TW202409030A - 五元並六元含氮化物、其中間體、製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明公開一種五元並六元含氮化物、其中間體、製備方法和應用。本發明提供了一種如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物。本發明的化合物具有較好的PARG抑制活性。此外，本發明的化合物的滲透性和/或溶解度方面較現有發明有較大改善。
Description
本發明涉及一種五元並六元含氮化合物、其中間體、製備方法和應用。
本申請要求申請日爲2022年6月29日的中國專利申請2022107849339的優先權。本申請要求申請日爲2022年12月6日的中國專利申請2022115596106的優先權。本申請要求申請日爲2023年6月19日的中國專利申請2023107306040的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
PARG是由單一基因編碼且第一個被鑒定的多聚（ADP-核糖）水解酶（Mirella et al. Human poly(ADP-ribose) glycohydrolase is expressed in alternative splice variants yielding isoforms that localize to different cell compartments. Experimental Cell Research, 2004, 297(2):521-532.），能够水解ADP-核糖亞基之間的O-糖苷鍵。PARG由四個結構域構成（Meyer B et al. Clustered DNA damage induces pan-nuclear H2AX phosphorylation mediated by ATM and DNA-PK. Nucleic Acids Res, 2003, 41:6109-6118.; O’Sullivan J. et al. Emerging roles of eraser enzymes in the dynamic control of protein ADP-ribosylation. Nature Communication, 2019, 10,1182.），包括N端無序結構域、linker 結構域、C端的催化結構域和ADP-核糖結合結構域。其中N端不保守的無序結構域不是體外活性所必需的，C端ADP-核糖結合結構域與其他Macro-domain 高度保守且與催化結構域共同形成在體外具有完整酶活性的最小結構（Slade D et al. The structure and catalytic mechanism of a poly(ADP-ribose) glycohydrolase. Nature, 2011, 477:616-620.）。
多聚ADP-核糖基化（PARylation）是一種獨特的翻譯後修飾，在不同信號通路尤其是DNA損傷修復中對維持基因組的穩定性發揮重要的作用。多聚ADP-核糖，簡稱PAR，由腺苷二磷酸-核糖單元組成，以NAD
+爲供體，由多聚ADP-核糖聚合酶（PARPs）催化形成，並且能够被多聚核糖基水解酶迅速降解。在DNA損傷後，許多DNA損傷應答因子識別PARylation，並通過PARylation招募到DNA損傷位點附近。然而，PARylation需要被及時消化，以便DNA損傷應答因子可以直接識別DNA損傷並發揮修復功能。否則，DNA修復因子將被PARylation困在DNA損傷附近而不能正常發揮修復作用。因此，dePARylation作爲DNA修復中PARylation的直接下游步驟，抑制該過程將會影響PARylation依賴性DNA損傷修復並選擇性地殺死具有DNA修復缺陷的腫瘤細胞。
PARG作爲最主要的多聚（ADP-核糖）水解酶，對細胞內約90% PAR 發揮作用（Laetitia D et al. Poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) and its therapeutic potential. Front Biosci, 2009, 14(5): 1619-1626.），並在DNA損傷修復、DNA複製、染色質調控、轉錄及細胞雕亡等多個細胞過程中發揮作用，PARG功能異常引發的細胞內PAR水平失衡將對癌細胞的轉化及侵襲產生影響（Rack J D et al. Macrodomain: structure, function, evolution, and catalytic activities. Annu Rev Biochem. 2016, 85:431-454; Marques M et al. Oncogenic activity of poly (ADP-ribose) glycohydrolase. Oncogene, 2019, 38:2177-2191）。
PARG 被證明與多種疾病相關，數據表明（Maud M et al, Oncogenic activity of poly (ADP-ribose) glycohydrolase. Oncogene, 2019, 38:2177-2191.），PARG升高與HER2+患者預後不良相關，PARG與HER2協同促進乳腺癌細胞的生長，抑制PARG顯著影響乳腺癌的生長及遷移。另外，研究表明（Mincheng Y et al. PARG inhibition limits HCC progression and potentiates the efficacy of immune checkpoint therapy. Hepatic and Biliary Cancer, 2022, S0168-8278(22)00072-1.），PARG高表達與肝癌預後不良密切相關，肝細胞特異性PARG功能缺失影響腫瘤的發生。因此，PARG抑制劑作爲潜在的治療手段得到越來越多的關注。目前在開發的PARG抑制劑有多種，且均處於臨床前研究階段，因此，開發出能够靶向抑制PARG活性的小分子藥物，爲患者提供更加安全有效的PARG 抑制劑具有重要的研究意義。
本發明所要解决的技術問題在於克服現有技術中具有PARG抑制劑類化合物結構較爲單一，爲此，本發明提供一種五元並六元含氮化合物、其中間體、製備方法和應用。本發明的化合物具有較好的PARG抑制活性。此外，本發明的化合物的滲透性和/或溶解度方面較現有發明有較大改善。
本發明提供一種如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；
A爲
、
或
；
R
A爲氫或C
1-C
6烷基；
環B爲未取代的或被1個或2個R
B取代的5元並6元雜芳環或未取代的或被1個或2個R
B取代的5元並5元雜芳環；所述5元並6元雜芳環的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5元並5元雜芳環的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R
B獨立地爲氧代、羥基、鹵素或C
1-C
6烷基，或兩個R
B與其相連的原子一起形成3-6元環烷基；
R
1爲羥基、未取代或被一個或多個R
1-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基、
或未取代或被一個或兩個R
1-5取代的胺基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
1-1獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-2取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R
1-1-1獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R
1-1-2獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R
1-1-3獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；
各個R
1-2獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-2-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2-2取代的C
2-C
6炔基、未取代或被一個或多個R
1-2-3取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
1-2-4取代的C
2-C
6烯基、未取代或被一個或兩個R
1-2-5取代的胺基或
；各個R
1-2-1獨立地爲氘、鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-1-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-1-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-2獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-2-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-2-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-3獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-3-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-3-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-4獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-4-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-4-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-6獨立地爲胺基；各個R
1-2-5獨立地爲
；各個R
1-2-5-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
1-3獨立地爲氰基、氘、羥基、胺基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-3-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-3-2取代的C
1-C
6烷氧基或C
2-C
6炔基；各個R
1-3-1獨立地爲鹵素；各個R
1-3-2獨立地爲鹵素；
R
1-4爲C
1-C
6烷基；
各個R
1-5爲獨立地爲C
1-C
6烷基、
或C
3-C
6環烷基；
R
1-5-1爲C
1-C
6烷基或胺基；
或，R
1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R
0取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O、P和S中的一種或多種，雜原子個數爲3個、4個或5個；各個R
0獨立地爲C
1-C
6烷基或氧代；
R
2爲氫、未取代或被一個或多個R
2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-3取代的4-12元雜環烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-6取代的C
1-C
6烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-9取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
2-10取代的C
3-C
6環烯基、
；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的C
1-C
6烷基、
、
或未取代或被一個或多個R
2-1-4取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-1-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-1-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-4獨立地爲鹵素；
各個R
2-2獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-2-1取代的C
1-C
6烷基、
、
、C
1-C
6烷氧基或
；
各個R
2-2-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-2-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-2-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-2-4獨立地爲C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；
各個R
2-3獨立地爲氰基、氧代、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-3-1取代的C
1-C
6烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-3-4取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-5取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-3-6取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-7取代的胺基、
、未取代或被一個或多個R
2-3-9取代的5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3-1獨立地爲羥基、氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-3-1-1取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-3-1-2取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-1-3取代的胺基；
R
2-3-2爲氫、未取代或被一個或多個R
2-3-2-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2取代的C
3-C
6環烷基、
、未取代或被一個或多個R
2-3-2-4取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-5取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-6取代的5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3-3獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R
2-3-3-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-4獨立地爲C
1-C
6烷基或氧代；
各個R
2-3-5獨立地爲鹵素或氘；
各個R
2-3-6獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-7獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-8獨立地爲C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；
各個R
2-3-9獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-1-1獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-1-2獨立地爲C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-3-1-3獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-2-1獨立地爲鹵素、羧基、羥基、氧代、C
1-C
6烷氧基、
、未取代或被一個或多個R
2-3-2-1-2取代的胺基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-1-3取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3-2-1-1獨立地爲C
1-C
6烷基或6-10元芳基；
各個R
2-3-2-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R2-3-2-1-3獨立地爲C1-C6烷基；
各個R
2-3-2-2獨立地爲鹵素、羥基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-2取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-3取代的胺基；
各個R
2-3-2-2-1獨立地爲鹵素或羥基；
各個R
2-3-2-2-2獨立地爲羧基、鹵素、氘、氧代或羥基；
各個R
2-3-2-2-3獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-2-3獨立地爲氫或
；各個R
2-3-2-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各個R
2-3-2-3-1-1獨立地爲C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-3-2-4獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-2-5獨立地爲鹵素、羥基、氧代、C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-5-1取代的C
1-C
6烷基；各個R
2-3-2-5-1獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-2-6獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-3-3-1-1取代的胺基；各個R
2-3-3-1-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-4爲未取代或被一個或多個R
2-4-1取代的4-10元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-4-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一個或多個R
2-4-4取代的C
3-C
6環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-4-1獨立地爲羥基、鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；各個R
2-4-2獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；各個R
2-4-3獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；各個R
2-4-4獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；R
2-4-1-1爲C
1-C
6烷基；各個R
2-4-1-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-5獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R
2-5-1取代的4-10元雜環烷基、
、未取代或被一個或多個R
2-5-3取代的6-10元芳基、C
1-C
6烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-5-1獨立地爲
或
；
R
2-5-1-1爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-5-1-2獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
R
2-5-2獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-5-3獨立地爲C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-6獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-6-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-6-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-6-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基或
；R
2-6-1-1爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-6-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
R
2-7爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-7-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-7-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-7-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；R
2-7-1-1爲C
1-C
6烷基；R
2-7-1-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-7-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
各個R
2-8獨立地爲C
1-C
6烷基，或兩個R
2-8與其相連接原子形成未取代或被一個或多個R
2-8-1取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-8-1獨立地爲
；R
2-8-1-1爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-9獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-9-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-9-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-10獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-10-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-10-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-11獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-11-1取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-11-2取代的3-6元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-11-1獨立地爲C
1-C
6烷基；各個R
2-11-2獨立地爲C
1-C
6烷基；
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R
3-2取代的3-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
3-1獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基或
；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素或羥基；R
3-1-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
6烯基；
各個R
3-2獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
3-2-1取代的C
1-C
6烷基或
；
各個R
3-2-1獨立地爲鹵素；R
3-2-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
4烯基；
R
4爲氫、氘、鹵素、氰基、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
4-2取代的C
1-C
6烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
4-1獨立地爲
或
；
各個R
4-2獨立地爲未取代或被一個或多個R
4-2-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
R
4-1-1爲C
1-C
6烷基；各個R
4-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基；各個R
4-2-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
當環B爲
時，R
2爲
或
。
本發明提供一種如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；
A爲
、
或
；
R
A爲氫或C
1-C
6烷基；
環B爲未取代的或被1個或2個R
B取代的5元並6元雜芳環或未取代的或被1個或2個R
B取代的5元並5元雜芳環；所述5元並6元雜芳環的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5元並5元雜芳環的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R
B獨立地爲氧代、羥基、鹵素或C
1-C
6烷基，或兩個R
B與其相連的原子一起形成3-6元環烷基；
R
1爲羥基、未取代或被一個或多個R
1-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基、
或未取代或被一個或兩個R
1-5取代的胺基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
1-1獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-2取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R
1-1-1獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R
1-1-2獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R
1-1-3獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；
各個R
1-2獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-2-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2-2取代的C
2-C
6炔基、未取代或被一個或多個R
1-2-3取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
1-2-4取代的C
2-C
6烯基或未取代或被一個或兩個R
1-2-5取代的胺基；各個R
1-2-1獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-1-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-1-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-2獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-2-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-2-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-3獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-3-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-3-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-4獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-4-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-4-1獨立地爲鹵素；
各個R
1-3獨立地爲氰基、氘、羥基、胺基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-3-1取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-3-2取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-3-1獨立地爲鹵素；各個R
1-3-2獨立地爲鹵素；
R
1-4爲C
1-C
6烷基；
各個R
1-5爲獨立地爲C
1-C
6烷基、
或C
3-C
6環烷基；
R
1-5-1爲C
1-C
6烷基或胺基；
或，R
1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R
0取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O、P和S中的一種或多種，雜原子個數爲3個、4個或5個；各個R
0獨立地爲C
1-C
6烷基或氧代；
R
2爲氫、未取代或被一個或多個R
2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-3取代的4-10元雜環烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-6取代的C
1-C
6烷基、
或
；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的C
1-C
6烷基、
、
或未取代或被一個或多個R
2-1-4取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-1-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-1-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-4獨立地爲鹵素；
各個R
2-2獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-2-1取代的C
1-C
6烷基、
或
；
各個R
2-2-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-2-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-2-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-3獨立地爲氰基、氧代、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-3-1取代的C
1-C
6烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-3-4取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-5取代的C
1-C
6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-3-1-1取代的C
1-C
6烷氧基；
R
2-3-2爲氫或未取代或被一個或多個R
2-3-2-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-4獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-5獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-1-1獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-2-1獨立地爲鹵素；
各個R
2-4爲未取代或被一個或多個R
2-4-1取代的4-10元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-4-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一個或多個R
2-4-4取代的C
3-C
6環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-4-1獨立地爲羥基、鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；各個R
2-4-2獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；各個R
2-4-3獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；各個R
2-4-4獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；R
2-4-1-1爲C
1-C
6烷基；各個R
2-4-1-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-5獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R
2-5-1取代的4-10元雜環烷基、
；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-5-1獨立地爲
或
；
R
2-5-1-1爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-5-1-2獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
R
2-5-2獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-6獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-6-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-6-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-6-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基或
；R
2-6-1-1爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-6-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
R
2-7爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-7-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-7-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-7-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；R
2-7-1-1爲C
1-C
6烷基；R
2-7-1-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-7-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
各個R
2-8獨立地爲C
1-C
6烷基，或兩個R
2-8與其相連接原子形成未取代或被一個或多個R
2-8-1取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-8-1獨立地爲
；R
2-8-1-1爲氫或C
1-C
6烷基；
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R
3-2取代的3-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
3-1獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基或
；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素；R
3-1-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
6烯基；
各個R
3-2獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
3-2-1取代的C
1-C
6烷基或
；
各個R
3-2-1獨立地爲鹵素；R
3-2-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
4烯基；
R
4爲氫、鹵素、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
4-2取代的C
1-C
6烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
4-1獨立地爲
或
；
各個R
4-2獨立地爲未取代或被一個或多個R
4-2-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
R
4-1-1爲C
1-C
6烷基；各個R
4-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基；各個R
4-2-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
當環B爲
時，R
2爲
或
。
在某一優選方案中所述如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物裏；某些基團的定義可如下所述，其他基團的定義可如上任一方案所述（以下簡稱「在某一優選方案中」）。
在某一優選方案中，R
1爲羥基、未取代或被一個或多個R
1-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基、
或未取代或被一個或兩個R
1-5取代的胺基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
1-1獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-2取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R
1-1-1獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R
1-1-2獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R
1-1-3獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；
各個R
1-2獨立地爲氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-2-2取代的C
2-C
6炔基、未取代或被一個或多個R
1-2-3取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
1-2-4取代的C
2-C
6烯基、未取代或被一個或兩個R
1-2-5取代的胺基或
；各個R
1-2-2-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-3獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-3-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-3-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-4獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-4-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-4-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-6獨立地爲胺基；各個R
1-2-5獨立地爲
；各個R
1-2-5-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
1-3獨立地爲氰基、氘、羥基、胺基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-3-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-3-2取代的C
1-C
6烷氧基或C
2-C
6炔基；各個R
1-3-1獨立地爲鹵素；各個R
1-3-2獨立地爲鹵素；
R
1-4爲C
1-C
6烷基；
各個R
1-5爲獨立地爲C
1-C
6烷基、
或C
3-C
6環烷基；
R
1-5-1爲C
1-C
6烷基或胺基；
或，R
1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R
0取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O、P和S中的一種或多種，雜原子個數爲3個、4個或5個；各個R
0獨立地爲C
1-C
6烷基或氧代。
在某一優選方案中，R
2爲氫、未取代或被一個或多個R
2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的5-10元雜芳基、被一個或多個R
2-3取代的4-12元雜環烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-6取代的C
1-C
6烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-9取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
2-10取代的C
3-C
6環烯基、
；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的C
1-C
6烷基、
、
或未取代或被一個或多個R
2-1-4取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-1-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-1-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-4獨立地爲鹵素；
各個R
2-2獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-2-1取代的C
1-C
6烷基、
、
、C
1-C
6烷氧基或
；
各個R
2-2-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-2-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-2-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-2-4獨立地爲C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基；
各個R
2-3獨立地爲被一個或多個R
2-3-1取代的C
1-C
6烷基、
、未取代或被一個或多個R
2-3-4取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-7取代的胺基、未取代或被一個或多個R
2-3-9取代的5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3-1獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R
2-3-1-2取代的C
3-C
6環烷基；
R
2-3-2爲氫或、被一個或多個R
2-3-2-1取代的C
1-C
6烷基、被一個或多個R
2-3-2-2取代的C
3-C
6環烷基、
、未取代或被一個或多個R
2-3-2-5取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-6取代的5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3-4獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-7獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-9獨立地爲氧代或C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-1-2獨立地爲C
1-C
6烷氧基；各個R
2-3-2-1獨立地爲羥基、氧代、
、未取代或被一個或多個R
2-3-2-1-3取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3-2-1-1獨立地爲C
1-C
6烷基或6-10元芳基；各個R
2-3-2-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基；各個R
2-3-2-1-3獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-2-2獨立地爲鹵素、羥基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-2取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-3取代的胺基；
各個R
2-3-2-2-1獨立地爲鹵素或羥基；
各個R
2-3-2-2-2獨立地爲鹵素、氘、氧代或羥基；
各個R
2-3-2-2-3獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-2-3獨立地爲氫或
；各個R
2-3-2-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各個R
2-3-2-3-1-1獨立地爲C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-3-2-4獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-2-5獨立地爲鹵素、羥基、氧代、C
1-C
6烷氧基、被一個或多個R
2-3-2-5-1取代的C
1-C
6烷基；各個R
2-3-2-5-1獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-2-6獨立地爲C
1-C
6烷基；各個R
2-4爲被一個或多個R
2-4-1取代的4-10元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-4-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-4-3取代的6-10元芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-4-1獨立地爲羥基、鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；各個R
2-4-2獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；各個R
2-4-3獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；
各個R
2-5獨立地爲氫、被一個或多個R
2-5-1取代的4-10元雜環烷基、
、未取代或被一個或多個R
2-5-3取代的6-10元芳基、C
1-C
6烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-5-1獨立地爲
或
；
R
2-5-1-1爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-5-1-2獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
R
2-5-2獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-5-3獨立地爲C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-6獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-6-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-6-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-6-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基或
；R
2-6-1-1爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-6-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
R
2-7爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-7-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-7-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-7-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；R
2-7-1-1爲C
1-C
6烷基；R
2-7-1-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-7-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
各個R
2-8獨立地爲C
1-C
6烷基，或兩個R
2-8與其相連接原子形成未取代或被一個或多個R
2-8-1取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-8-1獨立地爲
；R
2-8-1-1爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-9獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-9-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-9-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-10獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-10-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-10-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-11獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-11-1取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-11-2取代的3-6元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-11-1獨立地爲C
1-C
6烷基；各個R
2-11-2獨立地爲C
1-C
6烷基。
在某一優選方案中，R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R
3-2取代的3-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
3-1獨立地爲羥基、鹵素、被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基或
；
各個R
3-1-1獨立地爲羥基R
3-1-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
6烯基；
各個R
3-2獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
3-2-1取代的C
1-C
6烷基或
；
各個R
3-2-1獨立地爲鹵素；R
3-2-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
4烯基。
在某一優選方案中，R
4爲氘、氰基、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基、或被一個或多個R
4-2取代的C
1-C
6烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
4-1獨立地爲
或
；
各個R
4-2獨立地爲未取代或被一個或多個R
4-2-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
R
4-1-1爲C
1-C
6烷基；各個R
4-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基；各個R
4-2-1獨立地爲C
1-C
6烷基。
在某一優選方案中，R
1爲羥基、未取代或被一個或多個R
1-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基、
或未取代或被一個或兩個R
1-5取代的胺基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
1-1獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-1取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
1-1-2取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-1-3取代的C
1-C
6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R
1-1-1獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R
1-1-2獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R
1-1-3獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；
各個R
1-2獨立地爲氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-2-2取代的C
2-C
6炔基、未取代或被一個或多個R
1-2-3取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
1-2-4取代的C
2-C
6烯基或未取代或被一個或兩個R
1-2-5取代的胺基；各個R
1-2-2獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-2-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-2-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-3獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-3-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-3-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-4獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-4-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-4-1獨立地爲鹵素；
各個R
1-3獨立地爲氰基、氘、羥基、胺基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-3-1取代的C
1-C
6烷基或未取代或被一個或多個R
1-3-2取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-3-1獨立地爲鹵素；各個R
1-3-2獨立地爲鹵素；
R
1-4爲C
1-C
6烷基；
各個R
1-5爲獨立地爲C
1-C
6烷基、
或C
3-C
6環烷基；
R
1-5-1爲C
1-C
6烷基或胺基；
或，R
1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R
0取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O、P和S中的一種或多種，雜原子個數爲3個、4個或5個；各個R
0獨立地爲C
1-C
6烷基或氧代。
在某一優選方案中，R
2爲氫、未取代或被一個或多個R
2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的5-10元雜芳基、被一個或多個R
2-3取代的4-10元雜環烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-6取代的C
1-C
6烷基、
或
；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的C
1-C
6烷基、
、
或未取代或被一個或多個R
2-1-4取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-1-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-1-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-4獨立地爲鹵素；
各個R
2-2獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-2-1取代的C
1-C
6烷基、
或
；
各個R
2-2-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-2-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-2-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-3獨立地爲被一個或多個R
2-3-1取代的C
1-C
6烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-3-4取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3-1獨立地爲氰基；
R
2-3-2爲氫；各個R
2-3-4獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-4爲被一個或多個R
2-4-1取代的4-10元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-4-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-4-3取代的6-10元芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-4-1獨立地爲羥基、鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；各個R
2-4-2獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；各個R
2-4-3獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；
各個R
2-5獨立地爲氫、被一個或多個R
2-5-1取代的4-10元雜環烷基、
；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-5-1獨立地爲
或
；
R
2-5-1-1爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-5-1-2獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
R
2-5-2獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-6獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-6-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-6-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-6-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基或
；R
2-6-1-1爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-6-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
R
2-7爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-7-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-7-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-7-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；R
2-7-1-1爲C
1-C
6烷基；R
2-7-1-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-7-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
各個R
2-8獨立地爲C
1-C
6烷基，或兩個R
2-8與其相連接原子形成未取代或被一個或多個R
2-8-1取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-8-1獨立地爲
；R
2-8-1-1爲氫或C
1-C
6烷基。
在某一優選方案中，R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R
3-2取代的3-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
3-1獨立地爲羥基、鹵素或
；
R
3-1-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
6烯基；
各個R
3-2獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
3-2-1取代的C
1-C
6烷基或
；
各個R
3-2-1獨立地爲鹵素；R
3-2-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
4烯基。
在某一優選方案中，R
4爲未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基、被一個或多個R
4-2取代的C
1-C
6烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
4-1獨立地爲
或
；
各個R
4-2獨立地爲未取代或被一個或多個R
4-2-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
R
4-1-1爲C
1-C
6烷基；各個R
4-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基；各個R
4-2-1獨立地爲C
1-C
6烷基。
在某一優選方案中，所述如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物裏；某些基團的定義可如下所述，其他基團的定義可如上任一方案所述（以下簡稱「在某一優選方案中」）：所述如式I所示的化合物爲如式I-a所示的化合物；
；
Y爲C或N，X爲C或N，
W爲N、CH、O、NR
4或CR
4；
Z爲CH、O或N；
T
1爲C或N；
T
2爲C或N；
A、R
1、R
2、R
3和R
4的定義如前所述。
在某一優選方案中，T
1、T
2、X和Y中至少一個爲N，或Y、W和Z中僅含一個雜原子。
在某一優選方案中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式I-A、如式I-B或如式I-C所示的化合物
、
或
。
在某一優選方案中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式IV所示的化合物，
；
環D爲3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；（環D中3-6元雜環烷基的含義與R
1中相同）；
環C爲4-12元雜環烷基；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；（環C中4-12元雜環烷基的含義與R
2中相同）；
環A爲5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；（環A中5-10元雜芳基的含義與R
3中相同）；
n爲0、1或2；m爲0、1或2；k爲0、1或2；
R
1-3’爲氫或R
1-3；
R
1-3、R
2-3和R
3-1的定義如前所述。
在某一優選方案中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式V所示的化合物，
M爲N、O或S；
i爲0、1或2；j爲0、1或2；i和j不同時爲0；
環C、環A、R
1-3’、R
1-3、R
2-3、R
3-1、n、m和k的定義如前所述。
在某一優選方案中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式VI所示的化合物，
環C、環A、R
1-3’、R
1-3、R
2-3、R
3-1、n、m、k、i和j的定義如前所述。
在某一優選方案中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式VII所示的化合物，
V
1爲CH、N或O；V
2爲CH、N或O；V
1和V
2不同時爲CH；
R
3-1’爲氫或R
3-1；
R
V 1爲氫或R
2-3；R
V 2爲氫R
2-3；
R
1-3’、R
1-3、R
2-3、R
3-1、n、m、i和j的定義如前所述。
在某一優選方案中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式VIII所示的化合物，
R
V 1、R
V 2、R
1-3’、R
1-3、R
2-3、R
3-1’、n、m、i和j的定義如前所述。
在某一優選方案中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式IX所示的化合物，
U爲CH、N或O；
p爲0、1或2；q爲0、1或2；
R
1-3’、R
1-3、R
2-3、R
3-1’、n、m、i和j的定義如前所述。
在某一優選方案中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式X所示的化合物，
R
G爲R
2-3-2或
；
R
1-3’、R
1-3、R
2-3、R
3-1’、R
2-3-2、R
2-3-3、V
1、V
2、n、m、i和j的定義如前所述。
在某一優選方案中，所述如式I所示的化合物爲如式I-b、如式I-c、如式I-d、如式I-e、如式I-f、如式I-g、如式I-h、如式I-i、如式I-j、如式I-k、如式I-L或如式I-m所示的化合物
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一優選方案中，所述如式I所示的化合物爲如式I-b、如式I-c、如式I-d、如式I-e、如式I-f或如式I-g所示的化合物
、
、
、
、
或
。
在某一優選方案中，R
A中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，環B中，所述5元並5元雜芳環的雜原子可爲N，雜原子個數可爲1個、2個或3個，例如
。
在某一優選方案中，環B中，所述3-6元環烷基可爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基；例如環丙基。
在某一優選方案中，環B中，所述5元並6元雜芳環的雜原子爲N和/或O，雜原子個數可爲1個、2個或3個，例如
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一優選方案中，環B中，所述5元並6元雜芳環的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數可爲1個、2個或3個，例如
、
、
、
、
或
。
在某一優選方案中，R
1中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
在某一優選方案中，R
1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基或異丙基。
在某一優選方案中，R
1中，所述C
3-C
6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環戊烷或
；例如環丙基、環丁烷、雙環戊烷或
。
在某一優選方案中，R
1中，所述C
3-C
6環烷基可爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環戊烷；例如環丙基、環丁烷或雙環戊烷。
在某一優選方案中，R
1中，所述3-6元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個；所述3-6元雜環烷基的雜原子可爲O或N，雜原子個數還可爲1；例如
、
、
或
。
在某一優選方案中，R
1中，所述3-6元雜環烷基的雜原子可爲N、O或S，雜原子個數可爲1個或2個；所述3-6元雜環烷基的雜原子還可爲O或N，雜原子個數還可爲1；例如
、
或
。
在某一優選方案中，R
1-1中，所述3-6元雜環烷基的雜原子可爲N、O或S，雜原子個數可爲1個或2個；所述3-6元雜環烷基的雜原子還可爲O或N，雜原子個數還可爲1；例如
、
或
。
在某一優選方案中，各個R
1-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
1-1中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基。
在某一優選方案中，各個R
1-1中，所述C
3-C
6環烷基可爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在某一優選方案中，各個R
1-1-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-1-2中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-1-3中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-2中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
1-2中，所述C
2-C
6炔基可爲
、
、
、
、
或
，例如
。
在某一優選方案中，各個R
1-2中，所述C
2-C
6烯基可爲
、
、
、
、
、
或
，例如
。
在某一優選方案中，R
1-2中，所述C
1-C
6烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基。
在某一優選方案中，各個R
1-2-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-2-1中，所述C
1-C
6烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一優選方案中，各個R
1-2-1-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-2-2中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-2-2中，所述C
1-C
6烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一優選方案中，各個R
1-2-2-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-2-3中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-2-3中，所述C
1-C
6烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基。
在某一優選方案中，各個R
1-2-3-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-2-4中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-2-4中，所述C
1-C
6烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一優選方案中，各個R
1-2-4-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-2-5中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
1-2-5中，所述C
3-C
6環烷基可爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環戊烷；例如環丙基、環丁烷或雙環戊烷。
在某一優選方案中，R
1-2-5-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
1-3中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-3中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
1-3中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基。
在某一優選方案中，各個R
1-3中，所述C
2-C
6炔基爲
、
、
、
、
或
，例如
。
在某一優選方案中，各個R
1-3-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
1-3-2中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，R
1-4中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
1-5中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
1-5中，所述C
3-C
6環烷基可爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環戊烷；例如環丙基、環丁烷或雙環戊烷。
在某一優選方案中，R
1-5-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，當R
1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R
0取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基可爲5-6元雜環烷基，例如
或
。
在某一優選方案中，各個R
0中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，R
2中，所述6-10元芳基可爲苯基或萘基，例如苯基。
在某一優選方案中，R
2中，所述5-10元雜芳基爲5或6元雜芳基或5元並6元雜芳基。所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O或S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個。
在某一優選方案中，R
2中，所述5-10元雜芳基可爲5或6元雜芳基、5元並5元雜芳基、5元並6元雜芳基。所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個。
所述5元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲2個，例如
。
所述6元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個，例如
。
所述5元並5元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲3個，例如
。
所述5元並6元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數爲1個、2個或3個，
、
或
。
在某一優選方案中，R
2中，所述5-10元雜芳基可爲5或6元雜芳基或5元並6元雜芳基。所述5-10元雜芳基的雜原子選自N和/或S中的一種或多種，雜原子個數爲1個或2個。所述5元雜芳基的雜原子可選自N和/或S，雜原子個數爲2個。所述6元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個或2個。所述5元並6元雜芳基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個、2個或3個。
在某一優選方案中，R
2中，所述4-12元雜環烷基爲單環、橋環、並環和螺環中的一種或多種。所述單環可爲4-6元雜環烷基。所述並環可爲5元並6元雜環烷基、4元並6元雜環烷基或5元並5元雜環烷基。所述螺環可爲4環螺6環、4環螺5環、4環螺4環、5環螺6環或3環螺6環。
所述橋環可爲二環辛雜烷或二環庚雜烷。所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個、2個或3個。
所述4-12元雜環烷基可爲3環螺6元並6元雜環烷基，例如
。
所述二環辛雜烷可爲二環[2.2.2]辛雜烷，例如
。
所述二環庚雜烷可爲二環[3.1.1]庚雜烷，例如
。
所述4-6元雜環烷基可爲
、
、
、
、
或
。
所述5元並6元雜環烷基可爲
、
、
或
。
所述5元並5元雜環烷基可爲
。
所述4環螺6環可爲
、
、
或
。
所述3環螺6環可爲
。
所述5環螺6環可爲
。
在某一優選方案中，R
2中，所述4-12元雜環烷基可爲飽和雜環烷基或含有1到2個雙鍵的雜環烷基。
在某一優選方案中，R
2中，所述4-10元雜環烷基可爲單環、橋環、並環或螺環。所述單環可爲4-6元雜環烷基。所述並環可爲5元並6元雜環烷基或4元並6元雜環烷基。所述螺環4環螺6環、4環螺5環或4環螺4環。所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個或2個。
