1 또는 2개의 이중결합을 함유) 사이클릭 지방족 탄화수소를 나타낸다. 일 실시형태에서, 사이클로알킬기는 2개의 고리를 갖는다. 일 실시형태에서, 사이클로알킬기는 1개의 고리를 갖는다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬기는 C3-C8 사이클로알킬기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬기는 C3-C6 사이클로알킬기로부터 선택된다. 사이클로알킬기의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 사이클로헥세닐 등을 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알킬"은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되거나, 또는 비치환된 상기 정의된 사이클로알킬을 의미한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 1개의 치환기로 치환된다. 선택적으로 치환된 사이클로알킬기의 비제한적인 예는 하기:
Figure pct00170
를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "알케닐"은 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 상기 정의된 알킬기를 의미한다. 일 실시형태에서, 알케닐기는 C2 -12 알케닐기로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 알케닐기는 C2 -10 알케닐기로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 알케닐기는 C2 -6 알케닐기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 알케닐기는 C2 -4 알케닐기로부터 선택된다. 알케닐기의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, sec-부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 등을 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "선택적으로 치환된 알케닐"은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나, 또는 비치환된 상기 정의된 알케닐을 의미한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "알키닐"은 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 상기 정의된 알킬기를 나타내다. 일 실시형태에서, 알키닐은 1개의 탄소-탄소 삼중경합을 포함한다. 일 실시형태에서, 알키닐기는 C2 -12 알키닐기로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 알키닐기는 C2 -10 알키닐기로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 알키닐기는 C2 -6 알키닐기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 알키닐기는 C2 -4 알키닐기로부터 선택된다. 알키닐기의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐기를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "선택적으로 치환된 알키닐"은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나, 또는 비치환된 상기 정의된 알키닐을 의미한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "할로알킬"은 일 이상의 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자로 치환된 상기 정의된 알킬기를 나타낸다. 일 실시형태에서, 알킬기는 1, 2 또는 3개의 불소 및/또는 염소 원자로 치환된다. 다른 실시형태에서, 할로알킬기는 C1 -4 할로알킬기로부터 선택된다. 할로알킬기의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 및 트리클로로메틸기를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 일 이상의, 예를 들어 1, 2, 또는 3개의 하이드록시기로 치환된 상기 정의된 알킬기를 나타낸다. 일 실시형태에서, 하이드록시알킬은 모노하이드록시알킬이며, 즉, 1개의 하이드록시기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 하이드록시알킬은 디하이드록시알킬이며, 즉, 2개의 하이드록시기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 하이드록시알킬기는 C1 -4 하이드록시알킬기로부터 선택된다. 하이드록시알킬기의 비제한적인 예는 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 및 1,3-디하이드록시프로프-2-일과 같은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸기를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "알콕시"는 말단 산소 원자에 결합된, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 알키닐을 나타낸다. 일 실시형태에서, 알콕시기는 C1 -4 알콕시기로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 알콕시기는 말단 산소 원자에 결합된 C1 -4 알킬기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 tert-부톡시로부터 선택된다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "알킬티오"는 선택적으로 치환된 알킬기에 의해 치환된 황 원자를 나타낸다. 일 실시형태에서, 알킬티오기는 C1 -4 알킬티오기로부터 선택된다. 알콕시기의 비제한적인 예는 -SCH3, 및 -SCH2CH3-를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 임의의 상기 언급된 알콕시기로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬기를 나타낸다. 알콕시알킬기의 비제한적인 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 이소-프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸, 및 펜틸옥시메틸을 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "할로알콕시"는 말단 산소 원자에 결합된 할로알킬을 나타낸다. 할로알콕시기의 비제한적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "아릴옥시"는 말단 산소 원자에 결합된 선택적으로 치환된 아릴을 나타낸다. 아릴옥시기의 비제한적인 예는 PhO-를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "아랄킬옥시"는 말단 산소 원자에 결합된 아랄킬기를 나타낸다. 아릴옥시기의 비제한적인 예는 PhCH2O-이다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자 (즉, C6-C14 아릴)를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리계를 나타낸다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐 ("Ph"로 약칭됨), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐, 및 플루오레닐기를 포함한다. 일 실시형태에서, 아릴기는 페닐 및 나프틸기로부터 선택된다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "선택적으로 치환된 아릴"은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나, 또는 비치환된 상기 정의된 아릴을 의미한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 4개의 치환기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 3개의 치환기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 2개의 치환기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 1개의 치환기를 갖는다. 치환된 아릴기의 비제한적인 예는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐 및 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 및 3-클로로-4-플루오로페닐을 포함한다. 용어 선택적으로 치환된 아릴은 융합된 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 융합된 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 고리를 갖는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예는 하기:
Figure pct00171
를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 용어 "헤테로아릴" 또는"헤테로방향족"은 5 내지 14개의 고리 원자 (즉, C5-C14 헤테로아릴) 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족 고리계를 나타낸다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 C5 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 C6 헤테로아릴이다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 잔테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 퓨라자닐, 및 페녹사지닐을 포함한다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 퓨릴 (예를 들어, 2-퓨릴 및 3-퓨릴), 피롤릴 (예를 들어, 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴 (예를 들어, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일), 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴 (예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴 (예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 및 옥사졸-5-일) 및 이속사졸릴 (예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 및 이속사졸-5-일)로부터 선택된다. 용어 "헤테로아릴"은 가능한 N-옥사이드를 포함하는 것으로 의도된다. N-옥사이드의 예는 피리딜 N-옥사이드 등을 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된, 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나, 또는 비치환된 상기 정의된 헤테로아릴을 의미한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 1개의 치환기를 갖는다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피리딜, 즉, 2-, 3-, 또는 4-피리딜이다. 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자가 치환될 수 있다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 인돌이다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "헤테로사이클로"은 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 헤테로사이클로) 및 1 또는 2개의 산소, 황 및/또는 질소 원자를 갖는 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 및 부분적 불포화 (1 또는 2개의 이중결합을 함유) 사이클릭기를 나타낸다. 용어 "헤테로사이클로"는 2-이미다졸리디논과 같은 사이클릭 우레이도기를 포함하는 것으로 의도된다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클로기는 1개의 고리 및 1 또는 2개의 산소 및/또는 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 사이클릭기로부터 선택된다. 헤테로사이클로는 탄소 또는 질소 원자를 통하여 분자의 나머지와 선택적으로 연결될 수 있다. 헤테로사이클로기의 비제한적인 예는 2-이미다졸리디논, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 피롤리디닐을 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "선택적으로 치환된 헤테로사이클로"는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬 등으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나, 또는 비치환된 상기 정의된 헤테로사이클로를 의미한다. 치환은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 일어날 수 있다. 선택적으로 치환된 헤테로사이클로는 아릴기에 융합되어, 상기 정의된 선택적으로 치환된 아릴을 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로는 치환 피페라진이다. 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기의 비제한적인 예는 하기:
Figure pct00172
를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "(아미노)알킬"은 아미노기로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬기를 나타낸다. 아미노 알킬기의 비제한적인 예는 -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2 등을 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "디아미노알킬"은 2개의 아미노기로 치환된 임의의 상기 언급된 알킬기를 나타낸다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "알킬아미노"는 -NHR26을 나타내며, 여기에서 R26은 상기 정의된 임의의 알킬기이다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "디알킬아미노"는 -NR27aR27b를 나타내며, 여기에서 R27a 및 R27b는 각각 독립적으로 상기 정의된 임의의 알킬기이다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "하이드록시알킬아미노"는 -NHR28을 나타내며, 여기에서 R28 은 상기 정의된 임의의 하이드록시알킬기이다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "(알킬아미노)알킬"은 상기 정의된 "알킬아미노"기로 치환된 임의의 상기 정의된 알킬기를 나타낸다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "(디알킬아미노)알킬"은 상기 정의된 임의의 디알킬아미노기로 치환된 상기 정의된 임의의 알킬기를 나타낸다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "(시아노)알킬"은 일 이상의 시아노, 예를 들어, -CN기로 치환된 상기 정의된 임의의 알킬기를 나타낸다. (시아노)알킬기의 비제한적인 예는 -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, 및 -CH2CH2CH2CH2CN를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "카르복사미도"는 화학식 -C(=O)NR33aR33b의 라디칼을 나타내며, 여기에서 R33a 및 R33b 는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R33a 및 R33b는 3- 내지 8-원 헤테로사이클로기를 형성한다. 일 실시형태에서, R33a 및 R33b는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 카르복사미도기의 비제한적인 예는 -CONH2, -CON(H)CH3, CON(CH3)2, 및 CON(H)Ph를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "(카르복사미도)알킬"는 카르복사미도기로 치환된 상기 정의된 임의의 알킬기를 나타낸다. (카르복사미도)알킬기의 비제한적인 예는 하기:
Figure pct00173
를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "설폰아미도"는 화학식 -SO2NR34aR34b의 라디칼을 나타내며, 여기에서 R34a 및 R34b는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R34a 및 R34b는 3- 내지 8-원 헤테로사이클로기를 형성한다. 설폰아미도기의 비제한적인 예는 -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, 및 -SO2N(H)Ph를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 상기 언급된 임의의 선택적으로 치환된 알킬기로 치환된, 카르보닐기, 즉, -C(=O)-를 나타낸다. 알킬카르보닐기의 비제한적인 예는 -COCH3이다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "아릴카르보닐"은 상기 언급된 임의의 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된, 카르보닐기, 즉, -C(=O)-를 나타낸다. 아릴카르보닐기의 비제한적인 예는 -COPh이다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "알킬설포닐"은 상기 언급된 임의의 선택적으로 치환된 알킬기로 치환된 설포닐기, 즉, -SO2를 나타낸다. 알킬설포닐기의 비제한적인 예는 -SO2CH3이다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "아릴설포닐"은 상기 언급된 임의의 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된 설포닐기, 즉, -SO2를 나타낸다. 아릴설포닐기의 비제한적인 예는 -SO2Ph이다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "메르캅토알킬"은 -SH기로 치환된 상기 언급된 임의의 알킬기를 나타낸다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "카르복시"는 화학식 -COOH의 라디칼을 나타낸다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "카르복시알킬"은 -COOH로 치환된 상기 언급된 임의의 알킬기를 나타낸다. 카르복시알킬기의 비제한적인 예는 -CH2CO2H이다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "아랄킬"은 1, 2 또는 3개의 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된 상기 언급된 임의의 알킬기를 나타낸다. 일 실시형태에서, 아랄킬기는 1개의 선택적으로 치환된 아릴기로 치환된 C1 -4 알킬이다. 아랄킬기의 비제한적인 예는 벤질 및 페네틸을 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 에틸용어 "우레이도"는 화학식 -NR29a-C(=O)-NR29bR29c의 라디칼을 나타내며, 여기에서 R29a 는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이며, R29b 및 R29c는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R29b 및 R29c는 4- 내지 8-원 헤테로사이클로기를 형성한다. 우레이도기의 비제한적인 예는 -NH-C(C=O)-NH2 및 NH-C(C=O)-NHCH3를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "구아니디노"는 화학식 -NR30a-C(=NR31)-NR30bR30c의 라디칼을 나타내며, 여기에서 R30a, R30b, 및 R30c는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이며, R31은 수소, 알킬, 시아노, 알킬설포닐, 알킬카르보닐, 카르복사미도, 또는 설폰아미도이다. 구아니디노기의 비제한적인 예는 -NH-C(C=NH)-NH2, -NH-C(C=NCN)-NH2, -NH-C(C=NH)-NHCH3 등을 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "아지도"는 화학식 -N3의 라디칼을 나타낸다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "(헤테로사이클로)알킬"은 1, 2 또는 3개의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기로 치환된 상기 언급된 임의의 알킬기를 나타낸다. 일 실시형태에서, (헤테로사이클로)알킬기는 1개의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로기로 치환된 C1 -4 알킬이다. (헤테로사이클로)알킬기의 비제한적인 예는 하기:
Figure pct00174
를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "(헤테로아릴)알킬"은 1, 2 또는 3개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴기로 치환된 상기 언급된 임의의 알킬기를 나타낸다. 일 실시형태에서, (헤테로아릴)알킬기는 1개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴기로 치환된 C1 -4 알킬이다. (헤테로아릴)알킬기의 비제한적인 예는 하기:
Figure pct00175
를 포함한다.
본 개시의 목적을 위하여, 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "알킬카르보닐아미노"는 아미노 질소에 결합된 알킬카르보닐기를 나타낸다. 알킬카르보닐아미노기의 비제한적인 예는 -NHCOCH3이다.
본 개시의 목적을 위하여, 기 -SO2NH-는 A1 및 A2 를 양쪽 중 어느 한 방향으로 연결하는 것으로 의도되며, 즉, A1-SO2NH-A2- 또는 A1-NHSO2-A2-이다. 따라서, 일 실시형태에서, X는 -SO2NH-이며, 다른 실시형태에서, X는 -NHSO2-이다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 개시된 임의의 화합물의 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 프로드러그는 생체 내에서 활성 모약물을 방출하는 공유결합된 임의의 담체인 것으로 여겨진다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 예를 들어, 대사됨으로써 생체 내에서 원하는 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 화합물로 쉽게 변환될 수 있는, 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 어느 하나의 화합물의 기능적 유도체이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어, Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); "Drug and Enzyme Targeting, Part A," K. Widder et al . eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs," Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al ., Adv . Drug Delivery Revs . 8:1-38 (1992); Bundgaard et al ., J. Pharmaceut. Sci . 77:285 (1988); 및 Kakeya et al., Chem . Pharm . Bull . 32:692 (1984)에 기재되어 있다. 프로드러그의 비제한적인 예는 치환기로서 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 갖는 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 어느 하나의 화합물의 에스테르 또는 아미드를 포함하며, 이들은 그러한 모화합물을 숙신산 무수물과 같은 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 일 이상의 원자를 갖는 동위원소적으로 표지된(즉, 방사성 동위원소로 표지된) 개시된 임의의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 바람직하게는 3H, 11C, 및 14C를 포함한다. 동위원소적으로 표지된 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 3H, 11C, 또는 14C 방사성 표지된 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 임의의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물, 및 그러한 화합물의, 나트륨 채널에 결합하는 능력을 위한 방사성 리간드로서의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 표지된 본 발명의 화합물의 하나의 용도는 특정 수용체 결합의 특성화이다. 표지된 본 발명의 화합물의 다른 용도는 본 발명 구조-결합 관계의 평가를 위한 동물 시험의 대안이다. 예를 들어, 수용체 분석(receptor assay)은 경합 측정에서, 표지된 본 발명의 화합물의 고정된 농도에서, 및 시험 화합물의 증가하는 농도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 삼중수소화된 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 임의의 화합물은 예를 들어, 삼중수소에 의한 촉매적 탈할로겐화에 의해, 삼중수소를 특정 화합물에 도입함으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 적합한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재 하에, 염기의 존재 또는 부재하에, 화합물의 적합한 할로겐-치환 전구체를 삼중수소 기체와 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 삼중수소화된 화합물을 제조하는 다른 적합한 방법은 Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol . 1, Labeled 화합물s ( Part A), Chapter 6 (1987)에서 찾아질 수 있다. 14C-표지된 화합물은 14C 탄소를 갖는 출발 물질을 채용함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 일부는 일 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어, 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 형태, 및 그들의 라세미 형태 및 분할된 형태 및 그 혼합물의 용도를 포함하는 것으로 의도된다. 개별적인 거울상 이성질체는 본 개시를 고려하여 당업계에 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 올레핀 이중결합 또는 다른 기하하적 비대칭 중심을 함유하며, 다르게 특정되지 않으면, 그들은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변이성질체도 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 공간에서 원자의 배향만이 상이한 개별적인 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울상 이성질체 및 다른 것과 거울 이미지가 아닌 일 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분 입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "거울상 이성질체" 및 "거울상 이성질체적인"은 그의 거울 이미지와 겹쳐질 수 없어, 광학적으로 활성이며, 여기에서 거울상 이성질체가 한 방향의 편극화된 빛의 평면을 회전하고, 그의 거울 이미지 화합물은 반대 방향의 편극화된 빛의 평면을 회전하는 분자를 나타낸다.
용어 "라세미"는 동일부의 거울상 이성질체의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물은 광학적으로 비활성이다.
용어 "분할"은 분자의 2개의 거울상 이성질체 형태 중 하나의 분리, 농축 또는 결여를 나타낸다.
용어 "a" 및 "an"은 일 이상을 나타낸다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 완화, 또는 선제적 및 고식적 치료를 포함하는 치유의 목적으로, 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 측정된 양과 관련하여 사용된 용어 "약"은 측정을 행하고, 측정 대상과 측정 장비의 정확성에 비례하는 정도의 관리를 수행하는 당업자에 의해 예상되는, 측정된 양의 정상적인 변동을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 모든 비독성의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 개시된 화합물의 염의 용도를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 부가염의 예는 무기 및 유기 산부가염 및 염기성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등과 같은 금속염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알칼리토 금속 염; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등과 같은 유기 아민 염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트 등과 같은 무기산 염; 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등과 같은 유기산 염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트; 및 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
산부가염은 본 발명의 특정 화합물의 용액을 염산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 염기성 염은 본 발명의 화합물의 용액을 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 콜린 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트와 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 염기의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 임의의 개시된 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물은 전형적으로 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 현저하게 변화시키지 않고, 이와 같이 약리학적 동등물로 기능할 수 있다. 본 명세서에 이용된 용어 "용매화물"은 예를 들어 본 발명의 화합물에 대한 용매 분자의 비율이 각각 2:1, 1:1 또는 1:2인 이 용매화물, 단일 용매화물 또는 반용매화물과 같이, 용매 분자와 본 발명의 화합물의 조합, 물리적 회합 및/또는 용매화이다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 일부 경우에, 용매화물은 일 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내에 포함되는 경우와 같이, 분리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 모두 포함한다. 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 임의의 화합물은 물, 메탄올, 에탄올과 같이 약학적으로 허용가능한 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 임의의 화합물의 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물의 하나의 형태는 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정한 하위그룹에 관한 것이다. 용매화물은 전형적으로 약리학적 동등물로 기능할 수 있다. 용매화물의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 에틸 아세테이트와, 및 물과의 플루모나졸의 용매화물의 제조를 기술하고 있는 M. Caira et a.l, J. Pharmaceut . Sci ., 93(3):601-611 (2004) 참조. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 E.C. van Tonder et al ., AAPS Pharm . Sci . Tech ., 5(1):Article 12 (2004), 및 A.L. Bingham et al ., Chem . Commun .: 603-604 (2001)에 기재되어 있다. 전형적이고, 비제한적인 용매화물 제조방법은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 원하는 용매(유기, 물, 또는 그 혼합물)에 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 임의의 화합물을 용해시킨 후, 결정을 형성하기에 충분한 온도에서 용액을 냉각하고, 공지된 방법, 예를 들어 여과에 의하여 결정을 분리하는 것을 포함한다. 적외선 분광법과 같은 분석 기술이 용매화물의 결정 내에 용매의 존재를 확인하기 위하여 이용될 수 있다.
화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 화합물은 나트륨 (Na+) 채널의 차단제이기 때문에, 나트륨 이온 유입에 의해 매개되는 다수의 질병 및 상태는 이러한 화합물을 채용함으로써 치료될 수 있다. 본 발명은 따라서 일반적으로 나트륨 채널의 차단에 반응하는 질병을 앓고 있거나, 상기 질병을 앓을 위험이 있는 포유동물에서, 나트륨 채널의 차단에 반응하는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 정의된 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 어느 하나에 의해 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 동물에서 나트륨 채널을 조절하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 정의된 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 어느 하나에 의해 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 조절 유효량(modulating-effective amount)을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 뇌졸중, 머리 외상으로부터 기인한 신경세포 손상, 간질, 발작, 열성 경련을 동반한 전신 간질, 영아기 중증 근간대성 간질, 전신 및 국소 허혈 후 신경세포 소실, 통증 (예를 들어, 급성 통증, 신경병증성 통증, 수술후 통증 및 염증성 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 만성 통증, 또는 수술 통증), 편두통, 가족성 일차 지단홍통증, 발작성 극한 통증 장애, 소뇌 위축증, 운동 실조, 근육 긴장 이상, 진전, 정신 지체, 자폐증, 신경퇴행성 장애(예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 또는 파킨슨병), 조울증, 이명, 근긴장, 운동 장애, 또는 심장 부정맥의 치료, 또는 국소 마취의 제공 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 통증 치료 방법을 제공한다. 다른 실시형태에서, 통증의 형태는 만성 통증이다. 다른 실시형태에서, 통증의 형태는 신경병증성 통증이다. 다른 실시형태에서, 통증의 형태는 수술후 통증이다. 다른 실시형태에서, 통증의 형태는 염증성 통증이다. 다른 실시형태에서, 통증의 형태는 수술 통증이다. 다른 실시형태에서, 통증의 형태는 급성 통증이다. 다른 실시형태에서, 통증 (예를 들어, 신경병증성 통증 또는 염증성 통증과 같은 만성 통증, 급성 통증 또는 수술 통증)의 치료는 선제적이다. 다른 실시형태에서, 통증의 치료는 고식적이다. 각각의 경우, 그러한 치료 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게, 그러한 치료를 달성하는데 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 필요로 한다. 일 실시형태에서, 그러한 화합물의 양은 생체 내에서 나트륨 채널을 차단하는데 유효한 양이다.
만성 통증은 염증성 통증, 수술후 통증, 암 통증, 전이암과 관련된 골관절염 통증, 삼차 신경통, 급성 대상포진 및 대상포진후 신경통, 당뇨병성 말초신경병증, 작열통, 상완 신경총 결출, 후두 신경통, 반사성 교감신경 위축증, 섬유근육통, 통풍, 환상지통, 화상 통증, 및 다른 형태의 신경통, 신경병증성, 및 특발성 통증 증후군을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
만성 체성통(somatic pain)은 일반적으로 신경 포획, 외과적 수술, 암 또는 관절염과 같은 조직 손상에 대한 염증성 반응으로부터 야기된다(Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391).
염증 과정은 조직 손상 또는 외래 물질의 존재에 대한 반응으로 활성화된 복합적인 일련의 생화학적 세포 사례이다(Levine, 염증성 통증, In : Textbook of Pain , Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994). 염증은 종종 손상된 조직 또는 외래 물질 부위에서 발생되며, 조직 회복 및 치유의 과정에 기여한다. 염증의 가장 중요한 징후는 홍반 (발적), 열, 부종 (종창), 통증 및 기능 손실 (ibid.)을 포함한다. 염증성 통증을 앓는 환자의 다수는 계속적으로 통증을 경험하는 것이 아니라, 염증 부위가 이동되거나 접촉될 때 강화된 통증을 경험한다. 염증성 통증은 골관절염 및 류마티스 관절염과 관련된 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
만성 신경병증성 통증은 병인이 불명확한 외래 질병이다. 만성 신경병증성 통증에서, 통증은 다중 메커니즘에 의해 매개될 수 있다. 이러한 형태의 통증은 말초 또는 중추 신경 조직에 대한 손상으로부터 발생될 수 있다. 이러한 증후군은 척수 손상과 관련된 통증, 다발성 경화증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 환상통, 작열통, 및 반사성 교감신경 위축증 및 하부 요통을 포함한다. 만성 통증은, 환자가 자발통, 연속적인 표피 타는 듯한 통증(continuous superficial burning pain) 및/또는 심부 쑤시는 통증(deep aching pain)으로 묘사될 수 있는 비정상적인 통증 감각을 겪는다는 점에서 급성 통증과 다르다. 통증은 열-, 냉각- 및 기계적-통각과민에 의해, 또는 열-, 냉각- 또는 기계적-이질통에 의해 유발될 수 있다.
신경병증성 통증은 말초 감각 신경의 손상 또는 감염에 의해 유발될 수 있다. 이는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 당뇨병, 작열통, 상완신경총 결출, 신경종, 사지 절단, 및 혈관염으로부터의 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 신경병증성 통증은 또한 만성 알코올 중독, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선 기능 저하증, 요독증 또는 비타민 결핍으로부터 야기될 수 있다. 뇌졸중 (척수 또는 뇌) 및 척수 손상도 또한 신경병증성 통증을 유발한다. 암-관련 신경병증성 통증은 인접한 신경, 뇌 또는 척수의 종양 성장 압박에 의해 발생한다. 또한, 화학요법 및 방사선 요법을 포함하는 암 치료도 또한 신경 손상을 일으킨다. 신경병증성 통증은 당뇨병 환자들이 앓는 통증과 같은, 신경 손상에 의하여 야기된 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 어느 하나에 의해 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의, 나트륨 채널 차단에 반응하는 장애(예를 들어, 상기 열거된 임의의 장애)를 앓는 동물의, 이러한 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 어느 하나에 의해 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의, 이를 필요로 하는 동물의, 의약, 특히 나트륨 채널 조절용 의약 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
화합물의 일반적인 합성
본 발명의 화합물은 본 개시를 고려하여 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조된다. 예를 들어, R5a 및 R5b가 수소인 화학식 ⅩⅩⅤ 또는 ⅩⅩⅥ의 화합물은 하기 일반 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[일반 반응식 1]
Figure pct00176
R5a 및 R5b가 수소이고, E가 하이드록시알킬인 화학식 ⅩⅩⅩⅡ를 갖는 화합물은 하기 일반 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
[일반 반응식 2]
Figure pct00177
t가 0이고, R5a 및 R5b가 수소인 화학식 ⅩⅩⅦ를 갖는 화합물은 하기 일반 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
[일반 반응식 3]
Figure pct00178
E가 수소이고, A1이 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 ⅩⅩⅠ 또는 ⅩⅩⅡ의 화합물은 하기 일반 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
[일반 반응식 4]
Figure pct00179