在某一優選方案中，R
2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，R
2中，所述C
3-C
6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環戊基。
在某一優選方案中，R
2中，所述C
3-C
6環烯基可爲含有1個雙鍵環烯基，還可爲五元環烯基，例如
。
在某一優選方案中，各個R
2-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-1中，所述C
1-C
6烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基。
在某一優選方案中，各個R
2-1-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-1-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-1-3中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-1-4中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-2中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-2中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基。
在某一優選方案中，各個R
2-2-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-2-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-2-3中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-2-4中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-2-4中，所述C
3-C
6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-3中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
在某一優選方案中，各個R
2-3中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3中，所述3-6元雜環烷基的雜原子可爲N、O或S，雜原子個數可爲1個或2個；所述3-6元雜環烷基的雜原子還可爲O或N，雜原子個數還可爲1；例如
。
在某一優選方案中，各個R
2-3中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在某一優選方案中，各個R
2-3中，所述C
1-C
6烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一優選方案中，各個R
2-3中，所述C
3-C
6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-3中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基或6元雜芳基。所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲1個、2個或3個。所述5元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數爲2個或3個，例如
、
、
或
。所述6元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個或2個，例如
。
在某一優選方案中，各個R
2-3-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3-1中，所述C
1-C
6烷氧基可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-1中，所述C
3-C
6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環丙基。
在某一優選方案中，R
2-3-2中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
在某一優選方案中，R
2-3-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基。
在某一優選方案中，R
2-3-2中，所述C
3-C
6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環丙基或環丁基。
在某一優選方案中，R
2-3-2中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如異丙氧基。
在某一優選方案中，R
2-3-2中，所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數可爲1個或2個；例如
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一優選方案中，R
2-3-2中，所述5-10元雜芳基爲5或6元雜芳基或5元並6元雜芳基。所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲1個或2個。所述5元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數爲2個。所述6元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個。所述5元並6元雜芳基的雜原子可爲O，雜原子個數爲2個。
在某一優選方案中，各個R
2-3-3中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基或乙基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-3中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-4中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲異丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-5中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3-6中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-7中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-8中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-8中，所述C
3-C
6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-9中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-1-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3-1-2中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-1-3中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-1中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-1中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基。所述5元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲3個。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-1-1中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-1-1中，所述6-10元芳基可爲苯基或萘基，例如苯基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-1-2中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-1-3中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-2中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-2中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基、乙氧基或正丙氧基。在某一優選方案中，各個R
2-3-2-2-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-2-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-2-3中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-3-1中，所述6-10元芳基爲苯基或萘基，例如苯基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-3-1-1中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-4中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-5中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-5中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-5中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-5-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-3-2-6中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-3-3-1-1中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-4中，所述4-10元雜環烷基可爲單環。所述4-10元雜環烷基可爲4-6元雜環烷基。所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個或2個。
在某一優選方案中，各個R
2-4中，所述5-10元雜芳基可爲5元並6元雜芳基。所述5元並6元雜芳基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個、2個或3個。
在某一優選方案中，各個R
2-4中，所述6-10元芳基可爲苯基或萘基，例如苯基。
在某一優選方案中，各個R
2-4中，所述C
3-C
6環烷基可爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環戊基。
在某一優選方案中，各個R
2-4-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-4-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-4-2中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-4-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-4-3中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-4-3中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-4-4中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-4-4中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，R
2-4-1-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-4-1-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-5中，所述4-10元雜環烷基可爲單環。所述4-10元雜環烷基可爲4-6元雜環烷基。所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個或2個。
在某一優選方案中，各個R
2-5中，所述6-10元芳基爲苯基或萘基，例如苯基。
在某一優選方案中，各個R
2-5中，所述C
1-C
6烷基爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，R
2-5-1-1中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基。
在某一優選方案中，R
2-5-1-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-5-1-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基。
在某一優選方案中，R
2-5-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-5-3中，所述C
1-C
6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基。
在某一優選方案中，各個R
2-6中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-6中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-6中，所述4-10元雜環烷基可爲單環。所述4-10元雜環烷基可爲4-6元雜環烷基。所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個或2個。
在某一優選方案中，各個R
2-6中，所述5-10元雜芳基可爲5-6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的雜原子可選自N和/或S，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個或2個。
在某一優選方案中，各個R
2-6-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-6-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，R
2-6-1-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-6-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
2-6-2中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-7中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-7中，所述4-10元雜環烷基可爲單環或螺環。所述單環可爲4-6元雜環烷基。所述螺環4環螺6環、4環螺5環或4環螺4環。所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個或2個。
在某一優選方案中，各個R
2-7中，所述5-10元雜芳基可爲5或6元雜芳基或5元並6元雜芳基。所述5-10元雜芳基的雜原子選自N和/或S中的一種或多種，雜原子個數爲1個或2個。所述5元雜芳基的雜原子可選自N和/或S，雜原子個數爲2個。所述6元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個或2個。所述5元並6元雜芳基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個、2個或3個。
在某一優選方案中，各個R
2-7-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-7-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，R
2-7-1-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，R
2-7-1-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-7-2中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
2-7-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-8中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-8中，所述4-10元雜環烷基可爲單環。所述單環可爲4-6元雜環烷基。所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個或2個。
在某一優選方案中，各個R
2-8-1-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-9中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲1個或2個；所述5元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲2個；例如
。
在某一優選方案中，各個R
2-10中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲1個或2個；所述5元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲2個；例如
。
在某一優選方案中，各個R
2-11中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基。所述5元雜芳基的雜原子可爲N和/或S，雜原子個數爲2個；例如
或
。
在某一優選方案中，各個R
2-11中，所述3-6元雜環烷基的雜原子爲O，雜原子個數可爲1個；例如
。
在某一優選方案中，各個R
2-11-1中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，各個R
2-11-2中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基。
在某一優選方案中，R
3中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基、5元並5元雜芳基或5元並6元雜芳基。所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲1個、2個或3個。所述5元雜芳基的雜原子可爲N和/或S，雜原子個數爲2個或3個。所述5元並6元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個、2個或3個。所述5元並5元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個、2個或3個。
在某一優選方案中，R
3中，所述5-10元雜芳基可爲5元雜芳基、5元並5元雜芳基或5元並6元雜芳基。所述5-10元雜芳基的雜原子選自N和/或S中的一種或多種，雜原子個數爲1個或2個。所述5元雜芳基的雜原子可選自N和/或S，雜原子個數爲2個。所述5元並6元雜芳基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個、2個或3個。所述5元並5元雜芳基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個、2個或3個。
在某一優選方案中，R
3中，所述3-10元雜環烷基可爲單環。所述單環可爲4-6元雜環烷基。所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N，雜原子個數爲1個或2個。
在某一優選方案中，各個R
3-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
3-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，各個R
3-1-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，R
3-1-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或乙基。
在某一優選方案中，R
3-1-2中，所述C
2-C
6烯基可爲
、
、
、
、
、
或
，例如
。
在某一優選方案中，R
3-2中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，R
3-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，R
3-2-1中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，R
3-2-2中，所述C
1-C
6烷基爲C
1-C
4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或乙基。
在某一優選方案中，R
3-2-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，R
3-2-2中，所述C
2-C
6烯基可爲
、
、
、
、
、
或
，例如
。
在某一優選方案中，R
4中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一優選方案中，R
4中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一優選方案中，R
4中，所述4-10元雜環烷基爲單環或螺環。所述單環可爲6元雜環烷基。所述螺環可爲4環螺6環、4環螺5環或4環螺4環。所述4-10元雜環烷基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個或2個。
在某一優選方案中，R
4中，所述5-10元雜環烷基可爲螺環。所述螺環4環螺6環、4環螺5環或4環螺4環。所述4-10元雜環烷基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個或2個。
在某一優選方案中，R
4中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
4-2中，所述5-10元雜芳基5元雜芳基。所述5元雜芳基的雜原子可選自N和/或S，雜原子個數爲2個。
在某一優選方案中，R
4-1-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基。
在某一優選方案中，各個R
4-1-2中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，各個R
4-2-1中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
在某一優選方案中，A爲
、
或
；R
A爲氫或C
1-C
6烷基；
環B爲未取代的或被R
B取代的5元並6元雜芳環；所述5元並6元雜芳環的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；當所述5元並6元雜芳環的雜原子僅爲氮時，所述5元並6元雜芳環中，6元中至少有一個N或5元中僅有一個N；各個R
B獨立地爲氧代、羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；
R
1爲羥基、未取代或被一個或多個R
1-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基或未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
1-1獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素或C
3-C
6環烷基；
各個R
1-2獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-2-1取代的C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基、未取代或被一個或多個R
1-2-3取代的C
1-C
6烷氧基或未取代或未取代或被一個或兩個R
1-2-5取代的胺基；各個R
1-2-1獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-1-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-1-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-3獨立地爲鹵素；各個R
1-2-5爲獨立地爲C
1-C
6烷基、
或C
3-C
6環烷基；R
1-2-5-1爲C
1-C
6烷基或胺基；
各個R
1-3獨立地爲C
1-C
6烷基；
或，R
1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R
0取代的5-6元雜環烷基；所述5-6元雜環烷基的雜原子選自N、O、P和S中的一種或多種，雜原子個數爲3個、4個或5個；各個R
0獨立地爲C
1-C
6烷基或氧代；
R
2爲氫、未取代或被一個或多個R
2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-3取代的4-10元雜環烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-6取代的C
1-C
6烷基、
或
；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的C
1-C
6烷基、
、
或未取代或被一個或多個R
2-1-4取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-1-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-1-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-4獨立地爲鹵素；
各個R
2-2獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-2-1取代的C
1-C
6烷基、
或
；
各個R
2-2-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-2-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-2-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-3獨立地爲氰基、氧代、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-3-1取代的C
1-C
6烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-3-4取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-5取代的C
1-C
6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-3-1-1取代的C
1-C
6烷氧基；
R
2-3-2爲氫或未取代或被一個或多個R
2-3-2-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-4獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-5獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-1-1獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-2-1獨立地爲鹵素；
各個R
2-4爲未取代或被一個或多個R
2-4-1取代的4-10元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-4-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一個或多個R
2-4-4取代的C
3-C
6環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R
2-4-1獨立地爲羥基、鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；各個R
2-4-2獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；各個R
2-4-3獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；各個R
2-4-4獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；R
2-4-1-1爲C
1-C
6烷基；各個R
2-4-1-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-5獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R
2-5-1取代的4-10元雜環烷基、
；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-5-1獨立地爲
或
；
R
2-5-1-1爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-5-1-2獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
R
2-5-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-6獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-6-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-6-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-6-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基或
；R
2-6-1-1爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-6-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
R
2-7爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-7-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-7-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-7-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；R
2-7-1-1爲C
1-C
6烷基；R
2-7-1-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-7-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
各個R
2-8獨立地爲C
1-C
6烷基，或兩個R
2-8與其相連接原子形成未取代或被一個或多個R
2-8-1取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-8-1獨立地爲
；R
2-8-1-1爲氫或C
1-C
6烷基。
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R
3-2取代的3-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
3-1獨立地爲羥基、鹵素或未取代或被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素；
各個R
3-2獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
3-2-1取代的C
1-C
6烷基或
；
各個R
3-2-1獨立地爲鹵素；R
3-2-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
4烯基；
R
4爲氫、鹵素、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
4-2取代的C
1-C
6烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
4-1獨立地爲
或
；
各個R
4-2獨立地爲未取代或被一個或多個R
4-2-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
R
4-1-1爲C
1-C
6烷基；各個R
4-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基；各個R
4-2-1獨立地爲C
1-C
6烷基。
在某一優選方案中，Y爲C或N，X爲C或N，且X和Y中至少一個爲N；
W爲N、CH或CR
4；
Z爲CH或N；
A爲
、
或
；R
A爲氫或C
1-C
6烷基；
R
1爲羥基、未取代或被一個或多個R
1-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基或未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
1-1獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素或C
3-C
6環烷基；
各個R
1-2獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
1-2-1取代的C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基、未取代或被一個或多個R
1-2-3取代的C
1-C
6烷氧基或未取代或未取代或被一個或兩個R
1-2-5取代的胺基；各個R
1-2-1獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R
1-2-1-1取代的C
1-C
6烷氧基；各個R
1-2-1-1獨立地爲鹵素；各個R
1-2-3獨立地爲鹵素；各個R
1-2-5爲獨立地爲C
1-C
6烷基、
或C
3-C
6環烷基；R
1-2-5-1爲C
1-C
6烷基或胺基；
各個R
1-3獨立地爲C
1-C
6烷基；
或，R
1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R
0取代的5-6元雜環烷基；所述5-6元雜環烷基的雜原子選自N、O、P和S中的一種或多種，雜原子個數爲3個、4個或5個；各個R
0獨立地爲C
1-C
6烷基或氧代；
R
2爲氫、未取代或被一個或多個R
2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一個或多個R
2-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-3取代的4-10元雜環烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-6取代的C
1-C
6烷基、
或
；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-1-1取代的C
1-C
6烷基、
、
或未取代或被一個或多個R
2-1-4取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-1-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-1-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-1-4獨立地爲鹵素；
各個R
2-2獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-2-1取代的C
1-C
6烷基、
或
；
各個R
2-2-1獨立地爲氰基或鹵素；R
2-2-2爲氫或C
1-C
6烷基；各個R
2-2-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-3獨立地爲氰基、氧代、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-3-1取代的C
1-C
6烷基、
、
、未取代或被一個或多個R
2-3-4取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-5取代的C
1-C
6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-3-1-1取代的C
1-C
6烷氧基；
R
2-3-2爲氫或未取代或被一個或多個R
2-3-2-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-3獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-4獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-5獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-1-1獨立地爲鹵素；
各個R
2-3-2-1獨立地爲鹵素；
各個R
2-4爲未取代或被一個或多個R
2-4-1取代的4-10元雜環烷基、未取代或被一個或多個R
2-4-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R
2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一個或多個R
2-4-4取代的C
3-C
6環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-4-1獨立地爲羥基、鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；各個R
2-4-2獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；各個R
2-4-3獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；各個R
2-4-4獨立地爲羥基、鹵素或C
1-C
6烷基；R
2-4-1-1爲C
1-C
6烷基；各個R
2-4-1-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-5獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R
2-5-1取代的4-10元雜環烷基、
；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-5-1獨立地爲
或
；
R
2-5-1-1爲氫或C
1-C
6烷基；
各個R
2-5-1-2獨立地爲氫或C
1-C
6烷基；
R
2-5-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-6獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-6-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-6-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-6-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基或
；R
2-6-1-1爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-6-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
R
2-7爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-7-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
2-7-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-7-1獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷基、
或
；R
2-7-1-1爲C
1-C
6烷基；R
2-7-1-2爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-7-2獨立地爲鹵素或C
1-C
6烷基；
各個R
2-8獨立地爲C
1-C
6烷基，或兩個R
2-8與其相連接原子形成未取代或被一個或多個R
2-8-1取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-8-1獨立地爲
；R
2-8-1-1爲氫或C
1-C
6烷基。
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R
3-2取代的3-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
3-1獨立地爲羥基、鹵素或未取代或被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素；
各個R
3-2獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
3-2-1取代的C
1-C
6烷基或
；
各個R
3-2-1獨立地爲鹵素；R
3-2-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
4烯基；
R
4爲氫、鹵素、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R
4-2取代的C
1-C
6烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
4-1獨立地爲
或
；
各個R
4-2獨立地爲未取代或被一個或多個R
4-2-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
R
4-1-1爲C
1-C
6烷基；各個R
4-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基；各個R
4-2-1獨立地爲C
1-C
6烷基。
在某一方案中，R
1爲未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基或未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個；
各個R
1-2獨立地爲氰基或未取代或被一個或多個R
1-2-1取代的C
1-C
6烷基；各個R
1-2-1獨立地爲鹵素；
各個R
1-3獨立地爲未取代或被一個或多個R
1-3-1取代的C
1-C
6烷基；各個R
1-3-1獨立地爲鹵素；
R
2爲氫或未取代或被一個或多個R
2-3取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個；
各個R
2-3獨立地爲
；
R
2-3-2爲C
1-C
6烷基；
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R
3-2取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個；
各個R
3-1獨立地爲羥基、鹵素或未取代或被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素；
各個R
3-2獨立地爲
；
R
3-2-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
4烯基；
R
4爲未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
4-1獨立地爲
或
；
R
4-1-1爲C
1-C
6烷基；
各個R
4-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基。
在某一方案中，R
1爲未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基或4元雜環烷基；所述4元雜環烷基的雜原子爲O，雜原子個數爲1個；
各個R
1-2獨立地爲氰基或未取代或被一個或多個R
1-2-1取代的C
1-C
6烷基；各個R
1-2-1獨立地爲鹵素；
R
2爲氫或未取代或被一個或多個R
2-3取代的6-10元雜環烷基；所述6-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2；
各個R
2-3獨立地爲
；
R
2-3-2爲C
1-C
6烷基；
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-6元雜芳基或未取代或被一個或多個R
3-2取代的5-6元雜環烷基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個；
各個R
3-1獨立地爲鹵素或未取代或被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素；
各個R
3-2獨立地爲
；
R
3-2-2爲C
2-C
4烯基；
R
4爲未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2個；
各個R
4-1獨立地爲
或
；
R
4-1-1爲C
1-C
6烷基；
各個R
4-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基。
在某一方案中，R
1爲未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基；
各個R
1-2獨立地爲氰基或未取代或被一個或多個R
1-2-1取代的C
1-C
6烷基；各個R
1-2-1獨立地爲鹵素；
R
2爲氫或未取代或被一個或多個R
2-3取代的6-10元雜環烷基；所述6-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2；
各個R
2-3獨立地爲
；
R
2-3-2爲C
1-C
6烷基；
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個；
各個R
3-1獨立地爲鹵素或未取代或被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素；
R
4爲未取代或被一個或多個R
4-1取代的7-9元雜環烷基；所述7-9元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個；
各個R
4-1獨立地爲
或
；
R
4-1-1爲C
1-C
6烷基；
各個R
4-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基。
在某一方案中，R
1爲未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基或未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個。
在某一方案中，各個R
1-2獨立地爲氰基或未取代或被一個或多個R
1-2-1取代的C
1-C
6烷基。
在某一方案中，各個R
1-2-1獨立地爲鹵素。
在某一方案中，各個R
1-3獨立地爲未取代或被一個或多個R
1-3-1取代的C
1-C
6烷基。
在某一方案中，各個R
1-3-1獨立地爲鹵素。
在某一方案中，R
2爲氫或未取代或被一個或多個R
2-3取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個。
在某一方案中，各個R
2-3獨立地爲
。
在某一方案中，R
2-3-2爲C
1-C
6烷基。
在某一方案中，R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R
3-2取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個。
在某一方案中，各個R
3-1獨立地爲羥基、鹵素或未取代或被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基。
在某一方案中，各個R
3-1-1獨立地爲鹵素。
在某一方案中，各個R
3-2獨立地爲
。
在某一方案中，R
3-2-2爲C
1-C
6烷基或C
2-C
4烯基。
在某一方案中，R
4爲未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個、2個或3個。
在某一方案中，各個R
4-1獨立地爲
或
。
在某一方案中，R
4-1-1爲C
1-C
6烷基。
在某一方案中，各個R
4-1-2獨立地爲C
1-C
6烷基。
在某一方案中，R
1爲未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基或4元雜環烷基；所述4元雜環烷基的雜原子爲O，雜原子個數爲1個。
在某一方案中，R
2爲氫或未取代或被一個或多個R
2-3取代的6-10元雜環烷基；所述6-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2。
在某一方案中，R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-6元雜芳基或未取代或被一個或多個R
3-2取代的5-6元雜環烷基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個。
在某一方案中，R
3-2-2爲C
2-C
4烯基。
在某一方案中，R
4爲未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2個。
在某一方案中，R
1爲未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基。
在某一方案中，R
2爲氫或未取代或被一個或多個R
2-3取代的6-10元雜環烷基；所述6-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2。
在某一方案中，R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個。
在某一方案中，R
4爲未取代或被一個或多個R
4-1取代的7-9元雜環烷基；所述7-9元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個。
在某一方案中，R
1爲被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基、未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個。
在某一方案中，各個R
1-2獨立地爲C
2-C
6炔基。
在某一方案中，各個R
1-3獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R
1-3-1取代的C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基。
在某一方案中，各個R
1-3-1獨立地爲鹵素。
在某一方案中，R
2爲被一個或多個R
2-3取代的4-12元雜環烷基；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個。
在某一方案中，各個R
2-3獨立地爲
、5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲2個或3個。
在某一方案中，R
2-3-2爲被一個或多個R
2-3-2-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2取代的C
3-C
6環烷基、
、未取代或被一個或多個R
2-3-2-5取代的3-6元雜環烷基、5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲1個或2個。
在某一方案中，各個R
2-3-2-1獨立地爲羥基、
。
在某一方案中，各個R
2-3-2-1-1獨立地爲C
1-C
6烷基。
在某一方案中，各個R
2-3-2-2獨立地爲鹵素、羥基、C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-2取代的C
1-C
6烷氧基、胺基。
在某一方案中，各個R
2-3-2-2-2獨立地爲氘。
在某一方案中，各個R
2-3-2-3獨立地爲氫或
。
在某一方案中，各個R
2-3-2-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各個R
2-3-2-3-1-1獨立地爲C
1-C
6烷氧基。
在某一方案中，各個R
2-3-2-5獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-5-1取代的C
1-C
6烷基。
在某一方案中，各個R
2-3-2-5-1獨立地爲鹵素。
在某一方案中，R
3爲未取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個。
在某一方案中，R
3爲
。
在某一方案中，R
4爲氘、氰基、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個或2個。
在某一方案中，各個R
4-1獨立地爲
；R
4-1-1爲C
1-C
6烷基。
在某一方案中，R
1爲未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基；
各個R
1-2獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R
1-2-1取代的C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基；
各個R
1-2-1獨立地爲氘、鹵素、羥基；
R
2爲被一個或多個R
2-3取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3獨立地爲
、5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲2個或3個；
R
2-3-2爲被一個或多個R
2-3-2-1取代的C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2取代的C
3-C
6環烷基、
、未取代或被一個或多個R
2-3-2-5取代的3-6元雜環烷基、5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲1個或2個；
各個R
2-3-2-1獨立地爲羥基、
；
各個R
2-3-2-1-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-2-2獨立地爲鹵素、羥基、C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-2取代的C
1-C
6烷氧基、胺基；
各個R
2-3-2-2-2獨立地爲氘；
各個R
2-3-2-3獨立地爲氫或
；
各個R
2-3-2-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各個R
2-3-2-3-1-1獨立地爲C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-3-2-5獨立地爲鹵素、C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-5-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-2-5-1獨立地爲鹵素；
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個；
各個R
3-1獨立地爲被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素；
R
4爲氫、氰基、鹵素、C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個或2個；
各個R
4-1獨立地爲
；R
4-1-1爲C
1-C
6烷基。
在某一優選方案中，R
1爲未取代或被一個或多個R
1-2取代的C
3-C
6環烷基；
各個R
1-2獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R
1-2-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
1-2-1獨立地爲氘、鹵素；
R
2爲被一個或多個R
2-3取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3獨立地爲
；
R
2-3-2爲被一個或多個R
2-3-2-2取代的C
3-C
6環烷基、被一個或多個R
2-3-2-5取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲1個或2個；
各個R
2-3-2-2獨立地爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-2取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-3-2-2-2獨立地爲氘；
各個R
2-3-2-5獨立地爲C
1-C
6烷基；
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個；
各個R
3-1獨立地爲被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素；
R
4爲氫、氰基、C
1-C
6烷基。
在某一方案中，R
1爲未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基；
各個R
1-3獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R
1-3-1取代的C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基；
各個R
1-3-1獨立地爲鹵素、氘；
R
2爲未取代或被一個或多個R
2-3取代的4-12元雜環烷基；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3獨立地爲氧代、未取代或被一個或多個R
2-3-1取代的C
1-C
6烷基、
、
；
各個R
2-3-1獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R
2-3-1-1取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被一個或多個R
2-3-1-3取代的胺基；
各個R
2-3-1-1獨立地爲氘；
各個R
2-3-1-3獨立地爲C
1-C
6烷基；
R
2-3-2爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2取代的C
3-C
6環烷基；
各個R
2-3-2-2獨立地爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-2取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-3-2-2-2獨立地爲氘；
各個R
2-3-3獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R
2-3-3-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-3-3-1-1取代的胺基；
各個R
2-3-3-1-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個；
各個R
3-1獨立地爲被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素；
R
4爲氫、氘、鹵素、C
1-C
6烷基。
在某一優選方案中，R
1爲未取代或被一個或多個R
1-3取代的3-6元雜環烷基；
各個R
1-3獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R
1-3-1取代的C
1-C
6烷基、C
2-C
6炔基；
各個R
1-3-1獨立地爲鹵素；
R
2爲未取代或被一個或多個R
2-3取代的4-12元雜環烷基；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；
各個R
2-3獨立地爲氧代、未取代或被一個或多個R
2-3-1取代的C
1-C
6烷基、
、
；
各個R
2-3-1獨立地爲羥基、未取代或被一個或多個R
2-3-1-1取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-3-1-1獨立地爲氘；
R
2-3-2爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2取代的C
3-C
6環烷基；
各個R
2-3-2-2獨立地爲C
1-C
6烷基、未取代或被一個或多個R
2-3-2-2-2取代的C
1-C
6烷氧基；
各個R
2-3-2-2-2獨立地爲氘；
各個R
2-3-3獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R
2-3-3-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
2-3-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R
2-3-3-1-1取代的胺基；
各個R
2-3-3-1-1獨立地爲C
1-C
6烷基；
R
3爲未取代或被一個或多個R
3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個；
各個R
3-1獨立地爲被一個或多個R
3-1-1取代的C
1-C
6烷基；
各個R
3-1-1獨立地爲鹵素；
R
4爲氫、氘、鹵素、C
1-C
6烷基。
在某一方案中，環B爲
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，R
1爲
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、OH、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、或
，或R
1中的原子與A中的原子相連形成
或
。
在某一方案中，R
2爲氫、甲基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
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、
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、 、
、
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、 、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，R
3爲
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，R
4爲氫、氘、Cl、F、CN、甲基、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中，所述如式I所示的化合物爲如下任一化合物：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
、
、
、
、
或
。
本發明還提供一種藥物組合物，其包含物質Z以及藥用輔料，所述物質Z爲如式I所示化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物。
本發明還提供一種物質Z在製備PARG抑制劑以及治療和/或預防PARG相關疾病的藥物的應用，所述物質Z爲如式I所示化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物。
本發明還提供一種治療和/或預防PARG相關疾病的方法，其包括向患者實施有效量的物質Z，所述物質Z爲如式I所示化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物。
在某一優選方案中，所述PARG相關疾病可爲乳腺癌，例如三陰性乳腺癌，以及其他與PARG相關的疾病。
本發明還提供一種物質Z在製備治療和/或預防乳腺癌的藥物的應用，所述物質Z爲如式I所示化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物。
在某一優選方案中，所述乳腺癌可爲三陰性乳腺癌。
本發明還提供一種如式II、III、IV或V所示化合物或其鹽，
、
、
、
；
其中，R
5爲氫或PMB；R
6爲鹵素、氘；R
7爲R
3、氫或
；R
8爲氫或C
1-C
6烷基；
R
9爲
、
或鹵素；
R
1、R
2、R
3、X、Y、Z和W的定義如前所述。
本發明還提供一種如式II、III、IV或V所示化合物或其鹽，
、
、
、
；
其中，R
5爲氫或PMB；R
6爲鹵素；R
7爲R
3、氫或
；R
8爲氫或C
1-C
6烷基；R
9爲
、
或鹵素；
R
1、R
2、R
3、X、Y、Z和W的定義如前所述。
在某一優選方案中，R
6中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。
在某一優選方案中，R
8中，所述C
1-C
6烷基可爲C
1-C
4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或乙基。
在某一優選方案中，R
9中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。
在某一優選方案中，所述如式II所示化合物爲如下任一結構：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一優選方案中，所述如式III所示化合物爲如下任一結構：
、
或
。
在某一優選方案中，所述如式IV所示化合物爲如下任一結構：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一優選方案中，所述如式V所示化合物爲如下任一結構：
、
、
或
。
術語解釋
術語「未取代或被多個基團A取代的基團B」是指基團B中的一個或多個氫原子獨立地被基團A替代或B未被取代。當同時出現多個A基團時，如無特別說明，它們的定義互相獨立、互不影響。例如，「被3個鹵素取代的C
6~C
10芳基」是指C
6~C
10芳基會被3個鹵素取代，3個鹵素的定義互相獨立、互不影響，包括但不限於：
、
等。
爲雙鍵或單鍵。
術語「多個」是指2個及2個以上，例如2個，3個，4個，5個。
術語「藥學上可接受」是指相對無毒、安全、適合於患者使用。
術語「藥學上可接受的鹽」是指化合物與藥學上可接受的酸或碱反應得到的鹽。當化合物中含有相對酸性的官能團時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的碱與化合物接觸的方式獲得碱加成鹽。藥學上可接受的碱加成鹽包括但不限於：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鉍鹽、銨鹽等。當化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的酸與化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽包括但不限於：鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽等。具體可參見Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, 2011, 2nd Revised Edition)。
基團中的「-」是指該基團通過該位點與分子其餘部分相連。例如，CH
3-C(=O)-是指乙醯基。
術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。本發明中的鹵素取代包括但不限於，被一個鹵素取代、被兩個鹵素取代，被三個鹵素取代，通常多個取代發生在用一個碳原子上。
術語「氧代」是指=O，氧原子替代同一碳原子上的兩個氫，也即，以羰基替代亞甲基。
術語「烷基」是指具有指定碳原子數（例如，C
1~C
6）的、直鏈或支鏈的、飽和的一價烴基。烷基包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等。
術語「烷氧基」是指基團R
X-O-，R
X的定義同術語「烷基」。烷氧基包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
術語「烯基」是指具有指定碳原子數（例如，C
2~C
6）的、直鏈或支鏈的、不飽和的一價烴基，其具有一個或多個（例如，1個、2個或3個）碳-碳sp
2雙鍵。烯基包括但不限於：乙烯基、
、
等。
術語「炔基」是指具有指定碳原子數（例如，C
2~C
6）的、直鏈或支鏈的、不飽和的一價烴基，其具有一個或多個（例如，1個、2個或3個）碳-碳sp
3三鍵。炔基包括但不限於：乙炔基、
、
等。
如本發明中未做特別說明，術語「環烷基」是指具有指定碳原子數（例如，C
3~C
10）的、環狀的、飽和的一價烴基，其爲單環或多環（例如，2個或3個，橋環，螺環，並環），單環之間共用兩個以上碳原子。單環包括但不限於：
、
、
、
等。橋環環烷基包括但不限於：
、
、
等。螺環環烷基包括但不限於：
、
、
等。並環環烷基包括但不限於：
、
、
、
、
、
、
等。
如本發明中未做特別說明，術語「環烯基」是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的「環烷基」，「環烷基」的定義同上所述。例如：
。
如本發明中未做特別說明，術語「芳基」是指具有指定碳原子數（例如，C
6~C
10）的、環狀的、不飽和的一價烴基，其爲單環或多環（例如，2個或3個），爲多環時，單環之間共用兩個原子和一根鍵，且（至少一個環/每個環均）具有芳香性。芳基通過具有芳香性的環或不具有芳香性的環與分子其餘部分相連。芳基包括但不限於：苯基、萘基、
、
等。
如本發明中未做特別說明，術語「雜環烷基」是指具有指定環原子數（例如，3~10元）的、指定雜原子數（例如，1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的單環，橋環，螺環，並環，雜環烷基可爲飽和或不飽和。（單環）雜環烷基通過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連。單環雜環烷基包括但不限於：
、
、
、
、
等。螺環雜環烷基包括但不限於：
、
、
、
等。橋環雜環烷基包括但不限於：
等。並環雜環烷基包括
、
、
或
。雜環烷基不飽和是指雜環烷基的換上中有碳碳雙鍵或碳碳三鍵，例如
、
、
或
。
如本發明中未做特別說明，術語「雜芳基」是指具有指定環原子數（例如，5~10元）的、指定雜原子數（例如，1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的、環狀的、不飽和的一價基團，其爲單環或多環，單環之間共用兩個原子和一根鍵，且至少一個環具有芳香性。雜芳基通過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連；雜芳基通過具有雜原子的環或不具有雜原子的環與分子其餘部分相連；雜芳基通過具有芳香性的環或不具有芳香性的環與分子其餘部分相連。雜芳基包括但不限於：
、
、
、
、
、
、
、
、
或
等。
術語「同位素化合物」是指其中的一個或多個原子的同位素豐度與其自然豐度不同的化合物。例如，化合物中的一個或多個原子被在自然界中占比較低的質量數的原子替代 — 化合物中的一個氫原子被氘替代，或C被
13C替換。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明的化合物具有較好的PARG抑制活性。此外，本發明的化合物的滲透性和/或溶解度方面較現有發明有較大改善。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
本發明的所有化合物可通過有機化學領域具有通常知識者通過不同的方法合成。下文描述了製備本發明化合物的一般合成方案。這些方案是通用性的，但並不意味著限制本發明所屬技術領域具有通常知識者用於製備本文公開的化合物的可能技術。製備本發明化合物的不同方法對本發明所屬技術領域具有通常知識者來說是顯而易見的。此外，合成中的各個步驟可以交替順序進行，以得到所需的一種或多種化合物。下文所述的製備和示例部分給出了通過一般方案中所述方法製備本發明化合物的示例。含手性中心實施例的化合物的製備可通過本發明所屬技術領域具有通常知識者掌握的技術進行。例如，可以通過HPLC進行手性拆分分離外消旋產物來製備手性化合物；或者，可通過已知的方法製備示例化合物，以得到手性化合物。
本文所述的化學反應和合成技術是在文中描述的試劑和對應的溶劑中進行的，並且對應的反應產率也會受所使用的試劑和溶劑影響。此外，應當理解，在下文描述的合成方法的中，所有提及的反應條件，包括溶劑的選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間和反應投料順序，都應視爲該反應的操作條件標準，這應該是本發明所屬技術領域具有通常知識者容易識別的。同時，也是有機合成領域具有通常知識者可以理解。分子各部分上存在的官能團必須與所使用的試劑和反應本身是相兼容的。對分子各部分上存在的部分官能團與反應條件不兼容的這種限制，必須使用替代方法，對於本發明所屬技術領域具有通常知識者來說將是顯而易見的。對於需要判斷以調整合成步驟的順序，或選擇一種特定的合成工藝方案，以獲得本發明所需的化合物是顯而易見的。這是有機合成領域具有通常知識者可以理解和容易識別的。還應認識到，在該領域中設計的任何合成路線的另一個主要考慮因素是合理的選擇保護基用於保護本發明所述化合物中存在的反應性官能團容忍性。具體可以參考化學領域權威人士Greene等著作的
(Protective Groups in OrganicSynthesis,Third Edition, Wiley and Sons (1999))。
示例
化合物的製備和化合物製備中使用的中間體可以使用以下示例和相關程序中所示的程序進行製備。這些實施例中使用的方法和條件以及在這些實施例中製備的實際化合物並不意味著受到限制，而是意味著闡述如何製備相關化合物。在這些示例中使用的起始原料和試劑，當不是通過本文所述的程序製備時，通常可以在市場上購買到，或者在相關化學文獻中報告，或者可以通過使用化學文獻中所述的程序製備。
在本文給出的示例中，「乾燥和濃縮」一詞通常是指在有機溶劑中加入無水硫酸鈉或硫酸鎂乾燥溶液，然後過濾並從濾液中去除溶劑（通常在減壓和適合所製備化合物穩定性的溫度下進行）。色譜柱法通常使用常規柱層析色譜法或快速柱層析色譜法進行柱分離提純，或使用中壓色譜儀（Biotage Isola One）預裝矽膠柱，在指定的溶劑或溶劑混合物進行洗脫。在某些情况下，在適當溶劑系統中使用20 cm x 20 cm x 0.5 mm或20 cm x 20 cm x 1 mm矽膠板，通過製備性薄層色譜法快速純化最終產物。製備高效液相色譜（HPLC）使用尺寸適合於被分離化合物量的反相柱（Waters Sunfire C18、Waters Xbridge C18或類似的反相柱）進行，通常使用水相中加入甲醇或乙腈濃度的梯度進行洗脫，洗脫劑中含有0.05%或0.1%甲酸，三氟乙酸或10 mM乙酸銨，洗脫速度匹配所使用的反相柱的尺寸和所製備物的分離度。本文中化學名稱使用ChemDraw Professional版本19.1生成後翻譯成中文使用。
縮略語列表
| 縮寫 | 全名 | 縮寫 | 全名 |
| MS | 質譜 | NMR | 核磁共振 |
| TLC | 薄層色譜法 | HPLC | 高效液相色譜法 |
| LCMS | 液相色譜-質譜 | DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DCE | 1,2-二氯乙烷 | PE | 石油醚 |
| DCM | 二氯甲烷 | DMSO | 二甲基亞碸 |
| MTBE | 甲基三級丁基醚 | THF | 四氫呋喃 |
| EA | 乙酸乙酯 | T3P | 1-丙基磷酸酐 |
| Pd(dppf)Cl 2 | [1,1′-二（二苯基膦）-二茂鐵]二氯鈀 (II) | HATU | 2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| TFA | 三氟乙酸 | TEA | 三乙胺 |
| NCS | N-氯代丁二醯亞胺 | NBS | N-溴代丁二醯亞胺 |
| NBS | N-溴代丁二醯亞胺 | DAST | 二乙胺基三氟化硫 |
| XantPhos | 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 | Pd 2(dba) 3 | 三（二亞苄基丙酮）二鈀 |
| MsCl | 甲基磺醯氯 | RuPhos | 2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯 |
| RuPhos Pd G3 | 甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) | XPhos Pd G2 | 氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) |
| NMP | N-甲基吡咯烷酮 | Pd(PPh 3) 4 | 四(三苯基膦)鈀 |
| XPhos | 2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯 |
實施例1: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 5-溴-6-氯-N-(1-氰基環丙基)吡啶-3-磺醯胺
在0℃下，向1-胺基環丙烷-1-氰基鹽酸鹽 (4 g, 13.7 mmol) 的吡啶 (20 mL) 溶液中分批加入5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯氯 (3.3 g, 27.5 mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用1N鹽酸酸化至pH~5，並用乙酸乙酯萃取兩次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 4 g, 產率86.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 336 [M+H]
+.
步驟2: 5-溴-N-(1-氰基環丙基)-6-((3,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶-3-磺醯胺
向5-溴-6-氯-N-(1-氰基環丙基)吡啶-3-磺醯胺(4 g, 11.9 mmol) 的N-甲基吡咯烷酮 (40 mL) 溶液中緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺 (4.6 g, 35.6 mmol) 和 (3.4-二甲氧基苯基)甲胺 (3.0 g, 17.8 mmol)。混合液在氮氣保護下100℃攪拌反應2小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 5.1 g, 產率91.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 469 [M+H]
+.