화합물의 시험
본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단제 활성에 대하여 나트륨 가동화(sodium mobilization) 및/또는 전기생리학 분석(electrophysiological assay)에 의해 분석되었다. 본 발명의 일 측면은 나트륨 채널 차단제로서 본 명세서에 기재된 화합물의 용도에 기초한다. 이러한 특성에 기초하여, 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 상태 또는 장애, 예를 들어, 뇌졸중, 머리 외상으로부터 기인한 신경세포 손상, 간질, 발작, 열성 경련을 동반한 전신 간질, 영아기 중증 근간대성 간질, 전신 및 국소 허혈 후 신경세포 소실, 편두통, 가족성 일차 지단홍통증, 발작성 극한 통증 장애, 소뇌 위축증, 운동실조증, 근육 긴장 이상, 진전,정신 지체, 자폐증, 신경퇴행성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 또는 파킨슨병), 조울증, 이명, 근긴장, 운동 장애, 심장 부정맥의 치료, 또는 국부 마취의 제공에 유용한 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 또한 통증, 예를 들어, 급성 통증, 신경병증성 통증, 수술후 통증, 및 염증성 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 만성 통증, 또는 수술 통증 치료에 효과적일 것으로 예상된다.
더욱 상세하게, 본 발명은 나트륨 채널 차단제인 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 유용한 나트륨 채널 차단 특성을 갖는 이러한 화합물은 나트륨 가동화 및/또는 전기생리학 분석에서, 약 100 μM 이하, 예를 들어, 약 50 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 5 μM 이하 또는 약 1 μM 이하의 Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, 및/또는 Nav1.9에 대한 IC50 을 나타낸다. 어떤 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 100 μM 이하, 약 50 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 5 μM 이하, 약 1 μM 이하, 약 0.5 μM 이하 또는 약 0.1 μM 이하의 Nav1.7에 대한 IC50을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 하기 형광 형광 이미징 및 전기생리학적 시험관 내 분석 및/또는 생체 내 분석에 의해 그들의 Na+ 채널 차단 활성에 대하여 시험될 수 있다.
시험관 내 분석 프로토콜
FLIPR® 분석
재조합 Na v 1 .7 세포주: 시험관 내 분석은 인간 Nav1.7의 알파 서브유닛 (Nav1.7, SCN9a, PN1, NE)을 코딩하는 cDNA를 발현하는 재조합 세포주에서 수행되었다 (Accession No. NM_002977). 세포주는 예일 대학교의 연구자들에 의해 제공되었다 (Cummins et al , J. Neurosci . 18(23): 9607-9619 (1998)). Nav1.7-발현 클론의 우성 선별을 위하여, 발현 플라스미드는 네오마이신 저항성 유전자를 공동발현하였다. 세포주는 CMV 주요 후기 프로모터(major late promoter)의 영향 하에, 인간 배아 신장 세포주, HEK293에서 구성되었고, 네오마이신 유사체, G418을 이용하는 제한 희석 클로닝(limiting dilution cloning) 및 항생제 선별(antibiotic selection)을 이용하여 안정한 클론을 선별하였다. 재조합 베타 및 감마 서브유닛은 이 세포주 내에 도입되지 않았다. 다른 종으로부터 클로닝된 재조합 Nav1.7을 발현하는 추가적인 세포주도 단독으로, 또는 다양한 베타 서브유닛, 감마 서브유닛 또는 셰프론과 조합되어 이용될 수 있다.
네이티브 Na v 1 .7을 발현하는 비-재조합 세포주: 대안으로, 시험관 내 분석은 European Cell Culture Collection (Cat. No. 92090903, Salisbury, Wiltshire, United Kingdom)으로부터 이용가능한, ND7 마우스 신경아세포종 X 래트 후근 신경절 (DRG) 하이브리드 세포주 ND7/23와 같은 네이티브 비-재조합 Nav1.7을 발현하는 세포주에서 수행될 수 있다. 분석은 다양한 종으로부터의 네이티브, 비-재조합 Nav1.7을 발현하는 다른 세포주에서, 또는 다양한 종으로부터 분리된 후근 신경절 (DRG) 세포와 같은 신선한 또는 보존된 감각 뉴런의 배양액에서 수행될 수 있다. 다른 전압-개폐 나트륨 채널의 프라이머리 스크린(primary screens) 또는 카운터 스크린(counter-screens)이 수행될 수 있으며, 세포주는 공동연구자 또는 상업 기관으로부터 구입된, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 구성될 수 있으며, 이들은 재조합 또는 네이티브 채널의 어느 하나를 발현할 수 있다. 프라이머리 카운터-스크린은 HEK293 숙주 세포에서 발현된, 중추 신경세포 나트륨 채널, NaV1.2 (rBIIa)의 하나에 대한 것이다 (Ilyin et al., Br . J. Pharmacol . 144:801-812 (2005)). 이러한 카운터-스크린의 약리학적 프로파일링은 하기 기술되는 프라이머리 또는 대안적인 Nav1.7 분석과 유사한 조건 하에서 수행된다.
세포 영속성: 다르게 언급되지 않으며, 세포 배양 시약은 Herndon, VA의 Mediatech로부터 구입하였다. 재조합 Nav1.7/HEK293 세포는 10% 소태아 혈청 (FBS, Hyclone, Thermo Fisher Scientific, Logan, UT), 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 2-4 mM L-글루타민, 및 500 ㎎/㎖ G418를 함유하는 둘베코 최소 필수 배지로 이루어진 성장 배지에서 일상적으로 배양되었다. 천연의 비-재조합 세포주에 있어서, 선택적인 항생제는 생략되었고, 추가적인 배지 포뮬레이션이 필요에 따라 적용될 수 있다.
분석 버퍼(Assay Buffer ): 분석 버퍼는 신선한 멸균 dH2O (Mediatech, Herndon, VA)의 1 L 병으로부터 120 ㎖를 제거하고, Ca++ 또는 Mg++ 를 함유하지 않는 10X HBSS 100 ㎖ (Gibco, Invitrogen, Grand Island, NY) 및 이어서, 20 ㎖의 1.0 M Hepes, pH 7.3 (Fisher Scientific, BP299-100)를 첨가함으로써 포뮬레이트되었다. 최종 버퍼는 20 mM Hepes, pH 7.3, 1.261 mM CaCl2, 0.493 mM MgCl2, 0.407 mM Mg(SO)4, 5.33 mM KCl, 0.441 mM KH2PO4, 137 mM NaCl, 0.336 mM Na2HPO4 및 0.556 mM D-글루코오스로 이루어졌고 (Hanks et al ., Proc . Soc . Exp . Biol . Med. 71:196 (1949)), 샘플 포뮬레이션은 분석 전체 (즉, 모든 세척 및 첨가 단계)에 걸쳐, 전형적으로 염기성 버퍼이었다.
프라이머리 형광 분석을 위한 CoroNa TM Green AM Na + 염료: 프라이머리 형광 분석에 이용되는 형광 지시약은 형광 범위의 빛을 방출하는 염료인 CoroNaTM Green (Invitrogen, Molecular Probes, Eugene, OR)의 세포 침투성 버전(cell permeant version)이었다(Harootunian et al., J. Biol . Chem . 264(32):19458-19467 (1989)). 파장 범위가 아닌 이러한 방출의 강도는 염료가 부분적인 선택성으로 결합할 수 있는 Na+ 이온에 노출될 때 증가한다. 형광 분석 직전, 및 작용제 자극(agonist stimulation) 후에, Nav1.7 또는 다른 나트륨 채널을 발현하는 세포에 CoroNaTM Green 염료를 놓고, Na+ 이온의 가동화를, 활성화된 나트륨 채널 기공을 통하여 세포외 유액으로부터 세포질 내로 흘러들어온 Na+ 이온으로써 검출하였다. 염료를 동결건조된 분말로 암실에서 저장한 후, 제조자의 지시에 따라 세포 로딩 과정 직전에, 엘리쿼트를 용해하여 DMSO 중의 10 mM 저장 농도로 하였다. 이어서, 이를 분석 버퍼에서 희석하여, 4X 농축된 작업 용액으로 하였고, 세포 로딩 버퍼 중의 염료의 최종 농도는 5 mM이었다.
대안적인 형광 분석을 위한 막전위 염료: 대안적인 형광 분석에 이용될 수 있는 형광 지시약은 막전위의 변화 후의 분자 변화를 검출하는 염료인, 막전위 염료 (MDS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)의 청색 버전이다. 작용제 자극이 막전위의 변화를 유발하는 경우, 형광의 증가가 예상된다. Nav1.7 또는 다른 나트륨 채널을 발현하는 세포는 형광 분석 전에, 막전위 염료와 함께 30-60 분 동안 배양된다. 분석의 KCl 선자극 버전(pre-stimulation version)인 경우, 염료 및 모든 다른 구성성분들능 분석 직전에 세척한 후, 염료를 교체한다. KCl 선자극이 없는 버전에서, 염료는 세포에 남아 있으며, 세척 또는 교체되지 않는다. 염료를 동결건조된 분말로 암실에서 저장한 후, 엘리쿼트를 분석 버퍼에 용해하여, 20X-농축된 저장액을 형성하며, 이는 몇주 동안 이용될 수 있다.
작용제: 형광 분석에서, 2종의 작용제, 즉 1) 베라트리딘; 및 2) 황색 전갈, Leiurus quinquestiatus hebraeus로부터의 독을 조합하여 이용하였다. 베라트리딘은 비활성화를 억제함으로써 채널 구멍의 포획을 가능하게 하는 알칼로이드 소분자이며, 전갈 독은 전압-개폐 나트륨 채널의 상이한 서브셋에 대하여 선택적인 펩타이드 독소를 포함하는 천연 제제이다. 이러한 전갈 독소는 그들의 동족 타겟 채널의 신속한 비활성화를 억제한다. 작용제의 저장액을 DMSO 중의 40 mM (베라트리딘) 및 dH2O 중의 1 ㎎/㎖ (전갈 독)로 제조한 후, 희석하여, 분석 버퍼 중의 4X 또는 2X 저장액 (특정한 분석에 따라 달라짐)을 제조하였고, 최종 농도는 100 μM (베라트리딘) 및 10 ㎍/㎖ (전갈 독)이었다. 두 가지 작용제 모두 Sigma Aldrich, St. Louis, MO로부터 구입하였다.
시험 화합물: 시험 화합물을 DMSO에 용해하여, 10 mM 저장액을 얻었다. 저장액을 10개 농도 (10,000　μM, 3,333 μM, 1,111 μM, 370 μM, 123 μM, 41 μM, 14 μM, 4.6 μM, 1.5 μM 및 0.5 μM)를 갖는 1:3 연속적 희석 단계로 DMSO를 이용하여 희석하였다. 저장액을 0.8% DMSO 농도 (분석에서, 최종 [DMSO], 화합물 구성성분 = 0.2%로부터)를 갖는 4X 스톡 연속 희석액으로 분석 버퍼에서 더 희석하여 (1:125), 분석에서 화합물 최종 농도는 20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM 및 0.08 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM 및 0.001 μM이었다. 특정 시험 대상물질이 특별히 강한 것으로 나타나는 경우, 더욱 적절한 농도 범위에서 용량-반응을 수행하기 위하여, 농도 곡선은 예를 들어 10배 더 낮은 농도로 조절되었다. 화합물 희석액을 염료-로딩(dye-loading) 및 선자극(pre-stimulation) 단계 중에, 및 이어서 형광 분석 중에, 키네틱 리드(kinetic read) 초기에 다시 첨가하였다. 화합물 희석액을 96-웰 플레이트의 중간 80 웰에 걸쳐 2열씩 첨가하였고, 완전히 자극된, 및 완전히 억제된 대조군 (양성 및 음성)은 분석 플레이트의 왼쪽 및 오른쪽 측면의 상부 4개 측면 웰 및 하부 4개 측면 웰에 각각 놓았다.
데이터 분석: 데이터를 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 GraphPad®Prism 4.0 Program (GraphPad 소프트웨어, San Diego, CA로부터 구입 가능함)을 이용하여 분석하여, 시험 대상물질에 대한 IC50 값을 결정하였다. 적어도 하나의 표준 참조 화합물이 각 실험 중에 평가되었다.
KCl 및 시험 대상물질 선배양(pre-incubation)을 하는 FLIPR ® 또는 FLIPR TETRA® 나트륨 염료 분석: 재조합 HEK293 세포 또는 재조합 또는 비-재조합 네이티브 NaV1.7 알파 서브유닛의 어느 하나를 발현하는 다른 숙주 세포를 단독으로, 또는 다양한 베타 및 감마 서브유닛과 조합하여 ~40,000 세포/웰의 밀도로 96-웰의 흑색, 투명한 하부의 PDL-코팅된 플레이트로 평판함으로써, 세포를 제조하였다. 분석은, 원하는 경우, 비례적으로 적은 세포 및 배지를 이용하여, 384-웰 또는 1,536-웰 포맷으로 조절될 수 있다. 이어서, 분석을 위한 제조에 있어서, 플레이트를 선택적인 항생제를 갖거나, 또는 갖지 않는 성장 배지에서 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 하룻밤동안 배양하였다. 다른 전압-개폐 나트륨 채널의 카운터-스크린(counter-screens)에 있어서, 세포, 배지 및 후속 분석 구성성분의 최적 밀도가 특정한 세포주 또는 아형에 대해 미세-조정될 수 있기는 하지만, 과정은 매우 유사하였다.
다음 날, 분석 개시시에, 배지를 세포로부터 털어 내고, 웰을 50 ㎕/웰 분석 버퍼 (탄산수소나트륨 또는 페놀레드가 없는 1X 행크 평형 염액(Hank's balanced 염액), 20 mM Hepes, pH 7.3)로 1회 세척한 후, 세포 전체 군에서 채널의 재분극화(re-polarization) 및 동기화(synchronization)를 위하여, 시험 대상물질, CoroNaTM Green AM 나트륨 염료 (세포 로딩용) 및 한 KCl로 선배양하였다. 이 염료-로딩 및 선자극 단계에 있어서, 구성성분들은 세척 단계 직후에 하기 순서로 첨가되었다: 1) 먼저, 화합물 희석액 및대조군을 50 ㎕/웰로 분석 버퍼 중의 4X 농축액으로서 첨가하였다; 2) CoroNaTM Green AM 염료를 저장액으로부터 희석하여 분석 버퍼 중의 20 μM로 하고(4X 농축액), 50 ㎕/웰로 플레이트에 첨가하였다; 및 3) 마지막으로, 2M 저장액을 분석 버퍼에 희석함으로써 180 mM KCl 용액 (2X)을 제조하고, 이 용액을 100 ㎕/웰로 세포에 첨가하였다. 형광을 측정하기 전에, 세포를 30 분 동안 암실에서 25℃에서 배양하였다.
다음으로, 염료가 로딩된 세포를 함유하는 플레이트를 털어내어 선배양 구성성분을 제거하고, 100 ㎕/웰 분석 버퍼로 1회 세척하였다. 분석 버퍼의 100 ㎕/웰 엘리쿼트를 플레이트에 다시 첨가하고, 실시간 분석을 수행하였다. 세포의 형광을 형광 플레이트 리더 (FLIPRTETRA® 또는 FLIPR384® MDS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 측정하였다. 샘플을 레이저 또는 PMT 광원 (여기 파장 = 470-495 nM)에 의해 여기시키고, 방출을 여과하였다 (방출 파장 = 515-575 nM). 이 세포 기반의 중간 내지 고도 쓰루풋 분석(medium-to-high throughput assay)에서 화합물 및 채널 활성제의 첨가는 형광 플레이트 리더에서 수행되었고, 결과 (상대 형광 단위(relative fluorescence units)로 표현됨)는 매 1-3 초마다 카메라 샷에 의해 캡처된 후, 실시간으로 디스플에되고 저장되었다. 일반적으로, 매 15초마다 취해진 카메라 샷에 의해, 15초 기준선이 있었고, 이어서 매 3초마다 취해진 카메라 샷에 의해 다른 120초 기준선이 수행되었으며, 마지막으로, 작용제 용액 (베라트리딘 및 전갈 독을 함유)을 첨가하였다. Na+ 이온이 CoroNaTM Green 염료에 결합하는 것에 기인하는 형광 진폭의 증가는 그 후 ~180 초 동안 캡처되었다. 결과는 상대 형광 단위 (RFU)로 표현되었고, 자극의 후반부(latter part) 중의 최대 신호; 또는 전체 작용제 자극 주기 동안의 최대에서 최소를 뺀 것을 이용하여; 또는 전체 자극 주기 동안 곡선하 면적을 취함으로써 결정될 수 있다.
분석은 프라이머리 스크린 중에 다중-웰 플레이트의 1 또는 2개 웰에서만 표준량 (예를 들어, 10 μM)으로 존재하는 시험 대상물질에 의한 스크리닝 분석으로서 수행될 수 있다. 이러한 스크린에서 히트(hits)는 전형적으로 더욱 철저하게 (다수회) 프로파일링되고, 용량-반응 또는 경합 측정되고, 다른 전압-개폐 나트륨 채널 또는 다른 생물학적으로 관련된 타겟 분자에 대하여 카운터 스크린에서 시험된다.
KCl 및 시험 대상물질 선배양이 있는 FLIPR ® 또는 FLIPR TETRA ® 막전위 분석: 세포는, 재조합 HEK293 세포 또는 재조합 또는 비-재조합, 네이티브, NaV1.7 알파 서브유닛을 발현하는 다른 숙주 세포를 단독으로 또는 베타 및 감마 서브 유닛과 조합하여 ~40,000 세포/웰의 밀도로 96-웰, 흑색의 하부가 투명한, PDL-코팅된 플레이트에 평판함으로써 제조된다. 분석은, 원하는 경우, 비례적으로 적은 세포 및 배지를 이용하여, 384-웰 또는 1,536웰 포맷으로 조절될 수 있다. 다음으로, 분석을 위한 제조에 있어서, 플레이트는 선택적 항생제를 갖거나, 또는 갖지 않는 성장 배지에서 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 하룻밤 동안 배양된다 (예를 들어, Benjamin et. al ., J. Biomol . Screen 10(4):365-373 (2005) 참조). 다른 전압-개폐 나트륨 채널의 스크린 및 카운터-스크린에 있어서, 세포, 배지 및 후속적인 분석 구성성분의 밀도는 시험되는 특정 세포주 또는 나트륨 채널 아형에 대해 미세하게 조정될 수 있기는 하나, 분석 프로토콜은 유사하다.
다음 날, 분석 개시시에, 배지를 세포로부터 털어 내고, 웰을 50 ㎕/웰 분석 버퍼 (탄산수소나트륨 또는 페놀레드가 없는 1X 행크 평형 염액, 20 mM Hepes, pH 7.3)로 1회 세척한 후, 세포 전체 군에서 채널의 재분극화 및 동기화를 위하여 시험 대상물질, 막전위 염료 (세포 로딩용) 및 KCl로 선배양한다. 이 염료-로딩 및 선자극 단계에 있어서, 구성성분들은 세척 단계 직후에 하기 순서로 첨가된다: 1) 먼저, 화합물 희석액 및 대조군을 50 ㎕/웰로 분석 버퍼 중의 4X 농축액으로서 첨가한다; 2) 막전위 염료를 분석 버퍼 중의 저장액으로부터 희석하고 (4X 농축액), 플레이트에 50 ㎕/웰로 첨가한다; 및 3) 마지막으로, 2 M 저장액을 분석 버퍼에 희석함으로써 180 mM KCl 용액 (2X)을 제조하고, 이 용액을 100 ㎕/웰로 세포에 첨가한다. 형광 측정 전에, 세포를 30-60 분 동안 암실에서 37℃에서 배양한다.
염료가 로딩된 세포를 함유하는 플레이트를 털어서 선배양 구성성분을 제거하고, 50 ㎕/웰 분석 버퍼로 1회 세척한다. 막전위 염료의 50 ㎕/웰 엘리쿼트를 플레이트에 다시 첨가하고, 실시간 분석을 수행한다. 세포의 형광은 형광 플레이트 리더 (FLIPRTETRA ® 또는 FLIPR384® MDS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 측정된다. 샘플은 레이저 또는 PMT 광원 (여기 파장 = 510-545 nM)에 의해 여기되고, 방출은 여과된다 (방출 파장 = 565-625 nM). 여기에서, 화합물 (먼저) 및 이어서 채널 활성제 (나중에)의 첨가는 형광 플레이트 리더에서 수행되고, 상대 형광 단위 (RFU)로 표현되는 결과는 매 1-3 초마다 카메라 샷에 의해 캡처된 후, 실시간으로 디스플레이되고 저장된다. 일반적으로, 매 1.5 초마다 취해진 카메라 샷에 의해, 15 초 기준선이 있고, 이어서 시험 화합물이 첨가된 후, 매 3 초마다 취해진 카메라 샷에 의해 다른 120 초 기준선이 수행된다; 마지막으로, 작용제 용액 (베라트리딘 및 전갈 독을 함유하는)이 첨가된다. 막전위 변화의 검출로부터 기인하는 형광 진폭의 증가가, 그 후 ~120 초 동안 캡처된다. 결과는 상대 형광 단위 (RFU)로 표현되며, 자극의 후반부(latter part) 중의 최대 신호; 또는 전체 작용제 자극 주기 동안의 최대에서 최소를 뺀 것을 이용하여; 또는 전체 자극 주기 동안 곡선하 면적을 취함으로써 결정될 수 있다..
분석은, 프라이머리 스크린 중에 다중-웰 플레이트의 1 또는 2개 웰에서 표준량 (예를 들어, 10 μM)으로 존재하는 시험 대상물질을 갖는 웰에 의한 스크리닝 분석으로서 수행될 수 있다. 이러한 스크린에서 히트(hits)는 전형적으로 더욱 철저하게 (다수회) 프로파일링되고, 용량-반응 또는 경합 측정되고, 다른 전압-개폐 나트륨 채널 또는 다른 생물학적으로 관련된 타겟 분자에 대하여 카운터 스크린에서 시험된다.
KCl 및 시험 대상물질 선배양이 없는 FLIPR ® 또는 FLIPR TETRA® 나트륨 염료 분석: 재조합 HEK293 세포 또는 재조합 또는 비-재조합, 네이티브, NaV1.7 알파 서브유닛을 발현하는 다른 숙주 세포를 단독으로 또는 베타 및 감마 서브 유닛과 조합하여 ~40,000 세포/웰의 밀도로 96-웰, 흑색의 하부가 투명한, PDL-코팅된 플레이트에 평판함으로써, 세포를 제조한다. 분석은, 원하는 경우, 비례적으로 적은 새포 및 배지를 이용하여, 384-웰 또는 1,536웰 포맷으로 조절될 수 있다. 이어서, 분석을 위한 제조에 있어서, 플레이트를 선택적 항생제를 갖거나 또는 갖지 않는 성장 배지에서, 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 하룻밤 동안 배양하였다. 다른 전압-개폐 나트륨 채널의 카운터-스크린에 있어서, 세포, 배지 및 후속적인 분석 구성성분의 최적 밀도는 특정 세포주 또는 아형에 대하여 미세하게 조정될 수 있기는 하지만, 과정은 매우 유사하다.
다음 날, 분석 개시시에, 배지를 세포로부터 털어내고, 웰을 50 ㎕/웰 분석 버퍼 (탄산수소나트륨 또는 페놀레드가 없는 1X 행크 평형 염액, 20 mM Hepes, pH 7.3)으로 1회 세척한다. 막전위 염료를 분석 버퍼 중의 새로 희석된 저장액의 샘플 (이제 4X 농축액)로부터, 96-웰 플레이트의 각각의 웰 (50 ㎕/웰)에 첨가한다. 형광 측정 전에, 세포를 30-60 분 동안 암실에서 37℃에서 배양한다.
이 표준 막전위 분석에서, 96-웰 염료가 로딩된 세포를 함유하는 플레이트를, 염료액을 흡입하지 않고, 세포를 더 이상 세척하지 않고, 플레이트 리더에 직접 로딩한다. 세포의 형광은 형광 플레이트 리더 (FLIPRTETRA ® 또는 FLIPR384® MDS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 측정한다. 샘플을 레이저 또는 PMT 광원 (여기 파장 = 510-545 nM)에 의해 여기하고, 방출을 여과한다 (방출 파장 = 565-625 nM). 이 반응속도 분석에서, 화합물 (먼저, 4X 스톡 플레이트로부터 50 ㎕/웰 ), 및 이어서 채널 활성제 (나중에, 2X 저장액으로부터 100 ㎕/웰)의 첨가는 형광 플레이트 리더에서 수행되고, 상대 형광 단위 (RFU)로 표현된 결과는 매 1-3 초마다 카메라 샷에 의해 캡처된 후, 실시간으로 디스플레이되고 저장된다. 일반적으로, 매 1.5초마다 취해진 카메라 샷에 의해 15초 기준선이 있고, 이어서 시험 화합물이 첨가된 후, 매 3초마다 취해진 카메라 샷에 의해 다른 120초 기준선이 수행된다; 마지막으로, 작용제 용액 (베라트리딘 및 전갈 독을 함유하는)이 첨가된다. 막전위 변화의 검출로부터 기인하는 형광 진폭의 증가가, 그 후 ~120 초 동안 캡처된다. 결과는 상대 형광 단위 (RFU)로 표현되며, 자극의 후반부(latter part) 중의 최대 신호; 또는 전체 작용제 자극 주기 동안의 최대에서 최소를 뺀 것을 이용하여; 또는 전체 자극 주기 동안 곡선하 면적을 취함으로써 결정될 수 있다..
분석은, 프라이머리 스크린 중에 다중-웰 플레이트의 1 또는 2개 웰에서 표준량 (예를 들어, 10 μM)으로 존재하는 시험 대상물질을 갖는 웰에 의한 스크리닝 분석으로서 수행될 수 있다. 이러한 스크린에서 히트(hits)는 전형적으로 더욱 철저하게 (다수회) 프로파일링되고, 용량-반응 또는 경합 측정되고, 다른 전압-개폐 나트륨 채널 또는 다른 생물학적으로 관련된 타겟 분자에 대하여 카운터 스크린에서 시험된다.
전기생리학 분석
세포: hNav1.7을 발현하는 HEK-293 세포를 표준 DMEM 배지 (Mediatech, Inc., Herndon, VA)에서 폴리-D-라이신으로 선코팅된 35 ㎜ 배양 접시에 평판하고, 37℃ 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 배양된 세포를 평판 후 약 12-48 시간에 이용하였다.
전기생리학: 실험 당일에, 배양 접시에 신선한 기록 배지를 연속적으로 살포하는 살포 시스템을 구비한 도립 현미경의 스테이지에 35 ㎜ 접시를 놓았다. 중력 구동 과융해 시스템이 시험액을 평가 중인 세포에 직접적으로 적용하는데 이용되었다. 이 시스템은 동력화된 수평 번역기 (motorized horizontal translator)와 연결된 유리 피펫의 어레이로 이루어진다. 슈터의 배출구는 대상 세포로부터 약 100 ㎛에 위치하였다.
전체 세포 전류는 Axopatch 200B 증폭기 (Axon Instruments, Foster City CA), 1322A A/D 변환기 (Axon Instruments) 및 pClamp 소프트웨어 (v. 8; Axon Instruments)를 이용하는 전체 세포 패치 클램프 배열 (whole-cell patch clamp configuration)을 이용하여 기록되고, 퍼스널 컴퓨터에 저장되었다. 기가실(Gigaseals)이 형성되었고, 전체 세포 배열이 전압 클램프 모드(voltage clamp mode)에서 수립되고, hNav1.7에 의해 발생된 막 전류가 갭-프리 모드(gap-free mode)에서 기록되었다. 보로실리케이트 유리 피펫은 피펫 용액이 채워진 경우, 1.5 내지 2.0 ㏁의 저항값을 가지며, 직렬 저항 (< 5 ㏁)은 75-80% 보상되었다. 신호는 50 ㎑에서 샘플링되었고, 로우 패스(low pass)는 3 ㎑에서 필터링되었다.
전압 프로토콜: 전압 클램프 모드에서 전체 세포 배열을 수립한 후에, 2종의 전압 프로토콜이 각 세포에 대한 1) 유지 전위(holding potential); 및 2) 시험 전위(test potential)를 수립하기 위하여 행해진다.
휴지 차단( Resting block ): 다수의 채널이 휴지 상태에 있는 막전위를 결정하기 위하여, 표준 정상 상태 비활성화 (standard steady-state inactivation, SSIN) 프로토콜이 100 ms 사전 펄스 (prepulses) x 10 ㎷ 탈분극화(depolarizing) 단계를 이용하여 행해졌다. 휴지 차단을 시험하기 위한 유지 전위 (Vh1)는 비활성화가 비활성화 프로토콜에 의해 관찰되는 제1 전위보다 20 ㎷ 더 과분극되었다.
이 유지 전위로부터, 표준 Ⅰ-Ⅴ 프로토콜이 최대 전류 (Imax)가 유발되는 전위를 결정하기 위하여 행해졌다. 이 전위는 시험 전위 (Vt)이었다.
화합물 시험 프로토콜은 매 10-15 초마다 반복되는 Vh1 (SSIN으로부터 결정됨)로부터 Vt (Ⅰ-Ⅴ 프로토콜로부터 결정됨)까지 일련의 10 ms 탈분극화이었다. 안정한 기준선이 수립된 후, 고농도의 시험 화합물 (~50% 차단을 허용하거나 또는 제공하는 가장 높은 농도 용해도)가 적용되고, 전류 차단이 평가되었다. 화합물의 워시아웃(washout)은 정상 상태 차단이 관찰될 때, 대조군 용액을 따름으로써 시도되었다. 분획 반응(fractional response)은 하기와 같이 계산되었다:
FR = I(약물 후)/I(대조군),
여기에서, I는 피크 전류 진폭(peak current amplitude)이며, 휴지 차단 해리 상수(resting block dissociation constant) K r 를 산정하기 위하여 사용되었다:
K r = [약물]*{FR/(1-FR)},
여기에서, [약물]은 약물의 농도이다.
비활성화된 채널의 차단: 비활성화된 채널의 차단을 평가하기 위하여, 상기와 동일한 Vt로 펄스될 때 전류 진폭의 20-50%가 감소되도록 유지 전위가 탈분극화되었다. 이 탈분극화의 크기는 초기 전류 진폭과 느린 비활성에 기인하는 전류 손실의 속도에 따라 달라진다. 이것이 제2 유지 전위 (Vh2)이었다. 이 전위에서 이용가능한 채널의 부분을 결정하기 위하여 전류 감소가 기록되었다 (h).
h = I @ Vh2 / Imax.
이 막 전위에서, 채널의 일부는 비활성화된 상태였으며, 차단제에 의한 억제는 휴지 및 비활성화된 채널 모두와의 상호 작용을 포함한다.
비활성화된 채널에 대한 시험 화합물의 능력을 결정하기 위하여, 매 10-15 초마다 Vh2로부터 Vt까지의 10 ms 전압 단계에 의하여 일련의 전류가 유발되었다. 안정한 기준선이 수립된 후에, 저농도의 화합물이 적용되었다. 전류의 40-60% 사이에서 차단을 하는 농도를 확인하기 위하여 다수의 누적되는 농도들이 적용되어야만 할 수 있다. 기준선을 재수립하기 위하여 워시아웃이 시도된다. 분획 반응은 K app를 결정하기 위하여 예상된 기준선에 대하여 측정되었다.
K app = [약물]*{FR/(1-FR)},
여기에서, [약물]은 약물의 농도이다.
계산된 K r 및 h 값과 함께, 이 K app 값은 하기 식을 이용하여 비활성화된 채널에 대한 화합물의 친화도 (Ki)를 계산하기 위하여 이용되었다:
Ki = (1-h ) / ((1/Kapp)-(h/Kr)).
대안적으로, hNav1.7 전류를 시험하기 위한 전압 클램프 프로토콜은 하기와 같았다. 먼저, 0.5 ㎐ 자극 속도로 -90 ㎷ 내지 +60 ㎷의 막 전압 범위에 걸쳐 +10 ㎷ 단계에서 증가하는 일련의 5 msec 직사각형 시험 펄스에 의해 -120 ㎷의 유지 전위 (Vh)로부터 세포에 펄스를 가함으로써 표준 전류-전압 관계를 시험하였다. 이 과정에 의해 최대 전류를 유발하는 전압이 결정된다 (Vmax). 두 번째로, Vh 를 -120 ㎷로 재설정하고, 정상 상태 비활성화 (SSIN) 곡선을 표준 이중-펄스 프로토콜에 의해 얻었다: 100 ms 탈분극화 선펄스(pre-pulse)는 +10 ㎷ 단계에서 증가되었고 (-90 ㎷ 내지 0 ㎷의 전압 범위), 바로 0.2 ㎐의 자극 속도로 -10 ㎷까지 5ms 길이의 시험 펄스가 이어졌다. 이 과정은 전체 비활성화의 전압을 결정한다 (Vfull). 세 번째로, 세포를 하기 프로토콜에 의하여 반복적으로 자극하였다, 처음에는 시험 화합물이 부재였고, 다음으로 존재하였다. 프로토콜은 4.5 초 동안 -120 ㎷의 유지 전위로부터 Vfull 값까지 세포를 탈분극화한 후, 5 ms 동안 시험 펄스를 Vmax 에 가하기 전에 10 ms 동안 유지 전위로 세포를 재분극화하는 것으로 이루어졌다. 시험 화합물에 의해 생성된 억제의 양은 화하붐ㄹ의 부재 및 존재 하에 시험 펄스에 의해 유발된 전류 진폭을 비교함으로써 결정되었다.
용액 및 화학물질: 전기생리학적 기록을 위하여, 외부 용액은 10 mM HEPES (NaOH에 의해 pH가 7.34로 조절되고, 오스몰 농도는 320으로 조절됨)가 보충된 표준 DMEM 또는 10 mM HEPES (NaOH에 의해 pH가 7.4로 조절되고, 오스몰 농도=320)가 보충된 Tyrodes 염액 (Sigma, USA)의 어느 하나이었다. 내부 피펫 용액은: NaCl (10), CsF (140), CaCl2 (1), MgCl2 (5), EGTA (11), HEPES (10: pH 7.4, 305 mOsm)을 함유하였다(mM). 화합물은 먼저 DMSO 중의 일련의 저장으로서 제조된 후, 외부 용액에 용해되었다; 최종 희석액 중의 DMSO 함량은 0.3%를 넘지 않았다. 이 농도에서, DMSO는 나트륨 흐름에 영향을 미치지 않았다. 기준선 수립에 이용된 비히클 용액도 0.3% DMSO와 접촉하였다.
데이터 분석: 데이터는 Clampfit 소프트웨어 (pClamp, v. 8; Axon Instruments)를 이용하여 오프라인으로 분석되었고, GraphPad Prizm (v. 4.0) 소프트웨어를 이용하여 그래프화되었다.
통증에 대한 생체 내 분석
화합물은, Hunskaar et al ., J. Neurosci . Methods 14: 69-76 (1985)에 기재된 바와 같이 포르말린 모델에서 그들의 항침해수용 활성(antinociceptive activity)에 대하여 시험될 수 있다. 숫컷 스위스 웹스터 NIH 생쥐 (20-30 g; Harlan, San Diego, CA)가 모든 실험에 이용될 수 있다. 실험 당일날 음식은 제공되지 않는다. 생쥐는 환경에 순응되도록 적어도 1 시간 동안 Plexiglass 병에 둔다. 환경 순응 기간 후에, 생쥐의 무게를 재고, 대상 화합물을 i.p. 또는 p.o로 투여하거나, 또는 적절한 부피의 비히클 (예를 들어, 10 % Tween-80 또는 0.9 % 식염수, 및 다른 약학적으로 허용가능한 비히클)을 대조군으로 준다. i.p. 투여 후 15 분에, 및 p.o. 투여 후 30 분에, 생쥐의 오른쪽 뒷발의 배면에 포르말린 (식염수 중의 5% 포름알데하이드 용액 20 ㎕)을 주사한다. 생쥐를 Plexiglass 병에 옮기고, 주사맞은 발을 핥거나 무는데 소요되는 시간의 양을 모니터링한다. 핥고 무는 주기가 포르말린 주사 후 1 시간 동안 5 분 간격으로 기록된다. 모든 실험은 광 사이클(light cycle) 중에 맹검 방식으로 수행된다. 포르말린 반응의 초기 상(phase)은 0-5 분 사이에 핥기/물기로 측정되며, 후기 상은 15-50 분으로부터 측정된다. 비히클 처리군 및 약물 처리군 사이의 차이점은 일원 배치 분산 분석 (ANOVA)에 의해 분석될 수 있다. P 값 <0.05은 현저한(significant) 것으로 여겨진다. 화합물이 포르말린-유도 발-핥기 활성의 초기 및 제2 상 모두를 차단하는데 활성을 갖는 경우, 화합물은 급성 및 만성 통증 치료에 효능이 있는 것으로 여겨진다.
염증성 또는 신경병증성 통증에 대한 생체 내 분석
시험 동물: 각각의 실험은 실험 개시시에 200-260 g 사이의 무게를 갖는 쥐를 이용한다. 쥐는 그룹으로 나뉘어져 수용되고, 시험 화합물의 경구 투여 전에 16 시간 동안 음식이 제거되는 때를 제외하고는, 항상 음식 및 물에 자유롭게 접근한다. 대조군은 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 화합물로 처리된 쥐에 대한 비교로서 작용한다. 대조군은 시험 화합물에 대하여 이용된 담체를 투여받는다. 대조군에 투여된 담체의 부피는 시험군에 투여된 시험 화합물의 부피와 동일하다.
염증성 통증: 염증성 통증에 대한 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 염증성 통증의 프로인트 완전 보강제 (Freund's complete adjuvant, "FCA") 모델이 이용된다. 쥐 뒷발의 FCA-유도 염증은 지속성의 염증성 기계적 및 열적 통각과민의 발생과 관련되며, 임상적으로 유용한 진통제의 항통각과민 활성의 신뢰성 있는 예측을 제공한다(Bartho et al ., Naunyn -Schmiedeberg's Archives of Pharmacol . 342:666-70 (1990)). 각 동물의 왼쪽 뒷발에 50% FCA의 50 ㎕ 백서 족부 주사를 투여하였다. 주사 24시간 후에, 동물은 하기 기재된 바와 같이, 발 위축 역치 (paw withdrawal threshold, PWT)를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한, 또는 발 위축 잠복기 (paw withdrawal latency, PWL)를 결정함으로써 유해한 열적 자극에 대한 반응에 대하여 평가되었다. 이어서, 쥐는 시험 화합물 또는 30 ㎎/㎏의 양성 대조군 화합물 (인도메타신)의 어느 하나를 단일 주사로 투여받는다. 이어서, 유해한 기계적 또는 열적 자극에 대한 반응은 투여 (admin) 후 1, 3, 5 및 24 시간에 결정된다. 각 동물에 대한 통각과민의 퍼센티지 반전(Percentage reversal)은 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00180
신경병증성 통증: 신경병증성 통증 치료에 대한 시험 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 셀쳐 모델 (Seltzer model) 및 청 모델 (Chung model)이 이용되었다.
셀처 모델에서, 신경병증성 통증의 부분 좌골 신경 결찰 모델 (partial sciatic nerve ligation model)이 쥐에서 신경병증성 통각과민을 생성하는데 이용되었다 (Seltzer et 　 al ., Pain 43:205-218 (1990)). 왼쪽 좌골 신경의 부분적 결찰은 마취제, 예를 들어, 이소플루란/O2 흡입 하에 수행되었다. 마취 유도 후에, 쥐의 왼쪽 대퇴를 면도하고, 작은 절개를 통하여 높은 대퇴부에서 좌골 신경을 노출시키고, 대퇴이두근 반건양근 후면 신경이 통상적인 좌골 신경으로 나뉘어지는 지점에 대하여 원위에 있는 전자에 가까운 부위에서 주위 연결 조직을 조심스럽게 제거한다. 7-0 실크 봉합사가 예를 들어 3/8 곡선의 리버스드-커팅 미니 바늘에 의해 신경에 삽입되고, 단단하게 결찰되어, 신경 두께의 ⅓ 내지 ½ 배면이 결찰사 내에 놓여졌다. 상처를 예를 들어, 단일 근육 봉합 (4-0 나일론 (Vicryl)) 및 베트본드 조직 접착제(vetbond tissue glue)에 의해 닫혀졌다. 수술 후에, 상처 부위에 항생제 분말이 뿌려졌다. 샴 처리된(Sham-treated) 쥐는 좌골 신경이 처리되지 않은 점을 제외하고는 동일한 절차를 겪는다. 수술 후에, 동물의 무게를 재고, 마취에서 회복될 때까지 따뜻한 패드에 두었다. 이어서, 동물을 거동 시험이 개시될 때까지 우리에 돌려 보냈다. 수술 전에 (기준선), 이어서, 동물의 뒷발에 대하여 약물 투여 직전, 및 투여 후 1, 3 및 5 시간에 하기 기재된 바와 같이, PWT를 결정함으로써, 유해한 기계적 자극에 대하여 동물을 평가하였다. 신경병증성 통각과민의 퍼센티지 반전은 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00181
하기 화합물이 시험되었고, 표시된 시점에서 신경병증성 통증의 셀처 모델에서 30 ㎎/㎏ p.o. 로 투여되었을 때 발 위축 역치의 통계적으로 현저한 증가를 생성하였다:
Figure pct00182