步驟3: 6-胺基-5-溴-N-(1-氰基環丙基)吡啶-3-磺醯胺
在0℃下將5-溴-N-(1-氰基環丙基)-6-((3,4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶-3-磺醯胺 (5.0 g, 10.7 mmol) 溶於三氟乙酸 (20 mL) 中。反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 3.39 g, 產率100.0%)，該產物不經純化直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) m/z: 319 [M+H]
+.
步驟4: 8-溴-N-(1-氰基環丙基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
向6-胺基-5-溴-N-(1-氰基環丙基)吡啶-3-磺醯胺 (3.39 g, 10.7 mmol)的乙醇 (100 mL) 溶液中緩慢加入碳酸氫鈉
(2.7 g, 32.1 mmol) 和2-氯乙醛 (8.5 mL, 53.5 mmol, 40%水溶液)，反應混合物在90℃下攪拌過夜。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮至乾。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 60% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 1.5 g, 產率41.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.37 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 1.49 - 1.45 (m, 2H), 1.38 - 1.33 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z: 343 [M+H]
+.
步驟5: 8-溴-N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
向8-溴-N-(1-氰基環丙基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (650 mg, 1.9 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 溶液中加入碳酸鉀
(790 mg, 5.7 mmol) 和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯 (454 mg, 2.9 mmol)。反應混合物在氮氣保護下45℃攪拌2小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 35% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (黃色固體, 720 mg, 產率81.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 461 [M+H]
+.
步驟6: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
向8-溴-N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (570 mg, 1.24 mmol) 和2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮 (386 mg, 2.47 mmol) 的1,4-二㗁烷 (12 mL) 溶液中加入碳酸銫 (805 mg, 2.47 mmol), RuPhos (115 mg, 0.25 mmol) 和RuPhos Pd G3 (103 mg, 0.12 mmol)。反應混合物在氮氣保護下110℃攪拌反應3小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇，梯度: 0 - 4% 甲醇) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 530 mg, 產率79.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 537 [M+H]
+.
步驟7: 3-溴-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在 -10℃下，向N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (530 mg, 0.99 mmol) 的四氫呋喃 (15 mL) 溶液中緩慢加入N-溴代丁二醯亞胺 (176 mg, 0.99 mmol) 的四氫呋喃 (7.5 mL) 溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾反應液，濾液濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇, 梯度: 0 - 4% 甲醇) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 430 mg, 產率70.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 617 [M+H]
+.
步驟8: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
向3-溴-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg, 0.08 mmol) 和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)噻唑 (37 mg, 0.16 mmol) 的1,4-二㗁烷 (3 mL) 和水 (0.6 mL) 混合溶液中依次加入磷酸鉀 (52 mg, 0.24 mmol)，XPhos (4 mg, 0.008 mmol) 和XPhos Pd G2 (6 mg, 0.008 mmol)。反應混合物在氮氣保護下100℃攪拌16小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇, 梯度: 0 - 5% 甲醇) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 17 mg, 產率34.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 634 [M+H]
+.
步驟9: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下，向N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺胺 (17 mg, 0.03 mmol) 的二氯甲烷 (0.5 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (0.1 mL) 和三氟甲磺酸 (0.1 mL)。混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮，殘留物經製備HPLC純化得到標題化合物 (白色固體, 5 mg, 產率36.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.38 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.77 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 8H), 2.95 (dt,
J= 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.46 (dd,
J= 8.3, 5.4 Hz, 2H), 1.33 (dd,
J= 8.4, 5.5 Hz, 2H), 1.04 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 514 [M+H]
+.
實施例2: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
室溫下，向3-溴-N-(1-氰基環丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (100 mg, 0.16 mmol)，2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑 (58 mg, 0.32 mmol) 的DMF (3 mL) 溶液中，依次加入六甲基二錫(0.067 mL, 0.324 mmol)、CsF (49 mg, 0.32 mmol) 和CuI (6.2 mg, 0.032 mmol)。反應液用置換氮氣三次後，在氮氣保護下100℃攪拌反應16小時。反應完全後，冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇，梯度0-3%甲醇) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 30 mg, 產率29.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 635 [M+H]
+.
步驟2: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例1步驟9的製備方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.78 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.53 - 1.33 (m, 4H), 1.09 - 0.99 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 515 [M+H]
+.
實施例3: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
室溫下，向3-溴-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg, 0.08 mmol) 和5-甲基-2-(三正丁基甲錫烷基)噻唑 (63 mg, 0.16 mmol) 的DMF (2 mL) 溶液中依次加入 CuI (2 mg, 0.008 mmol) )、CsF (37 mg, 0.24 mmol) 和 Pd(PPh
3)
4(9 mg, 0.008 mmol)。混合液用氮氣置換三次，然後在氮氣保護下100 ℃下攪拌反應2小時。反應完全後，冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇，梯度0 - 4% 甲醇) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 30 mg, 產率58.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 634 [M+H]
+.
步驟2: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例1步驟9的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 8H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.04 (d,
J= 6.3 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 514 [M+H]
+.
以下實施例是參照實施例1、2、3的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例4 | N-(1-氰基環丙基)-3-(1-(二氟甲基)-1氫-吡唑-4-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 - 7.83 (m, 2H), 6.76 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 8H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 533 [M+H] +. |
| 實施例5 | N-(1-氰基環丙基)-3-(1-(二氟甲基)-5-甲基-1氫-吡唑-4-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.12 - 7.83 (m, 2H), 6.76 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 8H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 547 [M+H] +. |
| 實施例6 | N-(1-氰基環丙基)-3-(1-(二氟甲基)-3,5-二甲基-1氫-吡唑-4-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.03 - 7.72 (m, 3H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 8H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 561 [M+H] +. |
實施例7: N-(1-氰基環丙基)-3-(4-羥基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 3-溴-1-(4-乙氧基-4-氧丁基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
在 0 °C下, 向3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 (2.0 g, 9.7 mmol) 的乙腈 (20 mL)溶液中加入碳酸鉀 (2 g, 14.6 mmol) 和4-溴丁酸乙酯 (2.3 g, 12 mmol)，混合液在80 °C下攪拌反應8小時。反應完全後，冷卻至室溫，將反應加冰水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 3.0 g, 產率96.4%)。
步驟2: 2-溴-4-氧代-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯
在0 ℃下，向3-溴-1-(4-乙氧基-4-氧丁基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 (3 g, 9.4 mmol) 的四氫呋喃 (30 mL) 溶液中加入三級丁醇鉀 (1.6 g, 14 mmol)。將混合物用氮氣置換三次, 並在50 ℃攪拌反應8小時。反應完全後，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 1.4 g, 產率54.5%)。
步驟3: 2-溴-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
在室溫下，將2-溴-4-氧代-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯 (1.4 g，5.1 mmol) 加入到濃鹽酸中 (20 mL)，反應液在90 °C攪拌反應16小時。反應完全後，在0 °C下，用1N氫氧化鈉水溶液中和反應液，並用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀物, 0.53 g, 產率48.1%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.77 (s, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H). LC/MS (ESI) m /z: 216 [M+H]
+.
步驟4: 2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
在室溫氮氣氛圍下，向2-溴-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮 (530 mg, 2.5 mmol) 和聯硼酸頻那醇酯 (1.25 g, 4.9 mmol) 的1,4-二㗁烷 (10 mL) 溶液中加入醋酸鉀 (760 mg, 7.5 mmol)，XPhos (250 mg, 0.5 mmol) 和Pd
2(dba)
3(225 mg, 0.2 mmol)。反應液用置換氮氣三次後，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應3小時。反應完全後，冷卻至室溫，向反應液加入冰水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀物, 380 mg, 收率48.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 263 [M+H]
+.
步驟5: N-(1-氰基氯丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-羰基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫氮氣保護下，向3-溴-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (150 mg, 0.26 mmol) 和 2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮 (120 mg, 0.5 mmol) 的1,4-二㗁烷 (5 mL) 和水 (0.5 mL) 的混合液中添加碳酸鉀 (120 mg, 0.8 mmol) 和Pd(dppf)Cl
2(25 mg，0.03 mmol)。反應液用氮氣置換三次後，在氮氣保護下90 °C反應三小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 110 mg，產率28.7%)。LC/MS(ESI) m/z: 671 [M+H]
+.
步驟6: N-(1-氰基環丙基)-3-(4-羥基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-羰基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (100 mg, 0.1 mmol) 的甲醇 (2 mL) 溶液中添加硼氫化鈉 (10 mg, 0.3 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，用1N 稀鹽酸酸淬滅反應，乙酸乙酯萃取反應液。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物(黃色固體, 70 mg, 產率80%)。LC/MS (ESI) m /z: 673 [M+H]
+.
步驟7: N-(1-氰基環丙基)-3-(4-羥基-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡啶-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下, 向N-(1-氰基環丙基)-3-(4-羥基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (30 mg，0.04 mmol) 的二氯甲烷 (0.5 mL) 溶液中添加TfOH (0.1 mL)，反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，將混合物濃縮至乾燥，並通過製備HPLC純化殘留物得到標題化合物 (白色固體, 6.3 mg, 產率25.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.58 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 4H), 1.05 (d,
J= 6.5 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 553 [M+H]
+.
實施例8: N-(1-氰基環丙基)-3-(4-氟-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-(1-氰基環丙基)-3-(4-氟-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向N-(1-氰基環丙基)-3-(4-羥基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (40 mg, 0.06 mmol) 的二氯甲烷 (0.5 mL) 溶液中逐滴滴加二乙胺基三氟化硫 (18 mg，0.11 mmol)，反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，反應液在0 ℃下用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物, 25 mg, 產率74.9%)，粗產品直接用於下一反應。LC/MS (ESI) (m/z): 675 [M+H]
+.
步驟2: N-(1-氰基環丙基)-3-(4-氟-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向N-(1-氰基環丙基)-3-(4-氟-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (20 mg, 0.03 mmol) 的二氯甲烷 (0.5 mL) 溶液中緩慢加入TfOH (0.1 mL), 反應液在室溫攪拌反應10分鐘。反應完全後，將反應液減壓濃縮，粗產品用製備HPLC純化得到標題化合物 (白色固體, 0.5 mg, 產率2.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 555 [M+H]
+.
實施例9: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-4-氯丁腈
在0 °C下，向4-氯-3-羥基丁腈 (24 g, 200.7 mmol) 的DMF (200 mL) 溶液中緩慢加入咪唑 (19 g, 281.0 mmol) 和三級丁基二甲基氯矽烷 (32 g, 210.7 mmol)。反應液用氮氣置換三次後，在氮氣保護下室溫攪拌反應過夜。反應完全後，反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 10% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (無色油狀, 45 g, 產率95.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 - 4.09 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 0.89 (d,
J= 3.0 Hz, 9H), 0.14 (d,
J= 3.0 Hz, 3H), 0.11 (d,
J= 2.9 Hz, 3H).
步驟2: 5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-氯-3-氧代己酸乙酯
將3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-4-氯丁腈 (20 g, 85.5 mmol) 溶解在四氫呋喃 (200 mL) 中，向其中添加鋅粉 (7.8 g, 119 mmol) 和甲磺酸 (820 mg, 0.86 mmol), 在氮氣保護下，反應液在75 °C攪拌反應10分鐘，然後加入2-溴乙酸乙酯 (11.4 mL, 102.6 mmol)。反應液繼續在75 °C攪拌反應3小時。反應完全後，冷卻至室溫，反應液倒入冰水中並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 10% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (無色油狀, 25 g, 產率90.5%)。
步驟3: 5-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯丙基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
向5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-6-氯-3-氧代己酸乙酯 (12 g, 37.1 mmol) 中添加水合肼 (3 mL)，反應液用氮氣球置換三次後，在氮氣保護下65 °C攪拌3小時。反應完全後，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 8 g, 產率78.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 5.30 (s, 1H), 4.08 (dd,
J= 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 2.72 (dd,
J= 14.6, 5.7 Hz, 1H), 2.63 (dd,
J= 14.6, 6.8 Hz, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.04 (d,
J= 2.9 Hz, 3H), -0.07 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 289 [M+H]
+.
步驟4: 5-((三級丁基二甲基矽基)氧基]-5,6-二氫-1H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2(4H)-酮
在室溫下，向5-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-氯丙基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮 (3.8 g, 12.8 mmol) 的乙腈 (70 mL) 溶液中添加碳酸銫 (5.0 g, 15.5 mmol)。反應液用氮氣球置換三次後，在氮氣保護下60 °C攪拌反應8小時。反應完全後，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 2.5 g, 產率76.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.26 (s, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.06 (dd,
J= 10.3, 6.4 Hz, 1H), 3.71 (dd,
J= 10.3, 3.8 Hz, 1H), 3.02 (dd,
J= 16.2, 7.0 Hz, 1H), 2.64 (dd,
J= 16.2, 3.8 Hz, 1H), 0.79 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 255 [M+H]
+.
步驟5: 5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基-三氟甲磺酸酯
在0 ℃下，向5-((三級丁基二甲基矽基)氧基]-5,6-二氫-1H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2(4H)-酮 (1.1 g, 4.3 mmol) 的二氯甲烷 (10 mL) 溶液中加入三乙胺 (1.8 mL，12.9 mmol) 然後緩慢滴加三氟甲磺酸酐 (1.1 mL，6.5 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應1.5小時。反應完全後，將混合物減壓濃縮，殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 10% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀, 1.3 g, 產率77.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 387 [M+H]
+.
步驟6: 5-((三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑
在室溫下，向5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基-三氟甲磺酸酯 (600 mg, 1.5 mmol) 的1,4-二㗁烷 (10 mL)溶液中，依次加入聯硼酸頻那醇酯 (591 mg, 2.3 mmol)，乙酸鉀 (457 mg, 4.6 mmol)，XPhos (148 mg, 0.3 mmol) 和Pd
2(dba)
3(142 mg, 0.16 mmol)。反應液用氮氣置換三次後，在氮氣保護下80 °C攪拌反應8小時。反應完全後，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0-30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 400 mg, 產率70.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 365 [M+H]
+.
步驟7: 3-(5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-4-(異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例7步驟5的製備方法得到 (白色固體, 160 mg, 收率48.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 774 [M+H]
+.
步驟8: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-a]吡唑-2-基)-8-4-(異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向3-(5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-4-(異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (160 mg, 0.2 mmol) 的四氫呋喃 (2 mL) 溶液中加入四丁基氟化銨 (108 mg, 0.4 mmol), 添加完畢，反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 50 - 100% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 120 mg, 產率88%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.68 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 7.8 Hz, 2H), 6.82 – 6.78 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.53 - 4.51 (m, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.87 - 3.84 (m, 4H), 3.75 - 3.73 (m, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 4H), 1.14 (d,
J= 6.6 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 660 [M+H]
+.
步驟9: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-a]吡唑-2-基)-8-4-(異丁醯基哌𠯤-1-基)-咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
參照實施例7步驟7的製備方法製備得到標題化合物 (白色固體, 4 mg, 收率25.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.66 - 3.53 (m, 5H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 1.04 (d,
J= 6.3 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 539 [M+H]
+.
實施例10: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-氟-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
參照實施例8的製備方法製備得到標題化合物 (白色固體, 6 mg, 產率24.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.57 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.92 (d,
J= 52.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 6H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 2H), 1.04 (d,
J= 6.4 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 541 [M+H]
+.
實施例11: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 8-溴-N-(1-氰基氯丙基)-3-甲醯基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
向6-胺基-5-溴-N-(1-氰基氯丙基)吡啶-3-磺醯胺 (1.5 g, 4.7 mmol) 的乙腈 (15 mL) 溶液中緩慢加入2-溴丙二醛 (710 mg, 4.7 mmol)。反應液在室溫下攪拌16小時。反應完全後，將反應液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 60% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 960 mg, 產率59.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.07 (s, 1H), 9.84 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.17 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 369 [M+H]
+.
步驟2: 8-溴-N-(1-氰基氯丙基)-3-甲醯基-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
向8-溴-N-(1-氰基氯丙基)-3-甲醯基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (960 mg, 2.6 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 溶液中緩慢加入K
2CO
3(1.1 g, 7.8 mmol) 和4-甲氧基氯苄 (611 mg, 3.9 mmol)。反應液在氮氣保護下45 °C攪拌反應16小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 45% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 800 mg, 產率62.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 489 [M+H]
+.
步驟3: 8-溴-6-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸
在0
oC下，將8-溴-N-(1-氰基環丙基)-3-甲醯基-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (800 mg, 1.6 mmol) 溶於三級丁醇 (6 mL)，四氫呋喃 (3 mL) 和水 (2 mL) 的混合溶液中，依次加入磷酸二氫鈉 (981 mg, 8.2 mmol)，2-甲基丁-2-烯 (917 mg, 13.1 mmol) 和亞氯酸鈉 (370 mg, 4.1 mmol)。反應混合物室溫下攪拌30分鐘。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇, 梯度: 0 - 4% 甲醇) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 400 mg, 產率48.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 505 [M+H]
+.
步驟4: 2-(8-溴-6-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸三級丁酯
在室溫下，向8-溴-6-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸 (400 mg, 0.79 mmol) 和 N'-[(三級丁氧基)羰基](三級丁氧基)甲醯肼 (115 mg, 0.87 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 溶液中依次加入N,N-二異丙基乙胺 (307 mg, 2.38 mmol) 和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (331 mg, 0.87 mmol)。反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 45% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 260 mg, 產率53.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 619 [M+H]
+.
步驟5: 8-溴-N-(1-氰基環丙基)-3-(肼羰基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下，向2-(8-溴-6-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸三級丁酯 (260 mg, 0.42 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中緩慢加入三氟乙酸 (1 mL)。反應液室溫攪拌30分鐘。反應完全後，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物, 220 mg, 產率100%)。LC/MS (ESI) (m/z): 519 [M+H]
+.
步驟6: 8-溴-N-(1-氰基環丙基)-3-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下，向8-溴-N-(1-氰基環丙基)-3-(肼羰基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (220 mg, 0.42 mmol) 的二氯甲烷 (3 mL)溶液中緩慢滴加2,2-二氟乙醯基-2,2-二氟乙酸酯 (62 mg, 0.47 mmol)。反應液室溫下攪拌30分鐘。反應完全後，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 195 mg, 產率77.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 597 [M+H]
+.
步驟7: 8-溴-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺胺
在室溫氮氣保護下，向8-溴-N-(1-氰基環丙基)-3-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.12 mmol) 的甲苯 (1 mL) 溶液中加入勞森試劑 (52 mg, 0.13 mmol)。反應液在氮氣保護下110 °C反應4小時。反應完全後，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 55% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 35 mg, 產率50%)。LC/MS (ESI) (m/z): 595 [M+H]
+.
步驟8: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫氮氣保護下，向8-溴-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (35 mg, 0.06 mmol) 和 2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮 (18 mg, 0.12 mmol) 的1,4-二㗁烷 (1 mL) 溶液中加入碳酸銫 (38 mg, 0.12 mmol)，RuPhos (5 mg, 0.012 mmol)和RuPhos Pd G3 (5 mg, 0.006 mmol)。反應液用氮氣置換三次，並在氮氣保護下110 °C攪拌反應3小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇，梯度: 0 - 4% 甲醇) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 24 mg, 產率60%)。LC/MS (ESI) m/z: 671 [M+H]
+.
步驟9: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下，向N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4)溶液-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (24 mg, 0.04 mmol) 的二氯甲烷 (0.5 mL) 溶液中緩慢加入三氟乙酸 (0.5 mL) 和三氟甲磺酸 (0.1 mL)。反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應完全後，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC (C
18，10 ~ 80% 乙腈的 H
2O 溶液和 0.1% HCOOH) 純化得到標題化合物 (白色固體, 3 mg, 產率15.2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.75 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.70 (t,
J= 53.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.81 - 3.59 (m, 8H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 551 [M+H]
+.
實施例12: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(1-異丁醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 4-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯
室溫下，向8-溴-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑[1,2]吡啶-6-磺醯胺 (60 mg, 0.10 mmol) 的1,4-二㗁烷 (2.4 mL) 和水 (0.4 mL) 的混合溶液依次加入碳酸鈉 (32 mg, 0.30 mmol)，N-三級丁氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯 (62 mg, 0.20 mmol) 和 Pd(dppf)Cl
2(7 mg, 0.01 mmol)。反應液用氮氣置換三次後，在氮氣保護下90 °C下攪拌反應4小時。反應完全後，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫液: 乙酸乙酯/石油醚, 梯度0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色油狀物, 65 mg, 產率92.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 698 [M+H]
+.
步驟2: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-8-(1,2,3, 6-四氫吡啶-4-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在冰浴下，4-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(65 mg, 0.09 mmol) 的二氯甲烷 (1.2 mL) 溶液中緩慢加入三氟乙酸 (0.4 mL)，反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，反應液直接濃縮得到標題化合物 (黃色油狀, 60 mg, 產率100%) 該產物直接用於下一步反應. LC/MS (ESI) (m/z): 598 [M+H]
+.
步驟3: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(1-異丁醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在 0 °C 下，向N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-8-(1,2,3),6-四氫吡啶-4-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (60 mg, 0.09 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中依次加入三乙胺 (0.02 mL, 0.16 mmol) 和異丁醯氯 (0.01 mL, 0.12 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應1小時。反應完全後，冷卻至室溫，加水淬滅，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 35 mg, 產率56.3%). LC/MS (ESI) (m/z): 668 [M+H]
+.
步驟4: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(1-異丁醯基-1,2,3,6-四氫吡啶- 4-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例11步驟11的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.09 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.86 - 7.58 (m, 2H), 7.38 (d,
J= 29.4 Hz, 1H), 4.33 (d,
J= 54.7 Hz, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (d,
J= 51.4 Hz, 2H), 1.48 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 1.40 (d,
J= 4.6 Hz, 2H), 1.07 (d,
J= 6.6 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 548 [M+H]
+.
實施例13: 8-(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合參照實施例12的合成方法，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-2-氮雜螺環[3.4]辛-6-烯-2-羧酸三級丁酯替代N-三級丁氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯而得到目標分子。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.08 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.87 - 7.55 (m, 3H), 4.30 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.18 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 3.97 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.90 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 2.95 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 546 [M+H]
+.
實施例14: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 8-溴-6-碘代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
向3-溴-5-碘吡啶-2-胺 (4 g, 13.4 mmol) 的乙醇 (20 mL) 和水 (20 mL) 的混合溶液中滴加2-氯-3-氧代丙酸乙酯 (4 g, 13.4 mmol)。反應體系在氮氣保護下90 °C攪拌反應過夜。然後冷卻至室溫，過濾混合物，濾餅減壓乾燥得到目標分子 (白色固體, 4 g, 產率75.7%)，該產物直接用於下一步反應。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.54 (d,
J=1.4 Hz，1H)，8.21 (s, 1H)，7.84 (d,
J=1.4 Hz，1H)，4.45 - 4.32 (m, 2H)，1.39 (t,
J=7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 395 [M+H]
+.
步驟2: 6-(苄硫基)-8-溴代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
向8-溴-6-碘代咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 (4 g, 10.1 mmol) 的1,4-二㗁烷 (80 mL) 溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺 (3.9 g, 30.3 mmol)，然後在氮氣保護下分別加入苯甲硫醇 (1.3 g, 10.1 mmol)、XantPhos (579 mg, 1.0 mmol) 和Pd
2(dba)
3(467 mg, 0.51 mmol)。混合物用氮氣置換三次，並在氮氣保護下70 °C攪拌反應2小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到粗品。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度0 - 15% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 3.5 g, 產率88.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 393 [M+H]
+.
步驟3: 6-(苄硫基)-8-溴代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸
在0 °C下，向6-(苄硫基)-8-溴代咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 (400 mg, 1.02 mmol) 的甲醇 (1.5 mL)，四氫呋喃 (1.5 mL) 和水 (1.5 mL) 溶液中加入氫氧化鈉 (82 mg, 2.04 mmol), 反應液在45 °C下攪拌反應1小時。反應液用水稀釋，並用1N 鹽酸酸化至pH~5，用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到目標分子 (黃色固體, 350 mg, 產率94.3%)，粗產品直接用於下一反應。LC/MS (ESI) (m/z): 365 [M+H]
+.
步驟4: 2-(6-(苄硫基)-8-溴代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸三級丁酯
向6-(苄硫基)-8-溴代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸 (350 mg, 0.96 mmol) 和肼基甲酸三級丁酯 (127 mg, 0.96 mmol) 的DMF (4 mL) 溶液中依次加入N,N-二異丙基乙胺 (373 mg, 2.89 mmol) 和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (403 mg, 1.06 mmol)，反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚, 梯度0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 440 mg, 產率95.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 479 [M+H]
+.
步驟5: 6-(苄硫基)-8-溴代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-碳醯肼
在0 °C下，向2-(6-(苄硫基)-8-溴代咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸三級丁酯 (440 mg, 0.92 mmol) 的二氯甲烷 (3 mL) 溶液中滴加三氟乙酸 (1 mL)，反應液在室溫攪拌下反應30分鐘。將反應液減壓濃縮得到目標產物 (黃色油狀物, 348 mg, 產率100%)，粗產品直接用於下一反應。LC/MS (ESI) (m/z): 379 [M+H]
+.
步驟6: 6-(苄硫基)-8-溴-N'-(2,2-二氟乙醯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-碳醯肼
在 0 °C下，向 6-(苄硫基)-8-溴咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲醯肼 (348 mg, 0.92 mmol) 的二氯甲烷 (4 mL) 溶液中逐滴加入2,2-二氟乙醯基-2,2-二氟乙酸酯 (160 mg, 0.92 mmol)。反應液在室溫下攪拌下反應30分鐘。反應完畢，反應液用二氯甲烷稀釋，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到目標產物 (黃色固體, 350 mg, 產率83.3％)。LC/MS (ESI) (m/z): 457 [M+H]
+.
步驟7: 2-(6-(苄硫基)-8-溴咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在氮氣保護下，向6-(苄硫基)-8-溴-N'-(2,2-二氟乙醯基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-碳醯肼 (350 mg, 0.77 mmol) 的甲苯 (4 mL) 溶液中加入勞森試劑 (326 mg, 0.81 mmol)，反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下110 °C攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到目標產物 (黃色固體, 310 mg, 產率89%)。LC/MS (ESI) (m/z): 455 [M+H]
+.
步驟8: 8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯氯
在 0 °C 下，向2-(6-(苄硫基)-8-溴咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (310 mg, 0.68 mmol) 的二氯甲烷 (3 mL) 溶液中，依次加入乙酸 (0.1 mL) 和水 (0.05 mL) 然後又緩慢滴加磺醯氯 (369 mg, 2.74 mmol)，反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應液用二氯甲烷稀釋，並依次用水和飽和食鹽水洗洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到目標產物 (黃色油狀物, 294 mg, 產率100%)，粗品直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 431 [M+H]
+.
步驟9: 8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在 0 °C 下，向1-(氟甲基)環丙基-1-胺鹽酸鹽 (172 mg, 1.37 mmol) 的吡啶 (3 mL) 溶液中加入8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯氯 (294 mg, 0.68 mmol)，然後反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。將反應液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度0 - 45% 乙酸乙酯) 純化得到目標分子 (黃色固體, 100 mg, 產率30.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 484 [M+H]
+.
步驟10: 8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
向8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (100 mg, 0.21 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 溶液中依次加入碳酸鉀 (86 mg, 0.63 mmol) 和 1-(氯甲基)-4-甲氧基苯 (49 mg, 0.31 mmol)，反應液在 45 °C條件下攪拌反應2 小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度0 - 35% 乙酸乙酯) 純化得到目標產物 (黃色固體, 75 mg, 產率60%)。LC/MS (ESI) m/z: 604 [M+H]
+.
步驟11: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (75 mg, 0.12 mmol) 的1,4-二㗁烷 (2 mL) 溶液中依次加入2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮 (39 mg, 0.25 mmol)，碳酸銫 (81 mg, 0.25 mmol)，RuPhos (12 mg, 0.02 mmol) 和RuPhos Pd G3 (10 mg, 0.01 mmol)。將反應液在用氮氣置換三次，在氮氣保護下100 ℃攪拌反應3小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，並過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度0 - 75% 乙酸乙酯) 純化得到目標產物 (黃色固體, 60 mg, 產率71.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 678 [M+H]
+.
步驟12: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (60 mg, 0.09 mmol) 的二氯甲烷 (0.5 mL) 溶液中依次加入三氟乙酸 (0.5 mL) 和三氟甲磺酸 (0.1 mL)，然後將反應液在室溫攪拌反應30分鐘。將混合物濃縮至乾，殘餘物通過製備HPLC純化得到目標分子 (白色固體, 16 mg, 產率32.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83 - 7.51 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.67 (dd,
J= 50.5, 26.4 Hz, 8H), 2.95 (dt,
J= 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.04 (d,
J= 6.7 Hz, 6H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.80 - 0.74 (m, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 558 [M+H]
+.
以下實施例是參照實例14的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例15 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- 8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.15 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 53.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 8H), 3.58 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 1.61 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 570 [M+H] +. |
| 實施例16 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.71 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.79 - 3.58 (m, 8H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 542 [M+H] +. |
| 實施例17 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基四氫-2氫-吡喃-4-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.53 (m, 12H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.79 (d, J= 7.0 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 584 [M+H] +. |
實施例18: 3-(1-丙烯醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 3-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2- a]吡啶-3-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯
在室溫下，向3-溴-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (100 mg, 0.16 mmol)，1-三級丁氧羰基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-硼酸頻哪醇酯 (65 mg, 0.21 mmol) 的1,4-二㗁烷 (3 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶液中，依次加入碳酸鉀 (67 mg, 0.48 mmol) 和Pd(dppf)Cl
2(11 mg, 0.02 mmol)。反應液用氮氣置換三次後，在氮氣保護下80 °C攪拌反應4小時。反應完全後，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度0 - 55% 乙酸乙酯) 純化得到目標產物 (白色固體, 80 mg, 產率 69.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 704 [M+H]
+.
步驟2: N-(1-氰基環丙基)-3-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺三氟乙酸鹽
在0 ℃下，向3-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯 (80 mg, 0.11 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (1 mL)。反應液在室溫下攪拌反應1.5小時。反應完全後，將反應液直接減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物, 80 mg, 產率100％)，粗產品直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 604 [M+H]
+.
步驟3: 3-(1-丙烯醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向N-(1-氰基環丙基)-3-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺三氟乙酸鹽 (80 mg, 0.11 mmol) 的二氯甲烷 (5 mL) 溶液中，滴加TEA (0.1 mL, 0.3 mmol) 和丙烯醯氯 (0.01 mL, 0.15 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應1.5小時。反應完全後，反應液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (乙酸乙酯/石油醚爲洗脫液, 梯度0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到目標產物 (白色固體, 40 mg, 產率61.19％)。LC/MS (ESI) (m/z): 658 [M+H]
+.
步驟4: 3-(1-丙烯醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
在 0 °C 下，向3-(1-丙烯醯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 (40 mg, 0.06 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (0.05 mL), 三氟甲磺酸 (0.05 mL)。反應液在0 °C下攪拌反應2小時。反應完全後，將反應液減壓濃縮，殘餘物通過製備HPLC純化得到標題化合物 (白色固體, 12 mg, 產率36.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.59 (dd,
J= 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 26.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.25 (dd,
J= 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.70 (d,
J= 9.4 Hz, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 6H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.39 - 1.35 (m, 2H), 1.04 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 538 [M+H]
+.
實施例19: 3-(1-烯丙醯基吡咯烷-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 3-{6-[(1-氰基環丙基)[(4 甲氧基苯基)甲基]胺磺醯基]-8-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]咪唑並[1,2-a]吡啶- 3-基}吡咯烷-1-羧酸三級丁酯
在氮氣保護下，向3-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2- a]吡啶-3-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸三級丁酯 (80 mg, 0.11 mmol) 的甲醇 (5 mL) 溶液中，緩慢加入Pd/C (12 mg, 質量分數10%)。反應液用氮氣置換三次後，在氫氣球下室溫攪拌反應9小時。反應完全後，過濾混合物，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體, 78 mg, 產率95.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 706 [M+H]
+.
步驟2-4: 3-(1-烯丙醯基吡咯烷-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
參照實施例18步驟2-4的合成方法得到標題化合物，白色固體, 產率36.7%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.24 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 1H), 7.57 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 6.21 - 6.13 (m, 1H), 5.73 - 5.65 (m, 1H), 4.19 - 3.88 (m, 2H), 3.83 - 3.63 (m, 8H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.04 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 540 [M+H]
+.
實施例20: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)-3-(1-丙醯基-2,5-二氫-1氫-吡咯-3-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
參照實施例18步驟3-4的合成方法, 用丙醯氯替代丙烯醯氯得到標題化合物，白色固體, 產率20.4%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.56 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 22.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 9H). LC/MS (ESI) (m/z): 540 [M+H]
+.
實施例21: 3-(1-丙烯醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺
參照實施例18的合成方法, 用N-三級丁氧羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯替代1-三級丁氧羰基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-硼酸頻哪醇酯得到標題化合物，白色固體，產率28.5%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.98 - 6.81 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.25 - 6.14 (m, 2H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.04 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 552 [M+H]
+.
實施例22: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-((5-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下，向5-溴-2-吡啶甲醛 (10 g, 53.7 mmol) 的二氯甲烷 (110 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (21 g, 64.5 mmol)，三級丁基亞磺醯胺 (6.5 g, 53.8 mmol)。反應液在40
oC條件下攪拌反應1小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，並加入冰水淬滅。混合物用二氯甲烷萃取兩次，合併後的有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 15% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 12 g, 產率77.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 289 [M+H]
+.
步驟2: N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在冰浴下，向N-((5-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (12 g, 41.5 mmol) 的甲醇 (120 mL) 溶液中，分批加入硼氫化鈉 (2.1 g, 62.2 mmol)，然後反應液在30
oC條件下攪拌反應30分鐘。反應完全後，反應液在冰浴下用飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚，梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色液體, 10.5 g, 產率86.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.61 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd,
J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (s, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 4.18 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H). LC/MS (ESI) (m/z): 291 [M+H]
+.
步驟3: (5-溴吡啶-2-基)甲胺
在冰水浴下，向N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (12 g, 64.5 mmol) 的甲醇 (120 mL) 溶液中，緩慢加入鹽酸/1,4-二㗁烷溶液 (50 mL, 4 M)。反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，直接將混合液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇, 梯度: 10 - 20% 甲醇) 純化得到標題化合物 (白色固體, 4.5 g, 產率70.0%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.61 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 187 [M+H]
+.
步驟4: 2-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-氧乙酸甲酯
在0 ℃下，向 (5-溴吡啶-2-基)甲胺 (4.5 g, 24 mmol) 的無水四氫呋喃 (45 mL) 溶液中加入三乙胺 (5 mL, 36 mmol)，然後緩慢滴加草醯氯單甲酯 (2.4 mL, 26.5 mmol)。反應液在室溫條件下攪拌反應1小時。反應完全後，向反應液中加入冰水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 4.5 g, 產率68.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 273 [M+H]
+.
步驟5: 6-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在室溫下, 將2-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-氧乙酸甲酯 (4.5 g, 16.5 mmol) 分批加入三氯氧磷 (45 mL) 中，反應液在氮氣保護下，110
oC攪拌反應16 小時。反應完全後，減壓濃縮，殘餘物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚，梯度: 30 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 3.0 g, 產率71.3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.53 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 7.15 (dd,
J= 9.4, 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 255 [M+H]
+.
步驟6: 6-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸
在室溫下，將6-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯 (3 g, 11.8 mmol) 溶解在甲醇 (15 mL)，四氫呋喃 (15 mL)，水 (15 mL) 的混合液中，然後加入氫氧化鈉 (520 mg, 12.9 mmol)。反應在室溫條件下攪拌反應2小時。反應完全後，反應液用3N鹽酸調節pH值爲6，然後減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇，梯度: 0 - 20% 甲醇) 純化得到標題化合物 (白色固體, 2.8 g, 產率98.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 241 [M+H]
+.