화합물 번호 63 (비히클: 물 중의 10% Tween 80)은 30 ㎎/㎏ p.o.에서의 셀처 모델에서 발 위축 역치의 통계적으로 현저한 증가를 나타내지 않았다.
청 모델에서, 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델이 쥐의 기계적 통각과민, 열적 통각과민 및 촉각 이질통을 생성하는데 이용된다. 이소플루란/O2 흡입 하에 수술이 수행된다. 마취 유도 후에, 3㎝ 절개가 이루어지고, 왼쪽 척추 주위근이 L4-S2 레벨에서 극돌기로부터 분리된다. L4-L6 척수 신경을 시각적으로 확인하기 위하여, L6 횡돌기를 한 쌍의 소형 론저를 이용하여 조심스럽게 제거한다. 왼쪽L5 (또는 L5 및 L6) 척수 신경을 분리하고, 실크사로 단단히 결찰한다. 완전한 지혈이 확인되고, 상처를 나일론 봉합사, 또는 스테인레스 스틸 스테이플과 같은 비흡수성 봉합사를 이용하여 봉합한다. 샴 처리된 쥐는 척수 신경이 처리되지 않는 점을 제외하고는 동일한 수술 과정을 겪는다. 수술 후에, 동물의 무게를 재고, 식염수 또는 링거 락테이트(ringers lactate)를 피하 (s.c.) 주사로 투여하고, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌리고, 마취로부터 회복될 때까지 따뜻한 패드에 두었다. 이어서, 동물을 거동 시험이 시작될 때까지 우리로 돌려보냈다. 수술 전 (기준선), 이어서 동물의 왼쪽 뒷발에 대하여 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 화합물을 투여하기 직전, 및 투여 후 1, 3 및 5 시간에, 하기 기재된 바와 같이 PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대하여 동물을 평가하였다. 또한, 하기 기재된 바와 같이 유해한 열적 자극에 대한 반응에 대하여, 또는 촉각 이질통에 대하여 동물을 평가하였다. 신경병증성 통증에 대한 청 모델은 Kim et al ., Pain 50(3):355-363 (1992)에 기재되어 있다.
촉각 이질통: 촉각 이질통을 평가하기 위하여 무해한 기계적 자극에 대한 민감성이 동물에서 측정될 수 있다. 쥐를 와이어 메쉬 바닥을 갖는 높은 시험 우리로 옮기고, 5 내지 10 분 동안 순응하도록 한다. 동물의 위축 역치를 결정하기 위하여 일련의 폰 프레이 모노필라멘트(von Frey monofilaments)를 뒷발의 발바닥 표면에 적용한다. 이용된 제1 필라멘트는 9.1 gms (.96 로그 값)의 좌굴 무게 (buckling weight)를 가지며, 위축 반응을 일으키는지를 알아보기 위하여 5회까지 적용된다. 동물이 위축 반응을 가지면, 시리즈에서 다음으로 가장 가벼운 필라멘트가 반응을 일으키는지를 결정하기 위하여 5회까지 적용된다. 반응이 없을 때까지 이어지는 가벼운 필라멘트에 의해 이러한 과정이 반복되며, 반응을 일으키는 가장 가벼운 필라멘트의 정체가 기록된다. 동물이 초기 9.1 gms 필라멘트로부터 위축 반응을 갖지 않으면, 필라멘트가 반응을 일으킬 때까지 증가하는 무게의 이어지는 필라멘트가 적용되고, 이 필라멘트의 정체가 기록된다. 각 동물에 있어서, 3회의 측정이 각 시점에서 이루어져 평균 위축 역치 측정이 이루어진다. 시험은 약물 투여 전에, 및 투여 후 1, 2, 4 및 24시간에 수행될 수 있다.
기계적 통각과민: 기계적 통각과민을 평가하기 위하여, 유해한 기계적 자극에 대한 민감성이 발 압력을 이용하여 동물에서 측정될 수 있다. 쥐에서, 유해한 기계적 자극에 대한 반응으로, 그램으로 측정된 뒷발 위축 역치 ("PWT")는 Stein (Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988))에 기재된 바와 같이, analgesymeter (Model 7200, Italy의 Ugo Basile로부터 구입 가능함)을 이용하여 결정된다. 쥐의 발을 소형 플랫폼에 놓고, 최대 250 그램까지 추가 등급화된 방식으로 적용된다. 종료점은 발이 완전히 위축된 추로서 얻어진다. PWT는 각 시점에서 각각의 쥐에 대하여 한번에 결정된다. PWT는 손상된 발에서만, 또는 손상된 발 및 손상되지 않은 발 양쪽에서 측정될 수 있다. 비제한적인 일 실시형태에서, 신경 손상 유도된 통증 (신경병증성 통증)과 관련된 기계적 통각과민이 쥐에서 평가될 수 있다. 기준선, 또는 정상적 PWT를 결정하기 위하여 쥐는 수술 전에 시험된다. 수술후 2 내지 3주에, 약물 투여 전에, 및 투여 후 상이한 시간 (예를 들어, 1, 3, 5, 및 24시간)에 시험된다. 약물 투여 후 PWT의 증가는 시험 화합물이 기계적 통각과민을 감소시키는 것을 나타낸다.
항경련 활성에 대한 생체 내 분석
본 발명의 화합물은 최대 전자쇼크 경련 시험 (maximum electroshock seizure test, MES)을 포함하는, 쥐에서 다수의 항경련 시험의 임의의 것을 이용하여 i.v., p.o., 또는 i.p. 주사 후에, 생체 내 항경련 활성에 대하여 시험될 수 있다. 최대 전자쇼크 경련은 15-20 g 사이의 무게가 나가는 숫컷 NSA 생쥐에서, 및 220-225 g 사이의 무게가 나가는 숫컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 쥐에서 Ugo Basile ECT 장치 (Model 7801)를 이용하여 전류 (생쥐에 대하여: 50 mA, 60 펄스s/sec, 0.8 msec 펄스폭, 1 sec 지속시간, D.C.; 쥐에 대하여: 99 mA, 125 펄스/sec, 0.8 msec 펄스폭, 2 sec 지속시간, D.C.)를 가함으로써 유도된다. 생쥐는 배면의 늘어진 피부를 잡음으로써 저지되며, 식염수 코팅된 각막 전극이 2개의 각막에 대하여 가볍게 유지된다. 쥐를 벤치 상부에서 자유롭게 움직이도록 하고, 귀-클립 전극을 이용한다. 전류가 가해지고, 긴장성 뒷다리 신근 반응 (tonic hindlimb extensor response)의 발생에 대하여 30 초 이하의 주기 동안 동물을 관찰한다. 긴장성 경련은 신체 평면으로부터 90도를 초과하는 뒷다리 확장으로 정의된다. 결과는 가부 방식으로 처리된다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 존재하는 임의의 다른 구성성분 없이 원료 화학물질 형태로 포유동물에게 투여될 수 있으나, 이 화합물은 적합한 약학적으로 허용가능한 담체와 조합된 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 부분으로서 투여되는 것이 바람직하다. 그러한 담체는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범위 내의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물이 약학적으로 허용가능한 담체와 조합된 모든 조성물을 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물은 의도하는 치료학적 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 조성물 내에 존재한다. 개별적인 요구가 다를 수 있지만, 각 화합물의 유효량의 최적 범위의 결정은 당해 기술분야의 기술 범위 내에 속한다. 전형적으로, 화합물은 특정 장애를 치료하기 위하여, 1일에, 포유동물 체중 ㎏ 당 약 0.0025 내지 약 1500 ㎎의 용량으로, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 동등량으로 포유동물, 예를 들어, 인간에게 경구 투여될 수 있다. 포유동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 유용한 경구 투여량은 포유동물 체중 ㎏ 당 약 0.0025 내지 약 50 ㎎, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 동등량이다. 근육내 주사에 있어서, 투여량은 전형적으로 경구 투여량의 약 절반이다.
단위 경구 투여량(unit oral dose)은 화합물 약 0.01 내지 약 50 ㎎, 바람직하게 약 0.1 내지 약 10 ㎎을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 예를 들어, 각각 화합물 약 0.01 내지 약 50 ㎎, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 동등량를 함유하는 일 이상의 정제 또는 캡슐로서 1일에 1회 이상 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 그러한 동물 중에서 가장 중요한 동물은 포유동물, 예를 들어, 인간 및 반려 동물이나, 본 발명이 이에 제한되는 것으로 의도되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 그의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 장관외, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 비강내, 경점막, 직장, 질내 또는 구강 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 이루어질 수 있다. 투여량 및 투여 경로는 나이, 성별, 건강, 및 수용자의 체중, 치료되어야 하는 상태 또는 장애, 존재하는 경우 동시에 이루어지는 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과의 성질과 같은 인자를 고려하여 특정 대상의 환경에 따라 달라질 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있으며, 정제, 드로제, 캡슐 또는 경구 액체 제제로 제제화된다. 일 실시형태에서, 경구 제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 압출된 다중미립자를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 직장으로 투여될 수 있으며, 좌약으로 제제화된다.
대안적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 경피 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 흡입에 의해, 또는 비강내 또는 경점막 투여에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 질내 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약 0.01 내지 99 중량%, 바람직하게 약 0.25 내지 75 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
치료를 필요로 하는 동물의 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하는 방법과 같은, 본 발명의 방법은 동물에게 본 발명의 화합물과 조합하여 제2 치료제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 다른 치료제는 유효량으로 투여된다.
다른 치료제의 유효량은 당업자에게 알려져 있다. 그러나, 다른 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물 (즉, 제1 치료제) 및 제2 치료제는 부가적으로, 또는 일 실시형태에서, 상승적으로 작용할 수 있다. 대안적으로, 제2 치료제는 제1 치료제가 투여되는 장애 또는 상태와 상이한 장애 또는 상태를 치료하기 위하여 이용될 수 있으며, 이러한 장애 또는 상태는 본 명세서에 정의된 상태 또는 장애일 수 있거나, 또는 아닐 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 제2 치료제와 동시에 투여된다: 예를 들어, 유효량의 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 어느 하나의 화합물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 단일 조성물이 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 제2 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다. 대안적으로, 유효량의 화학식 Ⅰ-ⅩⅩⅩⅢ의 어느 하나의 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 제2 조성물이 동시에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 유효량의 제2 치료제의 투여 전에, 또는 투여 후에 투여된다. 이 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 제2 치료제가 그 치료 효과를 발휘하는 동안 투여되며, 또는 제2 치료제는 본 발명의 화합물이 장애 또는 상태 치료를 위한 치료 효과를 발휘하는 동안 투여된다.
제2 치료제는 오피오이드 작용제, 비오피오이드 진통제, 비스테로이드 항염증제, 항편두통제, Cox-Ⅱ 억제제, β-아드레날린 효능 차단제, 항경련제, 항우울제, 항암제, 중독성 장애 치료제, 파킨슨병 및 파킨슨증 치료제, 불안 치료제, 간질 치료제, 발작 치료제, 뇌졸중 치료제, 소양증 상태 치료제, 정신병 치료제, ALS 치료제, 인지 장애 치료제, 편두통 치료제, 구토 치료제, 운동 장애 치료제, 또는우울증 치료제, 또는 그 혼합물일 수 있다.
유용한 오피오이드 작용제의 예는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 설펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이제 제한되는 것은 아니다.
어떤 실시형태에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
유용한 비오피오이드 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 혼합물과 같은 비스테로이드 항염증제를 포함한다. 다른 적합한 비오피오이드 진통제의 예는 진통제, 해열제, 비스테로이드성 비스테로이드성 항염증약의 화학적 분류: 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 살리실살리실산, 설파살라진, 및 올살라진을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜 및 페나세틴을 포함하는 파라 아미노페놀 유도체; 인도메타신, 설린닥, 및 에토돌락을 포함하는 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴, 디클로페낙, 및 케토롤락을 포함하는 헤테로아릴 아세트; 메페남산, 및 메클로페남산을 포함하는 안트라닐산 (페나메이트); 옥시캄 (피록시캄, 테녹시캄), 및 피라졸리딘디온 (페닐부타존, 옥시펜타르타존)을 포함하는 에놀산; 및 나부메톤을 포함하는 알카논을 포함한다. NSAIDs에 대한 더욱 상세한 설명을 위하여, 전체적으로 참조로 본 명세서에 병합되는, Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic , Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) 참조. 적합한 Cox-Ⅱ 억제제 및 5-리폭시게나아제 억제제, 및 그의 조합은 전체적으로 참조로 본 명세서에 병합되는 미국특허 제6,136,839호에 기재되어 있다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제의 예는 로페콕십 및 셀레콕십을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 항편두통제의 예는 알피로프리드, 브로모크립틴, 디하이드로에르고타민, 돌라세트론, 에르고코르닌, 에르고코르니닌, 에르고크립틴, 에르고노빈, 에르고트, 에르고타민, 플루메드록손 아세테이트, 포나진, 케탄세린, 리수리드, 로메리진, 메틸에르고노빈, 메티세르기드, 메토프롤롤, 나라트립판, 옥세토론, 피조틸린, 프로프라놀롤, 리스페리돈, 리자트립판, 수마트립판, 티몰롤, 트라조돈, 졸미트립판, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 β-아드레날린 효능 차단제의 예는 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모설라볼, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 부티드린 하이드로클로라이드, 부토필롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에파놀롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메린돌롤, 메티프라놀롤, 메토프로롤롤, 모르프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 네비발롤, 니페날롤, 니프라딜롤, 옥사프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프락톨롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 설피날롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤 및 크시베놀롤을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 항경련제의 예는 아세틸페네투리드, 알부토인, 알록시돈, 아미노글루테티미드, 4-아미노-3-하이드록시부티르산, 아트로락타미드, 베클라미드, 부라메이트, 칼슘 브로마이드, 카르바마제핀, 신로미드, 클로메티아졸, 클로나제팜, 데시메메드, 디에타디온, 디메타디온, 독세니트로인, 에테로밥, 에타디온, 에토석시미드, 에토토인, 펠바메이트, 플루오세손, 가바펜틴, 5-하이드록시트립토판, 라모트리긴, 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 설페이트, 메페니토인, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메테토인, 메트석시미드, 5-메틸-5-(3-페난트릴)-하이단토인, 3-메틸-5-페닐하이단토인, 나르코바르비탈, 니메타제팜, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 파라메타디온, 페나세미드, 페네타르비탈, 페네투리드, 페노바르비탈, 페네석시미드, 페닐메틸바르비투르산, 페니토인, 페테닐레이트 나트륨, 칼륨 브로마이드, 프레가발린, 프리미돈, 프로가비드, 나트륨 브로마이드, 솔라눔, 스트론튬 브로마이드, 수클로페니드, 설티암, 테트란토인, 티아가빈, 토피라메이트, 트리메타디온, 발프로산, 발프로미드, 비가바트린, 및 조니사미드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 항우울제의 예는 비네달린, 카록사존, 시탈로프람, (S)-시탈로프람, 디메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록사진 하이드로클로라이드, 네포팜, 노미펜신, 옥시트립판, 옥시페르틴, 파록세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 니알라미드, 옥타목신, 페넬진, 코티닌, 롤리크리프린, 롤리프람, 메프로틸린, 메트랄린돌, 미안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸린옥시드, 아목사핀, 부트립틸린, 클로미프라민, 데멕십틸린, 데시프라민, 디벤제핀, 디메트라크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 이미프라민 N-옥사이드, 이프린돌, 로페프라민, 멜리트라센, 메타프라민, 노르트립틸린, 녹십틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립틸린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 트리미프라민, 아드라피닐, 베낙티진, 부프로피온, 부타세틴, 디옥사드롤, 둘록세틴, 에토르페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜펜타디올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 하이페리신, 레보파세토페란, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 네파조돈, 옥사플로잔, 피베라린, 프로릴탄, 피리석시데아놀, 리탄세린, 록신돌, 루비듐 클로라이드, 설피리디, 탄도스피론, 토잘리논, 토페나신, 톨록사톤, 트라닐크립프로민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌록사진 및 지멜딘을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 항암제의 예는 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸 하이드로클로라이드, 아크로닌, 아도젤레신, 알데스류킨, 알트레타민, 암보마이신, 아메탄트론 아세테이트, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 안트라마이신, 아스파라기나제, 아스페르린, 아자시티딘, 아제테파, 아조토마이신, 바티마스타트, 벤조데파, 비칼루타미드, 비산트렌 하이드로클로라이드, 비스나피드 디메실레이트, 비젤레신, 블레오마이신 설페이트, 브레쿼나르 나트륨, 브로피라민, 부설판, 칵티노마이신, 칼루스테론, 카라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카루비신 하이드로클로라이드, 카르젤레신, 세데핀골, 클로람부실, 시롤레마이신 및 시스플라틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
중독성 장애에 유용한 치료제는 메타돈, 데시프라민, 아만타딘, 플루옥세틴, 부프레노르핀, 아편제 작용제, 3-페녹시피리딘, 또는 세로노닌 길항제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
파킨슨병 및 파킨슨증 치료에 유용한 치료제의 예는 카르비도파/레보도파, 페르골리드, 브로모크립틴, 로피니롤, 프라미펙솔, 엔타카폰, 톨카폰, 셀레길린, 아만타딘, 및 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
불안 치료에 유용한 치료제의 예는 알프라졸람, 브로티졸람, 클로르디아제폭시드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 데목세팜, 디아제팜, 에스타졸람, 플루마제닐, 플루라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 및 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀; 부스피론, 게피론, 입사피론, 티오스피론, 졸피콘, 졸피뎀, 및 잘레플론과 같은 비-벤조디아제핀제; 바르비투에이트, 예를 들어, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈리비탈, 메포바르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 및 티오펜탈과 같은 진정제; 및 메프로바메이트 및 티바메이트와 같은 프로판디올 카르바메이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
간질 또는 발작 치료에 유용한 치료제의 예는 카르마제핀, 에토석시미드, 가바펜틴, 라모트리긴, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 발프로산, 트리메타디온, 벤조디아제핀, 감마-비닐 GABA, 아세타졸라미드, 및 펠바메이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
뇌졸중 치료에 유용한 치료제의 예는 헤파린과 같은 항응고제, 스트렙토기나제 또는 조직 플라스미노겐 활성제와 같이 혈전을 파괴하는 제제, 만니톨 또는 코르티코스테로이드와 같이 종창을 감소시키는 제제, 및 아세틸살리실산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
소양증 상태 치료에 유용한 치료제의 예는 날트렉손; 날메펜; 다나졸; 아미트립틸린, 이미프라민, 및 독세핀과 같은 트리사이클릭제; 후술하는 것과 같은 항우울제; 멘톨; 캄포; 페놀; 프라목신; 캡사이신; 타르; 스테로이드; 및 항히스타민제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
정신병 치료에 유용한 치료제의 예는 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 및 토리다진 하이드로클로라이드와 같은 페노티아진; 클로로프로틱젠 및 티오틱젠 하이드로클로라이드와 같은 티오크산텐; 클로자핀; 리스페리돈; 올란자핀; 퀘티아핀; 퀘티아핀 푸마레이트; 할로페리돌; 할로페리돌 데카노에이트; 록사핀 석시네이트; 몰린돈 하이드로클로라이드; 피모지드; 및 지프라시돈을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
ALS 치료에 유용한 치료제의 예는 바클로펜, 신경 영양 인자(neurotrophic factors), 릴루졸, 티자니딘, 클로나제판과 같은 벤조디아제핀, 및 단트롤렌을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
인지 장애의 치료에 유용한 치료제의 예는 탁크린과 같은 치매 치료제; 도네페질; 이부프로펜; 티오리다진 및 할로페리돌과 같은 항정신병약; 후술하는 것과 같은 항우울제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
편두통 치료에 유용한 치료제의 예는 수마트립판; 메티세르기드; 에르고타민; 카페인; 및 프로파놀롤, 베라파밀, 및 디발프로엑스와 같은 베타-차단제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구토 치료에 유용한 치료제의 예는 온단세트론, 돌라세트론, 그라니세트론 및 트로피세트론과 같은 5-HT3 수용체 길항제; 프로클로르페라진, 티에틸페라진, 클로르프로마진, 메토클로프라미드, 및 돔페리돈과 같은 도파민 수용체 길항제; 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드; 및 로라제팜 및 알프라졸람과 같은 벤조디아제핀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
운동 장애의 치료에 유용한 치료제의 예는 레세르핀 및 테트라베나진을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
우울증 치료에 유용한 치료제의 예는 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 마프로틸린, 네파자돈, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트라조돈, 트리미프라민, 및 벤라팍신과 같은 트리사이클릭 항우울제; 시탈로프람, (S)-시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 세트랄린과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 이소카르복사지드, 파르길린, 페넬진, 및 트라닐시프민과 같은 모노아민 옥시다제 억제제; 및 덱스트로암페타민 및 메틸페니데이트와 같은 정신자극제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 드라제-제조, 용해, 압출 또는 동결건조 공정에 의하여, 본 개시를 고려하여 잘 알려진 방식으로 제조되는 것이 바람직하다. 따라서, 경구 이용을 위한 약학적 조성물은 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 선택적으로 수득된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우, 또는 필요한 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여, 정제 또는 드라제 코어를 얻음으로써 수득될 수 있다.
적합한 부형제는 당류 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는소르비톨), 셀룰로오스 제제, 칼슘 포스페이트 (예를 들어, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트)와 같은 필러, 및 전분 페이스트 (예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 또는 감자 전분), 젤라틴, 트라칸트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 바인더를 포함한다. 원하는 경우, 상기 언급된 전분 및 카르복시메틸-전분, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 소듐 알기네이트와 같은 알긴산 또는 그의 염과 같은 일 이상의 붕해제가 첨가될 수 있다.
보조제는 전형적으로 흐름-조절제, 및 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트), 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제이다. 드라제 코어는 위액에 저항성인 적합한 코팅을 구비한다. 이러한 목적을 위하여, 농축 당류 용액이 이용될 수 있으며, 이는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 위액에 저항성이 코팅을 생성하기 위하여, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로피메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 제제의 용액이 이용될 수 있다. 염료 또는 안료가 예를 들어, 확인을 위하여, 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특성화하기 위하여 정제 또는 드라제 코어에 첨가될 수 있다.
경구적으로 이용될 수 있는 다른 약학적 제제의 예는 젤라틴으로 만들어지 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 또는 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 전분과 같은 바인더, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합될 수 있는, 과립의 형태로, 또는 압출된 다중미립자의 형태로 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방산 또는 액체 파라핀과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁되는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
직장 투여용으로 가능한 약학적 제제는 예를 들어, 일 이상의 활성 화합물과 좌약 기재의 조합으로 이루어진 좌약을 포함한다. 적합한 좌약 기재는 그 중에서도 천연 및 합성 트리글리세리드, 및 파라핀 탄화수소를 포함한다. 활성 화합물과, 예를 들어 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌글리콜, 또는 파라핀 탄화수소와 같은 기재 재료와의 조합으로 이루어진 젤리틴 직장 캡슐도 이용할 수 있다.
장관외 투여용으로 적합한 제제는 예를 들어, 수용성 염, 알칼리 용액 또는 산성 용액과 같은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 대안적으로, 활성 화합물의 현탁액은 유성 현탁액으로 제조될 수 있다. 현탁액으로 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유 (예를 들어, 참기름), 합성 지방산 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트), 트리글리세리드, 또는 폴리에틸렌글리콜-400 (PEG-400)과 같은 폴리에틸렌글리콜을 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함하는, 현탁액의 점도를 향상시키기 위한 일 이상의 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 안정화제를 선택적으로 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제한하기 위한 것이 아니라, 예를 들어 설명하기 위한 것이다. 다양한 조건 및 파라미터의 적합한 변경 및 조절이 임상적인 치료요법에서 일반적으로 일어나며, 이는 본 개시를 고려하여 당업자에게 자명하며, 본 발명의 정신 및 범위 내에 속한다.
실시예
실시예 1
1-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올
(화합물 예 3)
및 관련된 에탄-1,2-디올-함유 화합물
의 합성
[반응식 1]
Figure pct00183
반응식 1에 기재된 바와 같이, 화합물 1 (2.4 g, 10 mmol, Aldrich)을 -70℃에서 40분에 걸쳐 20 ㎖ THF 중의 n-BuLi (헥산 중 2.5N, 5 ㎖ Aldrich)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 화합물 2 (2 g, Aldrich)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 -70℃에 두었다. 반응물을 MeOH (4 ㎖) 및 HCl (4 ㎖)로 켄치하고, 3 시간 동안 실온에서 데웠다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, NaOH (2N)로 중화하고, CHCl3 (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 10/0.2)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 화합물 4를 수득하였다. 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 7.62 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.46 (d, 1H, 7.8 ㎐), 7.40 (d, 1H, 7.6㎐), 4.82-4.86 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 2.34-2.4 (m, 1H). 2,2,
디메톡시프로판 (6 ㎖, 8.4 mmol, Aldrich) 및 톨루엔설폰산 (0.50 g, Aldrich)을 DMF (150 ㎖) 중의 화합물 4 (8 g, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. K2CO3 (2 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 진공 하 농축하였다. 잔사를 200 ㎖ EtOH (0.5 ㎖ 물) 및 K2CO3 (14 g)로 희석하고, 4-하이드록시페닐보론산 (화합물 13, 1.05 eq., Accela Chembio) 및 [(o-톨릴)3P]2PdCl2 (1 g, Aldrich)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, 80℃에서 16 시간 동안 진탕하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물 여과하고, 농축하고, 0.2N HCl (100 ㎖)로 희석하고, CHCl3 (500 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 정제하여, 갈색 오일로서 화합물 6을 수득하였다.
DMF (5 ㎖) 중의, 화합물 6 (0.3 g, 1.1 mmol), 4-아이오도벤조트리플루오라이드 (0.35 g, Aldrich), K2CO3 및 CuI (0.1 g)의 혼합물을 110℃에서 48 시간 동안 진탕하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, CHCl3로 희석하고, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 갈색 오일을 THF/MeOH (4 ㎖/1 ㎖)에 용해하고, 실온에서 10시간 동안 1N (HCl 5 ㎖)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, CHCl3 (20 ㎖)로 희석하고, 1N NaOH로 중화하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 10/1)로 정제하여, 백색 고체로서 1-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐) 피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 3)을 수득하였다 (200 ㎎, 수율50%). 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 7.92-7.96 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.6 (d, 1H, 7.6㎐), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, 7.6㎐), 7.03-7.11 (m, 4H), 4.81-4.84 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H); LC/MS: m/z = 376.5 [M　+　H]+. 다르게 표시되지 않으면, 본 명세서에 보고된 모든 1H NMR 화학적 시프트는 델타 (δ) 스케일로 나타내어진다.
실시예 2
1-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 8)
및 관련 화합물 (화합물 예 9, 10, 12, 15, 16, 20, 및 29)
의 합성을 위한 일반적 방법:
[반응식 2]
Figure pct00184
반응식 2에 기재된 바와 같이, 화합물 6 (200 ㎎, 1.0 eq.), 1.05 eq.의:
2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (화합물 8a; Maybridge);
2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물 8b; Matrix Scientific);
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물 8c; Matrix Scientific);
3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (8d; Aldrich);
2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (화합물 8e; Oakwood);
4'-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)아세토페논 (화합물 8f; Matrix Scientific);
4-플루오로 벤조니트릴 (화합물 8g; Aldrich); 또는
5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물 8h; Oakwood), K2CO3 (4 eq.) 및 DMF (5 ㎖)의 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 진탕하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, CHCl3 (3 x 20 ㎖)로 추출하고, 농축하였다. 잔사를 THF/MeOH (10 ㎖/4 ㎖)에 용해하고, 실온에서 12 시간 동안 HCl (1N, 3 ㎖)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CHCl3 (20 ㎖)로 희석하고, NH4OH (28% 수성)로 중화하고, 컬럼 크로마토그래피 (CH3Cl/MeOH 10/1)로 정제하여, 하기를 수득하였다:
1-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 16, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 8.41 (s, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, 7.5㎐), 7.2-7.25 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, 8.8 ㎐), 4.81-4.84 (m, 1H), 4.5 (br, 1H, -OH), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 2.65 (Br, 1H, -OH); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+.
2-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-5-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴 (화합물 예 10, 백색 고체): %): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.06-8.1 (m, 2H), 7.98-7.99 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, 7.8 ㎐), 7.48 (d, 1H, 8.1 ㎐), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, 8.9 ㎐), 4.84-4.88 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 401.5 [M + H]+.
4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴 (화합물 예 9, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.01-8.1 (m, 3H), 7.76-7.85 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, 7.9 ㎐), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, 8.9 ㎐), 4.84-4.88 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 401.4 [M + H]+.
1-(6-(4-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일) 에탄-1,2-디올 (화합물 예 15, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.26 (s, 1H), 8.03-8.07 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.68 (d, 1H, 7.8 ㎐), 7.45 (d, 1H, 7.6㎐), 7.25-7.29 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H); LC/MS: m/z = 411.5 [M + H]+.
1-(6-(4-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 29, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.2-8.23 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H, 7.8 및 7.9 ㎐), 7.62 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.41 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.11-7.21 (m, 3H), 4.76-4.81 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+.
1-(4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐) 에탄온 (화합물 예 20, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.3 (d, 1H, 1.9 ㎐), 8.04-8.11 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H, 7.8 and 7.9 ㎐), 7.68 (d, 1H, 7.6㎐), 7.48 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, 7.8 ㎐), 4.84-4.88 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 2.62 (s, 3H); LC/MS: m/z = 418.5 [M + H]+.
4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)벤조니트릴 (화합물 예 8, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.3 (d, 1H, 1.9 ㎐), 8.01-8.02 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H, 7.8 및 7.9 ㎐), 7.64-7.66 (m, 3H), 7.44 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H); LC/MS: m/z = 333.5 [M + H]+.
5-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물 예 12, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.06-8.1 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, 7.8 및 7.9 ㎐), 7.79 (d, 1H, 8.9 ㎐), 7.69 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.44-7.5 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 401.4 [M + H]+.
실시예 3
1-(6-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올
(화합물 예 17)
및
1-(6-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올
(화합물 예 27)
의 합성을 위한 일반적 방법
[반응식 3]
Figure pct00185
반응식 3에 기재된 바와 같이, 10 ㎖ DCM 중의, 화합물 6 (200 ㎎, 1.0 eq.), 화합물 9a 또는 9b (1.1 eq., Combi-Blocks, LLC), 트리에틸아민 (4 eq.), Cu(OAc)2 (0.3 eq., Aldrich), 및 4 Å 분자체 (0.4 g, Aldrich)를 40℃에서 96 시간 동안 진탕하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 물 (20 ㎖)로 희석하고, CHCl3 (3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하였다. 잔사를 THF/MeOH (10 ㎖/4 ㎖)에 용해하고, 실온에서 12 시간 동안 HCl (1N, 3 ㎖)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CHCl3 (20 ㎖)로 처리하고, NH4OH (28% 수성)로 중화하고, 컬럼 크로마토그래피 (CH3Cl/MeOH 10/1)로 정제하여, 하기를 수득하였다:
1-(6-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 27, 갈색 고체, 20%): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.16 (d, 1H, 2.8 ㎐), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.96-8.03 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.56 (d, 1H, 7.8 ㎐), 7.35 (d, 1H, 7.6㎐), 7.28 (dd, 1H, 2.8 및 8.5㎐), 7.16 (d, 1H, 8.5㎐), 7.0-7.08 (m, 2H), 4.76-4.79 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H); LC/MS: m/z = 323.1 [M + H]+.
1-(6-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 17, 백색 고체, 30%): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.4 (d, 1H, 2.6㎐), 7.96-8.01 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.1-7.14 (m, 2H), 4.76-4.79 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.1 [M + H]+.
실시예 4
(R)-1-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 23)
및 관련 화합물 (화합물 예 6, 11, 13, 14, 18, 22, 및 24)
의 합성
[반응식 4]
Figure pct00186
반응식 4에 기재된 바와 같이, n-BuLi (22 ㎖, 헥산 중 2.5N)를 -30℃에서 300 ㎖ THF 중의 화합물 11 (19 g, Aldrich)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 아르곤 하에서 교반하여, 황색 용액을 수득하였고, 이어서 이를 5 분에 걸쳐, 50 ㎖ THF 중의 화합물 10 (10 g, Accela Chembio)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 데우고, 10 시간 동안 35℃로 가열하였다. 반응물을 물 (150 ㎖)로 켄치하고, CHCl3 (3x150 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/헥산 1/2)로 정제하여, 무색 오일로서 화합물 12를 수득하였다 (7 g): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 7.42 (dd, 1H, 7.6 and 7.8 ㎐), 7.27 (d, 1H, 7.6㎐), 7.2 (dd, 1H, 0.7 및 7.6㎐), 6.66 (dd, 1H, 10.2 및 17.5㎐), 6.17 (dd, 1H, 1.0 및 17.3 ㎐), 5.44 (dd, 1H, 0.8 및 17.3 ㎐).
100 ㎖ EtOH 중의, 화합물 12 (4.5 g), K2CO3 (10 g), 13 (4 g) 및 Pd[(o-톨릴)3P]2Cl2 (400 ㎎)의 혼합물을 24 시간 동안 60℃에서 아르곤 하에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물 (100 ㎖)로 켄치하고, CHCl3 (2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여, 갈색 고체로서 화합물 14를 수득하였다.
4 ㎖ DMF 중의, 화합물 14 (0.3 g, 1.0 eq.), 화합물 8a (1.0 eq.), 및 K2CO3 (3 eq.)의 혼합물을 95℃에서 24 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, CHCl3 (2 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CHCl3/MeOH 10/0.5)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 15를 수득하였다 (200 ㎎, 수율: 40%): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3) : 8.4 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, 2.6 및 8.5㎐), 7.65 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.54 (dd, 1H, 0.8 및 7.7 ㎐), 7.18-7.22 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, 8.8 ㎐), 6.83 (dd, 1H, 10.2 및 17.5㎐), 6.17 (dd, 1H, 1.5 및 17.3 ㎐), 5.44 (dd, 1H, 1.5 및 10.7 ㎐).
Admix-α (0.43 g, Aldrich)를 0℃에서 30 ㎖ (t-BuOH/물 1/1) 중의 화합물 15 (0.1 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온으로 천천히 데웠다. 반응 혼합물 물 (40 ㎖) 로 희석하고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 1/1)로 정제하여, 백색 고체로서 (R)-1-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 23)을 수득하였다 (70 ㎎, 수율 60%): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 8.35 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H, 2.6 및 8.5㎐), 7.62 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.4 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, 8.7 ㎐), 4.77-4.81 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.7-3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+.
화합물 예 11, 13, 및 14를 화합물 8a 대신에 화합물 8c, 8g, 및 8h를 이용하여 화합물 예 23 과 동일한 과정에 따라 제조하였다.
(R)-4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴 (화합물 예 11, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 7.92-8.01 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.66 (dd, 1H, 1.9 및 8.7 ㎐), 7.62 (d, 1H, 7.6㎐), 7.27 (d, 1H, 7.4 ㎐), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, 8.8 ㎐), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 2.5 (br, 1H); LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+.
(R)-4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)벤조니트릴 (화합물 예 13, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3) : 7.96-7.99 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.61 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, 7.4 ㎐), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.49 (br, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 2.6 (br, 1H); LC/MS: m/z = 333.1 [M + H]+.
(R)-5-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-2-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴 (화합물 예 14, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 7.92-8.03 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.66 (d, 1H, 8.7 ㎐), 7.62 (d, 1H, 7.9 ㎐), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.11-7.14 (m, 2H), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 2.55 (br, 1H); LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+.
화합물 예 6, 18, 22, 및 24를 Admix-α 대신에 화합물 8a, 8c, 8g, 및 8h, 및 Admix-β (Aldrich)를 이용하여 화합물 예 23과 동일한 과정에 따라 제조하였다.
(S)-1-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 24, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 8.35 (m, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H, 2.6 및 8.5㎐), 7.62 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.4 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, 8.7 ㎐), 4.77-4.81 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.7-3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+.
(S)-4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴 (화합물 예 22, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 7.99-8.01 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, 1.9 ㎐), 7.77 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.66 (dd, 1H, 1.9 및 8.7 ㎐), 7.62 (d, 1H, 7.6㎐), 7.27 (d, 1H, 7.4 ㎐), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, 8.8 ㎐), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 2.5 (br, 1H); LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+.
(S)-4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)벤조니트릴 (화합물 예 6, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 7.96-7.99 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.61 (d, 1H, 7.7 ㎐), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, 7.4 ㎐), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.49 (br, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 2.6 (br, 1H); LC/MS: m/z = 333.1 [M + H]+.
(S)-5-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-2-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴 (화합물 예 18, 백색 고체): 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 7.92-8.03 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.66 (d, 1H, 8.7 ㎐), 7.62 (d, 1H, 7.9 ㎐), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.11-7.14 (m, 2H), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 2.55 (br, 1H); LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+.
실시예 5
(R)-1-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올
(화합물 예 5)
및
(S)-1-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올
(화합물 예 4)
의 합성을 위한 일반적 방법
[반응식 5]
Figure pct00187
반응식 5에 기재된 바와 같이, 15 ㎖ DCM 중의, 화합물 14 (200 ㎎, 1.0 eq.), 화합물 16 (1.1 eq., Combi-Blocks, LLC), 트리에틸아민 (4 eq.), Cu(OAc)2 (0.3 eq., Aldrich), 및 4 Å 분자체 (0.4 g, Aldrich)의 혼합물을 40℃에서 96 시간 동안 진탕하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 물 (20 ㎖)로 희석하고, CHCl3 (3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공 하 농축하였다. 잔사를 t-BuOH/물 (10 ㎖/10 ㎖)에 용해하고, 얼음-물 욕에서 냉각하고, Admix-α 또는 Admix-β 1.5 eq. (Aldrich)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 데우고, 2일 동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, CHCl3 (3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CHCl3/MeOH 10/0.5)로 정제하여, 백색 고체로 생성물을 수득하였다 (두 단계에서 ~ 30%):
(R)-1-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 5): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.01-8.03 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.68 (d, 1H, 7.6㎐), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, 7.6㎐), 7.13-7.17 (m, 4H), 4.84-4.87 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 376.5 [M + H]+.
(S)-1-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 4): 1H NMR (400 M㎐, CD3OD/CD3Cl 1/1): 7.93-7.96 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, 7.6 및 7.8 ㎐), 7.61 (d, 1H, 7.6㎐), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, 7.6㎐), 7.04-7.09 (m, 4H), 4.76-4.79 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 376.5 [M + H]+.
실시예 6
(S)-2-({6-[4-(4-플루오로-페녹실)-페닐]-피리딘-2-일메틸}-아미노)프로피온아미드 (화합물 예 88)
의 합성
[반응식 6]
Figure pct00188
반응식 6에 기재된 바와 같이, Na(OAc)3BH (216 ㎎, 1.02 mmol)를 아르곤 분위기 하에서, 디클로로에탄 (15 ㎖) 중의, 알데하이드 (200 ㎎, 0.68 mmol), 트리에틸아민 (0.94 ㎖, 0.68 mmol), L-알라닌 메틸 에스테르 (95 ㎎, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 에틸 아세테이트 (8.0 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기상 무수 황산나트륨로 건조하고, 용매를 진공에서 제거하여, 유성 잔사를 수득하였다. 조생성물을 크로마토그래피하여, 에스테르 (228 ㎎, 88% 수율)를 수득하였다. Rf: 0.3 (EtOAc: 헥산 = 1:1), LC/MS: m/z = 381 [M+H]+.