步驟7: 2-(6-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸三級丁酯
在室溫條件下，向6-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸 (2.8 g, 11.6 mmol) 和肼基甲酸三級丁酯 (4.8 g, 12.8 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL) 溶液中依次加入，N,N-二異丙基乙胺 (5.7 mL, 34.8 mmol) 和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (6.6 g, 17.4 mmol)。反應液在室溫條件下攪拌反應3小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 2 g, 產率48.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 355 [M+H]
+.
步驟8: 6-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-碳醯肼三氟乙酸鹽
在0 ℃下, 向2-(6-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-羰基)肼-1-羧酸三級丁酯 (2 g, 5.63 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 溶液中，緩慢加入三氟乙酸 (5 mL)。反應液在25
oC條件下攪拌反應1小時。反應完全後，濃縮得到標題化合物 (黃色液體, 1.9 g, 產率100%), 粗產品直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 255 [M+H]
+.
步驟9: 6-溴-N'-(2,2-二氟乙醯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-3-碳醯肼
在0 ℃下, 向6-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-碳醯肼三氟乙酸鹽 (1.9 g, 5.63 mmol)，二氯甲烷 (20 mL) 溶液緩慢滴加2,2-二氟乙醯基2,2-二氟乙酸酯 (0.7 mL, 5.64 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 1.0 g, 產率65.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 333 [M+H]
+.
步驟10: 2-(6-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在室溫下，向6-溴-N'-(2,2-二氟乙醯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-3-碳醯肼 (1 g, 3.06 mmol)的甲苯 (10 mL) 溶液裏加入勞森試劑 (1.4 g, 3.37 mmol)。反應液在氮氣保護下，110
oC攪拌反應16小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚，梯度: 0 - 55% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色液體, 676 mg, 產率66.6%)。LC/MS (ESI) (m/z): 331 [M+H]
+.
步驟11: 2-(6-(苄硫基)咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在室溫下，向2-(6-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (676 mg, 2.04 mmol)的無水二氧六環 (7 mL) 溶液中, 依次加入N,N-二異丙基乙胺 (1 mL, 6.12 mmol)，XantPhos (236 mg, 0.41 mmol)，Pd
2(dba)
3(187 mg, 0.20 mmol), 苄硫醇 (0.4 mL, 3.06 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下100
oC攪拌反應2小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色液體, 700 mg, 產率91.5%)。LC/MS (ESI) (m/z): 375 [M+H]
+.
步驟12: 2-(6-(苄硫基)-1-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在0 ℃下, 向2-(6-(苄硫基)咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (700 mg, 1.87 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺 (7 mL) 溶液中，緩慢加入N-溴代丁二醯亞胺 (366 mg, 2.06 mmol)。反應在0
oC條件下攪拌反應30分鐘。反應完全後，冰水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚, 梯度: 0 - 55% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 800 mg, 產率94.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 453 [M+H]
+.
步驟13: 1-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯
在0℃下, 向2-(6-(苄硫基)-1-溴代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (450 mg, 0.99 mmol) 的乙腈 (10 mL) 溶液中加入醋酸 (0.12 mL, 1.98 mmol)，然後分批加入二氯海因 (489 mg, 2.48 mmol)。反應在0
oC條件下攪拌反應30分鐘。反應完全後，反應液用二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 350 mg, 產率82.1%), 直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 429 [M+H]
+.
步驟14: 1-溴-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下, 向1-胺基-1-環丙基氰鹽酸鹽 (193 mg, 1.63 mmol) 的吡啶 (7 mL) 溶液中，分批加入1-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯 (350 mg, 0.81 mmol)。反應液在室溫條件下攪拌反應30分鐘。反應完全後，冰水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚, 梯度: 0 - 60% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 230 mg, 產率59.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 475 [M+H]
+.
步驟15: 6-(6-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-2-羧酸三級丁酯
在室溫下，向1-溴-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (230 mg, 0.48 mmol) 和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-2-氮雜螺環[3.4]辛烷-6-烯-2-羧酸三級丁酯 (162 mg, 0.48 mmol) 的1,4-二㗁烷 (18 mL)和水 (4.5 mL)的混合液中，加入磷酸鉀 (205 mg, 0.96 mmol)，Xphos Pd G2 (76 mg, 0.10 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應2小時。反應完全後，反應液冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚，梯度: 0 - 55% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 210 mg, 產率71.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 604 [M+H]
+.
步驟16: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下, 向6-(6-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-2-羧酸三級丁酯 (30 mg, 0.05 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中, 緩慢加入三氟乙酸 (0.2 mL)。反應液在氮氣保護條件下25
oC攪拌反應1小時。反應完全後，減壓濃縮，殘餘經製備HPLC (C
18, 10 - 50%乙腈的水溶液(含有0.1%的甲酸))得到標題化合物 (白色固體, 8 mg, 產率32%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.90 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.63 (t,
J= 53.1 Hz, 1H), 7.43 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.90-4.15 (m, 5H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 504 [M+H]
+.
實施例23: 1-(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下, 向N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (43 mg, 0.09 mmol) 的無水二氯甲烷 (1 mL) 溶液中分別加入三乙胺 (0.04 mL, 0.26 mmol) 和乙醯氯 (0.006 mL, 0.09 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應10分鐘。反應完全後，加入冰水，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將濃縮的產物溶解在甲醇 (1 mL) 中，然後加入氫氧化鋰水溶液 (0.3 mL, 0.3 mmol, 1M)。反應液在室溫條件下攪拌10分鐘，反應液減壓濃縮經製備HPLC (C
18, 10 - 50% 乙腈的水溶液(含有0.1%的甲酸))純化得到標題化合物 (白色固體, 16.9 mg, 產率36.2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.99 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.37 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 7.76 (t,
J= 53.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,
J= 9.6, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.25 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 4.15 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 3.98 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 3.87 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 2.97 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 546 [M+H]
+.
實施例24: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-異丁醯基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合參照實施例23的合成方法，用異丁醯氯替代乙醯氯製備得到目標分子。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.00 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.38 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 7.69 (t,
J= 54.4, 52.0 Hz, 1H), 7.41 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.29 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.20 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 3.88 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.39 - 1.35 (m, 2H), 1.03 - 0.99 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 574 [M+H]
+.
實施例25: 6-(6-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-2-碳醯胺
在0 ℃下，N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-6-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (40 mg, 0.079 mmol) 的四氫呋喃 (2 mL) 溶液中緩慢加入4-硝基苯基二甲基胺基甲酸酯 (33 mg, 0.16 mmol) 和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 (36 mg, 0.24 mmol)。反應液在80
oC條件下攪拌反應1小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，分別用飽和碳酸鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物通過製備HPLC純化得到標題化合物 (白色固體, 5.5 mg, 產率12.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.98 (s, 1H), 8.37 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.69 (t,
J= 53.1 Hz, 1H), 7.40 (dd,
J= 9.6, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.03 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 3.90 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 2.95 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.30 (t,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.48 (M, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 575 [M+H]
+.
實施例26: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 6-(6-(N-(1-氰基環丙基)-胺磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸三級丁酯
室溫下，向6-(6-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-烯-2-羧酸三級丁酯 (30 mg, 0.05 mmol) 的甲醇溶液 (1 mL) 加入Pd/C (5 mg, 質量分數10%)。反應液用氮氣置換三次後，在氫氣球下室溫攪拌反應5小時。反應完全後，過濾混合液，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 25 mg, 產率83.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 606 [M+H]
+.
步驟2: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參考實施例22步驟16的製備方法得到，白色固體，4 mg，產率19.2%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.53 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 4H), 3.67 - 3.64 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 506 [M+H]
+.
實施例27: N-(1-氰基氯丙基)-3-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-7-[4-(2-甲基丙基)哌𠯤-1-基]吡唑基[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺
步驟1: 5-(三級丁氧羰基)胺基)吡唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在室溫下，向4-(三級丁氧羰基胺基)吡啶 (16 g, 82.5 mmol) 的乙腈 (50 mL)溶液中分批加入2,4-二硝基苯基羥胺 (16.4 g, 82.5 mmol)，將反應液在40 ℃攪拌反應4小時。將反應液減壓濃縮，將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺 (160 mL)中, 然後添加碳酸鉀
(22.8 g, 165 mmol) 和丙炔酸乙酯 (8.3 mL, 82.5 mmol)，混合物在室溫下攪拌反應16小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，分別用飽和碳酸鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 20 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 8.5 g, 產率33.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 306 [M+H]
+.
步驟2: 7-溴-5-(三級丁氧羰基)胺基)吡唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在-78 ℃下，向5-(三級丁氧羰基)胺基)吡唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯 (7 g, 23.0 mmol) 的四氫呋喃 (90 mL) 溶液中緩慢滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物 (57 mL, 57 mmol, 1M in THF)。將反應混合物在-78 ℃攪拌20分鐘，然後滴加1,1,2,2-四氯-1,2-二溴乙烷 (11.2 g, 34.5 mmol)，滴加完畢，將反應液升至室溫並攪拌反應2小時。將反應液緩慢滴加冰水淬滅，並用乙酸乙酯萃取分液。有機相用飽氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 20 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 6.5 g, 產率73.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.40 (s, 1H), 7.93 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.37 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.41 (t,
J= 7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 384/386 [M+H]
+.
步驟3: 7-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-5-胺
將7-溴-5-(三級丁氧羰基)胺基)吡唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯 (3 g, 7.8 mmol) 溶解於稀硫酸 (40 mL, 質量分數40%) 中，然後在100 °C攪拌反應4小時。將反應液冷卻至室溫，然後用4 mol/L 的氫氧化鈉水溶液調節pH爲7~8，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用水和飽和食鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 1.4 g, 產率84.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 212 [M+H]
+.
步驟4: 7-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯氯
在-10
oC下，向7-溴吡唑並[1,5-a]吡啶)-5-胺 (900 mg, 4.2 mmol) 的乙酸 (5 mL) 和濃鹽酸 (5 mL) 的混合溶液中緩慢滴加亞硝酸鈉水溶液 (322 mg, 4.67
mmol溶解在1 mL 水中)，將反應液在-10 ℃下攪拌反應45分鐘。在另一個三口瓶中將氯化亞銅 (105 mg, 1.1 mmol) 溶解在乙酸 (5 mL) 中，在0 - 5
oC下向混合物中通二氧化硫鼓泡30分鐘。將上述製備好的重氮鹽混合液滴加到氯化銅二氧化硫乙酸溶液中，將反應液在10 °C攪拌反應30分鐘。將反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 1.1 g, 產率100%)，粗品直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) m/z: 295 [M+H]
+.
步驟5: 7-溴-N-(1-氰基環丙基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺
在0
oC下，向1-胺基-1-環丙基氰鹽酸鹽 (500 mg, 4.2 mmol) 的吡啶 (10 mL)溶液中分批加入7-溴吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯氯 (1.1 g, 4.2 mmol)，將反應液在室溫下攪拌反應30 分鐘。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (黃色固體, 620 mg, 產率43.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 343 [M+H]
+.
步驟6: N-(1-氰基環丙基)-7-[4-異丁醯基哌𠯤-1-基]吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺
在室溫下，向7-溴-N-(1-氰基環丙基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 (200 mg, 0.58 mmol) 的N-甲基吡咯烷酮 (3 mL) 溶液中依次加入1-(2-甲丙酮基)-哌𠯤 (110 mg, 0.7 mmol) 和N,N-二異丙基乙胺 (0.3 mL, 1.75 mmol)，將反應液在120 ℃攪拌反應16 小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和食鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 220 mg, 產率90.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 417 [M+H]
+.
步驟7: N-(1-氰基環丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺
在室溫下，向N-(1-氰基環丙基)-7-[4-異丁醯基哌𠯤-1-基]吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 (220 mg, 0.48 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (200 mg, 1.44 mmol) 和4-甲氧基苄基氯 (113 mg, 0.72 mmol)，然後將反應液在40 ℃下攪拌反應2小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 210 mg, 產率81.5%)。LC/MS (ESI) (m/z): 537 [M+H]
+.
步驟8: 3-溴-N-(1-氰基環丙基)-7-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺
在0
oC下，向 N-(1-氰基環丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 (200 mg, 0.37 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 溶液中分批加入NBS (66 mg, 0.37 mmol)，將反應液在0 ℃下攪拌反應30 分鐘。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 200 mg, 產率87.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 617 [M+H]
+.
步驟9: N-(1-氰基環丙基)-7-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺
在室溫下，向3-溴-N-(1-氰基環丙基)-7-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 (180 mg, 0.29 mmol) 和聯硼酸頻那醇酯 (111 mg, 0.44 mmol) 的1,4-二㗁烷溶液中 (3 mL) 依次加入乙酸鉀 (86 mg, 0.88 mmol) 和Pd(dppf)Cl
2(21 mg, 0.03 mmol)，反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下100 °C攪拌反應5小時。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 160 mg, 產率82.6%)。LC/MS (ESI) (m/z): 663 [M+H]
+.
步驟10: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺
在室溫下，向N-(1-氰基環丙基)-7-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 (80 mg, 0.12 mmol) 和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (39 mg, 0.18 mmol) 的1,4-二㗁烷 (3 mL) 和水 (1 mL) 的混合液中依次加入磷酸鉀 (77 mg, 0.36 mmol)，XPhos (9.6 mg, 0.02 mmol) 和 XPhos Pd G2
(10 mg, 0.01 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下100 °C攪拌反應5小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 42 mg, 產率51.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 671 [M+H]
+.
步驟 11: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基]吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺
參照實施例1步驟9的製備方法得到標題化合物 (白色固體, 9 mg, 產率49.8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.49 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.67 (t,
J= 53.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.78 (d,
J= 20.0 Hz, 4H), 3.54 (d,
J= 24.9 Hz, 4H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 1.47 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 1.36 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 1.05 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 551 [M+H]
+.
以下實施例是參照實例27的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例28 | N-(1-氰基環丙基)-7-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.53 -3.44 (m, 4H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 514 [M+H] +. |
| 實施例29 | N-(1-氰基環丙基)-7-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.52 - 3.46 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 2H), 1.25 - 1.23 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 514 [M+H] +. |
| 實施例30 | N-(1-氰基環丙基)-7-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 18.8 Hz, 4H), 3.52 (d, J= 23.5 Hz, 4H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 515 [M+H] +. |
實施例31: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-氟甲基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 2-胺基-2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯
在0 °C下, 將氫化鈉 (23.7 g, 592.2 mmol, 質量分數60%分散在礦物油中) 分批加入到2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸甲酯 (50 g, 197.4 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (250 mL) 溶液中，加料過程中控制溫度爲0 °C，加料完畢，混合物在0 °C繼續攪拌反應30分鐘。在0 °C下，將6-溴-2,3-二氯吡啶 (67.2 g, 296.1 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (150 mL) 溶液緩慢滴到上述混合物，混合物在室溫攪拌反應3小時。反應液用2 mol/L 的稀鹽酸在0 °C下淬滅，並在室溫攪拌4小時。混合液用1 mol/L氫氧化鈉水溶液中和至pH=8並用乙酸乙酯萃取三次。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到標題化合物 (綠色固體, 50 g, 產率90.6%), 粗產品直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 279/281 [M+H]
+.
步驟2: (5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺
將2-胺基-2-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯 (50 g, 178.9 mmol) 溶解在3N稀鹽酸 (700 mL) 中，然後將該溶液加熱回流3小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，通過緩慢滴加1 mol/L氫氧化鈉水溶液將pH值調節到9左右。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 13.5g, 產率34.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 221/223 [M+H]
+.
步驟3: 2-(((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-氧代乙酸甲酯
在0 °C下，向 (5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺 (12.5 g, 56.4 mmol) 的四氫呋喃 (250 mL) 溶液中加入三乙胺 (12 mL, 84.6 mmol) 和2-氯-2-氧代乙酸甲酯 (5.4 mL, 59.3 mmol)，滴加完畢，將混合物在室溫攪拌反應2小時。反應完全後，反應液用冰水淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (棕色固體, 12g, 產率69.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 307/309 [M+H]
+.
步驟4: 6-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在0 °C下, 將2-(((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-氧代乙酸甲酯 (12 g, 39.02 mmol) 溶解在三氯氧膦 (80.0 mL)中，反應液在110 ℃下攪拌反應16小時。反應完全後，冷卻至室溫，減壓濃縮除去三氯氧膦，再加入乙酸乙酯濃縮帶出剩餘的三氯氧膦。殘留物加入冰水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 5 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (棕色固體, 5 g, 產率44.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 289/291 [M+H]
+.
步驟5: 6-(苄硫基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在室溫，氮氣氛圍下，向6-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯 (5 g, 17.3 mmol)和苄硫醇 (3 mL, 25.9 mmol) 的1,4-二㗁烷 (50 mL) 溶液中加入XantPhos (1.0 g, 1.73 mmol), N,N-二異丙基乙胺 (8.6 mL, 51.8 mmol) 和Pd
2(dba)
3(0.79 g, 0.86 mmol)。將混合物用氮氣置換3次，在氮氣保護下95 °C攪拌反應16小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 10 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 5 g, 產率86.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 333/335 [M+H]
+.
步驟6: 6-(苄硫基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-甲醯肼
在室溫下，向6-(苄基硫烷基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯 (1.5 g, 4.5 mmol)的甲醇 (15 mL) 溶液中加入水合肼 (1.35 g, 27.0 mmol) 並將混合物在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，加入水，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 1.4 g, 產率93.33%)，粗產品直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 333/335 [M+H]
+.
步驟7: 6-(苄硫基)-8-氯-N’-(2,2-二氟乙醯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-3-甲醯肼
在 0
oC下，向6-(苄基硫烷基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-甲醯肼 (1.5 g, 4.5 mmol)的二氯甲烷 (15 mL) 溶液中加入二氟乙酸酐 (1.12 mL, 9.0 mmol)，混合物在室溫下攪拌反應20分鐘。反應完全後，反應液用二氯甲烷稀釋，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 1.3 g, 產率70%)。LC/MS (ESI) (m/z): 411/413 [M+H]
+.
步驟8: 2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在室溫下，向6-(苄硫基)-8-氯-N’-(2,2-二氟乙醯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-3-甲醯肼 (1.3 g, 3.16 mmol) 的甲苯 (15 mL) 溶液中加入勞森試劑 (1.41 g, 3.48 mmol)，反應液在氮氣保護下110
oC攪拌反應4小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 550 mg, 產率42.5%)。LC/MS (ESI) (m/z): 409/411 [M+H]
+.
步驟9: 2-(6-(苄硫基)-1-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在室溫下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (200 mg, 0.49 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 溶液中分批加入N-溴代丁二醯亞胺 (105 mg, 0.56 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌反應30分鐘。反應完全後，冰水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 35% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (黃色固體, 205 mg, 產率86%)。
步驟10: 1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯
在0 °C下，向2-(6-(苄硫基)-1-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (200 mg, 0.41 mmol) 的乙腈 (5 mL) 和0.5 N鹽酸 (1 mL)的溶液中分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基海因 (243 mg, 1.23 mmol)，反應液在0 °C下攪拌反應30分鐘。反應完全後，反應液用冰水淬滅，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 150 mg, 產率78.8%), 粗產品直接用於下一反應。
步驟11: 1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在 0
oC下，向1-(氟甲基)環丙胺鹽酸鹽 (108 mg, 0.86 mmol) 的吡啶 (3 mL) 溶液中添加1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯(200 mg, 0.43 mmol)，反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，反應液用冰水淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 110 mg, 產率49.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.84 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.77 (d,
J= 52.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.26 (d,
J= 48.4 Hz, 2H), 0.93 - 0.89 (m, 2H), 0.83 - 0.79 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 517 [M+H]
+.
步驟12: 8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)環丙基]咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (100 mg, 0.19 mmol) 的乙醇 (5 mL) 溶液加入Pd/C (15 mg, 質量分數爲10%)，反應液用氮氣置換三次後，用氫氣球室溫攪拌反應4小時。反應完全後，過濾混合物。濾液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 70 mg, 產率82.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 438 [M+H]
+.
步驟13: 8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫下，向8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-[1-(氟甲基)環丙基]咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (80 mg, 0.18 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (67 mg, 0.48 mmol) 和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯 (38 mg, 0.24 mmol)，將反應混合物在40 ℃攪拌反應6小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 15% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 80 mg, 產率89.6%)。LC/MS (ESI) (m/z): 558 [M+H]
+.
步驟14: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫，氮氣保護下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (80 mg, 0.14 mmol) 和1-(2-甲丙酮基)-哌𠯤 (34 mg, 0.21 mmol)的1,4-二㗁烷 (2 mL) 混合液中依次加入碳酸銫 (137 mg, 0.42 mmol)、RuPhos (13 mg, 0.03 mmol)和RuPhos Pd G3 (12 mg, 0.01 mmol)。反應液用氮氣置換三次後，在氮氣保護下70 ℃攪拌反應4小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0-60% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (黃色固體, 60 mg,產率61.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 678 [M+H]
+.
步驟15: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-氟甲基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下, 向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (60 mg, 0.09 mmol)的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.1 mL) 和三氟甲磺酸 (0.1 mL)，反應液在0
oC攪拌反應2小時。反應物減壓濃縮，殘留物通過製備HPLC純化得到標題化合物 (白色固體, 13 mg, 產率30.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (t,
J= 52.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.23 (d,
J= 48.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.45 - 3.41 (m, 4H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 1.05 (d,
J= 5.2 Hz, 6H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 558 [M+H]
+.
以下實施例是參照實例31的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到目標化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例32 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 551 [M+H] +. |
| 實施例33 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(二氟甲基)環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.77 (t, J= 56.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 4H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 1.29 - 1.27 (m, 2H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.04 - 1.02 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 576 [M+H] +. |
| 實施例34 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 4H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.75 - 0.70 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 540 [M+H] +. |
| 實施例35 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 8.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (d, J= 53.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 2.96 - 2.95 (m, 1H), 1.07 - 1.03 (m, 9H). LC/MS (ESI) (m/z): 582 [M+H] +. |
| 實施例36 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(環丙基-2,2,2-三氟乙烷)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.83 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 0.73 - 0.63 (m, 2H), 0.47 - 0.44 (m, 1H), 0.00 - -0.01 (m 1H). LC/MS (ESI) (m/z): 608 [M+H] +. |
| 實施例37 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-羥基甲基)環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 - 7.53 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.64 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 14.9 Hz, 4H), 3.31 - 3.27 (m, 6H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.66 - 0.63 (m, 2H), 0.63 - 0.60 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 556 [M+H] +. |
| 實施例38 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-(1-甲基哌𠯤)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.50 - 1.46 (m, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 495 [M+H] +. |
| 實施例39 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-(2-氧雜7-氮雜螺[3.5]壬烷)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 4H), 3.35 - 3.31 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 4H), 1.56 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 522 [M+H] +. |
| 實施例40 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑並[1,5-a ]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 - 7.55 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 2.31 - 2.21 (m, 4H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 516 [M+H] +. |
| 實施例41 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-甲基-3-氧代哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 - 7.54 (m, 1H), 6.63 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.76 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 509 [M+H] +. |
| 實施例42 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-羥基吡咯烷-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 - 7.54 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 482 [M+H] +. |
| 實施例43 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1, 5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.63 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 556 [M+H] +. |
| 實施例44 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-5,6-二氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.13 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.55 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 532 [M+H] +. |
| 實施例45 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((4-甲氧基苯基)(甲基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.76 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.99 - 6.82 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 532 [M+H] +. |
| 實施例46 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-氟甲基環丙基)-8-(3-羥基吡咯烷-1基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.27 (d, J= 48.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H), 0.78 - 0.75 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 489 [M+H] +. |
| 實施例47 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)哌啶-1基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 578 [M+H] +. |
| 實施例48 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(三氟甲氧基)哌啶-1基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 - 7.54 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.26 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 564 [M+H] +. |
| 實施例49 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-((三氟甲氧基)甲基)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 - 7.54 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 4H), 3.29 - 3.24 (m, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.91 - 0.87 (m, 2H), 0.85 - 0.80 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 624 [M+H] +. |
| 實施例50 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 - 7.54 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 6H), 3.33 - 3.23 (m, 6H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 555 [M+H] +. |
| 實施例51 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 - 7.54 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 5H), 3.15 - 3.08 (m, 5H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.19 (d, J= 3.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 569 [M+H] +. |
| 實施例52 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.72 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 569 [M+H] + |
| 實施例53 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(2-羥基-2-甲基-7氮雜螺[3.5]壬烷-7基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J= 53.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.25 (s, 4H), 1.92 (d, J= 2.9 Hz, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.47 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 1.39 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 550 [M+H] +. |
| 實施例54 | N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.84 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49 - 7.17 (m, 1H), 6.75 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 3.7 Hz, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.92 (s, 6 H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 552 [M+H] +. |
| 實施例55 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丁基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.33 - 3.26 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.06 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 553 [M+H] +. |
| 實施例56 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁基-3基)-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3,5]壬烷-7-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.62 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 4H), 4.18 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 4H), 2.07 - 2.00 (m, 4H), 1.49 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 527 [M+H] +. |
| 實施例57 | N-(環丁基-1,2,2-d3)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 543 [M+H] +. |
| 實施例58 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.82 -3.68 (m, 8H), 3.32 - 3.26 (m, 4H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 570 [M+H] +. |
| 實施例59 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 - 6.96 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 3.42 - 3.30 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 6H), 1.22 - 1.17 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 570 [M+H] +. |
| 實施例60 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.85 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.81 - 4.78 (m, 4H), 4.48 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 574 [M+H] +. |
| 實施例61 | N-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (d, J= 53.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.76 (d, J= 14.6 Hz, 4H), 3.37 - 3.32 (m, 4H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H).LC/MS (ESI) (m/z): 590 [M+H] +. |
| 實施例62 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.68 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.35 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 0.90 - 0.80 (m, 2H), 0.62 - 0.53 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 577 [M+H] +. |
| 實施例63 | (R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷)-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 1.40 - 1.38 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26 - 1.24 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 4H), 0.80 - 0.76 (m, 2H), 0.63 - 0.55 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 584 [M+H] +. |
| 實施例64 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(2-氟-2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.01 - 3.75 (m, 4H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.50 - 1.46 (m, 2H), 1.41- 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 568 [M+H] +. |
| 實施例65 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.22 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 510 [M+H] +. |
| 實施例66 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.92 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 1.86 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 510 [M+H] + . |
| 實施例67 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-嗎啉咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.69 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 4H), 3.31 - 3.29 (m, 4H), 1.48 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 6.9 Hz, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 482 [M+H] +. |
| 實施例68 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-羥基哌啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 496 [M+H] +. |
| 實施例69 | N-環丙基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.37 - 3.35 (m, 4H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.54 - 0.50 (m, 2H), 0.49 - 0.46 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 526 [M+H] +. |
| 實施例70 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.62 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.18 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 515 [M+H] +. |
| 實施例71 | (R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.69 (dd, J= 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 2H), 0.49 - 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 566 [M+H] +. |
| 實施例72 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.63 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.72 -3.66 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.49 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 569 [M+H] +. |
| 實施例73 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.38 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.22 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 533 [M+H] +. |
| 實施例74 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.77 - 4.38 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 3H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 565 [M+H] +. |
| 實施例75 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 8H), 0.86 - 0.78 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 563 [M+H] +. |
| 實施例76 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 - 7.53 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), 0.61 - 0.57 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 563 [M+H] +. |
| 實施例77 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-氟環丙烷-1-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 5H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.32 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 581 [M+H] +. |
| 實施例78 | N-(1-氰基環丙基)-8-((3R,5S)-4-(環丙烷羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.68 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.56 - 1.32 (m, 10H), 0.85 - 0.73 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 577 [M+H] +. |
| 實施例79 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(四氫-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 4H), 3.72 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.60 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 508 [M+H] +. |
| 實施例80 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.27 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 26.3, 11.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.05 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.39 (s, 5H), 1.28 (s, 3H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 2H).LC/MS (ESI) (m/z): 595 [M+H] +. |
| 實施例81 | Rel-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1S,2S)-2-氟環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz 1H), 6.67 (s, 1H), 4.70 (d, J= 60.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.03 - 0.90 (m, 1H). LC/MS (ESI) (m/z): 544 [M+H] +. |
| 實施例82 | Rel-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1S,2R)-2-氟環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.70 - 4.49 (m, 1H), 3.76 (d, J= 16.0 Hz, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.99 - 0.92 (m, 1H). LC/MS (ESI) (m/z): 544 [M+H] +. |
| 實施例83 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R)-3-甲基-4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.22 - 1.18 (m, 3H), 1.16 - 1.12 (m, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 591 [M+H] +. |
| 實施例84 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-新戊醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.27 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.04 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 5H), 1.25 (s, 9H). LC/MS (ESI) (m/z): 579 [M+H] +. |
| 實施例85 | (S) -N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.77 - 4.37 (m, 1H), 4.00 - 3.61 (m, 3H), 3.25 - 2.70 (m, 4H), 1.49 - 1.47 (m, 3H), 1.41 - 1.25 (m, 4H), 1.05 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 565 [M+H] +. |
| 實施例86 | (S)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.36 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 577 [M+H] +. |
| 實施例87 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(6-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.55 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.12 - 4.40 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.74 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 1.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.34 (s, 4H), 1.25 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 0.57- 0.50 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 575 [M+H] +. |
| 實施例88 | (R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (t, J= 52.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.78 - 4.50 (m, 3H), 4.32 - 4.07 (m, 3H), 3.78 - 3.37 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 1.50 - 1.22 (m, 9H), 0.91 - 0.78 (m, 2H), 0.66 - 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 582 [M+H] +. |
| 實施例89 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.70 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.85 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 564 [M+H] +. |
| 實施例90 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-氟-4-(羥甲基)哌啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 3.66 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 528 [M+H] +. |
| 實施例91 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2基)-8-(4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.66 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 3.22 - 3.20 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.27 - 1.24 (m, 5H), 1.02 - 0.99 (m, 2H), 0.91 - 0.89 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 589 [M+H] +. |
| 實施例92 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(5-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (t, J= 54.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.06 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), 0.58 - 0.56 (m, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 589 [M+H] +. |
| 實施例93 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 1.53 - 1.22 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.64 - 0.55 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 591 [M+H] +. |
| 實施例94 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(2-氟-2-甲基丙醯基)-3-甲基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J= 53.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 3H), 1.58 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H] +. |
| 實施例95 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3,3-二甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (t, J= 52.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), 0.58 - 0.55 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 591 [M+H] +. |
| 實施例96 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-異丙基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.69 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 3H), 0.87 - 0.83 (m, 2H), 0.80 - 0.77 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 1H), 0.60 - 0.55 (m, 1H). LC/MS (ESI) (m/z): 605 [M+H] +. |
| 實施例97 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-異丁基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 7H), 1.30 - 1.26 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 6H), 0.87 - 0.83 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 1H). LC/MS (ESI) (m/z): 619 [M+H] +. |
實施例98: 3-氯-N-(1-氰基環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-三氮唑-2-基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-7-磺醯胺
步驟1: 2-(4,6-二氯吡啶-2-基)乙酸乙酯的製備
在-78 ℃下，向2,4-二氯-6-甲基吡啶 (17 g, 104.9 mmol) 的四氫呋喃 (170 mL) 溶液中緩慢滴加雙三甲基矽基胺基鋰溶液 (210 mL, 210 mmol, 1M in THF)。將反應混合物在-78 ℃攪拌梵音30分鐘，然後滴加碳酸二甲酯 (25.4 mL, 209.8 mmol)。滴加完畢，將反應液在-78 ℃攪拌1小時。緩慢滴加飽和氯化銨溶液將反應液淬滅，並用乙酸乙酯萃取分液。有機相用飽氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色油狀物，24 g, 產率92.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.28 (d,
J= 6.1 Hz, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.28 (t,
J= 7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 234 [M+H]
+.
步驟2: (Z)-2(4,6-二氯吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯的製備
將2-(4,6-二氯吡啶-2-基)乙酸乙酯 (25 g, 0.427 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛 (100 mL) 中，反應液在80 ℃下加熱攪拌12個小時。反應完全後，減壓濃縮得到標題化合物 (棕黃色固體, 30 g, 產率97.2%)，粗產物直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 289 [M+H]
+.
步驟3: (Z)-2-(4,6-二氯吡啶-2-基)-3-(羥胺)丙烯酸乙酯的製備
向 (Z)-2(4,6-二氯吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯 (30 g, 103.8 mmol) 的四氫呋喃 (300 mL) 和甲醇 (60 mL) 溶液中加入鹽酸羥胺 (14.4 g, 207.5 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應1小時。反應完畢，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物，25 g, 產率86.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 277 [M+H]
+.
步驟4: 5,7-二氯咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯的製備
在0 ℃下，向(Z)-2-(4,6-二氯吡啶-2-基)-3-(羥胺)丙烯酸乙酯 (12.5 g, 45.1 mmol) 的四氫呋喃 (125 mL) 溶液中逐滴加入三氟乙酸酐 (9.47 g, 45.1 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應過夜。反應完畢，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 5 g, 產率42.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 4.40 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t,
J= 7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 259 [M+H]
+.
步驟5: 7-氯-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯的製備
向5,7-二氯咪唑[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯 (5 g, 19.3 mmol) 的N-甲基吡咯烷酮 (50 mL) 溶液中依次加入1-(2-甲丙酮基)哌𠯤 (3.01 g, 19.3 mmol)，N,N-二異丙基乙基胺 (9.6 mL, 57.9 mmol)。反應液在120 °C條件下攪拌反應2小時。反應完畢，冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (4 g, 白色固體, 產率54.72%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.39 (s, 1H), 7.88 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 6.30 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 4.39 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.92 (br, 2H), 3.81 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.40 (br, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.42 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d,
J= 6.8 Hz, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 379 [M+H]
+.
步驟6: 7-(苄硫)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯的製備
向7-氯-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯 (3.5 g, 9.2 mmol)和苄硫醇 (1.6 mL, 13.8 mmol) 的1,4-二㗁烷 (35 mL) 溶液中依次加入N,N-二異丙基乙基胺 (2.3 mL, 13.8 mmol)，4,5-雙苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽 (0.53 g, 0.92 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0.85 g, 0.92 mmol)。反應液氮氣置換3次，在氮氣保護下115 ℃攪拌反應16小時。反應完畢，冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色油狀物, 3.5 g, 產率81.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 467 [M+H]
+.
步驟7: 3-氯-7-(氯磺醯)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯的製備
在0 ℃下，向7-(苄硫基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯 (1 g, 2.1 mmol) 的冰乙酸 (6 mL) 溶液中加入水 (2 mL)，然後分批加入N-氯代丁二醯亞胺 (1.7 g, 12.6 mmol)。反應液在0
oC下攪拌反應30分鐘。反應完全後，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物, 1 g, 產率97.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 477 [M+H]
+.
步驟8: 3-氯-7-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯的製備
在0 ℃下，向1-胺基-1-環丙基氰鹽酸鹽 (1 g, 2.1 mmol) 的吡啶 (5 mL) 溶液中，分批加入3-氯-7-(磺醯氯)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯 (500 mg, 4.2 mmol)。反應液室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，冰水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 680 mg, 產率62.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 523 [M+H]
+.
步驟9: 3-氯-7-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯的製備
向3-氯-7-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯 (680 mg, 1.3 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (7 mL) 溶液中依次加入碳酸鉀 (539 mg, 3.9 mmol)，對甲氧基苄氯 (305 mg, 2.0 mmol)。反應液在45 °C下攪拌反應2小時。反應完畢，冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 700 mg, 產率83.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 643 [M+H]
+.