에스테르 (60 ㎎, 0.16 mmol)를 7N NH3/MeOH (5 ㎖)에 용해하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 예비 TLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 (S)-2-({6-[4-(4-플루오로-페녹실)-페닐]-피리딘-2-일메틸}-아미노)프로피온아미드 (화합물 예 88)을 수득하였다 (43 ㎎, 74% 수율). LC/MS: m/z = 366 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 8.06 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.82 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.03-7.18 (m, 6H), 3.91 (q, J = 14 ㎐, 2H), 3.3 (s, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 7
(S)-1-{4-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-에탄-1,2-디올 (화합물 예 26)
및
(R)-1-{4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-에탄-1,2-디올 (화합물 예 19)
의 합성
[반응식 7]
Figure pct00189
반응식 7에 기재된 바와 같이, 스크류-탑 격막(screw-top septum)을 구비한 50-㎖ 유리병에서, 4-(4'-플루오로페녹시)페닐 피나콜 보로네이트 (화합물 A) (3 g, 9.55 mmol)를, 2 부 디메톡시에탄, 1 부 에탄올, 및 2 부 물의 20-㎖ 용액 중의, 2,4,6-트리클로로피리딘 (화합물 B) (1.73 g, 9.55 mmol, Sigma Aldrich), 탄산나트륨 (2 g, 19.1 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (335 ㎎, 0.48 mmol, Sigma Aldrich)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. LC/MS에 의해 표시된 바와 같이 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 CombiFlash® (220-그램 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)로 크로마토그래피하여, 왁스 고체로서 2,4-디클로로-6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘 (화합물　C)을 수득하였다 (1 g, 3 mmol). 1H NMR (CHCl3): 7.97-7.92 (m, 2 H), 7.60-7.57 (m, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.11-6.99 (m, 6 H). LC/MS: m/z 333.
[반응식 8]
Figure pct00190
반응식 8에 기재된 바와 같이, 크림프-캡 격막(crimp-cap septum)을 구비한 20-㎖ 마이크로웨이브 사용가능한(microwaveable) 유리병에서, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (2.5 ㎖, THF 중의 1 M, Sigma Aldrich) 및 디메틸포름아미드 (0.3 ㎖)의 용액에서, 질소 하, 화합물 C (824 ㎎, 2.47 mmol)를 비닐 보론산 피나콜 에스테르 (화합물 D) (953 ㎎, 4.94 mmol, Sigma Aldrich), 및PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (202 ㎎, 0.247 mmol, Sigma Aldrich)로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 실리카겔에 흡착시키고, CombiFlash®(40-그램 실리카겔, 0-40% EtOAc/헥산)로 크로마토그래피하여, 투명한 오일로서 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4,6-디비닐-피리딘 (화합물 E) (435 ㎎, 1.37 mmol)를 수득하였다.
[반응식 9]
Figure pct00191
반응식 9에 기재된 바와 같이, 스크류-탑 격막을 구비한 50-㎖ 유리병에서,화합물 E (103 ㎎, 0.325 mmol)를 tert-부탄올(3 ㎖) 및 물 (3 ㎖)의 1:1 용액에 현탁시키고, 10 분 동안 얼음물 욕에서 냉각시켰다. AD Mix 알파 (884 ㎎, Sigma Aldrich)를 한번에 상기 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 20 ㎖ 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하 농축하고, CombiFlash® (40-그램 실리카겔, 0-30% EtOAc/헥산)로 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 (S)-1-{4-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-에탄-1,2-디올 (화합물 예 26, 29 ㎎, 0.075 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.09-8.03 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 7.18-7.11 (m, 2 H), 7.11-7.05 (m, 2 H), 5.52-5.47 (m, 1 H), 5.43-5.38 (m, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1 H), 4.74-4.69 (m, 1 H), 4.67-4.58 (m, 2 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.58-3.47 (m, 3 H). LC/MS: m/z 385.
[반응식 10]
Figure pct00192
반응식 10에 기재된 바와 같이, 스크류-탑 격막을 구비한 50-㎖ 유리병에서, 화합물 E (331　㎎, 1.04 mmol)를 tert-부탄올(3 ㎖) 및 물 (3 ㎖)의 1:1 용액에 현탁시키고, 10 분 동안 얼음물 욕에서 냉각시켰다. AD Mix 베타 (2.84 g, Sigma Aldrich)를 한번에 상기 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 데우고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하 농축하고, CombiFlash®(40-그램 실리카겔, 0-30% EtOAc/헥산)로 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 (R)-1-{4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}-에탄-1,2-디올 (화합물 예 19, 177 ㎎, 0.46 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.09-8.03 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 7.18-7.11 (m, 2 H), 7.11-7.05 (m, 2 H), 5.52-5.47 (m, 1 H), 5.43-5.38 (m, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1 H), 4.74-4.69 (m, 1 H), 4.67-4.58 (m, 2 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.58-3.47 (m, 3 H). LC/MS: m/z 385.
실시예 8
2-(2,5,8,11-테트라옥사도데시)-6-(4-(4-트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘 (화합물 예 1)
및
2-(2,5,8,11,14,17,20,23-옥타옥사테트라코실)-6-(4-(4-트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘 (화합물 예 2)
의 합성
[반응식 11]
Figure pct00193
반응식 11에 기재된 바와 같이, DMF (20 ㎖) 중의 화합물 1 (190 ㎎, 0.55 mmol)의 용액에 NaH (40 ㎎, 1.6 mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 질소 하, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, DMF (1 ㎖) 중의 화합물 2 (170 ㎎, 0.72 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 그램 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2-(2,5,8,11-테트라옥사도데시)-6-(4-(4-트리플루오로메틸)페녹시) 페닐)피리딘 (화합물 예 1)을 수득하였다 (39 ㎎, 0.079 mmol). 1H NMR (400 M㎐, CDCl3): 8.01 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 ㎐, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.63-3.81 (m, 10H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 3H). LC/MS: m/z = 492 [M+H]
[반응식 12]
Figure pct00194
반응식 12에 기재된 바와 같이, 2-(2,5,8,11,14,17,20,23-옥타옥사테트라코실)-6-(4-(4-트리플루오로메틸)페녹시)페닐) 피리딘 (화합물 예 2)를, 화합물 2 대신에 화합물 3을 이용함으로써 화합물 예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.07 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.87 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 ㎐, 2H), 7.48 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 ㎐, 4H), 4.73 (s, 2H), 3.56-3.79 (m, 28H), 3.33 (s, 3H). LC/MS: m/z = 668 [M+H]
실시예 9
1-(2-(((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 62)의 합성
[반응식 13]
Figure pct00195
단계 1: 1-플루오로-4-(4-니트로페녹시)벤젠 (화합물 1)의 합성
방법 A: 반응식 13에 기재된 바와 같이, 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로페놀 (11.2 g, 0.1 mmol), 4-플루오로-4-니트로벤젠 (14.1 g, 0.1 mol), K2CO3 (27.6 g, 0.2 mol) 및 DMF (50 ㎖)를 채웠다. 반응 혼합물을 120℃에서 4 시간 동안 격렬하게 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 300 ㎖ 물에 부었다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여, 회색을 띤 백색 고체로서 화합물 1을 수득하였으며, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용되었다 (23.3 g, 100% 수율). (m/z + H) = 234).
방법 B: 반응식 13에 기재된 바와 같이, DMF (300 ㎖) 중의, 4-플루오로페놀 (30 g, 0.27 mol), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (38 g, 0.27 mol) 및 K2CO3 (37.8 g, 0.27 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하여, 유성 잔사를 수득하였다. 잔사를 CombiFlash® 시스템 (헥산 중 5% EtOAc)을 이용하는 실리카겔 상의 자동 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 결정으로서 화합물 1을 수득하였다 (44 g, 70% 수율, Rf = 0.7, 용리액 (헥산 중의 30% 디에틸 에테르), 1H　NMR (400 M㎐, CD3Cl): 8.2 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 7.04-7.17 (m, 4H), 6.99 (d, J = 9.4, 2H)).
[반응식 14]
Figure pct00196
단계 2: 4-(4-플루오로페녹시)아닐린 (화합물 2)의 합성
방법 A: 화합물 1 (23.3 g, 0.1 mol)을 ca. 50 ㎖ MeOH에 용해하고, 이 용액에 2 스패츌러의 탄소상의 팔라듐 (5%) (ca.　50　㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물 질소 및 수소 (3회)로 퍼지(purge)하고, 수소 벌룬 하(under a balloon of 하이드로gen), 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 탄소상의 팔라듐 여과에 의해 제거하고, 여액을 회전 증발기에 의해 농축시켜, 회색을 띤 백색 고체로서 화합물 2를 수득하였다 (20.4 g, 100% 수율, (m/z + H) = 204).
방법 B: 화합물 1 (10 g, 42.9 mmol)를 메탄올 (250 ㎖) 중의 10% 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% 탄소상의 팔라듐 (2.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.0 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 농축하여, 붉은색을 띠는 갈색 고체로서 화합물 2 를 수득하였으며, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용되었다 (8.5 g, 97% 수율, Rf = 0.2, 용리액 (헥산 중의 25% 에틸 아세테이트).
[반응식 15]
Figure pct00197
단계 3: 1-플루오로-4-(4-아이오도페녹시)벤젠 (화합물 3)의 합성
방법 A: 화합물 2 (20.4 g, 0.1　mol)의 DME (272 ㎖) 용액에, H2SO4 (204 ㎖ H2O 중의 41 ㎖ 농 H2SO4)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃로 냉각하고, H2O (68 ㎖) 중의 NaNO2 (10.3 g, 0.15 mol)의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 추가적인 30 분 동안 0℃-5℃에서 교반하고, H2O (204 ㎖) 중의 NaI (75 g, 0.5 mol)의 용액을 0℃에서 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 수집하고, Na2S2O3의 수용액 및 브라인(브라인)으로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 즉시 고체화하였다. 색이 엷은 고체 생성물 (화합물 3)이 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용되었다 (96% 수율, (m/z + H) = 315).
방법 B: 아세토니트릴 (500 ㎖) 중의 p-TsOH·H2O (56.0 g, 300 mmol)의 용액에, 화합물 2를 첨가하였다. 현탁액을 0-5℃로 냉각하고, 15 분 동안 교반하였다. H2O (150 ㎖) 중의 NaNO2 (13.8 g, 200 mmol) 및 KI (41.5 g, 250 mmol)의 용액을 천천히 상기에 첨가하였다. 첨가 중에, N2가 방출되었다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO3를 첨가하여 pH를 9~10으로 조절하고, 2M Na2S2O3 (6.0 ㎖)를 첨가하였다. 수층을 분리하고, 메틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 조생성물을 CombiFlash® 시스템 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)를 이용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 흐린 갈색 결정으로서 화합물 3을 수득하였다 (19.3 g, 67% 수율, Rf = 0.8, 용리액 (헥산 중 25% 에틸 아세테이트), LC/MS: m/z = 315 [M+H]+).
[반응식 16]
Figure pct00198
단계 4: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (화합물 4)
방법 A: 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 3 (Netchem, 5 g, 15.9 mmol), 피나콜 디보란 (4.43 g, 17.4 mmol), KOAc (4.68 g, 47.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (402 ㎎, 0.49 mmol) 및 디옥산 (60 ㎖)을 채웠다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지한 후, 아르곤 하, 90℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, MgSO4로 건조하였다. EtOAc를 증발시키고, 잔사를 실리카겔 (헥산/EtOAc) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 4를 수득하였다 (2.5 g, 50% 수율, (m/z　+　H) = 315).
방법 B: 디옥산 (320 ㎖) 중의 화합물 3 (10 g, 31.8 mmol)의 현탁액에, Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 (0.82 g, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤/진공 사이클을 반복함으로써 탈가스하였다. 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 비스(피나콜라토)디보론 (8.9 g, 35.0 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.97 g, 95.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하, 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되었을 때, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔사를 CombiFlash® 시스템 (헥산 중의 5% 에틸 아세테이트)을 이용하는 실리카겔 상의 자동 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 흐린 갈색 고체로서 화합물 4를 수득하였다 (9.0 g, 90% 수율, Rf = 0.4, 용리액 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트), LC/MS: m/z = 315 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3Cl): 7.67 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 1.33 (s, 12H)).
[반응식 17]
Figure pct00199
단계 5: 화합물 6의 합성
반응식 17에 따라, 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 4 (3.14 g, 10 mmol), 브로모피리딘 알데하이드 5 (Aldrich, 1.86 g, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (408 ㎎, 0.50 mmol) 및 TBAF의 THF 용액 (THF 중 1N)을 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지한 후, 아르곤 하, 60℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. EtOAc를 분리하고, MgSO4로 건조시켰다. EtOAc를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)하여, 백색 고체로서 화합물 6 을 수득하였다 (수율75%). (m/z + H) 294.
[반응식 18]
Figure pct00200
단계 6: 1-(2-(((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸) 이미다졸리딘-2-온의 합성
반응식 18에 따라, THF (5 ㎖) 중의 화합물 6 (100 ㎎, 0.34 mmol) 및 아민 9 (44 ㎎, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. NaBH4 (13 ㎎, 0.34 mmol)를 상기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: EtOAc/MeOH)하여, 1-(2-(((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 62)을 수득하였다 (100 ㎎, 72%). LC/MS: m/z = 407 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 7.95 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.70 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.6 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.56, 1H), 6.9-7.06 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.17-3.19 (m, 6H), 2.70 (t, J = 6.39 ㎐, 2H).
실시예 10
2-(((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일) 에틸)아미노)아세토니트릴 (화합물 예 69)
의 합성
[반응식 19]
Figure pct00201
반응식 19에 따라, DMF (5 ㎖) 중의 화합물 예 62 (300 ㎎, 0.73 mmol), 2-브로모아세토니트릴 (106 ㎎, 0.88 mmol) 및 TEA의 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. EtOAc를 분리하고, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: EtOAc)하여, 2-(((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노) 아세토니트릴 (화합물 예 69) 을 수득하였다 (300 ㎎, 92%). LC/MS: m/z = 446 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.02 (d, J = 8.61 ㎐, 2H), 7.83 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 7.8, 1H), 6.9-7.01 (m, 6H), 3.91 ( s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.23-3.4 (m, 6H), 2.81 (t, J = 5.7 ㎐, 2H)
실시예 11
2-(((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일) 에틸)아미노)아세트아미드 (화합물 예 72)
의 합성
[반응식 20]
Figure pct00202
반응식 20에 따라, 화합물 예 62 (100 ㎎, 0.25 mmol), 2-브로모아세트아미드 (34 ㎎, 0.25 mmol) 및 DIEA (0.1 ㎖)를 1.5 ㎖ DMF에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 20 분 동안 마이크웨이브 오븐에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 워크업하였다. EtOAc를 제거하고, 잔사를 EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 2-(((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노) 아세트아미드 (화합물 예 72) 를 수득하였다 (100 ㎎, 87%). LC/MS: m/z = 464 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, DMSO-d6): 8.80 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.04-7.29 (m, 7H), 6.25 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.07-3.32 (m, 8H), 2.60 (t, J = 5.9 ㎐, 2H)
실시예 12
1-(2-(((6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노) 에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 61)
[반응식 21]
Figure pct00203
단계 1: 화합물 7의 합성
반응식 21에 따라, 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 4-하이드록실 페닐 보레이트 (2.2 g, 10 mmol), 6-브로모피리딘 알데하이드 (1.86 g, 10 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.5 mmol), Na2CO3 (2.76 g, 20 mmol) 및 DME/EtOH/H2O (5 ㎖/2.5 ㎖/5 ㎖)를 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 아르곤 하, 90℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농 HCl에 의해 pH 1로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 분리하고, MgSO4로 건조하였다. EtOAc를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)하여, 황색 고체로서 화합물 7을 수득하였다 (수율75%) (m/z + H) 200.
[반응식 22]
Figure pct00204
단계 2: 1-(2-(((6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온의 합성
반응식 22에 따라, 20 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 3 ㎖ DMF 중의, 화합물 7 (150 ㎎, 0.75 mmol), 4-플루오로 트리플루오로벤젠 (123 ㎎, 0.75 mmol), 및 K2CO3 (138 ㎎ g, 1 mmol)를 채웠다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 워크업하였다. EtOAc 층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 감압건고하였다. 조생성물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용되었다 (258 ㎎, 수율100%) (m/z + H) = 344.
THF (5 ㎖) 중의, 화합물 8 (117 ㎎, 0.34 mmol) 및 아민 9 (44 ㎎, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. NaBH4 (13 ㎎, 0.34 mmol)를 상기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: EtOAc/MeOH)하여, 1-(2-(((6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸) 이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 61)을 수득하였다 (108 ㎎, 70%). LC/MS: m/z = 457 [M+H]+; 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.18 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.79-7.80 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.15-7.23 (m. 3H), 4.11 (s, 2H), 3.34-3.51 (m, 6H), 2.80 (t, J = 6.1 ㎐, 2H)
실시예 13
4-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시) 벤조니트릴 (화합물 예 67)
의 합성
[반응식 23]
Figure pct00205
반응식 23에 따라, 4-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸) 피리딘-2-일)페녹시)벤조니트릴 (화합물 예 67)을 반응식 22의 화합물 예 61과 유사한 방법으로 60% 수율로 합성하였다. LC/MS: m/z = 414 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.17 (d, J = 9.06 ㎐, 2H), 7.85 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.3 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.2-7.13 (m, 4H), 4.0 (s, 2H), 3.28-3.50 (s, 6H), 2.84 (t, J = 6.1 ㎐, 2H).
실시예 14
1-(2-(((6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 68)
의 합성
[반응식 24]
Figure pct00206
반응식 24에 따라, 1-(2-(((6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 68)를 반응식 22의 화합물 예 61과 유사한 방법으로 75% 수율로 합성하였다. LC/MS: m/z = 458 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.35 (s, 1H), 7.07-8.13 (m, 3H), 7.62-7.80 (m, 2H), 7.13-7.28 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.13-3.39 (m, 6H), 2.65-2.76 (m, 2H).
실시예 15
4-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물 예 65)
의 합성
[반응식 25]
Figure pct00207
반응식 25에 따라, 4-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물 예 65)를 반응식 22의 화합물 예 61과 유사한 방법으로 75% 수율로 합성하였다. LC/MS: m/z = 482 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.23 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 8.2 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.78-7.97 (m, 3H), 7.4 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 7.3 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.1 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.1 ㎐, 2H).
실시예 16
2-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물 예 63)
의 합성
[반응식 26]
Figure pct00208
반응식 26에 따라, 2-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물 예 63)을 반응식 22의 화합물 예 61과 유사한 방법으로 75% 수율로 합성하였다. LC/MS: m/z = 482 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.25 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.75-7.94 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.3-3.5 (m, 6H), 2.86 (t, J = 6.1 ㎐, 2H).
실시예 17
1-(2-(((6-(4-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 66)
의 합성
[반응식 27]
Figure pct00209
반응식 27에 따라, 1-(2-(((6-(4-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시) 페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 66)을 반응식 22의 화합물 예 61과 유사한 방법으로 75% 수율로 합성하였다. LC/MS: m/z = 492 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.33- 3.47 (m, 6H), 2.84 (t, d = 6.3 ㎐, 2H).
실시예 18
1-(2-(((6-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 71)
의 합성
[반응식 28]
Figure pct00210
반응식 28에 따라, 1-(2-(((6-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸) 아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 71)을 반응식 22의 화합물 예 61과 유사한 방법으로 65% 수율로 합성하였다. LC/MS: m/z = 467 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.13 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.95-8.0 (m, 4H), 7.38-7.4 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 3.5-3.60 (m, 4H), 3.35-3.47 (m, 4H), 3.15 (s, 3H).
실시예 19
5-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물 예 70)
의 합성
[반응식 29]
Figure pct00211
반응식 29에 따라, 5-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (화합물 예 70)을 반응식 22의 화합물 예 61과 유사한 방법으로 86% 수율로 합성하였다. LC/MS: m/z = 482 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 8.03 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.20-7.25 (m, 2 H), 7.08-7.15 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.48 (br, s, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.3 ㎐, 2H).
실시예 20
1-(2-((2-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)에틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 64)
의 합성
[반응식 30]
Figure pct00212
단계 1: 화합물 15의 합성
반응식 30에 따라, 0℃에서, 아르곤 하, THF (10 ㎖) 중의 Ph3PCH2OMeCl (0.16 g,0.46 mmol)의 현탁액을 t-BuOK (57.8 ㎎, 0.6 mmol)로 한번에 처리하였다. 붉은 오렌지색 현탁액을 추가로 10 분 동안 교반한 후, 화합물 6을 3번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 추가 15 분 동안 0℃에서 교반하고, H2O/HCl (2 N)로 켄치하고, 에테르로 워크업하였다. 에테르를 제거하고, 화합물 14를 추가 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
화합물 14를 메탄올에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. NaBH4 수용액 (2 N)을 상기 혼합물에 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. EtOAc 제거 후에, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)하여, 끈적거리는 오일로서 화합물 15를 수득하였다 (두 단계에 걸쳐 수율 70%) (m/z + H) 310.
[반응식 31]
Figure pct00213
단계 2: 화합물 16의 합성
반응식 31에 따라, 화합물 15 (100 ㎎, 0.32 mmol) 및 TEA (0.1 ㎖)를 DCM (3 ㎖)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. MsCl (37 ㎎, 0.3 4 mmol)를 상기 혼합물에 천천히 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, DCM으로 워크업하였다. DCM을 제거하여, 화합물 16을 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용하였다 (m/z + H) 388.
[반응식 32]
Figure pct00214
단계 3: 1-(2-((2-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)에틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온의 합성
반응식 32에 따라, 아세토니트릴 (3 ㎖) 중의, 화합물 16 (50 ㎎, 0.13 mmol), 2-아미노에틸 이미다졸리돈 (화합물 17) (30 ㎎, 0.13 mmol), 및 K2CO3 ( 50 ㎎, 0.36 mmol)의 혼합물을 40℃에서 14 시간 동안 교반하고, EtOAc로 워크업하고, 상 (C18) 컬럼 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 H2O/ACN)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 1-(2-((2-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)에틸)아미노)에틸) 이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 64)를 수득하였다 (수율70%). LC/MS: m/z = 421 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, MeOH-d4): 7.5-7.9 (4H,m), 6.8-7.3 (7H, m), 2.9-3.6 (12H, m).
실시예 21
1-(2-(((2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 105)
의 합성
[반응식 33]
Figure pct00215
반응식 33에 따라, LC/MS에 의해 화합물 93 및 94로 완전한 변환이 나타날 때까지, MeOH (2 ㎖) 중의 화합물 84 (100 ㎎, 0.29 mmol)의 용액에, 고체 NaBH4를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 94 (72 ㎎, 0.24 mmol)를 수득하였다.
토실레이트 (화합물 95)를 화합물 예 51에 기재된 바와 같이, 화합물 94 로부터 제조하고, 2-아미노에틸 이미다졸리돈과 반응시켜, 1-(2-(((2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)메틸)아미노)에틸) 이미다졸리딘-2-온 (화합물 예 105)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.69 (d, 1H, J = 6㎐), 8.01 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 7.98 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J1 = 2, J2 = 5.6㎐), 7.06-7.18 (m, 6H), 4.40 (s, 2H), 3.42-3.56 (m, 6H), 3.32 (m, 2H). LC/MS: m/z = 407 (M+1).
실시예 22
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-페닐우레이도)피콜린아미드
(화합물 예 84)
및
2-(3-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)우레이도)아세트산 (화합물 예 87)
의 합성
[반응식 34]
Figure pct00216
단계 1: 피리딘 아미드 10
반응식 34에 따라, 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 디페닐 에테르 보레이트 4 (3.14 g, 10 mmol), 2,4-디클로로피리딘 에스테르 (Astatech, 2.05 g, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (408 ㎎, 0.50 mmol) 및 TBAF의 THF 용액 (THF 중의 1N)을 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 아르곤 하, 60℃에서 14 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 분리하고, MgSO4로 건조하였다. EtOAc를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)하여, 백색 고체로서 화합물 9를 수득하였다 (수율75%) (m/z + H) 358.
화합물 9를 MeOH 중의 7 N NH3에 용해하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 화합물 10을 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용하였다 (m/z + H) 343.
[반응식 35]
Figure pct00217
단계 2: 화합물 12의 합성
반응식 35에 따라, 10 ㎖ 마이크로웨이브 사용가능한 유리병에, 화합물 10 (250 ㎎, 0.73 mmol), 2,4-디메톡시벤질아민 (Aldrich, 0.54 ㎖, 3.63 mmol), Pd2(dba)3 (21 ㎎, 0.036 mmol), NaOBu-t (140 ㎎, 1.46 mmol), BINAP (45 ㎎, 0.07 mmol) 및 디옥산/DMF (3 ㎖/1 ㎖)을 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지한 후, 160℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. EtOAc를 분리하고, MgSO4로 건조하였다. EtOAc를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)하여, 백색 고체로서 화합물 11을 수득하였다 (수율55%) (m/z + H) 474.
화합물 11을 TFA에 용해하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TFA를 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해하였으며, 이를 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. EtOAc를 분리하고, 농축하여, 조생성물 12를 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용하였다 (m/z + H) 324.
[반응식 36]
Figure pct00218
단계 3: 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-페닐우레이도)피콜린아미드의 합성
반응식 36에 따라, 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 12 (40 ㎎, 0.124 mmol), 페닐isocyanate (0.013 ㎖, 0.124 mmol), DIEA (0.1 ㎖) 및 DMF (2 ㎖)를 채웠다. 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, EtOAc로 워크업하였다. EtOAc를 제거한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)하여, 회색을 띤 백색 고체로서 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-페닐우레이도)피콜린아미드 (화합물 예 84)를 수득하였다 (수율 75%). LC/MS: m/z = 443 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, CD3OD): 7.5-8.5 (4H, m); 6.8-7.5 (11H, m).
실시예 23
2-(3-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)우레이도)아세트산 (화합물 예 87)
의 합성
[반응식 37]
Figure pct00219
반응식 37 및 반응식 36의 화합물 예 84와 유사한 방법에 따라, 중간체 13을 합성하였다. 화합물 13 (43.8 ㎎, 0.2 mmol)을 THF (2 ㎖) 및 0.5 ㎖) 0.5 N NaOH에 현탁시켰다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 1 N HCl로 산성화하였다. 침전을 진공여과에 의해 수집하고, 건조하여, 회색을 띤 백색 고체로서 2-(3-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)우레이도)아세트산 (화합물 예 87)을 수득하였다 (수율 90%). LC/MS: m/z = 425 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, DMSO-d6): 9.5 (1H, s); 9.1 (1H, s), 8.8 (1H, s), 7.9 (1H,s), 6.3-8.8 (10H, m), 3.8 (2H, s).
실시예 24
4-아미노 치환 피리딘의 일반적 합성
[반응식 38]
Figure pct00220
화합물 18을 반응식 38에 나타내어진 문헌 (J.　Org. Chem. 1998, 63, 1740-1741) 에 보고된 방법에 따라 합성하였다.
디옥산 (0.45 ㎖) 및 DMF (0.05 ㎖) 중의, 화합물 18, 아민 NHR1R2 (5 eq.), K3PO4 (3 eq.), Pd2(dba)3 (0.08 eq.), BINAP (0.16 eq.)의 현탁액을 아르곤으로 블랭크(blank)한 후, 160℃에서 10-30 분 동안, 마이크로웨이브 오븐 (Biotage, Initiator 2.5)에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카겔, 20-60% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 19를 수득하였다.
EtOH (2 ㎖) 및 H2O (2 ㎖) 중의 화합물 19의 용액에, 백금 촉매 (0.01 eq., Strem)를 첨가하고, 100℃ 유욕에서 10 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (4 X 20 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 용리액으로 MeOH/CH2Cl2 (1% NH3 함유)를 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 또는 C18 컬럼 크로마토그래피 (역상 HPLC)의 어느 하나에 의해 정제하여, 화합물 20을 수득하였다.
실시예 25
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((2-모르폴리노에틸)아미노)피콜린아미드
(화합물 예 53)
Figure pct00221
의 합성
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((2-모르폴리노에틸)아미노)피콜린아미드 (화합물 예 53)를 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.07 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 6H), 3.74 (t, 4H, J = 4.8 ㎐), 3.43 (t, 2H, J = 6.4 ㎐), 2.67 (t, 2H, J = 6.4 ㎐), 2.57 (m, 4H). LC/MS: m/z = 437 (M+1)
실시예 26
4-((3-(1H-이미다졸)-1-일)프로필)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐피콜리노니트릴 (화합물 예 110)
Figure pct00222
의 합성
4-((3-(1H-이미다졸)-1-일)프로필)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐 피콜리노니트릴 (화합물 예 110)을 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.97 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 7.70 (t, 1H, J = 2 ㎐), 7.60 (t, 1H, J = 2 ㎐), 7.0-7.18 (m, 6H), 4.40 (t, 2H, J = 7.6㎐), 3.36 (t, 2H, J = 6.8 ㎐), 2.25 (m, 2H). LC/MS: m/z = 414 (M+1).
실시예 27
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피페라진-1-일)피콜린아미드
(화합물 예 55)
의 합성
[반응식 39]
Figure pct00223
반응식 39에 따라, 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조된 화합물 62를 실온에서 5 시간 동안 CH2Cl2 중의 10% TFA로 처리하고, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 C18 컬럼 역상 HPLC에 의해 정제하여, 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피페라진-1-일)피콜린아미드 (화합물 예 55)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.08 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 7.47 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 7.06-7.18 (m, 6H), 3.84 (t, 4H, J = 4 ㎐), 3.41 (t, 4H, J = 5.2 ㎐). LC/MS: m/z = 393 (M+1).
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)(피페라진-1-일)메탄온 (화합물 예 78)을 화합물 예 55의 제조에서 미소 불순물로서 분리하였다. 1H NMR (CD3OD): 7.85 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 7.31 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 7.12 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 6.93-7.09 (m, 6H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.75 (t, 4H, J = 5.2 ㎐), 3.306 (t, 4H, J = 5.2 ㎐), 3.27 (b, 4H). LC/MS: m/z = 462 (M+1).
실시예 28
4-(4-카밤이미도일피페라진-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 80)
의 합성
[반응식 40]
Figure pct00224
반응식 40에 따라, THF (4 ㎖) 및 DMF (0.04 ㎖) 중의, 화합물 예 55 (180 ㎎, 0.46 mmol), 화합물 64 (143 ㎎, 0.68 mmol, Aldrich), DIEA (254 ㎖, 1.38 mmol)의 용액을 100℃에서 (Biotage, Initiator 2.5 Microwave) 10 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 63을 수득하였다.
화합물 63 을 실온에서, 1,4-디옥산 (Aldrich) 중의 4 N HCl로 처리하여, Boc 보호기를 제거하였다. 수득된 혼합물을 농축하고, C18 역상 HPLC에 의해 정제하여, 4-(4-카밤이미도일피페라진-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)피콜린아미드 (화합물 예 80)를 수득하였다 (66 ㎎, 0.15 mmol). 1H NMR (CD3OD): 7.80 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H, NH), 7.23 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 7.01-7.12 (m, 6H), 3.91 (bs, 4H), 3.71 (m, 4H). LC/MS: m/z = 435 (M+1).
실시예 29
4-(2-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페라진-1-카르복스이미드아미드 (화합물 예 83)
의 합성
[반응식 41]
Figure pct00225
반응식 41에 따라, EtOAc (6 ㎖) 중의, 반응식 38의 일반적 방법에 따라 제조된 화합물 65 (266 ㎎, 0.56 mmol)의 용액에, 1,4-디옥산 (2 ㎖, 8 mol) 중의 4 N HCl을 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 침전을 EtOAc로 헹궜다. 화합물 66을 염산염으로서 얻었다 (246 ㎎, 0.55 mmol, 2HCl).
DMF (3 ㎖) 중의 화합물 66 (98 ㎎, 0.24 mmol), 화합물 64 (50 ㎎), 및 Et3N (0.3 ㎖,2 mmol)의 용액을 90℃ 유욕에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 C18 역상 HPLC에 의해 정제하여, 황색 고체로서 4-(2-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페라진-1-카르복스이미드아미드 (화합물 예 83)를 수득하였다 (4.7 ㎎, 0.01 mmol). 1H NMR (CD3OD): 7.98 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 7.38 (b, 1H, NH), 7.35 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 7.28 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 7.03-7.17 (m, 6H), 3.72 (m, 8H). LC/MS: m/z = 417 (M+1).
실시예 30
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피콜린아미드
(화합물 예 57)
Figure pct00226
의 합성
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피콜린아미드 (화합물 예 57)를 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): 7.84 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 7.43 (b, 1H), 7.12-7.23 (m, 7H), 3.45 (m, 4H), 3.04 (t, 2H, J = 12 ㎐), 2.11 (m, 3H), 1.56 (m, 2H). LC/MS: m/z = 421 (M+1).
실시예 31
4-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시 페닐) 피콜린아미드 (화합물 예 48)
Figure pct00227
의 합성
4-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피콜린아미드 (화합물 예 48)을 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.05 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.01-7.16 (m, 7H), 3.39 (t, 2H, J = 6.4 ㎐), 3.04-3.14 (m, 8H), 2.82 (m, 2H). LC/MS: m/z = 485 (M+1).
실시예 32
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 54)
Figure pct00228
의 합성
4-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피콜린아미드 (화합물 예 54)를 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.89 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.4 ㎐), 7.61 (t, 1H, J = 2 ㎐), 7.51 (t, 1H, J = 2 ㎐), 7.22 (d, 1H, J = 2 ㎐), 6.96-7.10 (m, 7H), 4.32 (t, 2H, J = 7.6㎐), 3.39 (t, 2H, J = 7.2 ㎐), 2.22 (m, 2H). LC/MS: m/z = 432 (M+1).
실시예 33
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노) 피콜린아미드 (화합물 예 58)
Figure pct00229
의 합성
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노) 피콜린아미드 (화합물 예 58)를 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.32 (d, 1H, J = 2 ㎐), 8.17 (d, 1H, J = 2 ㎐),8.14 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 7.06-7.20 (m, 6H), 4.06 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.23 (t, 2H, J = 6㎐). LC/MS: m/z = 436 (M+1).
실시예 34
4-(((1-2(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 52)
의 합성
[반응식 42]
Figure pct00230
반응식 42에 따라, CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 예 57 (174 ㎎ HCl 염, 0.4 mmol) 및 DIEA (0.173 ㎖ 1.2 mmol)의 용액에, 화합물 67 (54 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-50% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하고, C18 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제하여, 4-(((1-2(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 52) (40 ㎎, 0.08 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): 7.93 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 7.14 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 6.90-7.05 (m, 7H), 3.06 (d, 2H, J = 6.8 ㎐), 2.89 (s, 2H), 2.83 (d, 2H, J = 11 ㎐), 2.06 (t, 2H, J = 11 ㎐), 1.72 (d, 2H, J = 12 ㎐), 1.56 (m, 1H), 1.33 (m, 2H). LC/MS: m/z = 478 (M+1).
실시예 35
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피콜린아미드 (화합물 예 74)
Figure pct00231
의 합성
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 피콜린아미드 (화합물 예 74)를 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, 2H, J = 4.4 ㎐), 8.07 (bd, 1H, NH), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (b, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04-7.11 (m, 6H), 6.59 (t, 1H, J = 4.4 ㎐), 5.57 (b, 1H, NH), 4.03 (m, 4H), 3.63 (m, 4H). LC/MS: m/z = 471 (M+1).
실시예 36
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리미딘-2-일메틸)아미노)피콜린아미드
(화합물 예 49)
Figure pct00232
의 합성
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리미딘-2-일메틸)아미노)피콜린아미드 (화합물 예 49)를 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.82 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 7H), 4.91 (s, 2H). LC/MS: m/z = 416 (M+1).
실시예 37
4-(2-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복사미드 (화합물 예 82)
및
4-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복사미드 (화합물 예 73)
의 합성
[반응식 43]
Figure pct00233
반응식 43에 따라, 1,4-디옥산 (5 ㎖) 중의 4N HCl 중의 화합물 66 (266 ㎎, 0.56 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 고체를 EtOAc/헥산으로 세척하였다. 화합물 68 을 백색 고체 (염산염)으로서 수득하였다 (246 ㎎, 0.5 mmol).
CH2Cl2 중의 화합물 68 (95 ㎎, 0.21 mmol) 및 Et3N (0.151 ㎖, 1.05 mmol)의 용액에, 화합물 69 (18 ㎎, 0.21 mmol)를 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 워크업 없이 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4-(2-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복사미드 (화합물 예 82)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): 7.83 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 6.91-7.02 (m, 8H), 4.14 (b, 1H, NH), 3.94 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 1.12 (d, 6H, J = 6.4 ㎐). LC/MS: m/z = 460 (M+1).
EtOH (2 ㎖) 및 H2O (2 ㎖) 중의 화합물 예 82의 용액에, 백금 촉매를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃ 유욕에서 10 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (4 X 20 ㎖)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고,농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, MeOH/CH2Cl2,0-20% with 1% NH3)에 의해 정제하여, 4-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복사미드 (화합물 예 73)를 수득하였다 (29 ㎎, 0.06 mmol). 1H NMR (CD3OD): 8.01 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94-7.07 (m, 6H), 6.14 (d, 0.66H, J = 8 ㎐, NH), 3.83 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 1.10 (d, 6H, J = 7.6㎐). LC/MS: m/z = 478 (M+1).
실시예 38
4-(4-카바모일피페리딘-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드
(화합물 예 56)
의 합성
[반응식 44]
Figure pct00234
반응식 44에 따라, EtOH (2.5 ㎖) 및 H2O (1 ㎖) 중의, 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조된 화합물 70 (89 ㎎, 0.2 mmol),및 백금 촉매의 용액을 100℃ (Biotage, Initiator 2.5 Microwave)에서 15 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (4 X 20 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 71 (69 ㎎, 0.14 mmol)을 수득하였다. 화합물 71 (47 ㎎, 0.1 mmol)을 실온에서 24 시간 동안 메탄올 중의 7N NH3로 처리하였다. 농축 후에, 수득된 고체를 메탄올에서 재결정화하여, 4-(4-카바모일피페리딘-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피콜린아미드 (화합물 예 56)를 수득하였다 (11 ㎎, 0.025 mmol). 1H NMR (CD3OD): 8.08 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 7.94 (s, 0.6H, NH), 7.53 (d, 1H, J = 2.8 ㎐), 7.35 (d, 1H, J = 2.8 ㎐), 7.02-7.15 (m, 6H), 4.17 (d, 2H, J = 13 ㎐), 3.04 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 2H). LC/MS: m/z = 435 (M+1).
실시예 39
1-(2-카바모일-6-(4-(4-페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산
(화합물 예 59)
의 합성
[반응식 45]
Figure pct00235
반응식 45에 따라, 2 N NaOH 수성 (2 ㎖, 4 mmol) 및 MeOH (1 ㎖) 중의, 화합물 71 (22 ㎎, 0.047 mmol)의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하 제거하였다. 잔사를 HCl 수용액에 의해 pH 3으로 조절한 후, EtOAc (2 X 5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 1-(2-카바모일-6-(4-(4-페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (화합물 예 59) (15 ㎎, 0.034 mmol)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.30 (m, 2H), 8.18 (m, 1H, NH), 7.67 (m, 1H, NH), 7.49 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). LC/MS: m/z = 436 (M+1).
실시예 40
4-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드 (화합물 예 76)
의 합성
[반응식 46]
Figure pct00236
반응식 46에 따라, DME (10 ㎖) 및 DMSO (1 ㎖) 중의, 화합물 예 55 (404 ㎎, 0.87 mmol, 2HCl 염), 72 (137 ㎎, 1 mmol), 및 Et3N (0.63 ㎖, 4.3 mmol)의 용액을 70℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 워크업 없이 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-50% MeOH, CH2Cl2)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드 (화합물 예 76)를 수득하였다 (130 ㎎, 0.30 mmol). 1H NMR (CD3OD): 8.56 (b, 1H, NH), 8.05 (b, 3H, NH를 함유함), 7.61 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.49 (m, 4H). LC/MS: m/z = 436 (M+1).
실시예 41
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 피콜린아미드 (화합물 예 77)
Figure pct00237
의 합성
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)피콜린아미드 (화합물 예 77)를 반응식 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): 7.8 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 7.4 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 7.2 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 6.98-7.1 (m, 6H), 3.7 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 1.8 (m, 2H). LC/MS: m/z = 475 (M+1).
실시예 42
4-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 75)
Figure pct00238
의 합성
4-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피콜린아미드 (화합물 예 75)를 반응식 42의 화합물 예 52와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.09 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 7.54 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 7.36 (d, 1H, J = 2.4 ㎐), 7.02-7.16 (m, 6H), 3.57 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.71 (m, 4H). LC/MS: m/z = 450 (M+1).
실시예 43
2-(4-(2-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드 (화합물 예 109)
Figure pct00239
의 합성
2-(4-(2-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페라진-1-일) 아세트아미드 (화합물 예 109)를 반응식 42의 화합물 예 52와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 7.79 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 6.90-7.06 (m, 7H), 6.69 (d, 1H, J = 2 ㎐), 3.43 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.58 (m, 4H). LC/MS: m/z = 441 (M+1).
실시예 44
(R)-1-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-피페라진-1-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 21)
의 합성
[반응식 47]
Figure pct00240
반응식 47에 따라, THF (10 ㎖) 및 DMF (3 ㎖) 중의, 화합물 73 (1.2 g, 6.25 mmol, Aldrich), 화합물 74 (1.2 g, 6.25 mmol, Aldrich), Et3N (0.9 ㎖, 6.25 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 75 (615 ㎎, 1.8 mmol)를 수득하였다. TBAF (5 ㎖, 5 mmol) 중의, 화합물 75 (357 ㎎, 1.1 mmol), 화합물 2a (337 ㎎, 1.1 mmol), PdCl2(dppf)2 (70 ㎎, 0.08 mmol, Aldrich)의 현탁액을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 워크업 없이 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 76 (293 ㎎, 0.6 mmol)을 수득하였다.
TBAF (2 ㎖, 2 mmol) 중의, 화합물 76 (293 ㎎, 0.6 mmol), 화합물 9 (92 ㎎, 0.6 mmol), 및 PdCl2(dppf)2 (39 ㎎, 0.05 mmol)의 현탁액을 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 워크업 없이 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 77 및 76의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 추가적인 정제 없이 이용하였다. 0℃에서, t-부탄올(1 ㎖) 및 H2O (1 ㎖) 중의, 화합물 77의 우유 같은 현탁액에, ADMix-α(816 ㎎)를 한번에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 X 5 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 20-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 78 (44 ㎎, 0.087 mmol)을 수득하였다.
화합물 78을 1,4-디옥산 (0.5 ㎖) 및 EtOAc (1 ㎖) 중의 4 N HCl로 12 시간 동안 처리하였다. 농축 후에, 잔사를 C18 역상 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 (R)-1-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-피페라진-1-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 21)을 수득하였다 (28　㎎, 0.068 mmol). 1H NMR (CD3OD): 7.76 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 7.27 (d, 1H, J = 2.8 ㎐), 7.22 (d, 1H, J = 2.8 ㎐), 7.05-7.18 (m, 6H), 4.88 (t, 1H, J = 5.2 ㎐), 4.00 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.39 (m, 4H). LC/MS: m/z = 410 (M+1).
실시예 45
(R)-1-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((2-모르폴리노에틸)아미노)피리딘-2-일) 에탄-1,2-디올 (화합물 예 111)
Figure pct00241
의 합성
(R)-1-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((2-모르폴리노에틸)아미노)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (화합물 예 111)을 반응식 47의 화합물 예 21과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.39 (b, 1H, NH), 7.82 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.33 (m, 3H), 3.0-3.3 (b, 3H). LC/MS: m/z = 454 (M+1).
실시예 46
(R)-4-(2-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복사미드 (화합물 예 7)
의 합성
[반응식 48]
Figure pct00242
반응식 48에 따라, 1,4-디옥산 (2 ㎖, 8 mol) 중의 4N HCl 및 EtOAc (5 ㎖) 중의, 화합물 76 (220 ㎎, 0.46 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc로 헹구고, 용매를 제거하여, HCL 염으로서 화합물 79를 수득하였다 (217 ㎎, 0.46 mmol).
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의, 화합물 79 (150 ㎎, 0.33 mol) 및 Et3N (0.142 ㎖, 0.99 mmol)의 용액에, 화합물 69 (0.031 ㎖, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 워크업 없이 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 80을 수득하였다.
화합물 80 을, 반응식 47의 화합물 예 21에 사용된 경로와 유사하게 (R)-4-(2-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복사미드 (화합물 예 7)로 변환하였다 . 1H NMR (CD3OD): 7.80 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 6.85-7.06 (m, 8H), 4.63 (dd, 1H, J1 = 4, J2 = 6.4 ㎐), 3.79 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H, J1 = 6.8, J2 = 11 ㎐), 3.47 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 1.06 (d, 6H, J = 6.4 ㎐). LC/MS: m/z = 495 (M+1).
실시예 47
2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)카바모일)이소니코틴산 (화합물 예 85);
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-N2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피리딘-2,4-디카르복사미드 (화합물 예 81); 및
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일) 피콜린아미드 (화합물 예 86)
의 합성
[반응식 49]
Figure pct00243
반응식 49에 따라, 1.0 M TBAF THF 용액 (10 ㎖) 중의, 화합물 31 (1.1 g, 5.9 mmol, Aldrich), 4-(4'-플루오로페녹시)페닐 피나콜 보로네이트 (1.85 g, 5.9 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (385 ㎎, 0.47 mmol, Aldrich)의 용액을 75℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 32를 수득하였다 (1.0 g, 3.2 mmol).
피리딘 (100 ㎖) 중의 화합물 32 (1 g, 3.2 mmol) 및 SeO2 (32 mmol, Aldrich)의 혼합물을 100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 피리딘을 진공 하 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 50% EtOAc/헥산, then 30% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 화합물 33 (165 ㎎, 0.44 mmol)을 수득하였고, 화합물 32를 회수하였다. CH2Cl2 (5 ㎖) 중의, 화합물 33 (165 ㎎, 0.45 mmol), 2-(피페리딘-1-일)-에탄아민 (73 ㎖, 0.5 mmol), HOBt (60 ㎎, 0.45 mmol, Aldrich), 1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (86 ㎎, 0.45 mmol, Aldrich), 및 DIEA (166 ㎖, 0.9 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 워크업 없이 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 0-30% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 화합물 34를 수득하였다 (100 ㎎, 0.21 mmol).
MeOH (2 ㎖) 중의 화합물 34 (60 ㎎, 0.125 mmol)의 용액에, 2N NaOH 수용액(0.5 ㎖)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하 제거한 후, H2O (1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하고, 수용액을 제거하였다. 고체를 용매 (30% EtOAc/헥산)로 세척하고, 진공 하 건조하여, 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)카바모일)이소니코틴산 (화합물 예 85) (34 ㎎, 0.07 mmol)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.46 (d, 2H, J = 15 ㎐), 8.26 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 7.2-7.0 (m, 6H), 3.63 (t, 2H, J = 6.8 ㎐), 2.67 (t, 2H, J = 6.8 ㎐), 2.57 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). LC/MS: m/z = 464 (M+1).
메탄올 (2 ㎖) 중 7N NH3 중의 화합물 34 (40 ㎎, 0.084 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 농축 건고 후에, 잔사를 용매 (30% EtOAc/헥산)로 세척한 후, 진공 하 건조하여, 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-N2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피리딘-2,4-디카르복사미드 (화합물 예 81) (16 ㎎, 0.035 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, ):8.46 (dd, 2H, J1 = 7.6, J2 = 1.6 ㎐), 8.30 (d, 2H, J = 8 ㎐), 7.0-7.2 (m, 6H), 3.90 (t, 2H, J = 6.4 ㎐), 3.75 (bd, 2H, J = 12 ㎐), 3.41 (t, 2H, J = 6 ㎐), 3.02 (bt, 2H, J = 13 ㎐), 2.0 (bd, 2H, J = 16 ㎐), 1.82 (m, 3H), 1.57 (m, 1H). LC/MS: m/z = 463 (M+1).
CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 화합물 36 (39 ㎎, 0.084 mmol), Et3N (36 ㎖, 0.24 mmol)의 용액에 0℃에서 TFAA (0.16 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 38을 수득하였다 (27 ㎎, 0.061 mmol).
DMF (1.5 ㎖) 및 H2O (1 ㎖) 중의, 화합물 38 (64 ㎎, 0.14 mmol), NaN3 (14 ㎎, 0.22 mmol), ZnBr2 (50 ㎎, 0.22 mmol)의 현탁액을 120℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 (Biotage Initiator)에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하 농축 건고하고. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 15-50% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)피콜린아미드 (화합물 예 86) (40 ㎎, 0.082 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.66 (dd, 2H, J1 = 14, J2 = 2 ㎐), 8.56 (bs, 0.5H, interchangeable NH), 8.29 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 7.0-7.2 (m, 6H), 3.80 (t, 2H, J = 6.4 ㎐), 3.15 (b, 6H), 1.83 (m, 4H), 1.65 (b, 2H). LC/MS: m/z = 488 (M+1).
실시예 48
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(하이드록시메틸)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸) 피콜린아미드 (화합물 예 79)
의 합성
[반응식 50]
Figure pct00244
반응식 50에 따라, LCMS가 출발물질이 남아 있지 않음을 나타낼 때까지, MeOH (5 ㎖) 중의 화합물 33 (313 ㎎, 0.85 mmol)의 용액에, 고체로서 NaBH4를 몇 번의 배취로 첨가하였다. 반응을 묽은 염산 수용액으로 pH 6까지 0℃에서 켄치하였다. 메탄올을 진공 하 제거하고, 잔사를 H2O (20 ㎖)로 희석하였다. 수층을 EtOAc (3 X 50 ㎖)로 추출하하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건고하여, 화합물 37을 수득하였다 (238 ㎎, 0.7 mmol).
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 37 (77 ㎎, 0.23 mmol), 2-(피페리딘-1-일)-에탄아민 (37 ㎖, 0.25 mmol), HOBt (30 ㎎, 0.23 mmol, Aldrich), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (43 ㎎, 0.23 mmol, Aldrich), 및 DIEA (166 ㎖, 0.9 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 워크업 없이 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 0-15% MeOH/CH2Cl2), 이어서 C18 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(하이드록시메틸)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피콜린아미드 (화합물 예 79)을 수득하였다 (30 ㎎, 0.067 mmol). 1H NMR (CD3OD): 8.12 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 8.95 (d, 2H, J = 6㎐), 6.96-7.0 (m, 6H), 4.69 (s, 2H), 3.77 (t, 2H, J = 6㎐), 3.63 (bd, 2H, J = 12 ㎐), 3.29 (t, 2H, J = 6㎐), 2.91 (bt, 2H, J = 12 ㎐), 1.88 (bd, 2H, J = 14 ㎐), 1.71 (m, 1H). LC/MS: m/z = 450 (M+1).
실시예 49
2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)이소니코틴아미드 (화합물 예 107)
Figure pct00245
의 합성
2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸) 이소니코틴아미드 (화합물 예 107)를 화합물 예 79의 합성 중에 분리하였다. 1H NMR (CD3OD): 7.96 (m, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 7.55 (m, 1H), 7.2-7.0 (m, 6H), 3.71 (t, 2H, J = 6.4 ㎐), 3.61 (bd, 2J, J = 13 ㎐), 3.27 (t, 2H, J = 6㎐), 2.90 (bt, 2H, J = 14 ㎐), 2.60 (s, 3H), 1.88 (bd, 2H, J = 14 ㎐), 1.71 (m, 3H), 1.46 (m, 1H). LC/MS: m/z = 434 (M+1).
실시예 50
2-(5-(2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸피리딘-4-일)-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드 (화합물 예 108)
의 합성
[반응식 51]
Figure pct00246
반응식 51에 따라, MeOH (2 ㎖) 중의, 화합물 32 (345 ㎎, 1 mmol) 및 7N NH3의 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 그램 실리카겔, 0-20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 화합물 40을 수득하였다 (330 ㎎, 1　mmol).
CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 화합물 40 (330 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (0.288 ㎖, 2 mmol) 및 TFAA (0.168 ㎖, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 그램 실리카겔, 0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 41을 수득하였다(168 ㎎, 0.55 mmol).
DMF (2 ㎖) 및 H2O (1 ㎖) 중의 화합물 41의 용액에 NaN3 (40 ㎎, 0.61 mmol) 및 ZnBr2 (137 ㎎, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 12h℃ 마이크로웨이브 오븐 (Biotage, Initiator)에서 10 분 동안 가열하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 그램 실리카겔, 0-15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 화합물 42를 수득하였다 (110 ㎎, 0.34 mmol).
THF (0.5 ㎖) 중의 화합물 42 (110 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에, 실온에서 TMS2NNa (0.51 ㎖, 0.51 mmol), 및 이어서 화합물 44 (0.033 ㎖, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실온에서 메탄올 (2 ㎖) 중의 7 N NH3에 용해하고, 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 그램 실리카겔, 0-50% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 2-(5-(2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸피리딘-4-일)-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드 (화합물 예 108)을 수득하였다 (9 ㎎, 0.022 mmol). 1H NMR (CD3OD): 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 7.79 (s, 1H), 6.96-7.0 (m, 6H), 5.47 (s, 2H), 2.59 (s, 3H). LC/MS: m/z = 405 (M+1).
실시예 51
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피페라진-1-일메틸)피콜린아미드
(화합물 예 51)
의 합성
[반응식 52]
Figure pct00247
반응식 52에 따라, CH2Cl2 중의 화합물 82 (13.7 g, 0.1 mol)의 용액에, 실온에서 H2O2 (20 ㎖, 50% v/v, Aldrich), 및 메틸트리옥소렌늄 (MTO, 250 ㎎, 1 mmol, Aldrich)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. MnO2 (25 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안, 또는 혼합물로부터 더 이상 가스 방출 (O2)이 없을 때까지, 실온에 두었다. 혼합물의 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건고하였다. 잔사를 30% EtOAc/헥산으로 세척하고, 고체를 진공 하 건조하여, 화합물 83을 수득하였다 (12.7 g, 84　mmol).
톨루엔 (6 ㎖) 중의, 화합물 83 (576 ㎎, 3.76 mmol), 화합물 14 (500 ㎎, 1.9 mmol), Pd(OAc)2 (43 ㎎, 0.19 mmol, Aldrich), P(tBu)3HBF4 (165 ㎎, 0.57 mmol, Aldrich) 및 K2CO3 (524 ㎎, 3.8 mmol)의 현탁액을 24 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 워크업 없이 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카, EtOAc)로 정제하여, 화합물 84를 수득하였다 (265 ㎎, 0.78　mmol).
CH2Cl2 (2 ㎖) 중의, 화합물 84 (265 ㎎, 0.78 mmol)의 용액에, TMSCN (196 ㎎, 1.98 mmol, Aldrich) 및 ClCONMe2 (181 ㎖, 1.98 mmol, Aldrich)을 실온에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 아세톤 (1 ㎖), 및 이어서 메탄올 (0.5 ㎖)을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 농축 건고하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (40 g, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 85 (120 ㎎, 0.34　mmol) 및 84 (100 ㎎, 0.29 mmol)를 수득하였다.
0℃에서, LCMS가 화합물 86으로의 완전한 변환을 나타낼 때까지, 메탄올 (5 ㎖) 중의 화합물 85 (120 ㎎, 0.34 mmol)의 현탁액에, 고체 NaBH4 를 몇몇 배취로 첨가하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 86 (114 ㎎, 0.34　mmol)을 수득하였다.
CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 화합물 86 (114 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에, Et3N (77 ㎖, 0.53 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (75 ㎎, 0.4 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카겔, 10-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 87 (114 ㎎, 0.24　mmol)을 수득하였다.
CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 화합물 87 (93 ㎎, 0.196 mmol)의 용액에, Et3N (69 ㎖, 0.48 mmol) 및 t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 첨가하였다. 수득된 혼합물을실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카겔, 20-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 88 (90　㎎, 0.18 mmol)을 수득하였다.
EtOH (1.5 ㎖) 및 H2O (1.5 ㎖) 중의 화합물 88 (90 ㎎, 0.18 mmol) 및 백금 촉매의 현탁액을 100℃ 마이크로웨이브 오븐에서 15 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (4 X 10 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건고하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 89를 수득하였다.
화합물 89를 1,4-디옥산 (1 ㎖) 및 EtOAc (2 ㎖) 중의 4N HCl로 실온에서 12 시간 동안 처리하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 Et2O로 세척하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하 건조하여, 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피페라진-1-일메틸)피콜린아미드 (화합물 예 51)를 수득하였다 (68 ㎎, 0.14 mmol, 2 HCl 염). 1H NMR (CD3OD): 8.26 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.09-7.20 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 3.48 (t, 4H, J = 4.8 ㎐), 3.22 (m, 4H). LC/MS: m/z = 407 (M+1).
실시예 52
2-(4-((2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일) 아세트산 (화합물 예 104)
[반응식 53]
Figure pct00248
반응식 53에 따라, THF (2 ㎖) 중의 화합물 예 51 (68 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에, (TMS)2NNa (1 ㎖, 1.0 M, 1 mmol, Aldrich) 및 화합물 91 (54 ㎎, 0.28 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 20-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 92를 수득하였다.
화합물 92를 1,4-디옥산 (1 ㎖) 및 EtOAc (2 ㎖) 중의 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 고체를 Et2O로 세척한 후, 진공 하 건조하여, HCl 염으로서 2-(4-((2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일) 아세트산 (화합물 예 104)을 수득하였다 (7.4 ㎎, 0.014 mmol). 1H NMR (CD3OD): 8.11 (d, 2H, J = 8.9 ㎐), 8.00 (s, 2H), 6.96-7.10 (m, 6H), 3.93 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.92 (m, 4H). LC/MS: m/z = 465 (M+1).
실시예 53
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸) 피콜리노니트릴 (화합물 예 106)
Figure pct00249
의 합성
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노) 메틸)피콜리노니트릴 (화합물 예 106)을, t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 대신에 아민으로서 1-(2-아미노에틸)이미다졸린-2-온을 사용하여 반응식 52의 화합물 예 51과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 9.2 ㎐), 7.84 (d, 1H, J = 1.6㎐), 7.07-7.20 (m, 6H), 4.43 (s, 2H), 3.25-3.58 (m, 8H). LC/MS: m/z = 432 (M+1).
실시예 54
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸) 피콜린아미드 (화합물 예 60)
Figure pct00250
의 합성
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노) 메틸)피콜린아미드 (화합물 예 60)를, t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 대신에 아민으로서 1-(2-아미노에틸)이미다졸린-2-온을 사용하여 반응식 52의 화합물 예 51과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.19 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 8.04 (dd, 2H, J1 = 11, J2 = 1.6㎐), 7.05-7.20 (m, 6H), 3.9 6 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.4 ㎐). LC/MS: m/z = 450 (M+1).
실시예 55
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(메틸설폰아미도메틸)피콜린아미드
(화합물 예 50)
의 합성
[반응식 54]
Figure pct00251
CH2Cl2 (2 ㎖) 중의, 반응식 52의 화합물 예 88과 유사하게 합성된 화합물 96 (43 ㎎, 0.092 mmol),및 DIEA (55㎖, 0.3 mmol)의 용액에, MeSO2Cl (11.5 ㎖, 0.15 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 0-20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 화합물 97을 수득하였다.
화합물 97을 트리플루오로아세트산 (TFA, 2 ㎖, Aldrich)으로 실온에서 12 시간 동안 처리하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 5-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 화합물 98을 수득하였다.
화합물 98을 전술한 방법론을 이용하여 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(메틸설폰아미도메틸)피콜린아미드 (화합물 예 50)으로 변환하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.20 (d, 2H, J = 8.8 ㎐), 8.07 (s, 2H), 7.06-7.19 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 3.01 (s, 3H). LC/MS: m/z = 416 (M+1).
실시예 56
보로네이트: 화합물 5a-5f의 합성
[반응식 55]
Figure pct00252
화합물 2a: DMF (300㎖) 중의 4-플루오로페놀 (30g, 0.27 mol, Aldrich), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (38g, 0.27 mol, Aldrich) 및 K2CO3 (37.8 g, 0.27 mol)의 혼합물을 95℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 (150㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압 하 농축하여, 유성 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% EtOAc)에 의해 정제하여, 갈색 결정으로서 화합물 2a (44 g, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (400M㎐, CDCl3): 8.2 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 7.04-7.17 (m, 4H), 6.99 (d, J = 9.4, 2H).
화합물 3a: 화합물 2a (10 g, 42.9 mmol)를 메탄올 (250㎖) 중의 10% 에틸 아세테이트에 용해하고, 10% 탄소상의 팔라듐 (2.0g)을 첨가하였다. 혼합물을 진공에 의해 탈가스하고, 아르곤을 충진하였다 (진공/아르곤). 탈가스 후에, 혼합물을 수소 벌룬으로 처리하고, 실온에서 5.0 시간 동안 교반하였으며, 이 시간 동안 벌룬은 수소로 다시 충진되어, 수소의 정압이 반응 시간 전체에 걸쳐 유지되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 수소 벌룬을 제거하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈가스하고, 아르곤을 충진하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 농축하여, 붉은 빛을 띠는 갈색 고체로서 화합물 3a (8.5 g, 97%)를 수득하였다.
화합물 4a: 아세토니트릴 (500㎖) 중의 p-TsOH·H2O (56.0 g, 300 mmol)의 용액에, 화합물 3a 를 첨가하고, 0-5℃로 냉각하였다. 현탁액을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, H2O (150㎖) 중의 NaNO2 (13.8g, 200mmol), KI (41.5g, 250mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 중에, N2가 방출되었다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, pH를 9~10으로 조절하고, 2M Na2S2O3 (6.0 ㎖)을 첨가하였다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 하 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 흐린 갈색 결정으로서 화합물 4a (19.3 g, 67%)를 수득하였다. LC/MS: m/z= 315 [M+H].
화합물 5a: 디옥산 (320 ㎖) 중의 화합물 4a (10g, 31.8 mmol)의 현탁액에, Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 (0.82g, 1.0mmol, Aldrich)를 첨가하고, 진공/아르곤을 반복함으로써 탈가스하였다. 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 비스(피나콜라토)디보론 (8.9 g, 35.0mmol, NetChem, Inc.,) 및 칼륨 아세테이트 (0.97　g, 95.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하, 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되었을 때, 혼합물 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 흐린 갈색 고체로서 화합물 5a (9.0 g, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (400M㎐, CDCl3): 7.67 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 1.33 (s, 12H). LC/MS: m/z= 315 [M+H].
화합물 5b: 화합물 5b 를 5a에 대하여 기재된 것과 동일한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400M㎐, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.83 (d, 2H, J=8.8㎐), 7.21-7.15(m, 3H), 1.38(s, 12H).
화합물 5c: 화합물 5c를 5a에 대하여 기재된 것과 동일한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400M㎐, CD3OD): 7.69 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 1.25 (s, 12H). LC/MS: m/z= 365 [M+H].
[반응식 56]
Figure pct00253
화합물 5d: DMF (14 ㎖) 중의 화합물 6 (2.1 g, 10.9 mmol), 화합물 7 (2.4g, 10.9 mmol) 및 Cs2CO3 (3.5 g, 10.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 실리카겔의 플러그를 통하여 여과하고, 플러그를 EtOAc (50 ㎖)로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 5d (2.3 g, 6.9 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (400M㎐, CD3OD): 7.81 (d, 2H, J=8.8㎐), 7.63 (d, 1H, J=8.8㎐), 7.26 (d, 1H, J=2.4㎐), 7.17 (dd, 1H, J1=2.4, J2=8.8㎐), 6.98 (d, 2H, J=8.8㎐), 1.28 (s, 12H).
[반응식 57]
화합물 5e: DMF 중의 화합물 9 (53 g, 0.28 mol, Aldrich), 화합물 8 (64 g, 0.29 mol, Aldrich) 및 탄산나트륨 (45 g, 0.42 mol)의 현탁액을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H2O (600 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2 X 300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건고하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, DCM로 세척하여, 결정성 화합물 10a (~75 g)의 제1 배취를 수득하였다. 1,4-디옥산 (75 ㎖, Aldrich) 중의 화합물 10a (20 g, 0.051 mol), 비스 피나콜 보로네이트 (13 g, 0.051 mol, NetChem), KOAc (10 g, 0.10 mol, Aldrich) 및 PdCl2(dppf)2CH2Cl2 (2.1 g, 2.57 mmol, Aldrich)의 현탁액을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물 물 (500 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2 x 300 m)로 추출하였다. 유기층을 브라인 (250 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래프 (실리카겔, 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 화합물 5e (11.45 g, 0.029 mol)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): 7.93-7.87 (m, 2 H), 7.78-7.73 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 2 H), 7.17-7.12 (m, 1H),1.36 (s, 12H). LC/MS: m/z= 389, [M+H].
[반응식 58]
Figure pct00255
화합물 5f: 화합물 5f를 9 대신에 9'을 이용함으로써 5e에 대하여 기재된 것과 동일한 방법으로 합성하였다. 1H NMR (400M㎐, CDCl3): 7.97 (d, 1H, J=2.0 ㎐), 7.88 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 7.68 (dd, 1H, J1=2, J2=8.8㎐), 7.08 (d, 2H, J=8.8㎐), 6.91 (d, 1H, J=8.8㎐), 1.36 (s, 12H). LC/MS: m/z= 390 [M+H].
실시예 57
4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-페녹시페닐) 피콜린아미드의 일반적 합성 방법
[반응식 59]
Figure pct00256
일반적 방법 1:
압력병에, 4,7-디클로로피콜린산 6 (1.3 g, 6.76 mmol, Astatech), 화합물 5c (2.46 g, 6.76 mmol), PdCl2(PPh3)2 (379 ㎎, 0.5 mmol, Aldrich), Cs2CO3 (4.4 gram, 13.5 mmol, Aldrich), DME (16 ㎖), EtOH (8 ㎖), 및 H2O (16 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 정치한 후, 60℃ 유욕에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 브라인 (150 ㎖)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 4 N HCl 수용액으로 pH 1로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc (250 ㎖)로 추출하였다. T분리된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건고하였다. 잔사를 MeOH에 용해하고, 1,4-디옥산 (1 ㎖) 중의 4 N HCl를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (40　g 실리카겔, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 황색 액체로서 화합물 8c (1.8 g, 4.4 mmol)를 수득하였다.
압력병에, 화합물 8c (1.8g, 4.6 mmol), 화합물 9 (1.4 ㎖, 8.36 mmol, Aldrich), PdCl2(dppf)2 (300 ㎎, 0.37 mmol, Aldrich) 및 TBAF (14 ㎖, 14 mmol, Aldrich)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 정치하고, 80℃ 유욕에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-30% EtOAc/ 헥산, Combiflash®)에 의해 정제하여, 황색 액체로서 화합물 10c (680 ㎎)를 수득하였다.
i-PrOH (5 ㎖) 및 H2O (5 ㎖) 중의 화합물 10c (680 ㎎, 1.7 mmol)의 우유 같은 현탁액에, 실온에서 AD Mix-α (2.09 g, Aldrich)를 한번에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 X 20 ㎖)로 추출하고, 유기물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 11c (526 ㎎, 1.2 mmol)를 수득하였다.
화합물 11c (526 ㎎, 1.2 mmol)를 메탄올 (5 ㎖, 35 mmol, Aldrich) 중의 7 N NH3에 용해하고, 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건고하고, 잔사를 헥산 중의 EtOAc로 트리터레이트(triturate)하고, 초음파 처리하여, 침전을 발생시켰다. 투명한 용액을 제거한 후에, 화합물 12c를 고체로서 수득하였다 (300 ㎎, 0.7 mmol).
[반응식 60]
Figure pct00257
일반적 방법 2:
압력병에 화합물 18 (420 ㎎, 1.29 mmol), 화합물 9 (299 ㎎, 1.94 mmol), PdCl2(dppf)2 (85 ㎎, 0.1 mmol) 및 TBAF (3.89 ㎖, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 정치하고, 80℃ 유욕에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 실리카겔 컬럼에 붓고, 크로마토그래프 (40 g 실리카겔, 10-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물 21을 고체로서 얻었다. t-BuOH( 5㎖) 및 H2O( 5 ㎖) 중의 화합물 21의 현탁액에, 0℃에서, AD Mix-α (1.69 g, Aldrich)를 한번에 첨가하였다. 첨가 후에, 얼음욕을 제거하고, 수득된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (5 X 20 ㎖)로 추출하거. 유기물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건고하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 22 (350 ㎎, 1 mmol)를 수득하였다. EtOH (2 ㎖) 및 H2O (2 ㎖) 중의 화합물 22 (350 ㎎, 1 mmol)의 우유 같은 현탁액에, Pt 촉매 (Strem)를 첨가한 후, 혼합물을 100℃ 유욕에서 10 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 수득된 혼합물을 EtOAc (3 X 20 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 50-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 12a를 수득하였다.
실시예 58
(S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜리노니트릴
(화합물 예 112)
Figure pct00258
의 합성
(S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜리노니트릴을 실시예 57의 일반적 방법 2에 따라 합성하였다. 1H NMR(CD3OD): 8.02(s, 1H), 7.98(d, 2H, J=9.2㎐), 7.68(s, 1H), 6.96-7.0(m, 6H), 4.71(t, 1H, J=5.2㎐), 3.62(m, 2H); LC/MS: m/z= 351(M+1).
실시예 59
(S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드
(화합물 예 41)
Figure pct00259
의 합성
(S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.20 (d, 2H, J=8.8㎐), 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.07-7.19 (m, 6H), 5.51 (0.6H, OH, partially exchanged 수소 bond), 4.86 (t, 1H, J=6㎐), 3.73 (m, 2H); LC/MS: m/z= 369(M+1).
실시예 60
(R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜리노니트릴 (화합물 예 138)
Figure pct00260
의 합성
(R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜리노니트릴을 실시예 57의 일반적 방법 2에 따라 합성하였다. 1H NMR (CDCl3): 8.09 (d, 2H, J=9.2㎐), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s,1H), 4.95 (dd, 1H, J1=3.2,J2=7.2 ㎐), 3.94 (dd, 1H, J1=4, J2=11 ㎐), 3.71 (dd, 1H, J1=7.6, J2=11 ㎐); LC/MS: m/z= 351(M+1).
실시예 61
(R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 40)
Figure pct00261
의 합성
(R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 2에 따라 합성하였다. 1H NMR(DMS-d6): 8.29(d, 2H, J=8.8㎐), 8.28(bs, 1H, NH), 8.03(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.67(bs, 1H, NH), 7.28(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.08 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 5.61(d, 1H, OH, J=4.8 ㎐), 4.85(t, 1H, OH, J=5.6 ㎐), 4.70(m, 1H), 3.56(m, 2H); LC/MS: m/z= 369(M+1).
실시예 62
(S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시) 페닐)피콜린아미드 (화합물 예 139)
Figure pct00262
의 합성
(S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐) 피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, 2H, J=9.2 ㎐), 8.03 (m, 3H), 7.21 (d, 2H, J=9.2 ㎐), 7.12 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.65(m, 2H); LC/MS: m/z= 420(M+1).
실시예 63
(R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시) 페닐)피콜린아미드 (화합물 예 132)
Figure pct00263
의 합성
(R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐) 피콜린아미드 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.48 (bs, 1H), 8.28 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 8.17 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 7.23 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.77(m, 2H); LC/MS: m/z= 420(M+1).
실시예 64
(S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-트리플루오로메틸)페녹시)페닐) 피콜린아미드 (화합물 예 30)
Figure pct00264
의 합성
(S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-트리플루오로메틸)페녹시)페닐) 피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, 2H, J=9.2 ㎐), 8.00 (s, 2H), 7.58 (d, 2H, J=8.4㎐), 7.10 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 3.64(m, 2H); LC/MS: m/z= 419(M+1).
실시예 65
(R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-트리플루오로메틸)페녹시) 페닐)피콜린아미드 (화합물 예 103)
Figure pct00265
의 합성
(R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-트리플루오로메틸)페녹시)페닐) 피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H　NMR (CD3OD): 8.16 (d, 2H, J=9.2 ㎐), 8.00 (s, 2H), 7.58 (d, 2H, J=8.4㎐), 7.10 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 3.64 (m, 2H); LC/MS: m/z= 419(M+1).
실시예 66
(S)-6-(4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드 (화합물 예 31)
Figure pct00266
의 합성
(S)-6-(4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H　NMR (CD3OD): 8.23 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 8.03 (s, 2H), 7.88 (d, 1H, J=8.8㎐), 7.41 (d, 1H, J=2.4 ㎐), 7.26 (dd, 1H, J1=2.4, J2=8.4 ㎐), 7.20 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 4.76 (m, 1H), 3.64 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
실시예 67
(R)-6-(4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드 (화합물 예 127)
Figure pct00267
의 합성
(R)-6-(4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.34 (d, 2H, J=9.2 ㎐), 8.14 (s, 2H), 8.03 (d, 1H, J=8.4㎐), 7.53 (d, 1H, J=2.0 ㎐), 7.37 (dd, 1H, J1=1.2, J2=8.0 ㎐), 7.31 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.68(m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
실시예 68
(S)-6-(4-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드 (화합물 예 33)
Figure pct00268
의 합성
(S)-6-(4-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.21 (d, 2H, J=8.8㎐), 8.02 (s, 2H), 7.80 (d, 1H, J=8.8㎐), 7.53 (d, 1H, J=2.8㎐), 7.33 (dd, 1H, J1=8.8, J2=2.8㎐), 7.18 (d, 2H, J=9.2 ㎐), 4.75 (m, 1H), 3.65 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
실시예 69
(R)-6-(4-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드 (화합물 예 34)
Figure pct00269
의 합성
(R)-6-(4-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.21 (d, 2H, J=8.8㎐), 8.02 (s, 2H), 7.80 (d, 1H, J=8.8㎐), 7.53 (d, 1H, J=2.8㎐), 7.33 (dd, 1H, J1=8.8, J2=2.8㎐), 7.18 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 4.75 (m, 1H), 3.65 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
실시예 70
(S)-6-(4-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드 (화합물 예 35)
Figure pct00270
의 합성
(S)-6-(4-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (600 M㎐, CD3OD): 8.30 (d, 2H,J=9 ㎐), 8.17 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H, J1=1.8, J2=8.4㎐), 7.26 (d, 2H, J=7.8㎐), 7.14 (d, 1H, J=9㎐), 4.85 (m, 1H), 3.74 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
실시예 71
(R)-6-(4-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드 (화합물 예 36)
Figure pct00271
의 합성
(R)-6-(4-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (600 M㎐, CD3OD): 8.32 (d, 2H,J=9 ㎐), 8.17 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.26 (d, 2H, J=9 ㎐), 7.14 (d, 1H, J=9㎐), 4.85 (m, 1H), 3.74 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444 (M+1).
실시예 72
(S)-6-(4-(4-카바모일-2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드 (화합물 예 32)
Figure pct00272
의 합성
(S)-6-(4-(4-카바모일-2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드를 화합물 5f를 이용하여 실시예 57의 일반적 방법 2에 따라 합성하였다. 1H NMR (600 M㎐, CD3OD): 8.32 (m, 3H), 8.12 (m, 3H), 7.23 (d, 2H, J=8.8㎐), 7.11 (d, 1H, J=8.8㎐), 3.78 (m, 2H); LC/MS: m/z= 462 (M+1).