步驟10: 3-氯-7-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸的製備
在0 ℃下，向3-氯-7-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸乙酯 (350 mg, 0.54 mmol) 的甲醇 (2 mL)，四氫呋喃THF (1 mL) 和水 (1 mL) 的混合溶液中加入氫氧化鈉 (43.5 mg, 1.1 mmol)，反應液在45 °C下攪拌反應2小時。反應完畢，冷卻至室溫，加水稀釋，1N 鹽酸酸化至pH~5，乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 320 mg, 產率97.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 615 [M+H]
+.
步驟11: 2-(3-氯-7-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-羰基)肼-1-甲酸三級丁酯的製備
向3-氯-7-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-甲酸 (320 mg, 0.52 mmol) 和肼基甲酸三級丁酯 (76 mg, 0.57 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 溶液中依次加入二異丙基乙基胺 (202 mg, 1.56 mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (218 mg, 0.57 mmol)。反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應完畢，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 330 mg, 產率86.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 729 [M+H]
+.
步驟12: 3-氯-N-(1-氰基環丙基)-1-(肼羰基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-7-磺醯胺
在0 ℃下，向2-(3-氯-7-(N-(1-氰基環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)胺磺醯基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5a]吡啶-1-羰基)肼-1-甲酸三級丁酯 (330 mg, 0.45 mmol) 的二氯甲烷 (4 mL) 溶液中滴加三氟乙酸 (1.5 mL)。反應液在室溫攪拌下反應30分鐘。反應完畢，將反應液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物, 285 mg, 產率100%)，粗品直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) m/z: 629 [M+H]
+.
步驟13: 3-氯-N-(1-氰基環丙基)-1-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-7-磺醯胺的製備
在0 ℃下，向3-氯-N-(1-氰基環丙基)-1-(肼羰基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-7-磺醯胺 (285 mg, 0.45 mmol) 的二氯甲烷 (3 mL) 溶液中逐滴加入二氟乙酸酐 (79 mg, 0.45 mmol)。反應液在室溫下攪拌下反應30分鐘。反應完畢，反應液用二氯甲烷稀釋，依次飽和碳酸氫鈉溶液，飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 240 mg, 產率75%)。LC/MS (ESI) m/z: 707 [M+H]
+.
步驟14: 3-氯-N-(1-氰基環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(2-甲基丙硫基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-7-磺醯胺的製備
向3-氯-N-(1-氰基環丙基)-1-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-7-磺醯胺 (240 mg, 0.34 mmol) 的甲苯 (3 mL) 溶液中加入勞森試劑 (151 mg, 0.37 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下110 °C攪拌反應4小時。反應完畢，冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 45% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 125 mg, 產率71.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 721 [M+H]
+.
步驟15: 3-氯-N-(1-氰基環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-7-磺醯胺
在0 ℃下，向3-氯-N-(1-氰基環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(2-甲基丙硫基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-7-磺醯胺 (180 mg, 0.25 mmol) 的丙酮 (2 mL) 溶液中依次加入水 (0.2 mL)，碳酸氫鈉
(80 mg, 0.95 mmol) 和 Oxone (70 mg, 0.12 mmol)。反應液在室溫下攪拌下反應2小時。反應完畢，反應液用乙酸乙酯稀釋，分別用水和飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 125 mg, 產率71.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 705 [M+H]
+.
步驟16: 3-氯-N-(1-氰基環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑[1,5-a]吡啶-7-磺醯胺的製備
在0 ℃下，向3-氯-N-(1-氰基環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-7-磺醯胺 (40 mg, 0.057 mmol) 的二氯甲烷 (0.5 mL) 溶液中依次加入三氟乙酸 (0.5 mL) 和三氟甲磺酸 (0.1 mL)，然後將反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應完畢，將混合物濃縮至乾，殘餘物通過製備HPLC純化得到標題化合物 (白色固體, 5.5 mg, 產率16.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.67 (t,
J= 53.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.38 (m, 8H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.05 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H]
+.
實施例99: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 5-溴-6-氯-N-(1-甲基環丙基)吡啶-3-磺醯胺
在0 °C下，向1-甲基環丙烷-1-胺 (1 g, 10 mmol) 的吡啶 (10 mL) 溶液中緩慢滴加5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯氯 (1.5 g, 5.2 mmol) 的二氯甲烷 (5 mL) 溶液。反應在室溫條件下攪拌反應1小時。反應完全後，反應液用二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體, 1.2 g, 產率71.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.56 - 0.47 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 326 [M+H]
+.
步驟2: 5-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)吡啶-3-磺醯胺
向5-溴-6-氯-N-(1-甲基環丙基)吡啶-3-磺醯胺 (1.2 g, 3.7 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 溶液中，依次加入碳酸鉀 (1.0 g, 7.4 mmol) 和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯 (0.9 g, 5.7 mmol)。反應液在50 °C條件下攪拌反應2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 1.4 g, 產率85.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.46 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.06 (d,
J= 7.7 Hz, 2H), 6.71 (d,
J= 7.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 446 [M+H]
+.
步驟3: 5-溴-6-肼基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)吡啶-3-磺醯胺
向5-溴-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)吡啶-3-磺醯胺 (1.3 g, 2.9 mmol) 的1,4-二㗁烷 (13 mL) 溶液中緩慢滴加水合肼 (0.6 g, 12.0 mmol)。反應液在50 °C條件下攪拌反應2小時。混合物用二氯甲烷稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到標題化合物 (無色油狀, 0.9 g, 產率69.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 441 [M+H]
+.
步驟4: 8-溴-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)胺磺醯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯
向5-溴-6-肼基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)吡啶-3-磺醯胺 (0.9 g, 2.0 mmol) 的甲苯 (15 mL) 溶液中，依次加入2,2-三甲氧基乙酸甲酯 (1.7 g, 10 mmol)和對甲苯磺酸 (0.4 g, 0.2 mmol)。反應液在85 °C條件下攪拌反應2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 870 mg, 產率83.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.10 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 6.55 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.90 - 0.76 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 509 [M+H]
+.
步驟5: 8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)胺磺醯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯
向8-溴-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)胺磺醯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯 (135 mg, 0.26 mmol) 和2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙烷-1-酮 (60 mg, 0.4 mmol) 的1,4-二㗁烷 (5 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (260 mg, 0.8 mmol)，RuPhos (25 mg, 0.05 mmol) 和RuPhos Pd G3 (25 mg, 0.03 mmol)。反應混合物在氮氣保護下110
oC攪拌3小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 100% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 79 mg, 產率52.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 585 [M+H]
+.
步驟6: 8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-6-(N-(1-甲基環丙基)胺磺醯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在0 °C下，向8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)胺磺醯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯 (70 mg, 0.12mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 中依次加入三氟乙酸 (70 mg, 0.6 mmol) 和三氟甲磺酸 (30 mg, 0.2 mmol)，然後將反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH~7，用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 45 mg, 產率80%)。LC/MS (ESI) (m/z): 465 [M+H]
+.
步驟7: 3-(肼羰基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
向8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-6-(N-(1-甲基環丙基)胺磺醯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯 (45 mg, 0.1mmol) 的甲醇 (1 mL) 溶液中緩慢滴加水合肼 (56 mg, 1.0 mmol)，然後將反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應完全後，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 40 mg, 產率88.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 465 [M+H]
+.
步驟8: 3-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下，向3-(肼羰基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 (40 mg, 0.9 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中緩慢加入二氟乙酸酐 (18 mg, 0.11 mmol)。反應液在室溫下攪拌下反應30分鐘。反應完畢，反應液用二氯甲烷稀釋，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 35 mg, 產率74.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 543 [M+H]
+.
步驟9: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(2-甲基丙硫醯基)哌𠯤-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
向3-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 (30 mg, 0.08 mmol) 的甲苯 (1 mL) 溶液中加入勞森試劑 (52 mg, 0.13 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下110 °C攪拌反應4小時。反應液冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 100% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 15 mg, 產率30%)。LC/MS (ESI) (m/z): 559 [M+H]
+.
步驟10: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(2-甲基丙硫醯基)哌𠯤-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 (15 mg, 0.03 mmol) 的丙酮 (1 mL) 溶液中，依次加入水 (0.1 mL)，碳酸氫鈉 (15 mg, 0.1 mmol) 和過硫酸氫鉀 (18 mg, 0.03 mmol)。反應液在0
oC下攪拌下反應30 分鐘。反應完畢，反應液用乙酸乙酯稀釋，分別用水和飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾，殘餘物通過製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 0.7 mg, 產率4.8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.75 (t,
J= 53.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.06 - 1.03 (m, 6H), 0.75 - 0.70 (m, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 2H).
實施例100: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-[1,2, 4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟 1: 5-溴-3-氯-2-肼基吡啶
在室溫下，向5-溴-2,3-二氯吡啶 (20 g, 88.1 mmol) 的乙醇 (200 mL) 溶液中加入水合肼 (80 mL, 80% wt.), 反應液在100
oC攪拌反應34小時。反應完全後，加入水，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 16 g, 產率82.0%)，粗產物直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z) 223 [M+H]
+.
步驟 2: 6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在室溫下，向5-溴-3-氯-2-肼基吡啶 (11 g, 49.7 mmol) 的甲苯溶液 (150 mL) 中加入對甲苯磺酸 (2.7 g, 19.9 mmol) 和2,2,2-三甲氧基乙酸甲酯 (25 g, 149 mmol)。反應液在80
oC攪拌反應12小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (乙酸乙酯/石油醚= 1/2) 分離得到標題化合物 (白色固體, 10.8 g, 產率78%).
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.22 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.57 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 291 [M+H]
+.
步驟 3: 6-(苄硫基)-8-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在室溫氮氣保護下，向6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯 (10.8 g, 37.1 mmol) 的1,4-二㗁烷溶液 (100 mL) 中依次加入N,N-二異丙基乙胺 (16.6 mL, 92.8mmol)，Xantphos (4.5 g, 7.42 mmol), Pd
2(dba)
3(3.3 g, 3.71 mmol) 和苄硫醇 (4.7 g, 37.1 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護條件下80
oC攪拌反應16小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (乙酸乙酯/石油醚= 1/2) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 12 g, 產率97%). LC/MS (ESI) (m/z): 334 [M+H]
+.
步驟 4: 6-(苄硫基)-8-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-碳醯肼
在室溫下，向6-(苄硫基)-8-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯 (12 g, 35.9 mmol) 的甲醇溶液 (200 mL) 中加入水合肼 (12.8 mL, 80% wt.)。反應液在25
oC下攪拌反應12小時。反應完全後，將反應液減壓濃縮，殘餘物用石油醚/乙酸乙酯混合液打漿，真空乾燥得到標題化合物 (黃色固體, 20 g, 產率100%), 粗產物直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 334 [M+H]
+.
步驟 5: 6-(苄硫基)-8-氯-N'-(2,2-二氟乙醯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-甲醯肼
在0
oC下，向6-(苄硫基)-8-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-碳醯肼 (20 g，35.9 mmol) 的二氯甲烷溶液 (200 mL) 中加入二氟乙酸酐 (15.6 g, 53.9 mmol)。反應液在25
oC下攪拌反應0.5小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (乙酸乙酯/石油醚= 1/2) 分離得到標題化合物 (黃色固體，14 g，產率99%). LC/MS (ESI) (m/z): 412 [M+H]
+.
步驟 6: 2-(6-(苄硫基)-8-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在0
oC氮氣保護下，向6-(苄硫基)-8-氯-N'-(2,2-二氟乙醯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-甲醯肼 (14 g, 35.9 mmol) 的甲苯溶液 (150 mL) 中加入勞森試劑 (15.6 g, 39.5 mmol)，反應液在氮氣保護條件下110
oC攪拌反應16小時。反應完全後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (乙酸乙酯/石油醚= 1/2) 分離得到標題化合物 (白色固體, 4.5g, 產率31%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.09 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.58 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.38 (s, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 410 [M+H]
+.
步驟 7: 8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯氯
在0
oC下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (1.1 g, 2.8 mmol) 的乙腈 (8 mL)，水 (2 mL) 和1N稀鹽酸 (2 mL) 混合溶液中分批加入二氯海因 (1.65 g, 8.4 mmol)。反應液在0
oC條件下攪拌反應1小時。反應完全後，反應液用二氯甲烷稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體, 2.8 g, 產率100%), 粗產物不經純化直接用於下一步反應. LC/MS (ESI) (m/z): 386 [M+H]
+.
步驟 8: 8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC向1-(氟甲基)環丙烷-1-胺 (117 mg, 1.35 mmol) 的二氯甲烷 (5 mL) 溶液中加入三乙胺 (273 mg, 2.73 mmol) 和8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯氯 (350 mg, 0.91 mmol)。反應液在0
oC條件下攪拌反應1小時。反應完全後，反應液用二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (乙酸乙酯/石油醚= 1/3)分離得到標題化合物 (白色固體, 220 mg, 產率55%). LC/MS (ESI) (m/z): 410 [M+H]
+.
步驟 9: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-[1,2, 4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 (60 mg, 0.137 mmol) 和1-(2-甲丙酮基)-哌𠯤 (25.6 mg, 0.164 mmol) 的1,4-二㗁烷溶液 (2 mL) 中依次加入碳酸銫 (67 mg, 0.20 mmol), Ruphos (7 mg, 0.028 mmol), Ruphos Pd G3 (7 mg, 0.014 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80
oC攪拌反應16小時。反應完全後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物通過製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 1.7 mg, 產率2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 53.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 8H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 1.05 (d,
J= 6.7 Hz, 6H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.80 - 0.76 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 559 [M+H]
+.
實施例101: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 3-[(三級丁基亞磺醯基)胺基]-3-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]氧雜環丁烷
在-78 °C氮氣保護下, 向乙炔基三甲基矽烷 (840 mg, 8.5 mmol) 的四氫呋喃 (10 mL) 溶液中緩慢滴加2.5M正丁基鋰 (3.2 mL, 8.0 mmol) 正己烷溶液。滴加完畢，反應液在-78 °C下攪拌反應30分鐘。向上述反應液中緩慢滴入3-[(三級丁基亞磺醯基)亞胺基]氧雜環丁烷 (1 g, 5.7 mmol) 的四氫呋喃溶液 (5 mL)。滴加完畢，保持-78 °C下攪拌反應10分鐘。反應完全後，將反應液緩慢升至0 °C，用飽和氯化銨水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 40% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色液體, 1.2 g, 產率76.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 274 [M+H]
+.
步驟2: 3-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽
在0 °C下，向3-[(三級丁基亞磺醯基)胺基]-3-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]氧雜環丁烷 (300 mg, 1.1 mmol) 的甲醇 (5 mL) 溶液中緩慢滴加4M 鹽酸二氧六環 (0.4 mL, 1.6 mmol) 溶液。反應液在0 °C氮氣保護下攪拌反應30分鐘。反應完畢，反應液減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體，226 mg，產率 100%)，粗產物無需純化直接用於下一步。LC/MS (ESI) (m/z): 170 [M+H]
+.
步驟3-5是參照實施例100的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到目標化合物。
步驟6: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-乙炔基氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)氧雜環丁烷-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 (55 mg, 0.09 mmol) 的N，N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 溶液中加入四甲基氟化銨四水合物 (43 mg, 0.26 mmol)。反應液在室溫下下攪拌1小時。反應完畢，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物通過製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體，14.0 mg，產率28.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.35 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.58 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.76 (d,
J= 6.5 Hz, 2H), 4.63 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.67 (m, 8H), 3.45 (s, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 1.05 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 567 [M+H]
+.
以下實施例是參照實施例100的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例102 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-乙炔基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.89 - 7.60 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 8H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 551 [M+H] +. |
| 實施例103 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.33 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.75 (t, J= 53.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 557 [M+H] +. |
| 實施例104 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(2-氧雜-7-氮雜螺環[3.5]壬烷-7-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.56 (s, 1H), 7.34 (t, J= 53.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.56 - 4.53 (m, 4H), 4.27 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 4H), 2.15 - 2.12 (m, 4H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.83 - 0.81 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 530 [M+H] +. |
| 實施例105 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.02 (s, 1H), 7.60 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 2H), 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 552 [M+H] +. |
| 實施例106 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 9.02 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.58 (m, 1H), 7.17 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 3H), 4.37 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 6H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 575 [M+H] +. |
| 實施例107 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4.3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.74 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 0.87 - 0.85 (m, 2H), 0.79 - 0.76 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 518 [M+H] +. |
| 實施例108 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 1.86-1.80 (m, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 3H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.79 - 0.76 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 518 [M+H] +. |
| 實施例109 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-(2-羥基丙烷-2基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4.3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 7.70 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.50 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 3H), 1.09 (s, 6H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.79 - 0.75 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 546 [M+H] +. |
| 實施例110 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(1-氧雜-7-氮雜-螺[3,5]壬烷-7基)-[1,2,4]三唑並[4.3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 7.74 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 4.22 (d, J= 49.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 4H), 0.51 - 0.44 (m, 2H), 0.40 - 0.32 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 530 [M+H] +. |
| 實施例111 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.75 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.89 - 0.83 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 532 [M+H] +. |
| 實施例112 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(2-甲基-3-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.56 (s, 1H), 7.53 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 4H), 1.03 - 0.99 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 571 [M+H] +. |
| 實施例113 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(5,8-二氧雜環己烷-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.36 (s, 1H), 7.40 (t, J= 53.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 1.00 - 0.97 (m, 2H), 0.83 - 0.80 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 532 [M+H] +. |
| 實施例114 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-亞磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.29 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.76 - 0.72 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 500 [M+H] + . |
| 實施例115 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.29 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.74 (t, J= 53.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.80 - 0.74 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 572 [M+H] +. |
| 實施例116 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.57 (s, 1H), 7.12 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (d, J= 3.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.88 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 2H).LC/MS (ESI) (m/z): 500 [M+H] + . |
| 實施例117 | (R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1基)-N-(1-甲基環丙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.34 - 9.31 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.76 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.30 (t, J= 13.9 Hz, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.09 - 3.07 (m, 1H), 1.27 - 1.25 (m, 6H), 1.18 (s, 3H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.47 -0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 567 [M+H] +. |
| 實施例118 | (R)-N-環丙基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (t, J= 53.2 Hz,1H), 6.94 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.54 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J= 13.9 Hz, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 2.30 - 2.28 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 6H), 0.91 - 0.83 (m, 2H), 0.62 - 0.58 (m, 2H), 0.55 - 0.50 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 553 [M+H] +. |
| 實施例119 | (R)-8-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.71 (d, J= 55.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.05 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (d, J= 3.8 Hz, 6H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.50 - 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 573 [M+H] +. |
| 實施例120 | (R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氟甲基)環丙基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷)-1-羰基)哌𠯤-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.75 (t, J= 53.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.52 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 3H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 6H), 0.93 - 0.82 (m, 4H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.64 - 0.55 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] +. |
實施例121: 1-氯-N-環丙基-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 1,8-二氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯
在0 °C下，向2-(6-(苄基硫)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (300 mg, 0.73 mmol) 的二氯甲烷 (5 mL) 溶液中加入冰乙酸 (0.2 mL) 和水 (0.2 mL) 然後緩慢滴加磺醯氯 (379 mg, 2.81 mmol)，反應液在室溫條件下攪拌反應30分鐘。將反應液用二氯甲烷稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 330 mg，收率100%)，粗產品直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 439 [M+H]
+.
步驟2: 1,8-二氯-N-環丙基-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向環丙胺 (80 mg, 1.20 mmol) 的二氯甲烷 (8 mL) 溶液中依次加入三乙胺 (207 mg, 2.27 mmol) 和1,8-二氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯 (330 mg, 0.73 mmol)，反應液在室溫條件下攪拌反應30 分鐘。將反應液用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 30% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 180 mg, 產率50.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 458 [M+H]
+.
步驟3: 1,8-二氯-N-環丙基-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫下，向1,8-二氯-N-環丙基-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (180 mg, 0.40 mmol) 的二氯甲烷 (5 mL) 溶液中加入DIPEA
(496 mg, 1.20 mmol) 和2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯 (100 mg, 0.56 mmol)。反應液在氮氣保護下45 ℃攪拌反應2小時。反應完全後，冷卻至室溫，將反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 25% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 180 mg, 產率77.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 588 [M+H]
+.
步驟4: 1-氯-N-環丙基-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向1,8-二氯-N-環丙基-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (180 mg, 0.30 mmol) 和2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙烷-1-酮 (72 mg, 0.45 mmol) 的1,4-二㗁烷 (4 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (308 mg, 0.90 mmol), Ruphos (28 mg, 0.06 mmol) 和Ruphos Pd G3 (28 mg, 0.03 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應4小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 45% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 100 mg, 產率45.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 708 [M+H]
+.
步驟5: 1-氯-N-環丙基-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向1-氯-N-環丙基-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (100 mg, 0.14 mmol) 的二氯甲烷 (5 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (1 mL)。混合物在室溫下攪拌反應30分鐘。將混合物減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 4 mg, 產率23.2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.05 (d,
J= 6.3 Hz, 6H), 0.55 - 0.44 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 578 [M+H]
+.
以下實施例是參照實施例121的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例122 | 1-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.70 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] +. |
| 實施例123 | (R)-1-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.70 (t, J= 52.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 1.50 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 0.87 - 0.83 (m, 2H), 0.60 - 0.57 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 611 [M+H] +. |
| 實施例124 | ( R)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.87 - 7.50 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.19 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 3.60 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 4H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.40 - 1.23 (m, 3H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 604 [M+H] +. |
| 實施例125 | 1-氯-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.63 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 4H), 2.77 - 2.53 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.18 (s, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 566 [M+H] +. |
| 實施例126 | (R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(羥甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.86 (s, 1H), 7.34 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 2H), 4.32 (dd, J= 6.3, 2.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.08 - 2.80 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.43 (d, J= 3.0 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 548 [M+H] +. |
| 實施例127 | 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲氧基-3-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.92 (s, 1H), 7.34 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 4H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 1.66 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 564 [M+H] +. |
| 實施例128 | 4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯胺基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.79 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.31 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 4H), 3.24 - 3.18 (m, 4H), 2.91 (s, 6H), 1.63 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 591 [M+H] + . |
| 實施例129 | 1-氯-8-(4-(1-(氘代甲氧基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.64 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.10 - 3.69 (m, 4H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 639 [M+H] + . |
| 實施例130 | ( R)-1-氯-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.86 - 4.44 (m, 1H), 4.06 - 3.54 (m, 3H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 617 [M+H] +. |
| 實施例131 | (R)-1-氯-N-環丙基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1HNMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.76 (t, J= 53.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.63 - 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 3H), 1.04 (d, J= 4.6 Hz, 6H), 0.56 - 0.48 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 574 [M+H] +. |
| 實施例132 | 1-氯-N-環丙基-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 4H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.57 - 0.52 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 578 [M+H] +. |
| 實施例133 | 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2R,6S)-2-(羥甲基)-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.23 (d, J= 6.3 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 565 [M+H] + . |
| 實施例134 | 1-氯-8-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (d, J= 4.1 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 567 [M+H] +. |
| 實施例135 | 1-氯-8-(3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.89 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 2H), 4.34 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 1.66 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 582 [M+H] +. |
| 實施例136 | 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.38 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.64 - 3.41 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.15 (m, 3H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 1H). LC/MS (ESI) (m/z): 582 [M+H] + . |
| 實施例137 | 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-異丙氧基甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.90 (s, 1H), 7.34 (t, J= 53.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 2H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 4H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.24 (d, J= 5.9 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 592 [M+H] +. |
| 實施例138 | 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 7.74 (d, J= 53.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.63 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.42 - 4.40 (m, 4H), 4.18 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.36 (m, 4H), 2.08 - 2.06 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.25 - 1.23 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 561 [M+H] + . |
實施例139: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫氮氣保護下，向8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (30 mg, 0.07 mmol) 和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑 (36 mg, 0.14 mmol) 的1,4-二㗁烷 (2 mL) 和水 (0.4 mL) 溶液中依次加入碳酸鈉 (19 mg, 0.18 mmol) 和Pd(dppf)Cl
2(5 mg, 0.01 mmol)。反應液用氮氣置換3次，在氮氣保護下85 ℃攪拌反應16小時。反應完畢，將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物通過製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體，3.0 mg，產率8.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.03 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 527 [M+H]
+.
以下實施例是參照實施例139的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例140 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-氰基環丙基)-8-(2-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (t, J= 28.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 515 [M+H] +. |
| 實施例141 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.85 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 557 [M+H] +. |
| 實施例142 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.99 (s, 1H), 8.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.43 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.47 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.34 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 504 [M+H] +. |
| 實施例143 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(1-異丙基-5-甲基-1H吡唑-4-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.94 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.60 - 1.30 (m, 10H). LC/MS (ESI) (m/z): 519 [M+H] +. |
實施例144:
N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R)-3-甲基-4-(1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: (3R)-3-甲基-4-(1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)哌𠯤-1-羧酸苄酯
在0 °C下，向(R)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸苄酯 (240 mg, 1.0 mmol) 的MeCN (5 mL) 溶液中加入2-溴 -3,3,3-三氟丙烷-1-醇 (200 mg, 1.0 mmol) 和碳酸鉀 (420 mg, 3.0 mmol)，反應液在50 ℃條件下攪拌反應16 小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 120 mg, 產率 34.6%)。LC/MS (ESI) (m/z): 347 [M+H]
+.
步驟2: (3,3,3-三氟-2-((R)-2-甲基哌𠯤-1-基)丙烷-1-醇
在室溫下，(3R)-3-甲基-4-(1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)哌𠯤-1-羧酸苄酯 (120 mg, 0.35 mmol) 的甲醇 (5 mL) 溶液中加入質量分數爲10%的鈀碳 (20 mg)。反應混合物用氮氣置換三次，在1個大氣壓氫氣下室溫攪拌反應3小時。反應完全後，反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (無色油狀, 60 mg, 產率80.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 213 [M+H]
+.
步驟3:
N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R)-3-甲基-4-(1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg, 0.12 mmol) 和 (3,3,3-三氟-2-((R)-2-甲基哌𠯤-1-基)丙烷-1-醇 (23 mg, 0.18 mmol) 的1,4-二㗁烷 (5 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (117 mg, 0.36 mmol), Ruphos (6 mg, 0.015 mmol) 和Ruphos Pd G3 (7 mg, 0.015 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應4小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 50 mg, 產率 56.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 737 [M+H]
+.
步驟4:
N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R)-3-甲基-4-(1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R)-3-甲基-4-(1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg, 0.067 mmol) 的DCM (2 mL) 溶液中加入TFA (1 mL)，反應液在室溫條件下攪拌反應30 分鐘。將反應液用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 9 mg, 產率 21.9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d,
J= 53.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.32 - 6.12 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H), 1.16 - 1.12 (m, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 607 [M+H]
+.
實施例145: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羥甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-三級丁氧羰基-4-三氟甲基哌啶-4-甲酸甲酯
在 -78 ℃ 氮氣保護下，向1-三級丁氧羰基-4-哌啶甲酸甲酯 (1 g, 4.11 mmol) 的四氫呋喃 (10 mL) 溶液中緩慢滴加二異丙基胺基鋰 (6.17 mL, 6.17 mmol, 1 M in THF)。反應在-78 ℃ 下攪拌反應45分鐘，然後將 S-(三氟甲基)二苯並噻吩三氟甲基磺酸鹽 (2.48 g, 6.17 mmol) 加入體系中，混合物在氮氣保護下逐漸升至室溫攪拌反應16小時。反應完全後，加入氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有迹象用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色油狀, 150 mg, 產率11.7 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.24 - 4.01 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.83 - 2.62 (m, 2H), 2.31 - 2.27 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
步驟2: 4-(羥甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在 0 ℃氮氣保護下，向N-三級丁氧羰基-4-三氟甲基哌啶-4-甲酸甲酯 (150 mg, 0.48 mmol) 的四氫呋喃 (3 mL) 溶液中加入氫化鋰鋁 (37 mg, 0.96 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應1小時。反應完全後，在 0 ℃下加入十水合硫酸鈉，混合物攪拌10分鐘，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色油狀, 130 mg, 產率95.2 %)。LC/MS (ESI) m/z: 284 [M+H]
+.
步驟3: (4-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸鹽
在 0 ℃下，向4-(羥甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (130 mg, 0.46 mmol) 的二氯甲烷 (1.5 mL) 溶液中加三氟乙酸 (0.2 mL)。反應混合物在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀, 100 mg, 產率73.5 %)。LC/MS (ESI) m/z: 184 [M+H]
+.
步驟4:
N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羥甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (110 mg, 0.2 mmol) 和 (4-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲醇 (71.8 mg, 0.4 mmol) 的1,4-二㗁烷 (4 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (191.6 mg, 0.6 mmol), Ruphos (18.3 mg, 0.04 mmol) 和Ruphos Pd G3 (32.8 mg, 0.04 mmol)。反應混合物用氮氣置換三次，在氮氣保護下85 ℃攪拌反應3小時。反應完全後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體，90 mg，產率64.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 708 [M+H]
+.
步驟5:
N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(羥甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下, 向(R) -N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-新戊醯基哌𠯤-1-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (90 mg，0.13 mmol)的二氯甲烷 (1 mL)溶液中滴加三氟乙酸 (0.5 mL)。反應液在室溫下攪拌反應30 分鐘。反應完全後，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應液，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC (C18，10 - 50% 乙腈的含有0.1%甲酸的水溶液) 分離得到標題化合物 (黃色固體，28.3 mg，產率38.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (t,
J= 52.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.74 (d,
J= 4.3 Hz, 2H), 3.61 (d,
J= 12.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 578 [M+H]
+.
實施例146: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-甲酸苄酯
在室溫下，向哌𠯤-1-羧酸苄酯 (300 mg, 1.36 mmol) 的 N,N-二甲基甲醯胺 (4.5 mL) 溶液中緩慢加入 3,3-二氟環丁烷-1-羧酸 (204 mg, 1.50 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (439 mg, 3.41 mmol) 和 2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (569 mg, 1.50 mmol)。混合液在氮氣保護下室溫攪拌反應2小時。反應完全後，將反應液倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀, 450 mg, 產率97.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 338 [M+H]
+.
步驟2: (3,3-二氟環丁基)哌𠯤-1-甲酮
在氮氣保護下，向4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-甲酸苄酯 (450 mg, 1.33 mmol) 的甲醇 (4 mL) 溶液中加入質量分數爲10%的鈀碳 (100 mg)。反應混合物用氮氣置換三次，在1個大氣壓氫氣下室溫攪拌反應1小時。反應完全後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (無色油狀, 250 mg, 產率92.0%)。LC/MS (ESI) (m/z): 204 [M+H]
+.
步驟3: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-氯-N-(1-氰基環丙基-3-(5-二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (80 mg, 0.19 mmol) 和 (3,3-二氟環丁基)哌𠯤-1-甲酮 (76 mg, 0.37 mmol) 的1,4-二㗁烷 (5 mL) 和 N,N-二甲基甲醯胺 (1.5 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (181.5 mg, 0.56 mmol), Ruphos (17 mg, 0.037 mmol) 和Ruphos Pd G3 (30 mg, 0.037 mmol)。反應混合物用氮氣置換三次，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應40分鐘。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC (C18，10 - 50% 乙腈的 H
2O 溶液和 0.1% 甲酸) 分離得到標題化合物 (黃色固體，13.7 mg，產率12.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.69 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 53.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 5H), 2.88 - 2.79 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H).LC/MS (ESI) (m/z): 599 [M+H]
+.
實施例147: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 苄基 4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-羧酸苄基酯
在室溫氮氣保護下，向苄基-1-哌𠯤碳酸脂 (1 g, 4.54 mmol) 的四氫呋喃 (10 mL) 溶液中加入3-氧雜環丁酮 (380 mg, 5.45 mmol) 和醋酸硼氫化鈉 (1.92 g, 9.08 mmol)。反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌反應16小時。反應完全後，反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 80% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色油狀, 510 mg, 產率：40.6%)。LC/MS (ESI) m/z: 277 [M+H]
+.
步驟2: 1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤
在0 ℃下，向苄基 4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-羧酸苄基酯 (500 mg, 1.81 mmol) 的乙酸乙酯 (5 mL) 和甲醇 (2.5 mL) 的混合溶液中加入氫氧化鈀碳 (50 mg, 10% wt)。反應液用氮氣置換氣3次後，在1個大氣壓氫氣下室溫攪拌反應3 小時。反應完畢，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體，250 mg, 產率：97.1 %)。LC/MS (ESI) m/z: 143 [M+H]
+.
步驟3: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫氮氣保護下，向8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺胺 (70 mg, 0.16 mmol) 和 1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤 (23 mg, 0.16 mmol) 的1,4-二㗁烷 (2 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (159 mg, 0.49 mmol), Ruphos (15 mg, 0.03 mmol) 和Ruphos Pd G3 (14 mg, 0.02 mmol)。反應混合物在氮氣保護下80 ℃攪拌反應3小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 70% 乙酸乙酯) 製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 5 mg, 產率5.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (t,
J= 53.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.60 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 4.52 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.56 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 537 [M+H]
+.
實施例148: N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向2-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺 (1 g, 5.7 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 溶液中加入鈦酸四乙酯 (1.3 g, 5.7 mmol)。加入完畢，反應混合液攪拌反應10分鐘。向上述反應液中繼續加入三甲基氰矽烷 (1.5 mL, 11.4 mmol)。反應液在室溫下攪拌過夜。反應完畢，將反應液倒入飽和鹽水中，過濾，濾液用二氯甲烷萃取三次，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：二氯甲烷 /甲醇，梯度：0 - 4%甲醇) 分離得到標題化合物 (黃色液體, 900 mg, 產率78.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 203 [M+H]
+.
步驟2: 3-胺基氧雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽
在0 °C下，向N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (400 mg, 2.0 mmol) 的甲醇 (3 mL) 溶液中緩慢滴加4M 鹽酸二氧六環 (1.5 mL, 6 mmol)溶液。反應液在0 °C氮氣保護下攪拌反應30分鐘。反應完畢，反應液減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體，266 mg，產率 100%)，無需純化直接用於下一步。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 4.90 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 4.85 (d,
J= 7.8 Hz, 2H).
步驟3: 1-溴-8-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺胺
在0 °C下，向3-胺基氧雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽 (232 mg, 1.72 mmol) 的吡啶(2 mL) 溶液中分批加入1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯 (400 mg, 0.86 mmol)，反應液在室溫條件下攪拌30 分鐘。將反應液用1N 鹽酸酸化至pH=5，並用乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 50% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 280 mg, 產率61.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 525 [M+H]
+.
步驟4: 1-溴-8-氯-N-(3-氰氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
向1-溴-8-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶 -6-磺胺 (100 mg, 0.19 mmol) 的甲苯 (2 mL) 溶液中加入2,4-二甲氧基苄醇 (64 mg, 0.38 mmol) 和氰基亞甲基三正丁基膦 (138 mg, 0.57 mmol)。反應液在氮氣保護下100 °C 攪拌6 小時。反應完畢，反應液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 45% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 70 mg, 產率54.5%)。LC/MS (ESI) (m/z): 675 [M+H]
+.
步驟5: 8-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺胺
在氮氣保護下，向1-溴-8-氯-N-(3-氰氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.10 mmol) 的乙醇 (2 mL) 溶液中加入10% 鈀碳 (35 mg)，反應液用氮氣置換三次並且在氫氣下室溫攪拌反應6 小時。反應完畢，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 45% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 30 mg, 產率61.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 597 [M+H]
+.
步驟6: N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫氮氣保護下，向8-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺胺 (30 mg, 0.05 mmol) 和2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮 (16 mg, 0.10 mmol) 的1,4-二㗁烷 (2 mL) 溶液中加入碳酸銫 (33 mg, 0.10 mmol), Ruphos (5 mg, 0.01 mmol) 和Ruphos Pd G3 (4 mg, 0.005 mmol)。反應混合物在氮氣保護下90 ℃攪拌反應3小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 -70% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 22 mg, 產率61.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 717 [M+H]
+.