실시예 73
(S)-6-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드 (화합물 예 37)
Figure pct00273
의 합성
(S)-6-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.18 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 8.00 (s, 2H), 7.64 (d, 2H, J=8.4㎐), 7.13 (d, 2H, J=8.4㎐), 7.04 (d, 2H, J=8.8㎐), 4.74 (m, 1H), 3.64 (m, 2H); LC/MS; m/z= 376 (M+1).
실시예 74
(R)-6-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드 (화합물 예 38)
Figure pct00274
의 합성
(R)-6-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.18 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 8.00 (s, 2H), 7.64 (d, 2H, J=8.4㎐), 7.13 (d, 2H, J=8.4㎐), 7.04 (d, 2H, J=8.8㎐), 4.74 (m, 1H), 3.64 (m, 2H); LC/MS: m/z= 376 (M+1).
실시예 75
(S)-6-(5-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드 (화합물 예 39)
Figure pct00275
의 합성
(S)-6-(5-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.11 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 7.97 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.8㎐), 4.75 (m, 1H), 3.63 (m, 2H); LC/MS: m/z= 403 (M+1).
실시예 76
(R)-6-(5-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드 (화합물 예 123)
Figure pct00276
의 합성
(R)-6-(5-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.11(d, 2H, J=8.8 ㎐), 7.97 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.8㎐), 4.75 (m, 1H), 3.63 (m, 2H); LC/MS: m/z= 403 (M+1).
실시예 77
(S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피콜린아미드 (화합물 예 42)
의 합성
[반응식 61]
Figure pct00277
아세톤 중의 화합물 22a (65 ㎎, 0.18 mmol) 및 촉매량의 TsOH의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 90℃에서 2 시간 동안 2N NaOH 수용액으로 처리하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하여, 화합물 50a 및 50b의 혼합물을 수득하였다. 화합물 50a 및 50b의 혼합물을 CH2Cl2 중의 HOBT (24.3　㎎, 0.18 mmol), 커플링 시약, DIEA (99 ㎖, 0.54 mmol) 및 화합물 47 (23 ㎎, 0.18　mmol)로 12 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (12 실리카, 1% NH3 수용액을 함유하는 CH2Cl2 중의 0-30% MeOH)로 정제하여, (S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피콜린아미드 (화합물 예 42)를 수득하였다 (12 ㎎, 0.025　mmol). 1H NMR (CD3OD): 8.12 (d, 2H, J=9.2㎐), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.96-7.0 (m, 6H), 4.74 (t, 1H, J=5.2㎐), 3.63 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.52-2.73 (b, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.45 (m, 2H); LC/MS: m/z= 480 (M+1).
실시예 78
(R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 이소니코틴아미드 (화합물 예 89)
의 합성
반응식 62
Figure pct00278
압력 하에서, TBAF (9 ㎖, 9 mmol, Aldrich) 중의 화합물 58 (500 ㎎, 2.89 mmol, Aldrich), 화합물 3a (908㎎, 2.89 mmol), PdCl2(dppf)2 (169 ㎎, 0.23 mmol, Aldrich)의 용액을 아르곤 하에서 정치한 후, 60℃ 유욕에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 워크업 없이 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 액체로서 화합물 59 및 59'의 혼합물 (0.7 g)을 수득하였다.
TBAF (6 ㎖, 6 mmol, Aldrich) 중의 화합물 59 및 59'의 혼합물, PdCl2(dppf)2 (141 ㎎, 0.17 mmol, Aldrich)을 아르곤 하에서 정치하고, 80℃ 유욕에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 워크업 없이 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 60 및 59'의 혼합물 (540 ㎎)을 수득하였다.
2-PrOH (5 ㎖) 및 H2O (5 ㎖) 중의 화합물 60 및 59'의 혼합물 (540 ㎎, 1.7　mmol)의 우유 같은 현탁액에, ADMix-β ((2.21 g, Aldrich)을 한번에 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (4 X 20 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 61를 수득하였다.
EtOH (2㎖) 및 H2O (2 ㎖) 중의 화합물 61의 용액에, 백금 촉매를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃ 유욕에서 10 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (4 X 20 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 (R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 이소니코틴아미드 (화합물 예 89) (86 ㎎, 0.23 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.01 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.07-7.94 (m, 6H), 4.79 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H, J1=4, J2=11㎐), 3.71 (dd, 1H, J1=4, J2=11㎐); LC/MS: m/z=369.
실시예 79
(S)-2-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 이소니코틴아미드 (화합물 예 97)
Figure pct00279
의 합성
(S)-2-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)이소니코틴아미드를 실시예 78에 기재된 (R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 이소니코틴아미드와 유사하게 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1H, NH), 8.17 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (bs, 1H, NH), 7.27 (t, 2H), 7.15 (m, 4H), 5.6 (s, 1H, OH), 4.8 (d, 1H, OH), 4.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.57 (m, 1H); LC/MS: m/z=369.
실시예 80
(S)-6-(1,2-디하이드록시에틸)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 95)
Figure pct00280
의 합성
(S)-6-(1,2-디하이드록시에틸)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 기재된 방법론을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.3 (m, 3H), 8.0 (d, 2H) ,7.7 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.65 (d, 1H, OH), 4.9 (d, 1H, OH), 4. 7(m, 1H), 3.5 (m, 2H); LC/MS: m/z=369.
실시예 81
(R)-6-(1,2-디하이드록시에틸)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 96)
Figure pct00281
의 합성
(R)-6-(1,2-디하이드록시에틸)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 기재된 방법론을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.3(m, 3H), 8.0 (d, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.65 (d, 1H, OH), 4.9 (d, 1H, OH), 4.7 (m, 1H), 3.5 (m, 2H); LC/MS: m/z=369.
실시예 82
(R)-4-(2,3-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 134)
Figure pct00282
의 합성
(R)-4-(2,3-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 기재된 방법론을 이용하여 합성하였다. 1H　NMR (DMSO-d6): 8.09 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 1H); LC/MS: m/z=383.
실시예 83
(S)-4-(2,3-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 135)
Figure pct00283
의 합성
(S)-4-(2,3-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드를 실시예 57의 일반적 방법 1에 기재된 방법론을 이용하여 합성하였다. 1H　NMR (DMSO-d6): 8.09 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 1H); LC/MS: m/z=383.
실시예 84
4-((1S, 2S)-1,2-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피콜린아미드 (화합물 예 129)
Figure pct00284
의 합성
4-((1S,2S)-1,2-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드를 (S)-4-(2,3-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피콜린아미드의 합성 중에 부산물로 분리하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 1.0 (m, 3H); LC/MS: m/z=383.
실시예 85
4-((1R, 2R)-1,2-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피콜린아미드 (화합물 예 131)
Figure pct00285
의 합성
4-((1R,2R)-1,2-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드를 화합물 예 133의 합성 중에 부산물로 분리하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 1.0 (m, 3H); LC/MS: m/z=383.
실시예 86
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리딘-3-일메틸)아미노) 피콜린아미드, 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리딘-4-일메틸)아미노) 피콜린아미드, 및 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리딘-2-일메틸)아미노) 피콜린아미드 (화합물 예 45-47)
의 합성
Figure pct00286
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)피콜린아미드 (화합물 예 45)를 실시예 24의 일반적 방법에 따라 80% 수율의 백색 고체로서 합성하였다. 1H NMR (CD3CN): 8.2-8.9 (m, 3H), 7.6-7.9 (m, 3H), 6.8-7.5 (m, 8H), 4.8 (s, 2H); (m/z + H) = 415.
Figure pct00287
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리딘-4-일메틸)아미노)피콜린아미드 (화합물 예 46)를 실시예 24의 일반적 방법에 따라 80% 수율의 백색 고체로서 합성하였다. 1HNMR (CD3CN): 8.9 (s, br, 2H), 7.6-7.9 (m, 4H), 6.8-7.5 (m, 9H), 4.8(s, 2H).
Figure pct00288
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)피콜린아미드 (화합물 예 47)를 실시예 24의 일반적 방법에 따라 합성하였다. 1H NMR (CD3OD): 8.44 (m, 1H), 7.89 (d, 2H, J=8.8㎐), 7.71 (dt, 1H, J1=1.6, J2=7.6 ㎐), 7.38 (d, 1H, J=7.6 ㎐), 7.23 (dd, 1H, J1=6, J2=7.6 ㎐), 7.19 (d, 1H, J=2.4 ㎐), 7.06-6.90 (m, 6H), 4.51(s, 2H); LC/MS: m/z= 415 (M+1).
실시예 87
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-2-카르복사미드 (화합물 예 122)
의 합성
[반응식 63]
Figure pct00289
메틸 4-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜리네이트 (화합물 A) (0.5g, 1.4 mmol)가 담겨 있는 플라스크에, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (화합물 B) (0.45 g, 1.47　mmol), 디메톡시에탄 (1.4 ㎖), 및 에탄올 (0.7 ㎖)을 첨가하였다. 탄산나트륨 (0.296 g, 2.8 mmol)을 물 (1.4 ㎖)에 용해하고, 이 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 퍼내고, 아르곤으로 3회 플러쉬하였다. 비스(트리페닐핀) 디클로로팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 가열하였으며, 이 시간에서 반응 혼합물의 엘리쿼트의 분석이 반응이 완결되었음을 표시하였다. 에탄올을 감압 하 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 세척하고, 합쳐진 유기층을 건조하고 (마그네슘 설페이트), 감압 하 농축하여, 조생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 경사)에 의한 정제에 의해 화합물 C의 메틸 및 에틸 에스테르의 약 1:1 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 이용하였다.
[반응식 64]
Figure pct00290
반응식 63으로부터 에스테르의 혼합물로서의 화합물 C를 메탄올 중의 7N 암모니아 5 ㎖에 용해하고, 60℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 감압 하 농축하여, 흐린 황색 고체를 얻었으며, 이는 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)에 첨가되었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올/에틸 아세테이트 경사)에 의해 정제하여, 6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-2-카르복사미드 (화합물 예 122)를 수득하였다.
실시예 88
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-메틸(페닐)아미노)피콜린아미드 (화합물 예 43)
Figure pct00291
1H NMR (DMSO-d6): 7.93 (bd, 1H, NH), 7.63 (bd, 1H, NH), 7.56 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.5 (s, 3H); LC/MS: m/z= 414 (M+1).
실시예 89
4-((2-시아노에틸)(페닐)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐피콜린아미드 (화합물 예 44)
Figure pct00292
[ 1H NMR (DMSO-d6): 8.12 (bs, 1H, NH), 7.69 (bs, 1H, NH), 7.61 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); LC/MS: m/z= 453 (M+1).
실시예 90
4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸(페닐)아미노)피콜린아미드 (화합물 예 113)
Figure pct00293
1H NMR (DMSO-d6): 8.19 (m, 3H), 7.58 (bs, 1H, NH), 7.51 (t, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 3.40 (s, 3H); LC/MS: m/z= 414 (M+1).
실시예 91
6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-메틸(페닐)아미노)피콜린산 (화합물 예 114)
Figure pct00294
1H NMR (DMSO-d6): 12.80 (bs, 1H, CO2H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (t, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.40 (s, 3H); LC/MS: m/z= 415 (M+1).
실시예 92
6-((2-시아노에틸)(페닐)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 115)
Figure pct00295
1H NMR (DMSO-d6): 8.24 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.80 (t, 2H); LC/MS: m/z= 453 (M+1).
실시예 93
4-((6-카바모일-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)(메틸)아미노)벤조산 (화합물 예 116)
Figure pct00296
1H NMR (DMSO-d6): 8.28 (m, 3H), 8.08 (d, 2H), 7.70 (s, 1H, NH), 7.50 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.50 (s, 3H); LC/MS: m/z= 458 (M+1).
실시예 94
6-((4-카르복시페닐)(메틸)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산 (화합물 예 117)
Figure pct00297
1H NMR (DMSO-d6): 8.01 (d, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.60 (s, 3H); LC/MS: m/z= 459 (M+1).
실시예 95
4-((2-시아노에틸)페닐)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산 (화합물 예 118)
Figure pct00298
1H NMR (DMSO-d6): 7.62 (s, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.92 (t, 2H); LC/MS: m/z= 454 (M+1).
실시예 96
4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-(메틸(페닐)아미노)피콜린산 (화합물 예 119)
Figure pct00299
1H NMR (DMSO-d6): 8.18 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 3.50 (s, 3H); LC/MS: m/z= 415 (M+1).
실시예 97
6-((4-카르복시페닐)(메틸)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산 (화합물 예 120)
Figure pct00300
1H NMR (DMSO-d6): 8.12 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.50(s, 3H); LC/MS: m/z= 459 (M+1).
실시예 98
6-((카르복시메틸)(페닐)아미노)-4-(4-(4-fluoeo페녹시)페닐)피콜린산 (화합물 예 121)
Figure pct00301
1H NMR (DMSO-d6): 8.12 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 4.70 (s, 2H); LC/MS: m/z= 459(M+1).
실시예 99
4-((2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)(메틸)아미노)벤조산 (화합물 예 91)
Figure pct00302
1H NMR (DMSO-d6): 7.95 (s, 1H, NH), 7.90 (d, 2H), 7.61 (s, 1H, NH), 7.55 (m, 3H), 7.23 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.50 (s, 3H); LC/MS: m/z= 458 (M+1).
실시예 100
4-((카르복시메틸)(페닐)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산 (화합물 예 92)
Figure pct00303
1H NMR (DMSO-d6): 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.70 (s, 2H); LC/MS: m/z= 459 (M+1).
실시예 101
1-(2-카르복시-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카르복실산 (화합물 예 93)
Figure pct00304
1H NMR (DMSO-d6): 8.61 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.12-7.0 (m, 6H); LC/MS: m/z= 469 (M+1).
실시예 102a
6-((2-시아노에틸)페닐)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산 (화합물 예 94)
Figure pct00305
1H NMR (DMSO-d6): 8.19 (d, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); LC/MS: m/z= 454 (M+1).
실시예 102b
6-((2-아미노-2-옥소에틸)(페닐)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 98)
1H NMR (DMSO-d6): 8.15 (bs, 1H, NH), 8.10 (m, 2H), 7.66-7.30 (m, 7H), 7.25 (m, 3H0, 7.17-7.0 (m, 6H), 4.4 (m, 2H); LC/MS: m/z= 457 (M+1).
실시예 103
4-(4-시아노-1H-인돌-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 99)
Figure pct00307
1H NMR (DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.12 (bs, 1H, NH), 8.07 (d, 2H), 7.90 (bs, 1H, NH), 7.75 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.98 (s, 1H); LC/MS: m/z= 449 (M+1).
실시예 104
6-(4-시아노-1H-인돌-1-일)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 100)
Figure pct00308
1H NMR (DMSO-d6): 8.50 (m, 3H), 8.47 (d, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.90 (bs, 1H, NH), 7.78 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 4H), 7.0 (s, 1H); LC/MS: m/z= 449 (M+1).
실시예 105
4-(4-시아노-1H-인돌-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산 (화합물 예 101)
Figure pct00309
1H NMR (DMSO-d6): 9.01 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (s, 1H); LC/MS: m/z= 450 (M+1).
실시예 106
4-((2-아미노-2-옥소에틸)(페닐)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 102)
Figure pct00310
1H NMR (DMSO-d6): 7.83 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 6H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.42 (s, 2H); LC/MS: m/z= 457 (M+1).
실시예 107
6-(4-시아노-1H-인돌-1-일)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산 (화합물 예 126)
Figure pct00311
1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (m, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (s, 1H); LC/MS: m/z= 449 (M).
실시예 108
1-(2-카르복시-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (화합물 예 130)
Figure pct00312
1H NMR (DMSO-d6): 9.25 (bs, 0.7H, CO2H), 8.24 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.7 (d, 1H); LC/MS: m/z= 468 (M).
실시예 109
(S)-6-(4-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-N-(2,3-디하이드록시프로필) 피콜린아미드 (화합물 예 90)
Figure pct00313
1H NMR (CD3OD): 8.22 (d, 2H, J=8.8㎐), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.80 (d, 1H, J=8.8㎐), 7.53 (d, 1H, J=2.4㎐), 7.33 (dd, 1H, J1=2.8, J2=9.2㎐), 7.18 (d, 2H, J=8㎐), 3.77 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J1=4.8, J2=14㎐), 3.50 (d, 2H, J=5.6㎐), 3.40 (dd, 1H, J1=6.8, J2=14㎐); LC/MS: m/z= 458 (M+H).
실시예 110
(S)-4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 예 104)
Figure pct00314
1H NMR (CD3OD): 8.17 (d, 2H, J=8.8㎐), 7.91 (t, 1H, J=8㎐), 7.82 (d, 2H, J=8.4㎐), 7.57 (d, 1H, J=7.6㎐), 7.12 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H, J1=4.4, J2=12㎐), 3.78 (dd, 1H, J1=6.4, J2=12㎐); LC/MS: m/z= 389 (M+H).
실시예 111
(S)-6-(4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드 (화합물 예 140)
Figure pct00315
1H NMR (CD3OD): 8.21 (d, 2H, J=8.8㎐), 8.09 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J1=2.4, J2=10㎐), 7.27 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J=8.8㎐), 7.10 (d, 2H, J=8.8㎐), 4.86 (m, 1H), 3.74(m, 2H); LC/MS: m/z= 403 [M+H].
실시예 112
(R)-6-(4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드 (화합물 예 141)
Figure pct00316
1H NMR(CD3OD): 8.11 (d, 2H, J=8.8㎐), 7.98 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J1=2.4, J2=10㎐), 7.17 (m, 1H), 7.11 (t, 1H, J=8.8㎐), 6.99 (d, 2H, J=8.8㎐), 4.755 (m, 1H), 3.64(m, 2H); LC/MS: m/z= 403 [M+H].
실시예 113
4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 142)
Figure pct00317
2-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure pct00318
250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 15 ㎖ 디옥산 중의, 4-플루오로-3'-아이오도페닐 에테르 (5 g, Synquest), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (4 g, 15.9 mmol), 칼륨 아세테이트 (4.68 g, 47.7 mmol), 및 0 PdCl2dppf*CH2Cl2 (0.649 g, 0.8 mmol)를 채웠다. 플라스크를 질소로 퍼지하고, 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 500 ㎖ 브라인으로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 보로네이트를 120 그램 실리카 컬럼 및 헥산 중의 EtOAc (40% 최대)의 경사를 이용하는 콤피플래쉬에 의해 크로마토그래프하였다. 농축된 잔사를 최소량의 IPA에 가하고, 현탁액이 용해될 때까지 수욕에서 가열한 후, 실온에서 냉각하였다. 냉각된 용액을 초음파 처리하여 침전을 얻었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하여, 회색을 띤 백색 고체로서 1.9 g의 2-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 매우 높은 순도로 수득하였다 (30% 수율). 1H NMR (CHCl3): 7.57-7.51 (m, 1 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.09-6.92 (m, 5 H), 1.35-1.31 (s, 12 H). LC/MS: m/z= 314 [M]+.
4-클로로-6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00319
스크류 탑 격막을 구비한 50-㎖ 유리병에, 2-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (0.500 g, 1.59 mmol)을 6 ㎖ DME, 3 ㎖ EtOH, 및 6 ㎖ 물에 용해하였다. 이어서, 보로네이트를 1 당량의 4,6-디클로로-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (Anichem), PdCl2(PPh3)2 (0.078 g, 0.11 mmol), 및 탄산세슘(1.04 g, 3.18 mmol)으로 처리하였다. 유리병을 아르곤으로 퍼지하고, 90℃에서 10 시간 동안 가열하였으며, 이 시간에서 반응은 완결되었다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 물로 희석하고, 수층을 약 10 ㎖ 4N aq. HCl로 산성화하였다. 원하는 물질을 EtOAc (2　x　50　㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 잔사를 40-그램 실리카 컬럼 및 헥산 중의 EtOAc (100% 최대)의 경사를 이용하는 콤비플래쉬에 의하여 정제하여, 0.445 g의 4-클로로-6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 제공하였다.
4-클로로-6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure pct00320
스크류 탑 격막을 구비한 50-㎖ 유리병에, 4-클로로-6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.445 g)를 3 ㎖ 메탄올에 용해하였다. 7N NH3/MeOH (6 ㎖)를 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였으며, 이 시간에서 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔사를 약 3 ㎖ 메탄올에 현탁하였다. 현탁액을 진공 여과에 의해 수집하고, 찬 메탄올로 세척하여, 매우 순수한 황색 고체로서 0.267 g의 4-클로로-6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드를 제공하였다(65% 수율).
6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4-비닐-피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure pct00321
5 ㎖ 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에 3 당량의 TBAF/THF 중의 4-클로로-6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (0.267 g, 0.78 mmol), 비닐 보론산 피나콜 에스테르 (0.180　g, 1.17 mmol, Aldrich)를 채웠다. 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브에 의해 45 분 동안 가열하였다. 혼합물을 워크업 없이 클로로포름 중의 메탄올 (30% 경사)의 경사를 갖는 40-그램 실리카 컬럼을 이용하여 콤비플래쉬에 의해 크로마토그래프하여, 우수한 순도의 투명한 오일로서 0.130 g의 6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4-비닐-피리딘-2-카르복실산 아미드를 제공하였다 (50% 수율).
4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure pct00322
신틸레이션 유리병에, 6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4-비닐-피리딘-2-카르복실산 아미드 (0.066 g), 5 ㎖ IPA, 5 ㎖ 물, 및 0.270 g AD Mix 베타를 첨가하였다. 산화 반응이 완결된 후, 혼합물을 50 ㎖ 물 및 50 ㎖ EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 진공 하에서 농축하고, 용리액으로 클로로포름 중의 MeOH (0-40%)의 경사를 이용하는 12-그램 실리카 컬럼을 이용하는 콤비플래쉬에 의해 크로마토그래프하였다. 화합물을 예비 TLC (100% EtOAc)에 의해 더 정제한 후, 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정화하여, 매우 높은 순도의 백색 고체 (26% 수율)로서 0.019 g의 4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드를 제공하였다. 1H NMR (CHCl3) 8.80-8.73 (m, 1 H), 8.22-8.14 (m, 1 H), 7.79-7.74 (m, 1 H), 7.71-7.64 (m, 1 H), 7.56-7.47 (s, 1 H), 7.31-7.03 (m, 7 H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 4.86-4.80 (m, 1 H), 4.77-4.69 (m, 1 H), 3.55-3.44 (m, 1 H). LC/MS: m/z = 368[M]+.
실시예 114
4-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-(4'-플루오로-비페닐-4-일)피리딘-2-카르복실산 (화합물 예 154)
Figure pct00323
단계 1: 4-브로모-4'-플루오로-1,1'-비페닐의 합성
퍼징 아르곤에 의해 탈가스된 THF (90 ㎖)에, 4-플루오로아이오도벤젠 (4.5g, 20.2 mmol), 4-브로모페닐보론산 (4g, 20.2 mmol), 및 테트라부틸암모늄 flouride (THF 중 1M, 40.5 ㎖, 40.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2 (732 ㎎, 1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 다시 탈가스하였다. 반응 혼합물을 65℃ 유욕에서 하룻밤 동안 가열하였다. TLC (헵탄 용리액)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 브라인으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (황산나트륨), 농축하여, 조생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카, 헵탄 용리액)에 의한 정제에 의해 3.2 g의 4-브로모-4'-플루오로-1,1'-비페닐을 얻었다.
단계 2: 2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
아르곤으로 퍼지됨으로써 탈가스된 DMF (32 ㎖)에, 4-브로모-4'-플루오로-1,1'-비페닐 (3.2 g, 12.7 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.56 g, 14.0 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (3.76 g, 30.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2 (276 ㎎, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 다시 탈가스하였다. 반응 혼합물을 53℃ 유욕에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응은 TLC (헵탄 용리액)에 의해 확인되어, 완결되지 않은 것으로 나타났으며, 추가로 4 시간 동안 65℃로 가열하였다. TLC는 일부 출발 물질이 잔류하는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 브라인으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (황산나트륨), 감압 하 농축하여, 조생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카겔, 0 내지 5% 에틸 아세테이트 / 헵탄 용리액)에 의한 정제에 의해 3.1 g의 2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다.
단계 3: 메틸 6-클로로-4-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피콜리네이트 (화합물 Ⅰ) 및 메틸 4-클로로-6-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피콜리네이트 (화합물 Ⅱ)의 합성
퍼징 아르곤에 의해 탈가스된 THF (62 ㎖)에, 2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.1 g, 10.3 mmol), 메틸 4,6-디클로로피콜리네이트 (2.132 g, 10.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1M in THF, 20.7 ㎖, 20.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2 (372　㎎, 0.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 다시 탈가스하였다. 반응 혼합물을 50℃ 유욕에서 하룻밤 동안 가열하였다. TLC (실리카겔, 4/1 헵탄 / 에틸 아세테이트)는 반응이 완결되지 않음을 나타내었다. 50℃에서 추가로 4 시간 동안 가열한 후, TLC는 거의 완결된 반응을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 브라인으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (황산나트륨), 감압 하 농축하여, 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카겔)에 의해 정제하여, 헵탄 중의 0- 6% 에틸 아세테이트로 용리된 화합물 Ⅰ (1.0 g) 및 헵탄 중의 8-12% 에틸 아세테이트로 용리된 화합물 Ⅱ (0.80 g)를 수득하였다.
단계 4: 메틸 6-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-비닐피콜리네이트의 합성
퍼징 아르곤에 의해 탈가스된 THF (16 ㎖)에, 메틸 4-클로로-6-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피콜리네이트 (화합물 II, 800 ㎎, 0.83 mmol), 비닐 보론산 피나콜 에스테르 (360 ㎎, 2.9 mmol), 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 4.68 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈가스하였다. Pd(dppf)Cl2 (85.6 ㎎, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 15 분 동안 탈가스하였다. 반응 혼합물을 60℃ 유욕에서 하룻밤 동안 가열하였다. TLC (실리카겔, 4/1 헵탄 / 에틸 아세테이트)는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 추가적인 반응 시간이 효과가 없어, 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 브라인으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (황산나트륨), 진공 하 농축하여, 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카겔, 용리액으로 헵탄 중의 0-8% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 600 ㎎의 메틸 6-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-비닐피콜리네이트를 수득하였다.
단계 5: 6-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-비닐피콜린아미드의 합성
메틸 6-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-비닐피콜리네이트 (600 ㎎, 1.8 mmol)를 압력 튜브에서 10 ㎖ 메탄올에 용해하였다. -25℃ 내지 -30℃에서, 약 10 ㎖ 암모니아를 튜브에 농축하였다. 압력 튜브를 단단히 닫고, 수득된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC (실리카겔, 클로로포름 중 10% 메탄올)는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 암모니아를 질소 퍼지에 의해 제거하고, 메탄올을 감압 하에서 제거하여, 300 ㎎의 6-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-비닐피콜린아미드를 얻었으며, 이는 정제 없이 다음 단계에 적용되기에 충분하게 순수하였다.
단계 6: (S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피콜린아미드의 합성
6-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-4-비닐피콜린아미드 (0.2 g, 0.78 mmol)를 IPA (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖)의 1:1 혼합물 중의 AD-mix 알파 (0.8 g)의 투명한 용액에 첨가하였다. 수득된 슬러리를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC (클로로포름 중 20% 메탄올)는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 10% NaHSO3 수용액 10 ㎖를 첨가함으로써 켄치하고, 메틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 농축하여, 조 화합물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카겔, CHCl3 중의 0-5% 메탄올)에 의한 정제에 의해, 130 ㎎의 (S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피콜린아미드를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.22 (bs, 1 H), 7.98-7.89 (bm 3 H), 7.89-7.78 (m, 4 H), 7.70 (bs, 1 H), 7.25 (bm, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.72 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 453[M+1]+.
실시예 115
하기 화합물은 상기 기재된 합성 방법론을 이용하여 제조되었다:
({6-카바모일-4-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}페닐-아미노)-아세트산 (화합물 예 143)
Figure pct00324
1H NMR (DMSO-d6): 8.05 (bs, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.27-7.12 (bm, 3 H), 7.08-6.92 (bm, 6 H), 4.0 (s, 2 H). LC/MS: m/z = 458 [M+1]+.
3-({6-카바모일-4-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}페닐-아미노)-프로피온산 (화합물 예 144)
Figure pct00325
1H NMR (DMSO-d6): 12.4 (bs, 1 H), 9.36 (bs, 1 H), 8.42 (m, 2 H), 7.80- (m, 2 H), 7.68- (m, 2 H), 7.40-7.05 (bm, 9 H), 7.36-7.20 (bm, 4 H), 6.95 (bm, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 2.55 (s, 2 H). LC/MS: m/z = 472[M+1]+.
3-({2-카바모일-6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-4-일}페닐-아미노)-프로피온산 (화합물 예 145)
Figure pct00326
1H NMR (DMSO-d6): 12.4 (bs, 1 H), 9.16 (bs, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.50-7.38 (bm, 3 H), 7.36-7.20 (bm, 4 H), 7.20-7.02 (bm, 5 H), 3.45 (s, 2 H), 2.55 (s, 2 H). LC/MS: m/z = 472[M+1]+.
4-[4-(4-시아노-페녹시)-페닐]-6-(메틸-페닐-아미노)-피리딘2-카르복실산 아미드 (화합물 예 146)
Figure pct00327
1H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.22 (bm, 3 H), 7.70 (m, 2 H), 7.65-7.52 (bm, 3 H), 7.45-7.30 (bm, 4 H), 7.30-7.18 (bm, 5 H), 3.60 (s, 3 H). LC/MS: m/z = 421[M+1]+.
6-[4-(4-시아노-페녹시)-페닐]-4-(메틸-페닐-아미노)-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 147)
Figure pct00328
1H NMR (DMSO-d6): 7.95 (bs 1 H), 7.84 (bm 2 H), 7.70-7.58 (bm, 4 H), 7.48 (m, 2 H), -7.40 (m, 2 H), 7.30 (bm, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H). LC/MS: m/z = 421[M+1]+ .
6-(메틸-페닐-아미노)-4-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 148)
Figure pct00329
1H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.18 (bm, 3 H), 7.78 (bm, 2 H), 7.63-7.48 (bm, 3 H), 7.42-7.27 (bm, 4 H), 7.27-7.12 (bm, 5 H), 3.60 (s, 3 H). LC/MS: m/z =464[M+1]+ .
4-(메틸-페닐-아미노)-6-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 149)
Figure pct00330
1H NMR (DMSO-d6): 7.97 (bs, 1 H), 7.75 (bm, 2 H), 7.50-7.45 (bm, 2 H), 7.30 (bm 1 H), 7.23-7.18 (bm, 4 H), 6.82 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H). LC/MS: m/z = 464[M+1]+.
6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4-{페닐-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미노}-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 150)
Figure pct00331
1H NMR (DMSO-d6): 8.15 (bs, 1 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.58-7.45 (bm, 5 H), 7.30-7.20 (bm 3 H), 7.25 (bm, 2 H), 7.12 (bm, 2 H), 7.03 (bm, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 496[M+1]+.
4-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-{페닐-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미노}-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 151)
Figure pct00332
1H NMR (DMSO-d6): 8.15 (m, 3 H), 7.58-7.50 (bm, 3 H), 7.42-7.38 (bm 1 H), 7.35-7.20 (bm, 5 H), 7.15 (bm, 2 H), 7.05 (bm, 3 H), 4.23 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 496[M+1]+.
6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4-{페닐-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]-아미노}-피리딘-2-카르복실산 (화합물 예 152)
Figure pct00333
1H NMR (DMSO-d6): 7.60 (s, 1 H), 7.58-7.48 (bm, 4 H), 7.38-7.20 (bm 5 H), 7.15 (bm, 2 H), 7.02 (bm, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 497[M+1]+.
4-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-{페닐-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]-아미노}-피리딘-2-카르복실산 (화합물 예 153)
Figure pct00334
1H NMR (DMSO-d6): 8.08 (m, 2 H), 7.55 (m, 2 H), 7.41 (bm 1 H), 7.32-7.22 (bm, 5 H), 7.14 (bm, 2 H), 7.18 (bm, 2 H), 7.0 (bs 1 H), 4.33 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 497[M+1]+.
4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-(4'-플루오로-비페닐-4-일)피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 155)
Figure pct00335
1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.22 (bs, 1 H), 7.98-7.89 (bm 3 H), 7.89-7.78 (m, 4 H), 7.35 (bm, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.72 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 353[M+1]+.
6-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 156)
Figure pct00336
1H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.28 (bm, 3 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1 H), 7.42 (bs, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z =435[M+1]+.
6-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 157)
Figure pct00337
1H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.28 (bm, 3 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1 H), 7.42 (bs, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z =435[M+1]+.
6-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-4-[4-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 158)
Figure pct00338
1H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.28 (bm, 3 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1 H), 7.68 (bs, 1 H), 7.55 (bm, 1 H), 7.23-7.16 (bm 3 H), 7.15-7.08 (m, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 435[M+1]+.
4-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 159)
Figure pct00339
1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.16 (bs, 1 H), 7.95-7.85 (bm, 3 H), 7.68 (bm, 1 H), 7.48-7.42 (bm 2 H), 7.27-7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 435[M+1]+.
6-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 160)
Figure pct00340
1H NMR (DMSO-d6): 8.42-8.38 (bm, 3 H), 8.14 (bs, 1 H), 8.03 (bs, 1 H), 7.87-7.78 (bm, 4 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.38-7.30 (bm 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 453[M+1]+.
4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 161)
Figure pct00341
1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.16 (bs, 1 H), 7.95-7.85 (bm, 3 H), 7.68 (bm, 1 H), 7.48-7.42 (bm 2 H), 7.27-7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 435[M+1]+.
6-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 162)
Figure pct00342
1H NMR (DMSO-d6): 8.42-8.38 (bm, 3 H), 8.14 (bs, 1 H), 8.03 (bs, 1 H), 7.87-7.78 (bm, 4 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.38-7.30 (bm 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z =453[M+1]+.
4-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 163)
Figure pct00343
1H NMR (DMSO-d6): 8.40 (bs, 1 H), 8.22 (bs, 1 H), 7.98-7.92 (bm, 3 H), 7.75 (bs, 1 H), 7.62 (bm, 1 H), 7.32-7.22 (bm 3 H), 7.22-7.18 (m, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 435[M+1]+.
4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 (화합물 예 164)
Figure pct00344
1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.17 (bs, 1 H), 7.92-7.88 (bm, 3 H), 7.68 (bs, 1 H), 7.55 (bm, 1 H), 7.26-7.18 (bm 3 H), 7.18-7.10 (m, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H). LC/MS: m/z =435[M+1]+.
(S)-2-((2-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)아미노)프로판아미드 (화합물 예 165)
Figure pct00345
LC/MS: m/z= 377.2 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, DMSO-d6): 7.94 (2 H, d, J = 8.8 ㎐), 7.60 (1 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 7.5 ㎐), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.22-7.12 (4 H, m), 7.07 (2 H, d, J = 9.0 ㎐), 6.99 (1 H, br s), 4.16-4.06 (1 H, m), 1.35 (3 H, d, J = 7.0 ㎐).
(S)-2-((4-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)프로판아미드 (화합물 예 166)
Figure pct00346
LC/MS: m/z= 377.1 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, DMSO-d6): 8.12 (2 H, d, J = 9.0 ㎐), 7.47 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.34 (1 H, d, J = 6.6 ㎐), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.18-7.12 (2 H, m), 7.01 (2 H, d, J = 8.8 ㎐), 6.97 (1 H, s), 6.84 (1 H, s), 4.46-4.36 (1 H, m), 1.34 (3 H, d, J = 7.0 ㎐).
(S)-4-((1-아미노-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드 (화합물 예 167)
Figure pct00347
LC/MS: m/z= 395.1 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, DMSO-d6): 8.16-8.09 (3 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J = 2.6 ㎐), 7.31-7.22 (2 H, m), 7.21-7.08 (5 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 9.0 ㎐), 7.01 (1 H, d, J = 7.0 ㎐), 4.10-4.01 (1 H, m), 1.35 (3 H, d, J = 7.0 ㎐).
(S)-2-((2-((S)-1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)아미노)프로판아미드 (화합물 예 168)
Figure pct00348
LC/MS: m/z= 412.2 [M+H]+, 1H NMR (400 M㎐, DMSO-d6): d 7.92 (2 H, d, J = 8.8 ㎐), 7.51 (1 H, s), 7.29-7.22 (2 H, m), 7.15-7.10 (2 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.05 (2 H, d, J = 8.8 ㎐), 6.83 (1 H, s), 6.71 (1 H, d, J = 7.0 ㎐), 6.64 (1 H, s), 5.29-5.25 (1 H, m), 4.81-4.73 (1 H, m), 4.49-4.44 (1 H, m), 3.99 (1 H, p, J = 7.0 ㎐), 3.74-3.64 (1 H, m), 3.48-3.39 (1 H, m), 1.33 (3 H, d, J = 7.0 ㎐).
실시예 116
대표적인 본 발명의 화합물을 나트륨 채널 차단 활성에 대하여, KCl 분석과 함께 FLIPR® 또는 FLIPRTETRA ® 나트륨 염료 분석에서 시험하였으며, 이는 상기에 상세하게 기재되어 있다. 대표적인 값을 표 3에 나타낸다.
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353