步驟7: N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a ]吡啶-6-磺醯胺 (22 mg, 0.03 mmol) 反應瓶中緩慢滴加三氟乙酸 (1 mL)。反應液在室溫下攪拌48 小時。 將反應液減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 2 mg, 產率11.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 - 7.47 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.87 (d,
J= 7.4 Hz, 2H), 4.77 (d,
J= 7.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 1.04 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 567 [M+H]
+.
實施例149: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-(3-(二氟(苯磺醯基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在-78 °C氮氣保護下，向2-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-亞丙基)丙烷-2-亞磺醯胺 (1 g, 5.7 mmol) 和 ((二氟甲基)磺醯基)苯 (1.1 g, 5.7 mmol) 的四氫呋喃 (20 mL) 溶液中緩慢滴加雙三甲基矽基胺基鋰 (11.4 mL, 11.4 mmol, 1M)。加入完畢，反應混合液在-78 °C到室溫攪拌反應3小時。反應完畢，將反應液用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取三次。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚 /乙酸乙酯，梯度：0 - 35%乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色液體, 1.4 g, 產率66.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 368 [M+H]
+.
步驟2: N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下，向N-(3-(二氟(苯磺醯基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (1.4 g, 3.81 mmol) 的甲醇 (20 mL) 溶液中加入磷酸氫二鈉 (5.4 g, 38 mmol) 和20% 鈉汞齊 (1.1 g, 9.5 mmol)。反應液在氮氣保護下攪拌反應2 小時。反應完畢，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚 /乙酸乙酯，梯度：0 - 40%乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色液體, 690 mg, 產率79.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 228 [M+H]
+.
步驟3: 3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽
在0 °C下，向N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (400 mg, 1.76 mmol) 的甲醇 (3.5 mL) 溶液中緩慢滴加4M 鹽酸二氧六環 (0.8 mL, 3.2 mmol) 溶液。反應液在氮氣保護下0 °C攪拌反應30分鐘。反應完畢，反應液減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體，281 mg，產率 100%)，該樣品無需純化直接用於下一步反應。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 6.60 (t,
J= 54.2 Hz, 1H), 4.73 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 4.67 (d,
J= 8.0 Hz, 2H).
步驟4: 1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽 (206 mg, 1.29 mmol) 的吡啶 (5 mL) 溶液中分批加入1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯 (300 mg, 0.65 mmol)，反應液在室溫條件下攪拌反應30分鐘。將反應液用1N 鹽酸酸化至pH~5，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 35% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 120 mg, 產率33.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 550 [M+H]
+.
步驟5: 1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (120 mg, 0.22 mmol) 的DMF (2 mL) 溶液中加入N, N-二異丙基乙胺 (84 mg, 0.64 mmol) 和2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯 (73 mg, 0.44 mmol)。反應液在氮氣保護下0 °C 攪拌反應0.5小時。反應完畢，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 25% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 100 mg, 產率67.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 680 [M+H]
+.
步驟6: 8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基))乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (100 mg, 0.15mmol) 的乙醇 (10 mL) 溶液中加入10% 鈀碳 (10 mg)，反應液用氮氣置換三次，在氫氣氛圍下室溫攪拌反應6小時。反應完畢，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 25% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 70 mg, 產率79.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 602 [M+H]
+.
步驟7: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫氮氣保護下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)) 乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.12 mmol) 和2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮 (36 mg, 0.23 mmol) 的1,4-二㗁烷 (2 mL) 溶液中加入碳酸銫 (76 mg, 0.23 mmol), Ruphos (11 mg, 0.02 mmol) 和Ruphos Pd G3 (10 mg, 0.01 mmol)。反應混合物在氮氣保護下90 ℃攪拌反應3小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 60 mg, 產率71.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 722 [M+H]
+.
步驟8: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[ 1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (60 mg, 0.08 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (1 mL)。反應液在室溫下攪拌3小時。反應完畢，反應液用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 21 mg, 產率42.7%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.86 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.33 (t,
J= 53.5 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 6.23 (t,
J= 55.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 1.15 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 592 [M+H]
+.
實施例150: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((1-甲基環丁胺-3-基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-(1-(氰基)環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-8-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫氮氣保護下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氰基)環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (25 mg，0.046 mmol) 和1-甲基氮雜環丁烷-3-胺 (6 mg, 0.07 mmol) 的1,4-二㗁烷 (1 mL) 混合液中依次加入碳酸銫 (45 mg, 0.14 mmol), Ruphos (4 mg, 0.09 mmol) 和Ruphos Pd G3 (4 mg, 0.05 mmol)。反應液用氮氣置換三次後，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應4小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 60% 乙酸乙酯)分離得到標題化合物 (黃色固體, 20 mg, 收率74.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 601 [M+H]
+.
步驟2: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((1-甲基環丁胺-3-基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下, 向N-(1-(氰基)環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-8-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (20 mg, 0.03 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中加入三氟甲磺酸 (0.1 mL)，反應液在0
oC攪拌反應2小時。反應物減壓濃縮，殘留物通過製備HPLC純化得到標題化合物 (白色固體, 8 mg, 收率50.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 - 7.55 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.49 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 481 [M+H]
+.
實施例151: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3-(三氟甲氧基)環戊基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: (3-(三氟甲氧基)環戊基)胺基甲酸苄酯
在室溫氮氣保護下，依次將三氟甲磺酸銀 (3.3 g, 12.8 mmol), 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽 (2.3 g, 6.4 mmol) 和氟化鉀加入封管中，然後再依次加入乙酸乙酯 (10 mL)，2-氟吡啶 (1.2 g, 12.8 mmol) 和 (三氟甲基)三甲基矽烷 (1.8 g, 12.8 mmol)。反應液在封管中室溫攪拌反應16小時。反應完畢，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 10% 乙酸乙酯) 分離純化得到標題化合物 (無色液體，290 mg，產率 22.5%)。
步驟2: 3-(三氟甲氧基)環戊烷-1-胺
在室溫氮氣保護下，向 (3-(三氟甲氧基)環戊基)胺基甲酸苄酯 (290 mg, 0.96 mmol) 的甲醇 (4 mL) 溶液中加入10% 鈀碳 (50 mg)。反應液氮氣置換3次，在氫氣保護下，室溫攪拌反應1小時。反應完畢，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (無色液體，90 mg，產率 55.6%)，粗產物無需純化直接用於下一步反應。
步驟3-4是參照實施例135的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到目標化合物。N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3-(三氟甲氧基)環戊基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺，黃色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.41 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 - 7.54 (m, 1H), 7.21 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 2.69 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.03 (d,
J= 6.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 564 [M+H]
+.
實施例152: (S)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(氟甲基)-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 1-(三級丁基)(S)-2-(羥甲基)哌𠯤4-苄基-1,4-二羧酸酯
在0 °C下，(S)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯 (2 g, 9.3 mmol) 的二氯甲烷 (20 mL) 溶液中依次滴加氯甲酸苄酯 (2.37 g, 13.8 mmol) 和三乙胺 (2.81 g, 27.7 mmol)，反應液在室溫條件下攪拌反應30 分鐘。將反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 60% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 3.1 g, 產率 95.67%)。LC/MS (ESI) (m/z): 351 [M+H]
+.
步驟2: (S)-3-(羥甲基)哌𠯤-1-羧酸苄酯鹽酸鹽
在0 °C下，1-(三級丁基)(S)-2-(羥甲基)哌𠯤4-苄基-1,4-二羧酸酯 (1.0 g, 2.8 mmol) 的甲醇 (5 mL) 溶液中加入鹽酸/甲醇 (5 mL, 4 mol/L)。反應液在室溫攪拌下反應1小時。反應完全後，將反應液減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體, 800 mg, 產率100%)，粗產物直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 251 [M+H]
+.
步驟3: (3aS)-四氫-[1,2,3]㗁噻唑並[3,4-a]吡𠯤-5(3H)-羧酸苄酯-1-氧化物
在0 °C下，向(S)-3-(羥甲基)哌𠯤-1-羧酸苄酯鹽酸鹽 (800 mg, 2.8 mmol) 的DCM (10 mL) 溶液中加入咪唑 (8 mg, 0.6 mmol) 然後緩慢滴加SOCl
2(0.24 mL, 3.36 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應2小時。反應完全後，向反應液中加入10 mL冰水並攪拌10分鐘。將有機相和水相分離，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 35% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色油狀, 500 mg, 產率 60.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 297 [M+H]
+.
步驟4: (S)-四氫-[1,2,3]㗁噻唑並[3,4-a]吡𠯤-5(3H)-羧酸苄酯1,1-二氧化物
在0 °C下，將(3aS)-四氫-[1,2,3]㗁噻唑並[3,4-a]吡𠯤-5(3H)-羧酸苄酯-1-氧化物 (300 mg, 1.0 mmol) 溶於乙酸乙酯 (3 mL) 溶液中，加入乙腈 (8 mL)，水 (8 mL) 和三氯化釕 (5 mg, 0.02 mmol)，然後分批加入高碘酸鈉 (540 mg, 2.5 mmol)。將反應液在0 °C攪拌反應2小時。反應完全後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 35% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色油狀, 270 mg, 產率 85.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 313 [M+H]
+.
步驟5: (S)-4-((苄氧基)羰基)-2-(氟甲基)哌𠯤-1-磺酸
在室溫下，向(S)-四氫-[1,2,3]㗁噻唑並[3,4-a]吡𠯤-5(3H)-羧酸苄酯1,1-二氧化物 (270 mg, 0.87 mmol) 的四氫呋喃 (8 mL) 溶液中，加入四丁基氟化銨 (360 mg, 2.2 mmol)，反應液在65-70 °C攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀, 400 mg, 產率100%)，粗產物直接用於下一步反應。
步驟6: (S)-3-(氟甲基)哌𠯤-1-羧酸苄酯
在0 °C下，向 (S)-4-((苄氧基)羰基)-2-(氟甲基)哌𠯤-1-磺酸 (400 mg, 0.87 mmol) 的1,4-二㗁烷 (5 mL) 溶液中加入氯化氫/1,4-二㗁烷 (4 mL, 4 mol/L)，反應液在室溫下攪拌反應1小時。將反應液倒入冰水中，用甲基三級丁基醚洗兩次。水相用1N的氫氧化鈉水溶液鹼化至pH到8-9，然後用二氯甲烷萃取兩次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物, 210 mg, 產率95.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 253 [M+H]
+.
步驟7: (S)-3-(氟甲基)-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-羧酸苄酯
在0 °C下，向(S)-3-(氟甲基)哌𠯤-1-羧酸苄酯 (210 mg, 0.83 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 溶液中加入1-甲基環丙烷-1-羧酸 (107 mg, 1.07mmol), N,N-二異丙基乙胺 (416 mg, 2.6 mmol) 和HATU (380 mg, 1.5 mmol)，反應液在室溫條件下攪拌反應30 分鐘。將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 25% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 50 mg, 產率 18.0%)。LC/MS (ESI) (m/z): 335 [M+H]
+.
步驟8: (S)-(2-(氟甲基)哌𠯤-1-基)(1-甲基環丙基)甲酮
在氮氣保護下，向 (S)-3-(氟甲基)-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-羧酸苄酯 (50 mg, 0.15 mmol) 的乙酸乙酯 (3 mL) 溶液中加入質量分數爲10%的鈀碳 (10 mg)。反應混合物用氮氣置換三次，在1個大氣壓氫氣下室溫攪拌反應2小時。反應完全後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (無色油狀, 25 mg, 產率83.5%)。LC/MS (ESI) (m/z): 201 [M+H]
+.
步驟9: (S)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(氟甲基)-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基) -N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg, 0.09 mmol) 和(S)-(2-(氟甲基)哌𠯤-1-基)(1-甲基環丙基)甲酮 (25 mg, 0.13 mmol) 的1,4-二㗁烷 (2 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (87 mg, 0.27mmol), Ruphos (8 mg, 0.02 mmol) 和Ruphos Pd G3 (8 mg, 0.01 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應4小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 40 mg, 產率 61.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 725 [M+H]
+.
步驟10: (S)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(氟甲基)-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向(S)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(氟甲基)-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (40 mg, 0.06 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)，反應液在室溫條件下攪拌反應30 分鐘。將反應液用二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 6.5 mg, 產率 19.8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 - 7.55 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.91 - 4.78 (m, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 595 [M+H]
+.
實施例153: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
步驟1: 1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下,向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (145 mg, 0.27 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 溶液中依次加入N,N-二異丙基乙胺 (105 mg, 0.81 mmol)，2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯 (67 mg, 0.40 mmol)。反應液在室溫攪拌反應1小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用石油醚打漿純化得到標題化合物 (黃色固體, 143 mg, 產率79.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 662 [M+H]+.
步驟2: 8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基))乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
在氮氣保護下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (65 mg, 0.62 mmol) 的氘代甲醇 (5 mL) 溶液中加入質量分數爲20%的氫氧化鈀碳 (10 mg)。反應混合物用氮氣置換三次，在1個大氣壓氘氣下20
oC攪拌反應1小時。反應完全後，反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 40 mg,產率69.6%)。LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H]
+.
步驟3: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
在氮氣保護下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基))乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘 (40 mg, 0.068 mmol) 和2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮 (21 mg, 0.13 mmol)，1,4-二㗁烷 (2 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (44 mg, 0.13mmol)，Ruphos (6 mg, 0.014 mmol)，Ruphos Pd G3 (11 mg, 0.014 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣下80
oC攪拌反應30分鐘。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 70% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 44 mg, 產率91.6%)。LC/MS (ESI) (m/z): 705 [M+H]
+.
步驟4: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
在0
oC下, 向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘 (15 mg，0.02 mmol) 的二氯甲烷 (0.6 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.2 mL)。反應液在0
oC攪拌反應1 小時。反應完全後，將反應液滴入冰水冷卻的5%碳酸氫鈉水溶液中，並用二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC (C18，10 - 50% 乙腈的 H
2O 溶液和 0.1% 甲酸) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 3 mg, 產率24.5%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.85 (s, 1H), 7.33 (t,
J= 53.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.47 (d,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 1.15 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 575 [M+H]
+.
實施例154: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
步驟1: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
在氮氣保護下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘 (30 mg, 0.04 mmol) 的乙腈 (0.7 mL) 溶液中加入N-氟代雙苯磺醯胺 (16 mg, 0.05 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應1小時。反應完畢，用乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 35% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 12 mg, 產率39.0%)。LC/MS (ESI) (m/z): 605 [M+H]
+.
步驟2: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)- 8-（4-異丁醯基哌𠯤-1-基）咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
在0 ℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘 (12 mg, 0.02 mmol) 的二氯甲烷 (0.6 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (0.2 mL)。反應液在室溫下攪拌反應0.5 小時。將反應液減壓濃縮，殘留物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 1.1 mg, 產率11.2%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.89 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.33 (t,
J= 53.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 1.16 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 593 [M+H]
+.
實施例155: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
步驟1: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑 [1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
在室溫氮氣保護下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘 (5 mg, 0.009 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (0.5 mL) 溶液中加入N-氟代雙苯磺醯胺 (5.7 mg, 0.018 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應16小時。反應完畢，過濾，濾液經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 2 mg, 產率38.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ 9.65 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.81 - 7.53 (m, 1H), 4.71 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 4.23 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 3.43 - 3.39 (m, 4H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.04 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 575 [M+H]
+.
實施例156: (R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
該實施例是參照實例153的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 53.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.27 (d,
J= 13.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.43 (m, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 1.50 - 1.26 (m, 10H), 0.90 - 0.79 (m, 2H), 0.64 - 0.53 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 578 [M+H]
+.
以下實施例是參照實施例156的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例157 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.07 – 3.88 (m, 2H), 3.83 – 3.66 (m, 2H), 3.48 – 3.36 (m, 2H), 3.36 – 3.34 (m, 2H), 2.06 – 1.95 (m, 1H), 1.52 – 1.35 (m, 4H), 0.82 – 0.70 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 568 [M+H] +. |
| 實施例158 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.88 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.78 - 4.76 (m, 2H), 4.33 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 3H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.14 - 3.11 (m, 2H), 1.65 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 531 [M+H] +. |
實施例159: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
步驟1: 8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘的製備
在氮氣保護下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (180 mg, 0.35 mmol) 的氘代甲醇 (5 mL) 溶液中加入質量分數爲10%的鈀碳 (50 mg)。反應液用氮氣置換3次，在室溫一個大氣壓氘氣下攪拌反應6小時。反應完全後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體，120 mg，收率78.55%)。LC/MS (ESI) m/z: 437/439 [M+H]
+.
步驟2: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘的製備
在氮氣保護下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘 (50 mg, 0.114 mmol) 和2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙烷-1-酮 (36 mg, 0.23 mmol) 的1,4-二㗁烷 (1 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (112 mg, 0.344 mmol)，Ruphos (11 mg, 0.024 mmol) 和Ruphos Pd G3 (10 mg, 0.012 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80
oC攪拌反應3小時。反應完全後，將反應液降至室溫，用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過製備HPLC純化得到標題化合物(黃色固體, 18.2 mg, 收率28.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.61 - 9.57 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.83 - 7.53 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.63 (d,
J= 6.2 Hz, 2H), 4.18 (d,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.05 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 557 [M+H]
+.
實施例160: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺-1-氘
標題化合參照實施例159的合成方法得到，淺黃色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.29 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.49 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.37 - 1.16 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 515 [M+H]
+.
實施例161: 3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基-1-基)-N-(1-(氘代甲基)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙烷-1-甲酸(碳酸異丙酯)酸酐
在0 °C氮氣保護下，向1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙烷-1-甲酸 (10 g, 49.7 mmol) 的二氯甲烷 (100 mL) 溶液中加入三乙胺 (14 mL, 99.4 mmol)，然後緩慢滴加氯甲酸異丙酯 (7.3 g, 59.6 mmol)，滴加完畢，反應液在0 °C攪拌反應30分鐘。反應完全後，反應液用冰水淬滅，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 10% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (白色固體, 7 g, 產率47.9%)。
步驟2: (1-((羥基-d)甲基-d
2)環丙基)胺基甲酸三級丁酯
在0 °C下，將1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙烷-1-甲酸(碳酸異丙酯)酸酐 (7 g, 24.3 mmol) 的氘代甲醇 (50 mL) 溶液中，緩慢加入氘代硼氫化鈉 (1.2 g, 29.3 mmol)，反應液在0 °C攪拌反應30分鐘。反應完全後，將反應液用氯化銨水溶液淬滅，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (白色固體, 4 g, 產率86.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.04 (s, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.78 - 0.73 (m, 4H).
步驟3: (1-((三級丁氧羰基)胺基)環丙基)甲基-d
2甲磺酸酯
在0 °C下，向(1-((羥基-d)甲基-d
2)環丙基)胺基甲酸三級丁酯 (3 g，15.8 mmol) 的二氯甲烷 (30 mL) 溶液中，加入三乙胺 (6.6 mL, 47.3 mmol) 然後緩慢滴加甲基磺醯氯 (2.7 g, 23.7 mmol)，混合物在0 °C繼續攪拌反應30分鐘。反應完全後，反應液用冰水淬滅，並用二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 40% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (白色固體, 4 g, 產率95.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.06 - 3.03 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.98 - 0.93 (m, 4H).
步驟4: (1-碘甲基-d
2)環丙基)胺基甲酸三級丁酯
在0 °C下，向(1-((三級丁氧羰基)胺基)環丙基)甲基-d
2甲磺酸酯 (1g, 3.6 mmol) 的丙酮 (10 mL) 溶液中加入碘化鈉 (1.6 g，10.8 mmol)，混合物在50 °C攪拌反應4小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 10% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (白色固體, 600 mg, 產率54.5%)，LC/MS (ESI) (m/z): 244 (M-56+H)
+.
步驟5: 1-(甲基-d
3)環丙基胺基甲酸三級丁酯
在氮氣保護下，向(1-碘甲基-d2)環丙基)胺基甲酸三級丁酯 (600 mg, 2 mmol)的氘代甲醇溶液 (6 mL) 中加入質量分數爲10%氫氧化鈀 (100 mg) 和三乙胺 (0.5 mL, 3.6 mmol)。反應液用氘氣置換三次，在一個大氣壓氘氣條件下50 °C攪拌反應6小時。反應完全後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物 (白色固體，360 mg, 產率99%)。LC/MS (ESI) (m/z): 119 [M+H]
+.
步驟6: 1-(甲基-d
3)-環丙基-1-胺鹽酸鹽
將 1-(甲基-d
3)環丙基胺基甲酸三級丁酯 (200 mg，1.1 mmol) 溶解在1,4-二㗁烷 (1 mL) 中，室溫下緩慢滴加鹽酸-二氧六環 (1 mL, 4M)，混合物在40 °C攪拌反應2小時。反應完全後，反應液減壓濃縮得到標題化合物 (淡黃色固體，200 mg, 產率100%)，粗產品直接用於下一步反應。
步驟7: 1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(甲基-d
3)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在 0
oC下，向1-(甲基-d
3)-環丙基-1-胺鹽酸鹽 (200 mg，1.1 mmol) 的二氯甲烷 (3 mL) 中依次加入三乙胺 (0.5 mL) 和1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯 (200 mg, 0.43 mmol)，反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，反應液用冰水淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 35 mg, 產率16.2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.83 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.71 (t,
J= 53.0 Hz, 2H), 7.54 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 501 [M+H]
+.
步驟8: 8-氯-3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(甲基-d
3)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向1-溴-8-氯-3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(甲基-d
3)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (35 mg，0.07 mmol) 的乙醇 (5 mL) 溶液加入Pd/C (10 mg, 質量分數爲10%)，反應液用氮氣置換三次後，用氫氣球室溫攪拌反應2小時。反應完全後，過濾混合物。濾液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 25 mg, 收率86.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 423 [M+H]
+.
步驟9: 8-氯-3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(甲基-d
3)環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫下，向8-氯-3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(氘代甲基)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg, 0.12 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (40 mg, 0.3 mmol) 和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯 (28 mg, 0.18 mmol)，將反應混合物在40 ℃攪拌反應6小時。反應完全後，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 15% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (白色固體, 30 mg, 產率46.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 543 [M+H]
+.
步驟10: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-(甲基-d
3)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫氮氣保護下，向8-氯-3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-(甲基-d
3)環丙基)-N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (30 mg，0.055 mmol) 和1-(2-甲丙酮基)-哌𠯤 (13 mg，0.083 mmol) 的1,4-二㗁烷 (1 mL) 混合液中依次加入碳酸銫 (54 mg, 0.16 mmol)、Ruphos (5 mg, 0.011 mmol) 和Ruphos Pd G3 (5 mg, 0.005 mmol)。反應液用氮氣置換三次後，在氮氣保護下60 ℃攪拌反應2小時。反應完全後，冷卻至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 30 mg, 收率82.1%). LC/MS (ESI) (m/z): 663 [M+H]
+.
步驟11: 3-(5-二氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基-1-基)-N-(1-(甲基-d
3)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下, 向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-(甲基-d
3)環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (30 mg, 0.045 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.1 mL) 和三氟甲磺酸 (0.1 mL)，反應液在0
oC下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，殘留物通過製備HPLC純化得到標題化合物 (白色固體, 7 mg, 收率30.4%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 - 7.15 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 4H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 1.15 (d,
J= 6.7 Hz, 6H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.53 - 0.46 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 543 [M+H]
+.
實施例162: 3-(5-二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-6-磺醯胺
步驟1: 5-(苄硫基)-3-氯吡𠯤-2-羧酸甲酯
在0
oC下，向3,5-二氯吡𠯤-2-羧酸甲酯 (5 g, 24.2 mmol) 的四氫呋喃 (50 mL) 溶液中分批加入氫化鈉 (1.2 g, 29.0 mmol, 60%分散在石蠟中)。反應液在氮氣保護下0
oC攪拌反應30分鐘。然後緩慢滴加苄硫醇 (3 g, 24.2 mmol)。滴加完畢，將反應液在室溫攪拌2小時。反應完全後，緩慢滴加飽和氯化銨溶液將反應液淬滅，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 10% 乙酸乙酯) 分離純化得到標題化合物 (無色液體，5.5 g, 產率77.3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.32 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 295 [M+H]
+.
步驟2：(5-(苄硫基)-3-氯吡𠯤-2-基)甲醇
在0 ℃下，向 5-(苄硫基)-3-氯吡𠯤-2-羧酸甲酯 (4.5 g, 15.3 mmol) 的乙醇 (40 mL) 溶液中分批加入硼氫化鈉 (770 mg, 22.9 mmol)。反應液在室溫攪拌2小時。反應完畢，緩慢滴加冰水將反應液淬滅，減壓濃縮去除乙醇。用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 20% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (無色油狀物, 3.5 g, 產率86.0%)。LC/MS (ESI) (m/z): 267 [M+H]
+.
步驟3：2-(叠氮甲基)-5-(苄硫基)-3-氯吡𠯤
在0 ℃下，向 (5-(苄硫基)-3-氯吡𠯤-2-基)甲醇 (3.5 g, 13.1 mmol) 的乙腈 (35 mL) 溶液中緩慢加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 (3.0 g, 19.7 mmol) 和叠氮磷酸二苯酯 (3.6 g, 13.1 mmol)。反應液在室溫攪拌4小時。反應完畢，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 3% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色油狀物, 1.4 g, 產率36.6%)。LC/MS (ESI) (m/z): 292 [M+H]
+.
步驟4：(5-(苄硫基)-3-氯吡𠯤-2-基)甲胺
在室溫氮氣保護下，向 2-(叠氮甲基)-5-(苄硫基)-3-氯吡𠯤 (1.3 g, 4.47 mmol) 的甲醇 (8 mL) 和四氫呋喃 (4 mL) 溶液中加入雷尼鎳 (200 mg)。反應液用氮氣置換三次，在一個大氣壓氫氣下室溫攪拌反應18 小時。反應完畢，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇，梯度：0 - 10%甲醇) 分離得到標題化合物 (綠色固體, 780 mg, 產率65.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 266 [M+H]
+.
步驟5：2-((5-(苄硫基)-3-氯吡𠯤-2-基)甲基)胺基)-2-氧乙酸甲酯
在0 ℃下，向 (5-(苄硫基)-3-氯吡𠯤-2-基)甲醯胺 (780 mg, 2.93 mmol) 的二氯甲烷 (8 mL) 溶液中緩慢加入三乙胺 (445 mg, 4.40 mmol) 和草醯氯單甲酯 (360 mg, 2.93 mmol)。反應液在室溫攪拌0.5小時。反應完畢，用二氯甲烷稀釋，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 30% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 720 mg, 產率69.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 352 [M+H]
+.
步驟6: 6-(苄硫基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3-羧酸甲酯
在0 ℃氮氣保護下，向 2-((5-(苄硫基)-3-氯吡𠯤-2-基)甲基)胺基)-2-氧乙酸甲酯 (720 mg, 2.05 mmol) 的甲苯 (5 mL) 溶液中緩慢加入三氯氧磷 (5 mL)。反應液在氮氣保護下110 ℃攪拌反應16小時。反應完畢，減壓濃縮。殘餘物用二氯甲烷稀釋，有機相分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 25% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 330 mg, 產率48.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 334 [M+H]
+.
步驟7: 8-氯-6-(氯磺醯基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3-羧酸甲酯
在0 ℃下，向 6-(苄硫基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3-羧酸甲酯 (330 mg, 0.99 mmol) 的二氯甲烷 (4 mL)，水 (0.4 mL) 和醋酸 (0.2 mL) 溶液中緩慢滴加磺醯氯 (534 mg, 3.96 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，將反應液用二氯甲烷稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 307 mg, 產率100%), 粗產品無需純化直接用於下一步反應。
步驟8: 8-氯-6-(N-(1-甲基環丙基)磺胺甲醯基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3-羧酸甲酯
在0 ℃下，向 1-甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽 (160 mg, 1.48 mmol) 的二氯甲烷 (3 mL) 溶液中緩慢加入N,N-二異丙基乙胺 (0.43 mL，2.47 mmol) 和8-氯-6-(氯磺醯基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3-羧酸甲酯 (307 mg, 0.989 mmol)。反應液在室溫攪拌0.5小時。反應完畢，將反應液用二氯甲烷稀釋，用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 28% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 160 mg, 產率46.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 345 [M+H]
+.
步驟9: 8-氯-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)磺胺基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3-羧酸甲酯
在室溫下，向8-氯-6-(N-(1-甲基環丙基)磺胺甲醯基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3-羧酸甲酯 (160 mg, 0.464 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 溶液中加入碳酸鉀
(192 mg, 1.39 mmol) 和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯 (109 mg, 0.696 mmol)。反應混合物在氮氣保護下45 ℃攪拌反應2小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 25% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 155 mg, 產率71.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 465 [M+H]
+.
步驟10: 8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)磺胺基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3-羧酸甲酯
在室溫下，向8-氯-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)磺胺基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3-羧酸甲酯 (145 mg, 0.312 mmol) 的乙腈 (2 mL) 溶液中加入N,N-二異丙基乙胺 (0.16 mL，0.94 mmol) 和2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮 (73 mg, 0.468 mmol)。反應混合物在45 ℃攪拌4小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷 /甲醇，梯度：0 - 10%甲醇) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 170 mg, 產率93.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 585 [M+H]
+.
步驟11: 3-(肼羰基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-6-磺醯胺
在室溫下，向8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-6-(N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)磺胺基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3-羧酸甲酯 (170 mg, 0.291 mmol) 的甲醇 (2 mL) 溶液中加入質量分數爲80% 水合肼 (0.18 mL，2.91 mmol)。反應混合物在75 ℃攪拌反應1小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 170 mg, 產率78.5%)，粗產品無需純化直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) m/z: 585 [M+H]
+.
步驟12: 3-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-6-磺醯胺
在0 ℃下，向3-(肼羰基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-6-磺醯胺 (170 mg, 0.291 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中緩慢加入二氟乙酸酐 (0.036 mL, 0.291 mmol)。反應混合物在0 ℃攪拌反應0.5小時。反應完全後，將反應液減壓濃縮，殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷 /甲醇，梯度：0 – 10%甲醇) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 160 mg, 產率83.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 663 [M+H]
+.
步驟13: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(2-甲基丙硫基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-6-磺醯胺
在室溫氮氣保護下，向3-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-6-磺醯胺 (50 mg, 0.075 mmol) 的甲苯 (2 mL) 溶液中加入勞森試劑 (34 mg, 0.083 mmol)。反應混合物在氮氣保護下110 ℃攪拌反應18小時。反應完全後，冷卻至室溫。將反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 35% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 20 mg, 產率39.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 677 [M+H]
+.
步驟14: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-6-磺醯胺
在0 ℃下，向 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(2-甲基丙硫基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-6-磺醯胺 (20 mg, 0.030 mmol) 的丙酮 (1.5 mL) 和水 (0.5 mL) 溶液中緩慢加入碳酸氫鈉 (7 mg, 0.089 mmol) 和過硫酸氫鉀 (51 mg, 0.059 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，用二氯甲烷稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 35% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 12 mg, 產率61.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 661 [M+H]
+.
步驟15: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-6-磺醯胺
在0 ℃下，向 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡𠯤-6-磺醯胺 (12 mg, 0.018 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (0.5 mL) 和三氟甲磺酸 (0.1 mL)。反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。將反應液減壓濃縮，殘留物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 3.5 mg, 產率35.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.33 (d,
J= 10.5 Hz, 2H), 7.70 (t,
J= 53.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.78 - 3.67 (m, 4H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.04 (d,
J= 6.6 Hz, 6H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.47 - 0.41 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 541 [M+H]
+.
實施例163: 1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在室溫下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (500 mg, 1.22 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 溶液中加N-碘代丁二醯亞胺 (275 mg, 1.22 mmol)。反應混合物在氮氣保護下70 ℃攪拌反應18小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取，有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 25% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (黃色固體, 380 mg, 產率58.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 535 [M+H]
+.
步驟2: 6-(苄硫基)-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-腈
在室溫下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯-1-碘代咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (380 mg, 0.711 mmol) 和 氰化鋅 (167 mg, 1.42 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL) 溶液中加入四三苯基膦化鈀 (164 mg, 0.142 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下100 ℃攪拌反應5小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 – 25 % 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 160 mg, 產率51.9%)。LC/MS (ESI) m/z: 434 [M+H]
+.
步驟3: 8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯
在0 °C下，向6-(苄硫基)-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-腈 (160 mg, 0.369 mmol) 的乙腈 (2 mL)，1N鹽酸 (0.5 mL) 和水 (0.5 mL) 溶液中加入二氯海因 (291 mg, 1.48 mmol)。反應液在室溫條件下攪拌反應10 分鐘。反應完畢，將反應液用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 151 mg, 產率100%)，粗品無需純化直接用於下一步反應。
步驟4: 8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 °C下，向1-甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽 (60 mg, 0.55 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中加入N,N-二異丙基乙胺 (0.16 mL, 0.92 mmol) 和8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯 (151 mg, 0.37 mmol)，反應液在室溫條件下攪拌反應30 分鐘。反應完畢，將反應液用二氯甲烷稀釋，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 30% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 70 mg, 產率42.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 445 [M+H]
+.
步驟5: 8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫下，向8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.157 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 溶液中加入N,N-二異丙基乙胺 (61 mg, 0.472 mmol) 和2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯 (39 mg, 0.236 mmol)。反應混合物在0 ℃攪拌反應10分鐘。反應完全後，將反應液用二氯甲烷稀釋，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 -25 % 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (黃色固體, 70 mg, 產率77.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 575 [M+H]
+.
步驟6: 1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫氮氣保護下，向8-氯-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.122 mmol) 和 2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮 (38 mg, 0.244 mmol) 的1,4-二㗁烷 (3 mL) 溶液中加入碳酸銫 (79 mg, 0.244 mmol), Ruphos (11 mg, 0.024 mmol) 和Ruphos Pd G3 (10 mg, 0.012 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下85 ℃攪拌反應3小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 – 45 % 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 50 mg, 產率59.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 695 [M+H]
+.
步驟7: 1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg, 0.072 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (1 mL)。混合物在室溫下攪拌反應30分鐘。將反應液減壓濃縮，殘留物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 18.5 mg, 產率45.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (t,
J= 53.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 4H), 3.22 - 3.10 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.05 (d,
J= 6.4 Hz, 6H), 0.77 - 0.70 (m, 2H), 0.50 - 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 565 [M+H]
+.
以下實施例是參照實施例163的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例164 | 1-氰基-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.22 - 3.12 (m, 4H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.77 - 0.71 (m, 2H), 0.50 - 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H] +. |
| 實施例165 | (R)-1-氰基-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.73 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.93 - 4.28 (m, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 3.70 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.21 – 3.07 (m, 3H), 3.00 - 2.77 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.77 - 0.72 (m, 2H), 0.50 - 0.45 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 579 [M+H] +. |
| 實施例166 | 1-氰基-N-環丙基-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 6H), 0.57 - 0.49 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 569 [M+H] + . |
實施例167: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 6-溴-8-氯-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-3-碳醯肼
在氮氣保護下，向6-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-碳醯肼 (600 mg, 2.07 mmol) 的二氯甲烷 (6 mL) 溶液中加入三氟乙酸酐 (435 mg, 2.07 mmol)。反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應完全後，加入水，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 15% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 600 mg,產率75.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 385 [M+H]
+.
步驟2: 2-(6-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在氮氣保護下，向6-溴-8-氯-N'-（2,2,2-三氟乙醯基）咪唑並[1,5-a]吡啶-3-碳醯肼 (600 mg, 1.56 mmol) 的無水甲苯 (6 mL) 溶液中加入勞森試劑 (692 mg, 1.71 mmol)。反應液在110
oC攪拌反應4小時。反應完全後，加入碳酸氫鈉，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 20% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 500 mg,產率83.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 383 [M+H]
+.