본 발명을 충분히 설명하였으며, 본 발명이 본 발명 또는 임의의 실시 형태의 범위에 영향을 미치지 않고 광범위한 동등한 범위의 조건, 제제 및 다른 파라미터 내에서 수행될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 명세서의 고려, 및 본 명세서에 개시된 발명의 실시로부터 당업자에게 자명할 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 단지 예로서 고려되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 첨부되는 청구항에 의해 표시되어야 하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공개문헌들은 전체적으로 참조로 완전히 포함된다.

Claims (97)

  1. 화학식 Ⅰ:
    Figure pct00354

    의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
    상기에서:
    Z1은 N 및 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z2는 CR1b이거나; 또는
    Z1은 CR1b이고, Z2는 N 및 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    서로 동일하거나 또는 상이한, R1a 및 R1b는 하기:
    a) 수소;
    b) 할로겐;
    c) 하이드록시;
    d) 시아노;
    e) 선택적으로 치환된 알킬;
    f) 알콕시;
    g) 할로알콕시; 및
    h) 할로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A1은 하기:
    a) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
    b) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
    c) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 하기:
    a) -O-;
    b) -S-;
    c) -SO-;
    d) -SO2-
    e) -(CR2R3)j-;
    f) -NR4-; 및
    g) -SO2NH-
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기에서:
    각각의 경우 서로 동일하거나 또는 상이한 R2 및 R3은 수소, 플루오로 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    각각의 R2 및 R3은 함께 취해져 옥소기를 형성하거나; 또는
    그들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해진 각각의 R2 및 R3은 3- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하며;
    j는 0, 1, 2 또는 3이며; 및
    R4는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A2는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    G는 하기:
    a) 수소;
    b) 알킬;
    c) 시아노;
    d)
    Figure pct00355
    ;
    e)
    Figure pct00356
    ;
    f)
    Figure pct00357
    ;
    g)
    Figure pct00358
    ;및
    h)
    Figure pct00359