步驟3: 2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在氮氣保護下，向2-(6-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (500 mg，1.30 mmol) 和苄硫醇 (0.15 mL, 1.30 mmol)的1,4-二㗁烷 (5 mL) 溶液中依次加入N,N-二異丙基乙胺 (505 mg, 3.91 mmol)，Xantphos (151 mg, 0.26 mmol)，Pd
2(dba)
3(119 mg, 0.13 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80
oC攪拌反應3小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 25% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 510 mg, 產率91.6%)。LC/MS (ESI) (m/z): 427 [M+H]
+.
步驟4: 2-(6-(苄硫基)-1-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在0
oC下,向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (510 mg, 1.20 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 溶液中加入NBS (213 mg, 1.20 mmol)。反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 25% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 550 mg, 產率91.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 505 [M+H]
+.
步驟5: 1-溴-8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯
在0
oC下,向2-(6-(苄硫基)-1-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (550 mg, 1.10 mmol) 的乙腈 (5 mL) 溶液中依次加入1N 鹽酸 (1.25 mL)，水 (1.25 mL) 和二氯海因 (643 mg, 3.27 mmol)。反應液在0度攪拌反應10分鐘。反應完全後，加入水，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物用石油醚打漿後，真空乾燥得到標題化合物 (黃色固體, 520 mg, 產率99.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 481 [M+H]
+.
步驟6: 1-溴-8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下，向1-胺基-1-環丙基氰鹽酸鹽 (255 mg, 2.16 mmol) 的無水二氯甲烷 (4 mL) 溶液中加入無水吡啶 (1 mL)，反應液在0
oC攪拌5分鐘。然後向反應液中加1-溴-8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯氯 (520 mg，1.01 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 450 mg, 產率79.0%)。LC/MS (ESI) (m/z): 527 [M+H]
+.
步驟7: 8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向1-溴-8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (450 mg, 0.85 mmol) 的無水甲醇 (20 mL) 溶液中加入質量分數爲20%的氫氧化鈀碳 (40 mg)。反應混合物用氮氣置換三次，在1個大氣壓氫氣下20
oC攪拌反應24小時。反應完全後，反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 150 mg, 產率39.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 449 [M+H]
+.
步驟8: N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg，0.16 mmol) 和2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮 (48 mg, 0.31 mmol)，1,4-二㗁烷 (2.1 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (101 mg, 0.31 mmol)，Ruphos (14 mg, 0.031 mmol)，Ruphos Pd G3 (26 mg, 0.031 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80
oC攪拌反應30分鐘。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化, 後經製備HPLC (C18，10 - 50% 乙腈的 H
2O 溶液，含有0.1% 甲酸) 進一步純化得到標題化合物 (黃色固體, 32.2 mg, 產率36.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.05 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 569 [M+H]
+.
實施例168: 8-(4-(1-(氘代甲氧基)環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 4-(1-(氘代甲氧基)環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1-羧酸苄酯
在0℃下，向4-(1-羥基環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1-甲酸苄酯 (400 mg, 1.31 mmol) 的四氫呋喃 (10 mL) 溶液中分批加入氫化鈉 (160 mg, 3.94 mmol, 60%質量分數)，反應液在室溫條件下攪拌反應30 分鐘。將反應液冷卻至室溫，0℃下滴加氘代碘甲烷 (380 mg, 2.62 mmol)，室溫攪拌反應3小時。反應完全後，用冰水冷卻的飽和氯化銨處理淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取兩次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 60% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (白色固體, 150 mg, 產率35.7%)。LC/MS (ESI) (m/z): 322 [M+H]
+.
步驟2: (1-(氘代甲氧基)環丙烷-1-醯基)哌𠯤
在氮氣保護下，向4-(1-(氘代甲氧基)環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1-羧酸苄酯 (150 mg, 0.47 mmol) 的乙酸乙酯 (8 mL) 溶液中加入質量分數爲10%的鈀碳 (20 mg)。反應混合物用氮氣置換三次，在1個大氣壓氫氣下室溫攪拌反應3小時。反應完全後，反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (無色油狀, 80 mg, 產率91.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 188 [M+H]
+.
步驟3: 8-(4-(1-(氘代甲氧基)環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-氯-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg, 0.09 mmol) 和(1-(氘代甲氧基)環丙烷-1-醯基)哌𠯤 (25 mg, 0.13 mmol) 的1,4-二㗁烷 (5 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (87 mg, 0.27mmol), Ruphos (8 mg, 0.02 mmol) 和Ruphos Pd G3 (8 mg, 0.01 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80℃攪拌反應3小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 40 mg, 產率 63.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 719 [M+H]
+.
步驟4: 8-(4-(1-(氘代甲氧基)環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下，向(8-(4-(1-(氘代甲氧基)環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (40 mg, 0.06 mmol) 的二氯甲烷 (5 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2 mL)，反應液在室溫條件下攪拌反應30分鐘。將反應液用二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 12 mg, 產率 36.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.12 - 3.70 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.76 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 589 [M+H]
+.
實施例169: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (150 mg, 0.23 mmol) 和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三甲氧基三硼烷 (0.1 ml, 0.34 mmol) 的1, 4- 二氧六環 (2 mL) 和水 (0.5 mL) 溶液中加入Pd(dppf)Cl
2(9 mg, 0.02 mmol)，碳酸鉀 (120 mg, 0.69 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80℃ 攪拌反應16小時。反應完畢，將反應液用乙酸乙酯稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯, 梯度：0 - 100% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 50 mg, 產率37.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 580 [M+H]
+.
步驟2: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-N-(2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg, 0.09 mmol) 和2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷 (15 mg, 0.09 mmol) 的1,4-二㗁烷 (2 mL) 溶液中加入Ruphos (4 mg, 0.01 mmol), Ruphos Pd G
3(4 mg, 0.01 mmol), 碳酸銫 (75 mg, 0.27 mmol)。反應液在氮氣保護下80℃下攪拌反應3小時。反應完畢，將反應液用乙酸乙酯稀釋，以及用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯, 梯度：0 - 100% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 20 mg, 產率33%)。LC/MS (ESI) (m/z): 671 [M+H]
+.
步驟3: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-N-(2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (20 mg, 0.03 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1 mL)。反應液25℃下攪拌反應1小時。反應完畢，將反應液減壓濃縮。殘留物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 1.5 mg, 產率9.2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.66 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.62 (d,
J= 6.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 4H), 4.17 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.48 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 541 [M+H]
+.
以下實施例是參照實施例169的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例170 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)-1-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 7.61 (t, J= 52.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.86 – 3.67 (m, 4H), 3.12 – 3.01 (m, 4H), 2.96 – 2.92 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.46 – 1.41 (m, 2H), 1.37 – 1.32 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 565 [M+H] +. |
| 實施例171 | (R) -1-甲基-8-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.80 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.97 – 4.90 (m, 1H), 3.98 – 3.83 (m, 2H), 3.83 – 3.65 (m, 2H), 3.64 – 3.55 (m, 2H), 3.25 – 3.06 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.73 – 2.64 (m, 1H), 2.56 – 2.47 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.86 – 0.77 (m, 2H), 0.56 – 0.47 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 600 [M+H] +. |
| 實施例172 | N-(1-氰基環丙基)-1-甲基-8-(4-(氧雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.61 – 5.49 (m, 1H), 4.75 – 4.51 (m, 2H), 4.00 – 3.69 (m, 4H), 3.66 – 3.55 (m, 2H), 3.23 – 3.17 (m, 2H), 3.02 – 2.84 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.55 – 1.52 (m, 2H), 1.47 – 1.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 597 [M+H] +. |
實施例173: 8-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 8-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (40 mg, 0.07 mmol) 和1-乙醯哌𠯤 (12 mg, 0.09 mmol) 的1,4-二㗁烷 (3 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (68 mg, 0.21 mmol), Ruphos (7 mg, 0.014 mmol) 和Ruphos Pd G3 (7 mg, 0.007 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應4小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇，梯度: 0 - 20% 甲醇) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 40 mg, 產率86.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 671 [M+H]
+.
步驟2: 8-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向8-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (40 mg, 0.06mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (0.5 mL)。混合物在室溫下攪拌反應30分鐘。將混合物減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 8 mg, 產率 24.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.74 – 3.69 (m, 4H), 3.45 – 3.40 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.51 – 1.46 (m, 2H), 1.41 – 1.33 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 541 [M+H]
+.
以下實施例是參照實施例173的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例174 | (R)-8-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.89 - 4.67 (m, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.13 - 2.87 (m, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 3H), 1.08 - 1.00 (d, J= 6.5 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 588 [M+H] +. |
| 實施例175 | 8-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.63 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.18 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 0.81 - 0.72 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 572 [M+H] +. |
| 實施例176 | N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 4H), 4.38 - 4.35 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 2.07 - 2.00 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 563 [M+H] +. |
| 實施例177 | 8-(4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.63 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.18 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.09 - 3.70 (m, 4H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 602 [M+H] +. |
| 實施例178 | (R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(羥甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.84 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.79 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.32 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 1.64 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 516 [M+H] + . |
| 實施例179 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.85 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.79 (m, 2H), 4.33 - 4.31 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 514 [M+H] + . |
| 實施例180 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 2H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.47 - 1.44 (m, 3H), 1.43 - 1.41 (m, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 514 [M+H] +. |
| 實施例181 | (S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(3-甲基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.85 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.79 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 500 [M+H] + . |
| 實施例182 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.93 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.35 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.32 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 4H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.5 Hz, 7H). LC/MS (ESI) (m/z): 514 [M+H] +. |
| 實施例183 | 8-(4-(1-(氘代甲氧基)環丙烷-1-醯基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.20 - 4.17 (m, 2H), 4.01 - 3.69 (m, 4H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 605 [M+H] +. |
| 實施例184 | 8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.85 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.59 - 1.55 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 532 [M+H] +. |
| 實施例185 | N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基-4-(6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯胺基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌𠯤-1-甲醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.81 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 4H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.99 - 2.97 (m, 6H), 1.65 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 632 [M+H] +. |
| 實施例186 | N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(6-氧代六氫吡咯並[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.57 (s, 1H),8.76 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.14 - 3.12 (m, 1H), 2.82 - 2.80 (m, 1H), 2.71 - 2.69 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 558 [M+H] +. |
| 實施例187 | 4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.84 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.26 (d, J= 53.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.79 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.32 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 4H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 4H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.04 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 1.65 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 614 [M+H] + . |
| 實施例188 | 4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基哌𠯤-1-羧醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.76 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.63 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 3.17 - 3.10 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 1.50 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 648 [M+H] + . |
| 實施例189 | 8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.91 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.14 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.32 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.5 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 532 [M+H] +. |
| 實施例190 | N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(6-氧代六氫吡咯並[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.63 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 540 [M+H] + . |
| 實施例191 | (S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(氟甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 - 7.17 (t, J= 53.6, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.79 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.31 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.86 – 3.78 (m, 2H), 3.74 – 3.65 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 1.64 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 518 [M+H] +. |
| 實施例192 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.07 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.13 - 3.90 (m, 4H), 3.50 - 3.23 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 579 [M+H] +. |
| 實施例193 | 8-(4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.05 - 3.76 (m, 4H), 3.39 - 3.35 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.06 - 1.02 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 586 [M+H] +. |
| 實施例194 | 8-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-N-環丙基-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 4H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 572 [M+H] +. |
| 實施例195 | N-環丙基-7-氟-8-(4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.97 - 3.70 (m, 4H), 3.44 - 3.40 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (m, 2H), 0.57 - 0.52 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 590 [M+H] +. |
| 實施例196 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.16 - 3.71 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.76 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 568 [M+H] + |
| 實施例197 | (R)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 1H), 1.58 - 1.32 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.93 – 0.85 (m, 2H), 0.79 – 0.67 (m, 2H), 0.51 – 0.40 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 582 [M+H] +. |
| 實施例198 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-8-(4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.89 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.79 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.12 - 1.08 (m, 2H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.91 - 0.87 (m, 2H), 0.56 - 0.52 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 586 [M+H] +. |
| 實施例199 | 1-氰基-8-(4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.11 - 3.76 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 611 [M+H] +. |
| 實施例200 | (S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(氟甲基)-4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.86 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.37 - 4.95 (m, 2H), 4.79 - 4.42 (m, 2H), 3.99 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.86 - 0.79 (m, 2H), 0.57 - 0.46 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 600 [M+H] + |
| 實施例201 | (S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(羥甲基)-4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.13 - 1.09 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.52 - 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 598 [M+H] +. |
| 實施例202 | 8-(4-(1-異丙氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.12 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.75 - 0.72 (m, 2H), 0.48 - 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 614 [M+H] +. |
| 實施例203 | 8-(4-(1-(甲氧基-d3)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.20 - 4.17 (m, 2H), 4.01 - 3.69 (m, 4H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 605 [M+H] +. |
| 實施例204 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1, 2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.70 (t, J= 53.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.90 - 0.78 (m, 2H), 0.63 - 0.53 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 577 [M+H] +. |
| 實施例205 | ( R)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.78 - 4.40 (m, 1H), 3.99 - 3.65 (m, 3H), 3.12 - 2.85 (m, 4H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H] +. |
| 實施例206 | ( R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.71 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.92 – 4.06 (m, 4H), 4.05 – 3.53 (m, 1H), 3.15 – 3.10 (m, 1H), 3.02 – 2.85 (m, 2H), 1.53 – 1.46 (m, 2H), 1.42 – 1.35 (m, 3H), 1.30 – 1.18 (m, 2H), 1.06 (d, J= 6.6 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 565 [M+H] +. |
| 實施例207 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.79 – 3.59 (m, 8H), 3.00 – 2.92 (m, 1H), 1.49 – 1.42 (m, 2H), 1.41 – 1.34 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6.1 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 569 [M+H] +. |
| 實施例208 | N-環丙基-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1, 3, 4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.04 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.81 – 3.59 (m, 8H), 3.02 – 2.93 (m, 1H), 2.28 – 2.21 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.55 – 0.50 (m, 2H), 0.50 – 0.45 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 544 [M+H] +. |
| 實施例209 | N-(1-氰基環丙基)-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.70 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 4H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 540 [M+H] + . |
| 實施例210 | N-環丙基-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 4H), 3.42 – 3.34 (m, 4H), 2.97 – 2.90 (m, 1H), 2.29 – 2.22 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 0.54 – 0.45 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 544 [M+H] +. |
| 實施例211 | (E) -N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(4-(-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁基-2-烯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 7H), 3.45 - 3.40 (m, 4H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 687 [M+H] +. |
| 實施例212 | 1-(6-(N-(1-氰環丙基)磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 551 [M+H] +. |
| 實施例213 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)哌啶-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 4H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 565 [M+H] +. |
| 實施例214 | 1-(6-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 4H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 569 [M+H] +. |
| 實施例215 | N-環丙基-8-(4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 0.56 - 0.52 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 580 [M+H] +. |
| 實施例216 | (R)-8-(4-乙醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(1-異氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 3H), 2.08 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 3H), 1.38 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 555 [M+H] +. |
| 實施例217 | N-環丙基-8-(4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 4H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 4H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 0.57 - 0.51 (m, 2H), 0.50 - 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 558 [M+H] |
| 實施例218 | 8-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.97 – 4.82 (m, 1H), 3.93 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.26 – 3.17 (m, 2H), 2.38 – 2.26 (m, 4H), 1.52 – 1.38 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 565 [M+H] +. |
| 實施例219 | 8-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-N-環丙基-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (s, 1H), 8.28 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.71 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.22 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 4H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.54 - 0.47 (m, 4H)。LC/MS (ESI) (m/z): 556 [M+H] + |
| 實施例220 | N-(1-氰基環丙基)-8-(1-氧代-1,4,6,7-四氫呋喃[3,4-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.71 – 3.64 (m, 2H), 2.57 – 2.53 (m, 2H), 1.48 – 1.43 (m, 2H), 1.40 – 1.34 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 552 [M+H] +. |
| 實施例221 | 8-(4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-烷基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 2H), 3.40 – 3.34 (m, 1H), 3.20 – 3.12 (m, 2H), 2.27 – 2.21 (m, 2H), 2.09 – 2.01 (m, 2H), 1.51 – 1.45 (m, 2H), 1.42 – 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 566 [M+H] +. |
| 實施例222 | (S)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.30 - 8.10 (m, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.36 - 5.18 (m, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.05 - 2.82 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 6H)。LC/MS (ESI) (m/z): 581 [M+H] +. |
| 實施例223 | (S)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.80 - 4.40 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.31 - 2.95 (m, 4H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 6H)。LC/MS (ESI) (m/z): 595 [M+H] +. |
| 實施例224 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(2-氟-2-甲基丙醯)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.02 – 3.77 (m, 4H), 3.50 – 3.42 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.50 – 1.46 (m, 2H), 1.41 – 1.37 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 587 [M+H] +. |
| 實施例225 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.90 – 3.71 (m, 4H), 3.42 – 3.37 (m, 4H), 1.52 – 1.46 (m, 2H), 1.42 – 1.34 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.88 – 0.84 (m, 2H), 0.62 – 0.53 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 581 [M+H] +. |
| 實施例226 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.80 – 4.67 (m, 4H), 4.26 – 4.15 (m, 1H), 3.80 – 3.71 (m, 2H), 3.48 – 3.43 (m, 2H), 3.39 – 3.35 (m, 2H), 3.32 – 3.26 (m, 2H), 1.51 – 1.44 (m, 2H), 1.43 – 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H] +. |
| 實施例227 | 4-(6-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-N,N-二甲基哌𠯤-1-羧醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.39 - 3.37 (m, 4H), 3.33 - 3.18 (m, 4H), 2.80 (s, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 570 [M+H] + . |
| 實施例228 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.05 – 3.73 (m, 4H), 3.41 – 3.39 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 1.50 – 1.45 (m, 2H), 1.41 – 1.36 (m, 2H), 1.06 – 1.01 (m, 2H), 0.96 – 0.91 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 597 [M+H] +. |
| 實施例229 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 3.37 - 3.33 (m, 8H), 1.81 - 1.75 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 596 [M+H] + . |
| 實施例230 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-8-(3-羥基吡咯烷-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.24 – 5.06 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.92 – 3.67 (m, 3H), 3.55 – 3.50 (m, 1H), 2.15 – 2.08 (m, 1H), 2.05 – 2.00 (m, 1H), 1.49 – 1.43 (m, 2H), 1.39 – 1.34 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 500 [M+H] + |
| 實施例231 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 4H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 625 [M+H] + . |
| 實施例232 | N-(1-氰基環丙基)-1-(2-(2,2-二氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)-3-(5-)三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.97 (s, 1H), 8.45 – 8.38 (m, 1H), 7.48 – 7.44 (m, 1H), 6.74 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.44 – 4.26 (m, 2H), 4.09 – 4.05 (m, 1H), 3.99 – 3.95 (m, 1H), 3.01 – 2.97 (m, 2H), 2.36 – 2.32 (m, 2H), 1.92 – 1.89 (m, 1H), 1.47 – 1.43 (m, 2H), 1.35 – 1.32 (m, 2H), 1.29 – 1.21 (m, 2H).LC/MS (ESI) (m/z): 626 [M+H] +. |
| 實施例233 | N-(1-氰基環丙基)-8-(哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 1.57 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 499 [M+H] +. |
| 實施例234 | 4-(6-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌𠯤-1-羧酸異丙酯 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 4H), 3.36 - 3.35 (m, 4H), 1.51 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 2H), 1.23 (d, J= 6.2 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] + . |
| 實施例235 | 8-(4-(1H-吡唑-5-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.28 – 4.19 (m, 2H), 3.95 – 3.88 (m, 2H), 3.50 – 3.45 (m, 4H), 1.50 – 1.46 (m, 2H), 1.42 – 1.38 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 593 [M+H] +. |
| 實施例236 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(氧雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.55 – 5.43 (m, 1H), 4.62 – 4.54 (m, 1H), 4.47 – 4.38 (m, 1H), 3.80 – 3.71 (m, 2H), 3.60 – 3.51 (m, 2H), 3.43 – 3.36 (m, 4H), 2.91 – 2.76 (m, 2H), 1.52 – 1.45 (m, 2H), 1.42 – 1.33 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H] +. |
| 實施例237 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(1-羥基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.13 – 3.72 (m, 4H), 3.38 – 3.35 (m, 4H), 1.52 – 1.44 (m, 2H), 1.41 – 1.33 (m, 2H), 1.02 – 0.95 (m, 2H), 0.84 – 0.78 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H] +. |
| 實施例238 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.36 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 – 3.52 (m, 8H), 1.53 – 1.47 (m, 2H), 1.44 – 1.39 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 579 [M+H] +. |
| 實施例239 | (S)-N-(1-氰基環丙基)-8-(3-羥基吡咯烷-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 4H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 2H)。LC/MS (ESI) (m/z): 500 [M+H] +. |
| 實施例240 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(2,2-二氟環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.97 – 3.75 (m, 4H), 3.48 – 3.36 (m, 4H), 3.29 – 3.23 (m, 1H), 2.00 – 1.87 (m, 2H), 1.52 – 1.46 (m, 2H), 1.43 – 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 603 [M+H] +. |
| 實施例241 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(2,2-二氟乙醯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.97 – 6.69 (m, 2H), 3.84 – 3.77 (m, 4H), 3.45 – 3.38 (m, 4H), 1.53 – 1.46 (m, 2H), 1.43 – 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 577 [M+H] + . |
| 實施例242 | N-(1-氰基環丙基)-8-(2-羥基-2-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.68 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.25 (d, J= 1.0 Hz, 4H), 1.97 – 1.87 (m, 4H), 1.86 – 1.80 (m, 2H), 1.78 – 1.71 (m, 2H), 1.49 – 1.42 (m, 2H), 1.39 – 1.33 (m, 2H), 1.28 (s, 3H). LC/MS ( ESI) (m/z): 568 [M+H] + . |
| 實施例243 | (E)-N-環丙基-8-(4-(4-(-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁基-2-烯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.91 – 3.85 (m, 7H), 3.44 – 3.38 (m, 4H), 2.29 – 2.23 (m, 1H), 0.56 – 0.51 (m, 2H), 0.50 – 0.46 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 662 [M+H] + . |
| 實施例244 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (dd, J= 6.8, 4.9 Hz, 1H), 3.80 – 3.75 (m, 4H), 3.50 – 3.46 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 576 [M+H] + |
| 實施例245 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-((1r,3r)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.89 – 3.84 (m, 1H), 3.77 – 3.72 (m, 2H), 3.62 – 3.58 (m, 2H), 3.39 – 3.36 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.56 – 2.54 (m, 1H), 2.46 – 2.40 (m, 2H), 2.19 – 2.10 (m, 2H), 1.52 – 1.46 (m, 2H), 1.41 – 1.33 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 611 [M+H] +. |
| 實施例246 | N-環丙基-8-(2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.31 – 2.28 (m, 1H), 0.56 – 0.51 (m, 4H). LC/MS ( ESI) (m/z): 575 [M+H] + . |
| 實施例247 | N-環丙基-8-(2,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.85 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.87 – 4.84 (m, 4H), 2.31 – 2.26 (m, 1H), 0.56 – 0.47 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 497 [M+H] +. |
| 實施例248 | N-(1-氰基環丙基)-8-(3-氧代哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.72 – 3.65 (m, 2H), 3.49 – 3.42 (m, 2H), 1.49 – 1.45 (m, 2H), 1.41 – 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 513 [M+H]. |
| 實施例249 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(3-(二甲胺基)丙醯)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.67 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.79 – 3.73 (m, 4H), 3.38 – 3.31 (m, 6H), 2.94 – 2.89 (m, 2H), 2.81 (d, J= 4.8 Hz, 6H), 1.52 – 1.47 (m, 2H), 1.43 – 1.38 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 598 [M+H] +. |
| 實施例250 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(二甲基甘基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.83 – 3.72 (m, 4H), 3.45 – 3.36 (m, 6H), 2.35 (s, 6H), 1.51 – 1.44 (m, 2H), 1.43 – 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 584 [M+H] + . |
| 實施例251 | 8-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-異氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 6H), 3.76 - 3.73 (m, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 5H), 1.33 - 1.29 (m, 2H), 1.25 - 1.22 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 582 [M+H] + |
| 實施例252 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.19 – 8.15 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.75 – 3.71 (m, 2H), 3.58 – 3.50 (m, 6H), 3.34 – 3.30 (m, 4H), 3.29 – 3.27 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.49 – 1.43 (m, 2H), 1.39 – 1.33 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 596 [M+H] +. |
| 實施例253 | 4-(4-(6-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌𠯤-1-基)-4-氧丁酸 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.43 - 3.28 (m, 4H), 2.78 - 2.72 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.51 - 1.46 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 599 [M+H] + . |
| 實施例254 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異烟醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 - 8.70 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.97 – 3.88 (m, 2H), 3.59 – 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 604 [M+H] + . |
| 實施例255 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(異㗁唑-5-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.80 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.03 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 3.95 – 3.80 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 4H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 594 [M+H] + . |
| 實施例256 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(2-羥基-2-甲基-3-戊炔基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.33 – 4.05 (m, 2H), 4.03 – 3.65 (m, 2H), 3.42 – 3.36 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.49 – 1.44 (m, 2H), 1.41 – 1.34 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 609 [M+H] +. |
| 實施例257 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(2-羥基-2-甲基-4-苯基丁炔醯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ). δ 9.66 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 – 7.45 (m, 2H), 7.41 – 7.37 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.34 – 4.22 (m, 2H), 3.85 – 3.74 (m, 2H), 3.59 – 3.49 (m, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.49 – 1.45 (m, 2H), 1.40 – 1.34 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 671 [M+H] +. |
| 實施例258 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-丙醯哌啶-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.86 – 3.80 (m, 2H), 3.06 – 2.98 (m, 2H), 2.58 – 2.53 (m, 3H), 2.10 –1.92 (m, 4H), 1.72 – 1.69 (m, 2H), 1.53 – 1.50 (m, 2H), 1.12 – 1.08 (m, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 554 [M+H] +. |
| 實施例259 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(3-羥基-2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.04 – 3.94 (m, 1H), 3.86 – 3.76 (m, 4H), 3.43 – 3.32 (m, 4H), 3.06 – 2.81 (m, 2H), 1.73 – 1.69 (m, 2H), 1.53 – 1.50 (m, 2H), 1.19 (d, J= 7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] +. |
| 實施例260 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(2-甲氧基丙醯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.00 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 7H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.45 (m, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] + . |
| 實施例261 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 607 [M+H] + . |
| 實施例262 | 8-(3-胺基哌啶-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.86 – 3.76 (m, 2H), 3.68 – 3.59 (m, 1H), 3.42 – 3.26 (m, 2H), 3.24 – 3.14 (m, 2H), 2.22 – 2.14 (m, 1H), 2.00 – 1.92 (m, 1H), 1.83 – 1.72 (m, 2H), 1.68 – 1.59 (m, 2H), 1.43 – 1.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 513 [M+H]. |
| 實施例263 | 8-(4-胺基哌啶-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.80 – 3.74 (m, 2H), 3.62 – 3.58 (m, 1H), 3.18 – 3.15 (m, 2H), 3.03 – 2.96 (m, 2H), 2.05 – 1.98 (m, 2H), 1.78 – 1.70 (m, 2H), 1.30 – 1.24 (m, 2H), 1.21 – 1.14 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 513 [M+H]. |
| 實施例264 | (R) -8-(4-(氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.37 – 5.23 (m, 1H), 4.17 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.02 – 3.84 (m, 2H), 3.69 – 3.59 (m, 2H), 3.55 – 3.46 (m, 2H), 3.41 – 3.34 (m, 1H), 3.31 – 3.16 (m, 2H), 3.00 – 2.92 (m, 1H), 2.50 – 2.46 (m, 2H), 1.73 – 1.64 (m, 2H), 1.52 – 1.45 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 582 [M+H] + . |
| 實施例265 | (R) -N-(1-氰基環丙基)-8-(4-脯胺醯哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.02 - 4.82 (m, 1H), 4.29 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.33 (m, 8H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.22 - 1.79 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.48 – 1.40 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 596 [M+H] + . |
| 實施例266 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(1-(二甲基胺基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.76 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 4H), 3.41 – 3.35 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 1.72 – 1.68 (m, 2H), 1.52 – 1.47 (m, 2H), 1.09 – 1.00 (m, 2H), 0.97 – 0.91 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 610 [M+H] +. |
| 實施例267 | 8-(3-異丁醯基胺基哌啶-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.75 – 5.67 (m, 1H), 4.41 – 4.31 (m, 1H), 3.85 – 3.73 (m, 2H), 3.39 – 3.31 (m, 1H), 3.12 – 3.05 (m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.05 – 1.97 (m, 1H), 1.90 – 1.83 (m, 1H), 1.81 – 1.72 (m, 2H), 1.71 – 1.63 (m, 2H), 1.49 – 1.40 (m, 2H), 1.20 – 1.14 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H]. |
| 實施例268 | 8-(4-異丁醯基胺基哌啶-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.85 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.99 – 3.89 (m, 1H), 3.86 – 3.79 (m, 2H), 3.15 – 3.06 (m, 2H), 2.52 – 2.43 (m, 1H), 2.12 – 2.04 (m, 2H), 1.85 – 1.75 (m, 2H), 1.57 – 1.52 (m, 2H), 1.47 – 1.42 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H]. |
| 實施例269 | (S)-8-(4-(氮雜環丁-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.51 – 5.44 (m, 1H), 4.21 – 4.13 (m, 1H), 4.05 – 3.82 (m, 4H), 3.67 – 3.58 (m, 2H), 3.52 – 3.43 (m, 4H), 3.01 – 2.94 (m, 1H), 2.72 – 2.63 (m, 1H), 1.59 – 1.53 (m, 2H), 1.48 – 1.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 582 [M+H] +. |
| 實施例270 | (S)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(吡咯烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.78 – 4.72 (m, 1H), 4.04 – 3.95 (m, 1H), 3.94 – 3.87 (m, 1H), 3.86 – 3.81 (m, 2H), 3.53 – 3.45 (m, 4H), 3.44 – 3.41 (m, 1H), 3.39 – 3.34 (m, 1H), 2.63 – 2.53 (m, 1H), 2.18 – 2.08 (m, 2H), 2.06 – 1.96 (m, 1H), 1.59 – 1.53 (m, 2H), 1.48 – 1.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 596 [M+H] +. |
| 實施例271 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(吡咯烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.85 – 3.73 (m, 4H), 3.57 – 3.42 (m, 2H), 3.40 – 3.35 (m, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.14 – 3.07 (m, 2H), 2.21 – 2.10 (m, 1H), 2.00 – 1.90 (m, 1H), 1.40 – 1.31 (m, 2H), 1.30 – 1.23 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 596 [M+H] +. |
| 實施例272 | (S)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(吡咯烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.88 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.80 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.94 – 3.88 (m, 4H), 3.76 – 3.70 (m, 1H), 3.69 – 3.64 (m, 1H), 3.50 – 3.45 (m, 2H), 3.43 – 3.40 (m, 2H), 3.39 – 3.33 (m, 3H), 2.45 – 2.34 (m, 1H), 2.19 – 2.09 (m, 1H), 1.56 – 1.51 (m, 2H), 1.47 – 1.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 596 [M+H] +. |
| 實施例273 | 8-(4-(3-胺基環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.77 – 3.70 (m, 2H), 3.65 – 3.44 (m, 4H), 3.39 – 3.07 (m, 5H), 2.49 – 2.35 (m, 3H), 2.28 – 2.12 (m, 2H), 1.39 – 1.30 (m, 2H), 1.29 – 1.22 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 596 [M+H] +. |
| 實施例274 | 8-(4-(1-胺基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.96 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.10 – 3.86 (m, 4H), 3.50 – 3.35 (m, 4H), 1.72 – 1.65 (m, 2H), 1.51 – 1.45 (m, 2H), 1.25 – 1.07 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 582 [M+H] + . |
| 實施例275 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(1-(甲基胺基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.78 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.11 – 3.94 (m, 4H), 3.45 – 3.37 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.73 – 1.69 (m, 2H), 1.52 – 1.48 (m, 2H), 1.15 – 1.08 (m, 2H), 0.94 – 0.84 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 596 [M+H] + . |
| 實施例276 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(2-羥基乙醯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.06 - 10.00 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 5.74 - 5.68 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.72 (m, 2H), 1.56 - 1.54 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 557 [M+H]+. |
| 實施例277 | 8-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.97 – 3.91 (m, 2H), 3.88 – 3.82 (m, 2H), 3.77 – 3.74 (m, 2H), 3.33 – 3.29 (m, 7H), 1.16 (s, 3H), 0.78 – 0.69 (m, 2H), 0.49 – 0.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 571 [M+H] +. |
| 實施例278 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(3-氟氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.84 – 4.39 (m, 2H), 4.38 – 4.06 (m, 2H), 4.04 – 3.95 (m, 2H), 3.81 – 3.72 (m, 2H), 3.52 – 3.42 (m, 4H), 1.77 – 1.75 (m, 2H), 1.59 – 1.54 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 600 [M+H] +. |
| 實施例279 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-((2S，4R)-4-羥基吡咯烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 4H), 3.67 - 3.50 (m, 1H), 3.44 – 3.39 (m, 4H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.37 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 612 [M+H] + . |
| 實施例280 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(哌𠯤-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 9.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 611 [M+H] + . |
| 實施例281 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(噻唑烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 – 9.65 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.90 - 3.61 (m, 6H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (t, J= 6.4 Hz, 2H).LC/MS (ESI) (m/z): 614 [M+H]+. |
| 實施例282 | N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 3.91 – 3.73 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.76 - 0.70 (m, 2H), 0.49 - 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 614 [M+H] + . |
| 實施例283 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(3-羥基環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.33 – 4.18 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 2.89 – 2.79 (m, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 2H), 2.31 – 2.23 (m, 2H), 1.73 – 1.70 (m, 2H), 1.53 – 1.50 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 597[M+H] +. |
| 實施例284 | (S)-8-(4-(氮雜環丁-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.49 – 5.36 (m, 1H), 4.05 – 3.96 (m, 1H), 3.88 – 3.82 (m, 1H), 3.81 – 3.74 (m, 2H), 3.45 – 3.28 (m, 6H), 2.86 – 2.76 (m, 1H), 2.62 – 2.53 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.77 – 0.70 (m, 2H), 0.51 – 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 571 [M+H] +. |
| 實施例285 | (S)-8-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.49 – 5.40 (m, 1H), 4.07 – 3.95 (m, 2H), 3.86 – 3.79 (m, 2H), 3.38 – 3.33 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.82 – 2.65 (m, 2H), 2.56 – 2.52 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.77 – 0.72 (m, 2H), 0.48 – 0.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] +. |