    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기에서:
    서로 동일하거나 또는 상이한 R5a 및 R5b는 하기:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬;
    c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
    d) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
    e) 선택적으로 치환된 아릴;
    f) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    g) 아랄킬;
    h) 하이드록시알킬;
    i) (시아노)알킬;
    j) (헤테로사이클로)알킬;
    k) (헤테로아릴)알킬;
    l) (아미노)알킬;
    m) (알킬아미노)알킬;
    n) (디알킬아미노)알킬; 및
    o) -(CH2CH2O)m-R15a
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R5a 및 R5b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
    서로 동일하거나 또는 상이한 R6a 및 R6b는 하기:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬;
    c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
    d) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
    e) 선택적으로 치환된 아릴;
    f) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    g) 하이드록시알킬
    h) (헤테로사이클로)알킬;
    i) (헤테로아릴)알킬;
    j) (아미노)알킬;
    k) (알킬아미노)알킬;
    l) (디알킬아미노)알킬;
    m) (카르복사미도)알킬;
    n) (시아노)알킬; 및
    o) -(CH2CH2O)n-R15b
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R6a 및 R6b 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
    R7은 하기:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬;
    c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
    d) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
    e) 선택적으로 치환된 아릴;
    f) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    g) (헤테로사이클로)알킬;
    h) (헤테로아릴)알킬;
    i) (아미노)알킬;
    j) (알킬아미노)알킬;
    k) (디알킬아미노)알킬; 및
    l) -(CH2CH2O)o-R15c
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    서로 동일하거나 또는 상이한 R8a 및 R8b는 하기:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬; 및
    c) -(CH2CH2O)p-R15d
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    L은 -O- 및 -NR16-으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9은 수소, 알킬 및 -(CH2CH2O)q-R15e로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    서로 동일하거나 또는 상이한 R15a, R15b, R15c, R15d, 및 R15e는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R16는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    m, n, o, p, 및 q는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11이며;
    w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    x 및 y 는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이며;
    E는 하기:
    a) 수소;
    b) 할로겐;
    c) 알킬;
    d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    e) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
    f) 하이드록시알킬;
    g)
    Figure pct00360
    ;
    h)
    Figure pct00361
    ;
    i)
    Figure pct00362
    ;
    j)
    Figure pct00363
    ;
    k)
    Figure pct00364
    ;및
    l)
    Figure pct00365

    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기에서:
    서로 동일하거나 또는 상이한 R17a 및 R17b는 하기:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬;
    c) -SO2R24a;
    d) -COR24b;
    e) 선택적으로 치환된 아릴;
    f) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    g) (헤테로사이클로)알킬;
    h) (헤테로아릴)알킬;
    i) (아미노)알킬;
    j) (알킬아미노)알킬;
    k) (디알킬아미노)알킬;
    l) (카르복사미도)알킬;
    m) (시아노)알킬; 및
    n) 하이드록시알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R17a 및 R17b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
    서로 동일하거나 또는 상이한 R18a 및 R18b는 하기
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬;
    c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
    d) 선택적으로 치환된 아릴;
    e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    f) (헤테로사이클로)알킬;
    g) (헤테로아릴)알킬; 및
    h) (디알킬아미노)알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R18a 및 R18b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
    R19는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    서로 동일하거나 또는 상이한 R20a 및 R20b는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 R20a 및 R20b의 적어도 하나는 선택적으로 치환된 알킬이며;
    R21a는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    서로 동일하거나 또는 상이한 R21b 및 R21c는 하기:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬;
    c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
    d) 선택적으로 치환된 아릴;
    e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    f) (헤테로사이클로)알킬;
    g) (헤테로아릴)알킬; 및
    h) (디알킬아미노)알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R21b 및 R21c는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
    R22는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R24a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R24b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    t 및 u는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
    v는 1, 2, 또는 3이며;
    여기에서:
    1) G 및 E는 둘다가 수소일 수 없으며;
    2) G가 알킬인 경우, E는 할로겐이 아니며;
    3) G가 하기:
    Figure pct00366

    이고, w가 0이며, E가 하기:
    Figure pct00367

    인 경우, R17b가 수소 또는 알킬일 때 R17a는 수소 또는 알킬이 아니며;
    4) G가 하기:
    Figure pct00368

    이고, w가 0이며, E가 하기:
    Figure pct00369

    인 경우, u는 1, 2, 또는 3이며;
    5) G가 하기:
    Figure pct00370

    이고, 그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R5a 및 R5b가 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하는 경우, 상기 선택적 치환기는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 우레이도, 구아니디노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 메르캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    6) G가 하기:
    Figure pct00371

    이고, w가 0인 경우, E는 모르폴리닐기가 아닌,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  2. 화학식 Ⅰ:
    Figure pct00372

    의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
    상기에서:
    Z1은 N 및 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z2는 CH이거나; 또는
    Z1은 CH이고, Z2는 N 및 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1a는 수소이며;
    A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 하기:
    a) -O-;
    b) -(CR2R3)j-;
    c) -SO2NH-; 및
    d) -NHSO2-
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기에서:
    j는 0 또는 1이며;
    A2는 비치환된 페닐이며;
    G는 하기:
    a) 수소;
    b) 시아노;
    c)
    Figure pct00373
    ;
    d)
    Figure pct00374
    ;
    e)
    Figure pct00375
    ; 및
    f)
    Figure pct00376

    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기에서:
    R5a 및 R5b는 수소이며;
    R6a는 하기:
    a) 하이드록시알킬;
    b) (헤테로사이클로)알킬;
    c) (헤테로아릴)알킬;
    d) (아미노)알킬;
    e) (알킬아미노)알킬;
    f) (디알킬아미노)알킬;
    g) (카르복사미도)알킬; 및
    h) (시아노)알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6b는 수소 및 (시아노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 -(CH2CH2O)o-R15c이며;
    R8a 및 R8b는 수소이며;
    L은 -O-이며;
    R15c는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    o는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11이며;
    w는 0이며;
    x는 1 또는 2이며;
    y는 1이며;
    E는 하기:
    a) 수소;
    b) 할로겐;
    d) 선택적으로 치환된 피페라진;
    e) 하이드록시알킬;
    f)
    Figure pct00377
    ;
    g)
    Figure pct00378
    ; 및
    h)
    Figure pct00379

    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기에서:
    R17a는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R17b는 하기:
    a) 선택적으로 치환된 아릴;
    b) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    c) (헤테로사이클로)알킬;
    d) (헤테로아릴)알킬;
    e) (아미노)알킬;
    f) (알킬아미노)알킬;
    g) (디알킬아미노)알킬;
    h) (카르복사미도)알킬;
    i) (시아노)알킬;
    j) 하이드록시알킬; 및
    k) -SO2R24a
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R18a 및 R18b는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며;
    R21a는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    서로 동일하거나 또는 상이한 R21b 및 R21c는 하기:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬;
    c) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
    d) 선택적으로 치환된 아릴;
    e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    f) (헤테로사이클로)알킬;
    g) (헤테로아릴)알킬; 및
    h) (디알킬아미노)알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R21b 및 R21c는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하며;
    t는 0 또는 1이며; 및
    u는 0이며;
    a) G가 수소, 시아노 또는 G-1인 경우, E는 선택적으로 치환된 피페라진, 하이드록시알킬, E-1, 또는 E-5이며; 또는
    b) E가 수소 또는 할로겐인 경우, G는 G-2, G-3, 또는 G-4인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 Ⅱ:
    Figure pct00380

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 Ⅲ:
    Figure pct00381

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 Ⅳ:
    Figure pct00382

    를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
    상기에서:
    E는 하기:
    a) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    b) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
    c) 하이드록시알킬;
    d)
    Figure pct00383
    ;
    e)
    Figure pct00384
    ;
    f)
    Figure pct00385
    ;
    g)
    Figure pct00386
    ;
    h)
    Figure pct00387
    ;및
    i)
    Figure pct00388

    로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  6. 제5항에 있어서,
    화학식 Ⅴ:
    Figure pct00389

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  7. 제5항에 있어서,
    화학식 Ⅵ:
    Figure pct00390

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 Ⅶ:
    Figure pct00391

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  9. 제8항에 있어서,
    화학식 Ⅷ:
    Figure pct00392

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  10. 제8항에 있어서,
    화학식 Ⅸ:
    Figure pct00393

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 Ⅹ:
    Figure pct00394

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  12. 제11항에 있어서,
    화학식 ⅩⅠ:
    Figure pct00395

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  13. 제11항에 있어서,
    화학식 ⅩⅡ:
    Figure pct00396

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 ⅩⅢ:
    Figure pct00397

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  15. 제14항에 있어서,
    화학식 ⅩⅣ:
    Figure pct00398

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  16. 제14항에 있어서,
    화학식 ⅩⅤ:
    Figure pct00399

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  17. 제1항에 있어서,
    화학식 ⅩⅥ:
    Figure pct00400

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  18. 제17항에 있어서,
    화학식 ⅩⅦ:
    Figure pct00401

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  19. 제17항에 있어서,
    화학식 ⅩⅧ:
    Figure pct00402

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -O-인
    화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -(CR2R3)j-이며, j는 0 또는 1이고, 바람직하게 j는 0인
    화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -SO2NH-인
    화합물.
  23. 제1항, 또는 제3항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -NR4-인
    화합물.
  24. 제1항, 또는 제3항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -S-인
    화합물.
  25. 제1항, 또는 제3항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -SO- 또는 -SO2-인
    화합물.
  26. 제1항, 또는 제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 -O-이며; 및
    A2는 선택적으로 치환된 페닐인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  27. 제1항, 제2항, 제11항, 제12항 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 ⅩⅨ:
    Figure pct00403

    를 가지며, 상기에서 R7은 -(CH2CH2O)o-R15c이며, R15c는 H인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  28. 제1항, 제2항, 제14항, 제15항 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩ:
    Figure pct00404

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  29. 제28항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅠ:
    Figure pct00405

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  30. 제28항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅡ:
    Figure pct00406

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1은 하기:
    a) 선택적으로 치환된 페닐;
    b) 선택적으로 치환된 피리딘-2-일;
    c) 선택적으로 치환된 피리딘-3-일; 및
    d) 선택적으로 치환된 피리딘-4-일
    로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1-X-A2-은 하기:
    Figure pct00407

    이며,
    여기에서:
    서로 동일하거나 또는 상이한 R23a, R23b, R23c, R23d, R23e는 하기:
    a) 수소;
    b) 할로;
    c) 니트로;
    d) 시아노;
    e) 하이드록시;
    f) 아미노;
    g) 알킬아미노;
    h) 디알킬아미노;
    i) 할로알킬;
    j) 하이드록시알킬;
    k) 알콕시;
    l) 할로알콕시;
    m) 아릴옥시;
    n) 아랄킬옥시;
    o) 알킬티오;
    p) 카르복사미도;
    q) 설폰아미도;
    r) 알킬카르보닐;
    s) 아릴카르보닐;
    t) 알킬설포닐;
    u) 아릴설포닐;
    v) 우레이도;
    w) 구아니디노;
    x) 카르복시;
    y) 카르복시알킬;
    z) 알킬;
    aa) 선택적으로 치환된 사이클로알킬;
    bb) 선택적으로 치환된 알케닐;
    cc) 선택적으로 치환된 알키닐;
    dd) 선택적으로 치환된 아릴;
    ee) 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 및
    ff) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    그들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해진, R23a 및 R23b, 또는 R23b 및 R23c, 또는 R23c 및 R23d, 또는 R23d 및 R23e는 5- 또는 6-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로기를 형성하는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a 및 R1b는 각각 수소인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 하기:
    Figure pct00408

    인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  35. 제1항 내지 제34항에 있어서,
    t는 0 또는 1인
    화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    서로 동일하거나 또는 상이한 R17a 및 R17b는 하기:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬;
    c) -SO2R24a;
    d) 선택적으로 치환된 아릴;
    e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    f) (헤테로사이클로)알킬;
    g) (헤테로아릴)알킬;
    h) (카르복사미도)알킬;
    i) (시아노)알킬; 및
    j) 하이드록시알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 하기:
    Figure pct00409

    인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  38. 제37항에 있어서,
    u는 0인
    화합물.
  39. 제37항 또는 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    서로 동일하거나 또는 상이한 R18a 및 R18b는 하기:
    a) 수소; 및
    b) 선택적으로 치환된 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  40. 제1항, 또는 제3항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 하기:
    Figure pct00410

    인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  41. 제40항에 있어서,
    v는 1인
    화합물.
  42. 제40항 또는 제41항의 어느 한 항에 있어서,
    R19는 수소인
    화합물.
  43. 제1항 또는 제3항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 하기:
    Figure pct00411

    인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  44. 제43항에 있어서,
    서로 동일하거나 또는 상이한 R20a 및 R20b는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  45. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 하기:
    Figure pct00412

    인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  46. 제45항에 있어서,
    R21a는 수소인
    화합물.
  47. 제45항 또는 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    서로 동일하거나 또는 상이한 R21b 및 R21c는 하기:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬;
    c) 선택적으로 치환된 아릴; 및
    d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  48. 제1항 또는 제3항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 하기:
    Figure pct00413

    인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  49. 제48항에 있어서,
    R22는 수소인
    화합물.
  50. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 하이드록시알킬인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  51. 제50항에 있어서,
    E는 1,2-디하이드록시에틸인
    화합물.
  52. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 선택적으로 치환된 헤테로아릴
    인
    화합물.
  53. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인
    화합물.
  54. 제53항에 있어서,
    상기 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴은 피페라지닐, 피페리디닐 및 테트라하이드로피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 각각 선택적으로 치환될 수 있는
    화합물.
  55. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 할로겐인
    화합물.
  56. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    E는 수소인
    화합물.
  57. 제1항, 제2항 또는 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅣ:
    Figure pct00414

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  58. 제1항, 제2항, 제31항 또는 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅤ:
    Figure pct00415

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  59. 제1항, 제2항, 제31항 또는 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅥ:
    Figure pct00416

    를 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  60. 제1항, 제2항, 제31항, 또는 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅦ:
    Figure pct00417

    을 가지며, t는 0 또는 1인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  61. 제60항에 있어서,
    t는 0이며;
    R17a는 하기:
    a) 수소;
    b) 알킬;
    c) 선택적으로 치환된 아릴;
    d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    e) (헤테로사이클로)알킬;
    f) (헤테로아릴)알킬; 및
    g) (디알킬아미노)알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R17b는 하기:
    a) -SO2R24a;
    b) -COR24b;
    c) 선택적으로 치환된 아릴;
    d) 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
    e) (헤테로사이클로)알킬;
    f) (헤테로아릴)알킬;
    g) (디알킬아미노)알킬; 및
    h) (카르복사미도)알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    그들이 결합된 질소 원자와 함께 취해진 R17a 및 R17b는 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  62. 제1항 내지 제7항, 또는 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a 및 R5b는 수소인
    화합물.
  63. 제2항, 제60항, 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a 및 R5b는 수소이며;
    R17a는 수소이며;
    R17b는 (카르복사미도)알킬인
    화합물.
  64. 제1항 또는 제31항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅧ:
    Figure pct00418

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  65. 제1항, 제2항 또는 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6b는 수소인
    화합물.
  66. 제65항 또는 제66항에 있어서,
    x는 1인
    화합물.
  67. 제1항, 제31항 또는 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅢ:
    Figure pct00419

    을 가지며,
    E는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  68. 제67항에 있어서,
    선택적으로 치환된 헤테로사이클로는 선택적으로 치환된 피페라진인
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  69. 제1항, 제2항, 제31항 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅨ:
    Figure pct00420

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  70. 제69항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅩ:
    Figure pct00421

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  71. 제69항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅩⅠ:
    Figure pct00422

    을 갖는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  72. 제1항 또는 제31항에 있어서,
    화학식 ⅩⅩⅩⅡ:
    Figure pct00423

    을 가지며,
    E는 하기:
    a) 하이드록시알킬
    b) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로;
    c)
    Figure pct00424
    ;
    d)
    Figure pct00425
    ;
    e)
    Figure pct00426
    ; 및
    f)
    Figure pct00427

    로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  74. 제73항에 있어서,
    A1은 하기:
    a) 선택적으로 치환된 페닐;
    b) 선택적으로 치환된 피리딘-2-일;
    c) 선택적으로 치환된 피리딘-3-일; 및
    d) 선택적으로 치환된 피리딘-4-일
    로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  75. 화합물,
    2-(2,5,8,11-테트라옥사도데실)-6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘;
    2-(2,5,8,11,14,17,20,23-옥타옥사테트라코실)-6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시) 페닐)피리딘;
    1-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    (R)-1-(6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)벤조니트릴 ;
    (R)-4-(2-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복사미드;
    4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)벤조니트릴;
    4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    2-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (R)-4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    5-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (R)-4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)벤조니트릴 ;
    (R)-5-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    1-(6-(4-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    1-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    1-(6-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-5-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (1R,1'R)-1,1'-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2,4-diyl)비스(에탄-1,2-디올;
    1-(4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐) 에탄온;
    (R)-1-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-4-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    (R)-1-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-1-(6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    4-(4-(4,6-비스((S)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴;
    (1S,1'S)-1,1'-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2,4-diyl)비스(에탄-1,2-디올;
    1-(6-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    4-(4-(4,6-비스((R)-1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴;
    1-(6-(4-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)에탄-1,2-디올;
    (S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피콜린아미드;
    (S)-6-(4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드;
    (S)-6-(4-(4-카바모일-2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드;
    (S)-6-(4-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드;
    (R)-6-(4-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드;
    (S)-6-(4-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드;
    (R)-6-(4-(4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸) 피콜린아미드;
    (S)-6-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드;
    (R)-6-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드;
    (S)-6-(4-(5-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드;
    (R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    (S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    (S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(메틸(페닐)아미노)피콜린아미드;
    4-((2-시아노에틸)(페닐)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리딘-3-일메틸)아미노)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리딘-4-일메틸)아미노)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리딘-2-일메틸)아미노)피콜린아미드;
    4-((2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피리미딘-2-일메틸)아미노)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(메틸설폰아미도메틸)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피페라진-1-일메틸)피콜린아미드;
    4-(((1-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐) 피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((2-모르폴리노에틸)아미노)피콜린아미드;
    4-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피페라진-1-일)피콜린아미드;
    4-(4-카바모일피페리딘-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)피콜린아미드;
    1-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸) 피콜린아미드;
    1-(2-(((6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸) 이미다졸리딘-2-온;
    1-(2-(((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온;
    2-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    1-(2-((2-(6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)에틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온;
    4-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    1-(2-(((6-(4-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온;
    4-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시) 벤조니트릴;
    1-(2-(((6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노) 에틸)이미다졸리딘-2-온;
    2-(((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)아세토니트릴;
    5-(4-(6-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    1-(2-(((6-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸) 이미다졸리딘-2-온;
    2-(((6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)메틸)(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)아세트아미드;
    4-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복사미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    4-(4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    4-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페라진-1-카르복사미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(4-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    (6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)(피페라진-1-일)메탄온;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(하이드록시메틸)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피콜린아미드;
    4-(4-카밤이미도일피페라진-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-N2-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피리딘-2,4-디카르복사미드
    4-(2-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복사미드;
    4-(2-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페라진-1-카르복스이미드아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(3-페닐우레이도)피콜린아미드;
    2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-((2-(피페리딘-1-일)에틸)카바모일)이소니코틴산;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(1H-테트라졸-5-일)피콜린아미드;
    2-(3-(2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)우레이도)아세트산;
    (S)-2-({6-[4-(4-플루오로-페녹실)-페닐]-피리딘-2-일-메틸}-아미노)프로피온아미드;
    (R)-2-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)이소니코틴아미드;
    (S)-6-(4-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-N-(2,3-디하이드록시프로필) 피콜린아미드;
    4-((2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)(메틸)아미노)벤조산;
    4-((카르복시메틸)(페닐)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산;
    1-(2-카르복시-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카르복실산;
    6-((2-시아노에틸)(페닐)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산;
    (S)-6-(1,2-디하이드록시에틸)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    (R)-6-(1,2-디하이드록시에틸)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    (S)-2-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)이소니코틴아미드;
    6-((2-아미노-2-옥소에틸)(페닐)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    4-(4-시아노-1H-인돌-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    6-(4-시아노-1H-인돌-1-일)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    4-(4-시아노-1H-인돌-1-일)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산;
    4-((2-아미노-2-옥소에틸)(페닐)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    (R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피콜린아미드;
    2-(4-((2-카바모일-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일) 아세트산;
    1-(2-(((2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)이미다졸리딘-2-온;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(((2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)아미노)메틸) 피콜리노니트릴;
    2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)이소니코틴아미드;
    2-(5-(2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸피리딘-4-일)-2H-테트라졸-2-일) 아세트아미드;
    2-(4-(2-클로로-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
    4-((3-(1H-이미다졸)-1-일)프로필)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐피콜리노니트릴;
    (R)-1-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-((2-모르폴리노에틸)아미노)피리딘-2-일) 에탄-1,2-디올
    (S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)피콜리노니트릴;
    4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-6-(메틸(페닐)아미노)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-(메틸(페닐)아미노)피콜린산;
    6-((2-시아노에틸) (페닐)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    4-((6-카바모일-4-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)피리딘-2-일)(메틸)아미노)벤조산;
    4-((4-카르복시페닐)(메틸)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산;
    4-((2-시아노에틸) (페닐)아미노)-6-(4-(4플루오로페녹시) 페닐)피콜린산;
    4-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)-6-(메틸 (페닐)아미노)피콜린산;
    6-((4-카르복시페닐) (메틸)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산;
    6-((카르복시메틸) (페닐)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산;
    6-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4'-비피리딘]-2-카르복사미드;
    (R)-6-(4-(5-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드;
    (S)-4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
    6-클로로-N-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    6-(4-시아노-1H-인돌-1-일)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린산;
    (R)-6-(4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드;
    6-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)아미노)-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    4-((1S,2S)-1,2-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    1-(2-카르복시-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카르복실산;
    4-((1R,2R)-1,2-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    (R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시) 페닐)피콜린아미드;
    4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    (R)-4-(2,3-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    (S)-4-(2,3-디하이드록시프로필)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드;
    6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4-하이드록시 피콜린아미드;
    (S)-N-(4-(6-(1,2-디하이드록시에틸)피리딘-2-일)페닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드;
    (R)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜리노니트릴;
    (S)-4-(1,2-디하이드록시에틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐) 피콜린아미드;
    (S)-6-(4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드; 또는
    (R)-6-(4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)-4-(1,2-디하이드록시에틸)피콜린아미드
    4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    ({6-카바모일-4-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}페닐-아미노)-아세트산;
    3-({6-카바모일-4-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-2-일}페닐-아미노)-프로피온산;
    3-({2-카바모일-6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-피리딘-4-일}페닐-아미노)-프로피온산;
    4-[4-(4-시아노-페녹시)-페닐]-6-(메틸-페닐-아미노)-피리딘2-카르복실산 아미드;
    6-[4-(4-시아노-페녹시)-페닐]-4-(메틸-페닐-아미노)-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    6-(메틸-페닐-아미노)-4-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    4-(메틸-페닐-아미노)-6-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4-{페닐-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미노}-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    4-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-{페닐-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-아미노}-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    6-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-4-{페닐-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]-아미노}-피리딘-2-카르복실산;
    4-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-6-{페닐-[2-(2H-테트라졸-5-일)에틸]-아미노}-피리딘-2-카르복실산;
    4-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-(4'-플루오로-비페닐-4-일)피리딘-2-카르복실산 아미드;
    4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-(4'-플루오로-비페닐-4-일)피리딘-2-카르복실산 아미드;
    6-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    6-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-4-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    6-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-4-[4-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    4-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    6-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)피리딘-2-카르복실산 아미드;
    4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    6-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)피리딘-2-카르복실산 아미드;
    4-((S)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    4-((R)-1,2-디하이드록시-에틸)-6-[4-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    (S)-2-((2-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)아미노)프로판아미드;
    (S)-2-((4-시아노-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-2-일)아미노)프로판아미드;
    (S)-4-((1-아미노-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피콜린아미드; 및
    (S)-2-((2-((S)-1,2-디하이드록시에틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)피리딘-4-일)아미노) 프로판아미드;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 용매화물.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  77. 치료를 필요로 하는 포유동물에게, 유효량의 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애를 치료하는 방법.
  78. 제77항에 있어서,
    TTX-저항성 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애가 치료되는
    방법.
  79. 제77항에 있어서,
    TTX-민감성 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애가 치료되는
    방법.
  80. 제77항에 있어서,
    Nav1.7 나트륨 채널의 차단에 반응하는 장애가 치료되는
    방법.
  81. 치료를 필요로 하는 포유동물에게, 유효량의 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 뇌졸중, 머리 외상으로부터 기인한 신경세포 손상, 간질, 발작, 전신 및 국소 허혈 후 신경세포 소실, 통증, 편두통, 일차 지단홍통증, 발작성 극한 통증 장애, 소뇌 위축증, 운동실조증,정신 지체, 신경퇴행성 장애, 조울증, 이명, 근긴장, 운동 장애, 또는 심장 부정맥을 치료하거나, 또는 국부 마취를 제공하는 방법.
  82. 제81항에 있어서,
    상기 방법은 통증 치료를 위한 것인
    방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서,
    상기 방법은 통증의 선제적 또는 고식적 치료를 위한 것인
    방법.
  84. 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 통증은 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 및 수술 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    방법.
  85. 포유동물의 뇌졸중, 머리 외상으로부터 기인한 신경세포 손상, 간질, 발작, 전신 및 국소 허혈 후 신경세포 소실, 통증, 편두통, 일차 지단홍통증, 발작성 극한 통증 장애, 소뇌 위축증, 운동실조증, 정신 지체, 신경퇴행성 장애, 조울증, 이명, 근긴장, 운동 장애, 또는 심장 부정맥의 선제적 또는 고식적 치료, 또는 국부 마취의 제공을 위한 의약 제조에 있어서, 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  86. 제85항에 있어서,
    상태는 통증인
    용도.
  87. 제85항 또는 제86항에 있어서,
    통증은 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 및 수술 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    용도.
  88. 포유동물의 뇌졸중, 머리 외상으로부터 기인한 신경세포 손상, 간질, 발작, 전신 및 국소 허혈 후 신경세포 소실, 통증, 편두통, 일차 지단홍통증, 발작성 극한 통증 장애, 소뇌 위축증, 운동실조증,정신 지체, 신경퇴행성 장애, 조울증, 이명, 근긴장, 운동 장애, 또는 심장 부정맥의 선제적 또는 고식적 치료, 또는 국부 마취의 제공에 이용되는, 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  89. 제89항에 있어서,
    상태는 통증인
    화합물.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서,
    통증은 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 및 수술 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  91. 적어도 하나의 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 나트륨 채널을 조절하는 방법.
  92. 제91항에 있어서,
    Nav1.7 나트륨 채널이 조절되는
    방법.
  93. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용간으한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는, 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 장애 치료용 약학적 조성물.
  94. 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 장애 치료에 이용되는 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  95. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 3H, 11C, 또는 14C 방사성 표지된
    화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  96. 제95항의 방사성 표지된 화합물을 이용하여 단백질의 결합 부위에 결합하는 능력에 대하여 후보 화합물을 스크리닝하는 방법으로서,
    a) 고정된 농도의 상기 방사성 표지된 화합물을, 가용성 또는 막-관련 나트륨 채널, 서브유닛 또는 단편을 포함하는 시험관 내 제제에, 상기 방사성 표지된 화합물이 상기 채널, 서브유닛 또는 단편에 각각 결합되도록 하는 조건 하에서, 도입하여, 컨쥬게이트를 형성하는 단계; b) 상기 컨쥬게이트를 상기 후보 화합물로 적정하는 단계; 및 c) 상기 채널, 서브유닛 또는 단편으로부터 상기 방사성 표지된 화합물을 옮기는 상기 후보 화합물의 능력을 결정하는 단계를 포함하는
    방법.
  97. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 약학적 조성물의 제조방법.
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