| 實施例286 | (R)-8-(4-(氮雜環丁-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.79 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.76 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.51 – 5.44 (m, 1H), 4.21 – 4.13 (m, 1H), 4.00 – 3.87 (m, 3H), 3.65 – 3.56 (m, 2H), 3.46 – 3.35 (m, 4H), 3.02 – 2.91 (m, 1H), 2.71 – 2.62 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.85 – 0.79 (m, 2H), 0.55 – 0.45 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 571 [M+H] +. |
| 實施例287 | (R)-8-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.80 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.76 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.45 – 5.37 (m, 1H), 4.17 – 4.02 (m, 2H), 3.98 – 3.86 (m, 2H), 3.63 – 3.54 (m, 2H), 3.45 – 3.36 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.93 – 2.85 (m, 1H), 2.69 – 2.58 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.85 – 0.80 (m, 2H), 0.54 – 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] +. |
| 實施例288 | (R)-8-(4-(氮雜環丁-3-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.93 (s, 1H), 7.89 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.43 – 4.27 (m, 4H), 4.17 – 4.08 (m, 1H), 3.86 – 3.33 (m, 5H), 3.17 – 3.11 (m, 1H), 3.05 – 2.92 (m, 1H), 1.60 – 1.53 (m, 3H), 1.50 – 1.42 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 577 [M+H]. |
| 實施例289 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 9.91 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.54 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 594 [M+H] + . |
| 實施例290 | 8-(4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.65 - 0.61 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 600 [M+H] + . |
| 實施例291 | 8-(4-(1-羥基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 9.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.64 - 0.60 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 572 [M+H] + . |
| 實施例292 | N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.08 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 4H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H).LC/MS (ESI) (m/z): 600 [M+H] +. |
| 實施例293 | N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(四氫呋喃-3-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 5H), 3.81 (s, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 5H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.94 - 0.90 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 586 [M+H] +. |
| 實施例294 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(氧雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.71 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.77 – 4.68 (m, 4H), 4.20 (dd, J= 15.5, 8.4 Hz, 1H), 3.81 – 3.70 (m, 2H), 3.48 – 3.41 (m, 2H), 3.31 – 3.25 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 0.75 – 0.68 (m, 2H), 0.48 – 0.41 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 572 [M+H] + . |
| 實施例295 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.92 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.18 – 3.40 (m, 10H), 3.16 – 3.11 (m, 1H), 3.05 – 2.90 (m, 2H), 1.61 – 1.53 (m, 3H), 1.50 – 1.41 (m, 4H), 1.17 – 1.12 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 620 [M+H] +. |
| 實施例296 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 1.76 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 8H). LC/MS (ESI) (m/z): 599 [M+H] +. |
| 實施例297 | 8-(4-(3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.48 – 3.36 (m, 4H), 2.26 (s, 2H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.72 (m, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 609 [M+H] + |
| 實施例298 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(2-甲基四氫呋喃-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.07 – 3.94 (m, 3H), 3.89 – 3.71 (m, 2H), 3.47 – 3.26 (m, 4H), 2.88 – 2.81 (m, 1H), 1.96 – 1.86 (m, 2H), 1.76 – 1.62 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.54 – 1.52 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 611[M+H] + . |
| 實施例299 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.91 – 4.85 (m, 2H), 4.36 – 4.30 (m, 2H), 3.81 – 3.72 (m, 2H), 3.40 – 3.35 (m, 4H), 3.31 – 3.24 (m, 2H), 1.63 – 1.60 (m, 3H), 1.52 – 1.47 (m, 2H), 1.42 – 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 597 [M+H] +. |
| 實施例300 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(氧雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.51 – 5.45 (m, 1H), 4.61 – 4.55 (m, 1H), 4.47 – 4.41 (m, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 2H), 3.65 – 3.54 (m, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 4H), 2.97 – 2.86 (m, 1H), 2.82 – 2.72 (m, 1H), 1.53 – 1.46 (m, 2H), 1.41 – 1.34 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H] +. |
| 實施例301 | (S)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(四氫呋喃-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.66 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.80 – 4.69 (m, 1H), 3.90 – 3.69 (m, 6H), 3.42 – 3.36 (m, 2H), 3.32 – 3.24 (m, 2H), 2.17 – 1.98 (m, 2H), 1.93 – 1.80 (m, 2H), 1.52 – 1.44 (m, 2H), 1.44 – 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 597 [M+H] +. |
| 實施例302 | N-(1-氰基環丙基)-8-((3R)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.77 – 6.66 (m, 1H), 5.54 – 5.42 (m, 1H), 4.86 – 4.44 (m, 2H), 4.43 – 3.97 (m, 2H), 3.81 – 3.59 (m, 3H), 3.14 – 3.04 (m, 1H), 2.96 – 2.70 (m, 3H), 1.52 – 1.47 (m, 2H), 1.44 – 1.30 (m, 5H). LC/MS (ESI) (m/z): 597 [M+H] +. |
| 實施例303 | (R)-N-(1-氰基環丙基)-8-(4-(四氫呋喃-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.08 - 3.80 (m, 6H), 3.48 - 3.29 (m, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 2H).LC/MS (ESI) (m/z): 597 [M+H] + . |
| 實施例304 | N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(氧雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.48 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.55 (m, 1H), 4.47 – 4.41 (m, 1H), 3.82 – 3.73 (m, 2H), 3.64 – 3.54 (m, 2H), 3.28 – 3.13 (m, 4H), 2.95 – 2.80 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.76 – 0.71 (m, 2H), 0.49 – 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 572 [M+H] +. |
| 實施例305 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.82 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.82 – 3.74 (m, 1H), 3.64 – 3.56 (m, 2H), 3.13 – 3.05 (m, 2H), 2.00 – 1.92 (m, 2H), 1.70 – 1.61 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.76 – 0.71 (m, 2H), 0.48 – 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 485 [M+H] +. |
| 實施例306 | 8-(R)-3-甲基-4-((R)-1-甲基氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.76 – 4.32 (m, 1H), 3.87 – 3.77 (m, 1H), 3.71 – 3.60 (m, 2H), 3.54 – 3.46 (m, 2H), 3.20 – 3.09 (m, 2H), 3.07 – 3.03 (m, 2H), 2.91 – 2.86 (m, 1H), 2.77 – 2.67 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.76 – 0.68 (m, 2H), 0.51 – 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 599[M+H] + |
| 實施例307 | 8-(4-(苯並[d][1,3]二噁英-5-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.13 – 6.08 (m, 2H), 3.97 – 3.64 (m, 4H), 3.45 – 3.36 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.78 – 0.70 (m, 2H), 0.50 – 0.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 636 [M+H] +. |
| 實施例308 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-二甲胺基甲醯基-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.60 – 3.37 (m, 8H), 2.89 – 2.77 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 0.81 – 0.69 (m, 2H), 0.55 – 0.40 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 541 [M+H] +. |
| 實施例309 | (R) -3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.62 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.47 – 5.37 (m, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 2H), 3.85 – 3.75 (m, 2H), 3.51 – 3.47 (m, 2H), 3.35 – 3.28 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.80 – 2.73 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.78 – 0.68 (m, 2H), 0.49 – 0.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 567 [M+H] +. |
| 實施例310 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(3-甲氧基-1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.53 - 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 597 [M+H] + . |
| 實施例311 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.57 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 4.14 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H] + . |
| 實施例312 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-(2-氟乙基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 9.82 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), 0.52 - 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 629 [M+H] + . |
| 實施例313 | 8-(4-(3-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.65 – 4.34 (m, 2H), 4.04 – 3.82 (m, 4H), 3.55 – 3.38 (m, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.87 – 0.77 (m, 2H), 0.57 – 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] + . |
| 實施例314 | 8-(4-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.82 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.95 – 3.85 (m, 4H), 3.75 – 3.70 (m, 2H), 3.57 – 3.49 (m, 2H), 3.43 – 3.37 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.87 – 0.81 (m, 2H), 0.55 – 0.50 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 599 [M+H] +. |
| 實施例315 | (R)-8-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.74 – 4.34 (m, 1H), 3.97 – 3.83 (m, 4H), 3.70 – 3.61 (m, 2H), 3.28 – 2.78 (m, 6H), 1.44 – 1.31 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.78 – 0.67 (m, 2H), 0.50 – 0.40 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 567 [M+H] + . |
| 實施例316 | (S) -N-(1-甲基環丙基)-8-(4-丙基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.52 – 4.47 (m, 1H), 4.01 – 3.81 (m, 4H), 3.46 – 3.38 (m, 4H), 3.24 – 3.13 (m, 2H), 2.66 – 2.27 (m, 1H), 2.08 – 1.90 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.88 – 0.81 (m, 2H), 0.56 – 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] + . |
| 實施例317 | 8-(4-(3-氟氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.82 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.82 – 4.77 (m, 2H), 4.58 – 4.45 (m, 2H), 4.02 – 3.89 (m, 2H), 3.81 – 3.68 (m, 2H), 3.45 – 3.37 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 0.88 – 0.76 (m, 2H), 0.60 – 0.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 589 [M+H] +. |
| 實施例318 | 8-(4-(1-(甲胺基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.82 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.09 – 3.90 (m, 4H), 3.45 – 3.36 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.07 – 0.99 (m, 2H), 0.90 – 0.82 (m, 4H), 0.57 – 0.50 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] + . |
| 實施例319 | (R)-8-(4-(1-(2-氟丙基))氮雜環丁烷-2-醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.68 – 5.29 (m, 1H), 4.60 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.49 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.05 – 3.89 (m, 2H), 3.83 – 3.78 (m, 2H), 3.65 – 3.59 (m, 1H), 3.53 – 3.49 (m, 2H), 3.39 – 3.36 (m, 3H), 3.27 – 3.23 (m, 1H), 3.19 – 3.02 (m, 2H), 2.82 – 2.71 (m, 1H), 2.00 – 1.85 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.75 – 0.71 (m, 2H), 0.49 – 0.45 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 631 [M+H] + |
| 實施例320 | (R)-8-(4-(1-(2-氟乙基))氮雜環丁烷-2-醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.58 – 5.43 (m, 1H), 4.80 – 4.77 (m, 1H), 4.69 – 4.65 (m, 1H), 4.17 – 4.07 (m, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 1H), 3.91 – 3.85 (m, 1H), 3.68 – 3.53 (m, 4H), 3.44 – 3.36 (m, 4H), 2.91 – 2.83 (m, 1H), 2.73 – 2.63 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.85 – 0.81 (m, 2H), 0.53 – 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 617 [M+H] +. |
| 實施例321 | 8-(4-(2-甲基氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.82 – 3.73 (m, 2H), 3.64 – 3.57 (m, 2H), 3.49 – 3.45 (m, 2H), 3.30 – 3.25 (m, 2H), 3.22 – 3.12 (m, 2H), 2.68 – 2.61 (m, 1H), 2.31 – 2.21 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.24 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 1.20 – 1.11 (m, 3H), 0.76 – 0.69 (m, 2H), 0.51 – 0.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] +. |
| 實施例322 | 8-(4-(3-氟-1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.82 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.81 – 4.77 (m, 2H), 4.70 – 4.60 (m, 2H), 3.97 – 3.89 (m, 2H), 3.78 – 3.72 (m, 2H), 3.44 – 3.39 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.86 – 0.79 (m, 2H), 0.54 – 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 603 [M+H] +. |
| 實施例323 | 8-(4-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.82 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.53 (d, J= 51.5 Hz, 1H), 5.06 – 4.99 (m, 1H), 4.00 – 3.86 (m, 2H), 3.85 – 3.77 (m, 2H), 3.76 – 3.53 (m, 2H), 3.47 – 3.38 (m, 4H), 3.04 – 2.90 (m, 1H), 2.41 – 2.21 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.86 – 0.80 (m, 2H), 0.55 – 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 603 [M+H] +. |
| 實施例324 | (R)-N-(1-甲基環丙基)-8-(4-脯胺醯哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 9.82 - 9.79 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.53 - 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] + . |
| 實施例325 | 8-(4-(甲基-D-脯胺醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 9.81 - 9.78 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.88 – 3.80 (m, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 5H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.53 - 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 599 [M+H] + . |
| 實施例326 | N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(噻唑烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.84 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 1H), 3.91 – 3.76 (m, 4H), 3.52 – 3.37 (m, 4H), 3.15 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.08 – 3.00 (m, 1H), 2.98 – 2.90 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.87 – 0.80 (m, 2H), 0.58 – 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 603 [M+H] + . |
| 實施例327 | 8-(4-(1-甲氧基環丁烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.82 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.78 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.96 – 3.90 (m, 4H), 3.44 – 3.37 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.70 – 2.60 (m, 2H), 2.30 – 2.19 (m, 2H), 1.96 – 1.82 (m, 1H), 1.75 – 1.58 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.87 – 0.81 (m, 2H), 0.57 – 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 600 [M+H] + . |
| 實施例328 | 8-(4-(2-甲氧基丙醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), , 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.33 – 4.26 (m, 1H), 3.87 – 3.75 (m, 4H), 3.39 – 3.30 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 1.30 – 1.26 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.76 – 0.69 (m, 2H), 0.48 – 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 574 [M+H] +. |
| 實施例329 | 8-(4-(異噁唑-5-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.80 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.99 – 3.82 (m, 4H), 3.52 – 3.40 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.77 – 0.71 (m, 2H), 0.48 – 0.41 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H] +. |
| 實施例330 | 8-(4-(1,2-二甲基氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.95 – 3.65 (m, 6H), 3.61 – 3.54 (m, 4H), 2.88 – 2.79 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.78 – 0.68 (m, 2H), 0.52 – 0.41 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 599 [M+H] +. |
| 實施例331 | (S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(羥甲基)-4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 8.15 (d, J= 41.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.60 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 6H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.53 - 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 570 [M+H] + . |
| 實施例332 | (R) -7-氟-8-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.47 – 5.38 (m, 1H), 4.00 – 3.93 (m, 2H), 3.79 – 3.73 (m, 2H), 3.45 – 3.42 (m, 6H), 2.85 – 2.82 (m, 3H), 2.80 – 2.77 (m, 1H), 2.69 – 2.66 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.82 – 0.77 (m, 2H), 0.54 – 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 603 [M+H] +. |
| 實施例333 | 8-(4-(1-甲基氮雜丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.49 – 4.34 (m, 2H), 4.18 – 4.07 (m, 2H), 4.03 – 3.82 (m, 1H), 3.81 – 3.72 (m, 2H), 3.61 – 3.54 (m, 2H), 3.34 – 3.28 (m, 4H), 2.91 – 2.78 (m, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.78 – 0.67 (m, 2H), 0.51 – 0.38 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] + |
| 實施例334 | 8-(4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.75 - 0.71 (m, 2H), 0.49 - 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 611 M +H) +. |
| 實施例335 | 8-(4-(2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.75 - 0.71 (m, 2H), 0.48 - 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 611 M +H) +. |
| 實施例336 | N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.80 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 6.5, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.39 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 4H), 3.39 - 3.35 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), 0.53 - 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 581 [M+H] + . |
| 實施例337 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(二甲胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.40 (s, 6H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.75 - 0.71 (m, 2H), 0.47 - 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 542 (M +H) +. |
| 實施例338 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異烟醯哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.71 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (t, J= 53.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 5.9 Hz, 2H),6.71 (s, 1H), 3.98 – 3.88 (m, 2H), 3.60 – 3.51 (m, 2H), 3.47 – 3.40 (m, 2H), 3.38 – 3.34 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.76 – 0.71 (m, 2H), 0.48 – 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 575 [M+H] +. |
| 實施例339 | 8-(4-(1H-咪唑-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.84 – 4.72 (m, 2H), 3.98 – 3.87 (m, 2H), 3.49 – 3.41 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.76 – 0.71 (m, 2H), 0.49 – 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 564 [M+H] +. |
| 實施例340 | 8-(4-(1H-咪唑-4-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 4H), 3.46 - 3.42 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.84 - 0.81 (m, 2H), 0.52 - 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 564 [M+H] + . |
| 實施例341 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-8-(哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 4H), 3.10 - 3.06 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.74 - 0.71 (m, 2H), 0.47 - 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 470 [M+H] + . |
| 實施例342 | (S)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(2-(羥甲基)嗎啉代)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.82 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.26 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.03 (dd, J= 11.6, 8.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 11.8, 10.3 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.52 - 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 501 [M+H] + . |
| 實施例343 | N-(1-甲基環丙基)-8-(4-(4-氧代氮雜環丁烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.54 – 4.46 (m, 1H), 3.81 – 3.73 (m, 2H), 3.71 – 3.57 (m, 2H), 3.34 – 3.30 (m, 4H), 3.28 – 3.22 (m, 1H), 2.99 – 2.90 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.77 – 0.69 (m, 2H), 0.49 – 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 585 [M+H] +. |
| 實施例344 | N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.65 – 4.44 (m, 1H), 4.30 – 4.13 (m, 2H), 3.99 – 3.79 (m, 1H), 3.62 – 3.55 (m, 1H), 3.51 – 3.44 (m, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 1H), 3.11 – 2.98 (m, 1H), 1.60 – 1.54 (m, 1H), 1.50 – 1.43 (m, 2H), 1.24 – 1.18 (m, 2H), 1.18 – 1.11 (m, 6H), 1.11 – 0.99 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 583 [M+H] +. |
| 實施例345 | 8-(4-(1-(羥甲基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.97 – 4.89 (m, 1H), 3.99 – 3.71 (m, 4H), 3.54 – 3.47 (m, 2H), 3.31 – 3.25 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.83 – 0.77 (m, 2H), 0.75 – 0.68 (m, 4H), 0.50 – 0.41 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 586 [M+H] + . |
| 實施例346 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-羥基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.53 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 5H), 3.22 – 3.17 (m, 2H), 1.91 – 1.83 (m, 2H), 1.62 – 1.57 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.72 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 0.45 (q, J= 4.9 Hz, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 529 [M+H] + . |
| 實施例347 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-8-嗎啉咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.90 – 3.84 (m, 4H), 3.30 – 3.25 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 0.76 – 0.69 (m, 2H), 0.48 – 0.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 471 [M+H]. |
| 實施例348 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-羥基-3-甲氧基吡啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.16 – 5.02 (m, 1H), 3.80 – 3.65 (m, 1H), 3.64 – 3.46 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28 – 3.20 (m, 1H), 3.19 – 2.83 (m, 2H), 2.08 – 1.94 (m, 1H), 1.81 – 1.56 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.78 – 0.70 (m, 2H), 0.49 – 0.43 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 515 [M+H] +. |
| 實施例349 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3,4-二羥基哌啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.79 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.73 - 0.70 (m, 2H), 0.46 - 0.42 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 501 [M+H] + |
| 實施例350 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-(1-甲氧基環丙基)甲基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.96 – 3.86 (m, 2H), 3.81 – 3.75 (m, 2H), 3.50 – 3.41 (m, 4H), 3.37 – 3.31 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.01 – 0.95 (m, 2H), 0.84 – 0.78 (m, 2H), 0.76 – 0.71 (m, 2H), 0.50 – 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 554 [M+H] +. |
| 實施例351 | 8-(4-(3,3-二氟-1-甲基吡咯烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 5H), 1.26 (s, 3H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.52 - 0.49 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 635 [M+H] + . |
| 實施例352 | ( R)-8-(4-(4,4-二氟吡咯烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 6H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.74 - 0.70 (m, 2H), 0.47 - 0.44 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 621 [M+H] + |
| 實施例353 | ( R)-8-(4-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.80 (s, 1H), 7.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 4H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.16 (m, 5H), 1.27 - 1.24 (m, 3H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), 0.52 - 0.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 635 [M+H] + |
| 實施例354 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.63 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 6H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.3 Hz, 6H).LC/MS (ESI) (m/z): 515 [M+H] + . |
| 實施例355 | 3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.80 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.74 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 533 [M+H] + . |
| 實施例356 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-8-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.38 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H). LC/MS (ESI) (m/z): 548 [M+H] + |
| 實施例357 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.85 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 1H), 6.81 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.32 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 1.64 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 530 [M+H] +. |
| 實施例358 | 8-(3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.86 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 2H), 4.33 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 1.65 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 548 [M+H] +. |
| 實施例359 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (t, J= 53.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 3H), 4.38 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.08 - 3.04 (m, 6H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 532 [M+H] + . |
| 實施例360 | 8-(3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-咪唑並[1,2-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.78 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.41 - 4.17 (m, 4H), 3.67 - 3.50 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 1.63 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 548 [M+H] + . |
| 實施例361 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(異丙氧基甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.88 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.1 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 558 [M+H] +. |
| 實施例362 | N-乙基-4-(6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌𠯤-1-甲醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.80 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.79 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.31 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 4H), 3.39 - 3.36 (m, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.16 - 1.12 (m, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 575 [M+H] +. |
| 實施例363 | N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(4-氧代六氫吡𠯤並[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.81 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.59 - 4.58 (m, 2H), 4.32 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.20 - 4.19 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 1.64 (s, 3H)。LC/MS (ESI) (m/z): 574 [M+H] + . |
| 實施例364 | 8-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.81 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.79 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 4H), 2.95 - 2.92 (m, 4H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.58 - 0.49 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 526 [M+H] + . |
| 實施例365 | 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (t, J= 53.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.81 - 4.78 (m, 2H), 4.33 - 4.30 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.32 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 512 [M+H] +. |
實施例366: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(羥甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1, 5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向N-(1-氰基環丙基基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (230 mg, 0.418 mmol) 的乙腈 (3 mL) 溶液中緩慢加入5M的甲醇鈉/甲醇 (1 mL) 溶液。反應混合物在室溫下攪拌反應3小時。反應完全後，將反應液倒入冰水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 170 mg, 產率70.8%)，粗產品無需純化直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) m/z: 575 [M+H]
+.
步驟2: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-甲醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1, 5-a]吡啶-6-磺醯胺 (35 mg, 0.061 mmol) 的乙腈 (1.5 mL) 溶液中緩慢加入6N鹽酸 (0.5 mL) 溶液。反應混合物在70 ℃攪拌反應3小時。反應完全後，將反應液用水稀釋，用氯仿/異丙醇 (3:1)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 28 mg, 產率87.0%)，粗產品無需純化直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) m/z: 529 [M+H]
+.
步驟3: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(羥甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0 ℃下，向 N-(1-氰基環丙基)-3-(5-甲醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (28 mg, 0.053 mmol) 的甲醇 (1 mL) 溶液中緩慢加入硼氫化鈉 (3 mg, 0.08 mmol)。混合物在室溫下攪拌反應30分鐘。將反應液用飽和氯化銨水溶液淬滅，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 7 mg, 產率24.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.95 (d,
J= 4.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 2H), 1.05 (d,
J= 6.4 Hz, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 531 [M+H]
+.
實施例367：N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-1-烯-1基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 3-氧代環戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在‑70 ℃氮氣保護下，向環戊烷‑1,3‑二酮 (300 mg, 3.06 mmol) 和2,6‑二甲基吡啶 (200 mg, 4.59 mmol) 的二氯甲烷 (10 mL)溶液中緩慢滴加三氟甲磺酸酐 (1 g, 3.67 mmol)，混合物在‑70 ℃ 攪拌反應1小時。反應液用冰水淬滅並用二氯甲烷萃取兩次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 40% 乙酸乙酯) 分離純化得到標題化合物 (黃色油狀物，600 mg，收率85.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 231 [M+H]
+.
步驟2: 3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-2-烯-1-酮
在氮氣保護下，向3-氧代環戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯 (230 mg, 1.0 mmol) 的1,4-二㗁烷 (4 mL)，水(1 mL) 溶液中依次加入1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸 (126 mg, 1.0 mmol)，碳酸鉀 (414 mg, 3.0 mmol)，Pd(dppf)Cl
2(73 mg, 0.1 mmol)。將反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應2小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 50% 乙酸乙酯) 分離純化得到標題化合物 (白色固體, 140 mg, 產率85.8%). LC/MS (ESI) (m/z): 163 [M+H]
+.
步驟3: 3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊烷-1-酮
在氮氣保護下，向3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-2-烯-1-酮 (140 mg，0.86 mmol) 的甲醇 (5 mL) 溶液添加質量分數爲10％的Pd/C (20 mg)，將混合物用氮氣置換三次，並在氫氣氛圍下室溫攪拌反應6小時。反應完全後，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體，145 mg，產率100%)。LC/MS (ESI) (m/z): 165 [M+H]
+。
步驟4: 3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在‑70 ℃下，向3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊烷-1-酮 (500 mg, 3.03 mmol) 的四氫呋喃 (10mL) 溶液中緩慢滴加NaHMDS (4.5 mL, 4.5 mmol, 1M in THF)，將混合物在 ‑70 ℃ 攪拌半小時，然後緩慢滴加N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺 (1.3 g, 3.6 mmol) 的四氫呋喃 (5 mL) 溶液，反應混合物在‑70 ℃ 繼續攪拌反應半小時。反應液用冰水淬滅並用乙酸乙酯萃取，有機相用飽食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 50% 乙酸乙酯) 分離純化得到標題化合物 (黃色油狀物, 600 mg，收率67.5%). LC/MS (ESI) (m/z): 297 [M+H]
+.
步驟5: 1-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)環戊-2-烯-1-基)-1H-吡唑
在氮氣保護下，向3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯 (500 mg, 1.69 mmol) 的1,4-二㗁烷 (4 mL) 溶液中依次加入聯硼酸頻那醇酯 (430 mg, 1.69 mmol)，醋酸鉀 (497 mg, 5.1 mmol) 和Pd(dppf)Cl
2(123 mg, 0.17 mmol)。將反應液在用氮氣置換三次，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應2小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 30% 乙酸乙酯) 分離純化得到標題化合物 (白色固體, 400 mg, 產率86.4%). LC/MS (ESI) (m/z): 275 [M+H]
+.
步驟6: N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-1-烯-1基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向1-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)環戊-2-烯-1-基)-1H-吡唑 (50 mg, 0.18 mmol) 的1,4-二㗁烷 (4 mL) 溶液中依次加入8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 (80 mg, 0.18 mmol)，磷酸鉀 (115 mg, 0.54 mmol)，Pd(dppf)Cl
2(14 mg, 0.02 mmol)。將反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80 ℃攪拌反應2小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 30% 乙酸乙酯) 分離純化得到標題化合物 (白色固體, 60 mg, 產率61.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.76 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.61 (m, 4H), 7.31 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.04 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 544 [M+H]
+.
以下實施例是參照實施例367的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例368 | N-(1-氰基環丙基)-8-(1-異丁基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.93 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.55 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.2 Hz, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 566 [M+H] +. |
| 實施例369 | N-(1-氰基環丙基)-8-(1-(環丙基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.13 – 4.03 (m, 2H), 3.60 – 3.52 (m, 2H), 2.76 – 2.73 (m, 2H), 1.53 – 1.47 (m, 2H), 1.43 – 1.36 (m, 2H), 1.27 – 1.20 (m, 1H), 1.06 – 0.99 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 600[M+H] +. |
| 實施例370 | 8-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.91 (s, 1H), 8.20 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.33 – 4.18 (m, 2H), 3.77 – 3.69 (m, 2H), 2.70 – 2.65 (m, 1H), 2.61 – 2.54 (m, 1H), 2.12 – 2.05 (m, 3H), 1.51 – 1.43 (m, 2H), 1.40 – 1.32 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 538 [M+H] +. |
| 實施例371 | N-(1-氰基環丙基)-8-(1-(1-羥基環丙烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.73 – 4.15 (m, 2H), 4.11 – 3.66 (m, 2H), 2.73 – 2.55 (m, 2H), 1.56 – 1.45 (m, 2H), 1.41 – 1.31 (m, 2H), 1.04 – 0.92 (m, 2H), 0.87 – 0.76 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 580 [M+H] +. |
| 實施例372 | N-(1-氰基環丙基)-8-(1-(1-羥基環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.87 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.66 – 4.56 (m, 1H), 3.49 – 3.48 (m, 1H), 3.23 – 3.18 (m, 2H), 2.02 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.88 – 1.58 (m, 3H), 1.50 – 1.46 (m, 2H), 1.41 – 1.37 (m, 2H), 0.99 – 0.94 (m, 2H), 0.82 - 0.78 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 582 [M+H] + |
| 實施例373 | 1-((8-(1-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基)磺醯基)環丙烷-1-甲腈 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.81 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33 – 3.13 (m, 2H), 3.06 – 2.81 (m, 1H), 2.16 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.91 – 1.78 (m, 2H), 1.74 – 1.67 (m, 2H), 1.54 – 1.46 (m, 2H), 1.17 – 1.11 (m, 2H), 1.02 – 0.94 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 596 [M+H] + |
| 實施例374 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(噻唑-5-基乙炔基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.99 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 504 [M+H] +. |
| 實施例375 | N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(四氫呋喃-3-基)乙炔基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.93 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.07 – 4.01 (m, 1H), 3.95 – 3.88 (m, 1H), 3.85 – 3.76 (m, 2H), 3.52 – 3.45 (m, 1H), 2.41 – 2.31 (m, 1H), 2.16 – 2.08 (m, 1H), 1.55 – 1.48 (m, 2H), 1.42 – 1.35 (m, 2H).LC/MS (ESI) (m/z): 491 [M+H] +. |
| 實施例376 | 8-((1H-咪唑-4-基)乙炔基)-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.94 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.08 – 7.55 (m, 4H), 7.50 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 1.54 – 1.48 (m, 2H), 1.43 – 1.36 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 487 [M+H] +. |
| 實施例377 | N-(1-甲基環丙基)-8-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.05 – 3.94 (m, 2H), 3.53 – 3.47 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.77 – 2.69 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.77 – 0.67 (m, 2H), 0.52 – 0.40 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 563 [M+H] +. |
實施例378：N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環戊-1-烯-1基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg，0.09 mmol) 的甲醇 (5 mL) 溶液添加質量分數爲10％的Pd/C (10 mg)。將反應液用氮氣置換三次，在氫氣氛圍下室溫攪拌反應2小時。反應完全後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC純化得到標題化合物 (白色固體, 8 mg, 產率16.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.71 (s, 1H), 7.75 (dd,
J= 60.3, 45.8 Hz, 2H), 7.30 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 6.16 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 4H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 546 [M+H]
+.
實施例379: N-(1-氰基環丙基)-8-(1-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 4-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯
在室溫氮氣保護下，向8-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (300 mg, 0.52 mmol) 和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯 (240 mg, 0.78 mmol) 的1,4-二㗁烷 (6 mL) 和水 (1 mL) 溶液中依次加入磷酸鉀 (220 mg, 1.04 mmol) 和Xphos Pd G2 (4 mg, 0.005 mmol)。反應液用氮氣置換3次，在氮氣保護下85℃攪拌反應16小時。反應完畢，將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯, 梯度：0 - 60% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 330 mg, 產率51%)。LC/MS (ESI) (m/z): 726 [M+H]
+.
步驟2: N-(1-氰基環丙基)-8-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(5(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下，向4-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯 (100 mg, 0.14 mmol) 的1,4-二㗁烷 (1 mL) 溶液中緩慢加入4N鹽酸/1,4-二㗁烷 (5 mL) 溶液。反應混合物在室溫攪拌反應2小時。反應完全後，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 85 mg, 產率98.6%)，粗產品無需純化直接用於下一步反應。LC/MS (ESI) (m/z): 626 [M+H]
+.
步驟3: N-(1-氰基環丙基)-8-)1-)1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-)5-)三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-))2-)三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下, 向N-(1-氰基環丙基)-8-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(5(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (85 mg, 0.14 mmol) 和1-羥基環丙烷-1-甲酸 (24 mg, 0.20 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL)溶液中加入HATU (65 mg, 0.17 mmol) 和DIEA (40 mg, 0.33 mmol)。反應液在0℃下攪拌反應1小時。反應完畢, 將反應液用二氯甲烷稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯, 梯度：0 - 60% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 70 mg, 產率71%)。LC/MS (ESI) (m/z): 724 [M+H]
+.
步驟4: N-(1-氰基環丙基)-8-(1-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下，向N-(1-氰基環丙基)-8-)1-)1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-)5-)三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-))2-)三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.10 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (0.3 mL)。混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮，殘留物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 18 mg, 產率31.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.94 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.65 - 4.17 (m, 2H), 4.07 - 3.72 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 594 [M+H]
+.
實施例380 : N-(1-氰基環丙基)-8-(1-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 4-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在氮氣保護下，向4-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯 (270 mg, 0.37 mmol) 的乙醇 (5 mL) 溶液中，緩慢加入Pd/C (12 mg, 質量分數10%)。反應液用氮氣置換三次後，在氫氣球下室溫攪拌反應9小時。反應完全後，過濾混合物，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體, 220 mg, 產率81.5%)。LC/MS (ESI) m/z: 728 [M+H]
+.
步驟2: N-(1-氰基環丙基)-8-(哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下，向4-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)胺磺醯基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (220 mg, 0.30 mmol) 的1,4-二㗁烷 (1 mL) 溶液中緩慢加入4N鹽酸/1,4-二㗁烷 (5 mL) 溶液。反應混合物在室溫攪拌反應2小時。反應完全後，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 180 mg, 產率95.2%)，粗產品無需純化直接用於下一步反應 LC/MS (ESI) (m/z): 628 [M+H]
+.
步驟3: N-(1-氰基環丙基)-8-(1-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下，向N-(1-氰基環丙基)-8-(哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.11 mmol) 和1-羥基環丙烷-1-甲酸 (25 mg, 0.22 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中加入HATU (65 mg, 0.17 mmol) 和DIEA (40 mg, 0.33 mmol)。反應液在0℃下攪拌反應1小時。反應完畢，將反應液用二氯甲烷稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯, 梯度：0 - 50% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 40 mg, 產率50%)。LC/MS (ESI) (m/z): 726 [M+H]
+.
步驟4: N-(1-氰基環丙基)-8-(1-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下，向N-(1-氰基環丙基)-8-(1-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (40 mg, 0.06 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL)溶液中加入三氟乙酸 (0.3 mL)。反應液在室溫下攪拌1小時。反應完畢，將反應液減壓濃縮，殘留物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 5 mg, 產率16%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.81 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33 - 3.13 (m, 2H), 3.06 - 2.81 (m, 1H), 2.16 (d,
J= 12.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.17 - 1.11 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 596 [M+H]
+.
實施例381: 2-(1-(4-(6-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌𠯤-1-羰基)環丙氧基)乙酸
步驟1: 1-羥基環丙烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向1-羥基環丙烷-1-甲酸 (2 g, 19.6 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (7 g，50.7 mmol) 和苄溴 (4 g，23.5 mmol)。反應混合物在室溫氮氣保護下攪拌3小時。反應完全後，用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 10% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (無色液體, 3 g, 產率79.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.04 (q,
J= 7.1 Hz, 1H), 1.25 (dd,
J= 8.0, 4.9 Hz, 2H), 1.09 (dd,
J= 8.0, 4.9 Hz, 2H).
步驟2: 1-(2-(三級丁氧基)-2-氧代乙氧基)環丙烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向1-羥基環丙烷-1-甲酸苄酯 (1 g, 4.62 mmol) 的二甲基亞碸 (10 mL) 溶液中依次加入氫氧化鉀 (520 mg, 9.25 mmol) 和2-溴乙酸三級丁酯 (1.2 g, 6.01 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌3小時。反應完全後，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 5% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (無色液體, 1.2 g, 產率84.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 - 1.28 (m, 4H).
步驟3: 1-(2-(三級丁氧基)-2-氧代乙氧基)環丙烷-1-甲酸
在室溫下，向1-(2-(三級丁氧基)-2-氧代乙氧基)環丙烷-1-甲酸苄酯 (600 mg，1.96 mmol) 的甲醇 (8 mL) 溶液中加入氫氧化鈀碳 (50 mg, 質量分數10%)。反應液用氮置換三次並且在氫氣球保護下室溫攪拌反應2小時。反應完畢，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體, 400 mg, 產率94.4%)，無需純化直接用於下一步。LC/MS (ESI) (m/z): 217 [M+H]
+.
步驟4: 2-(1-(4-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-((2-(三甲基甲矽基)乙氧基)甲基)胺基磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌𠯤-1-羰基)環丙氧基)乙酸三級丁酯
在室溫下，向N-(1-氰基環丙基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(哌𠯤-1-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (55 mg，0.090 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 溶液中加入1-(2-(三級丁氧基)-2-氧代乙氧基)環丙烷-1-甲酸 (39 mg, 0.180 mmol), N,N-二異丙基乙胺 (29 mg, 0.225 mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (41 mg, 0.108 mmol)。反應液在氮氣保護下室溫攪拌反應0.5小時。反應完全後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 35%乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 55 mg, 產率75.5%)。LC/MS (ESI) (m/z): 809 [M+H]
+.
步驟5: 2-(1-(4-(6-(N-(1-氰基環丙基)胺磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌𠯤-1-羰基)環丙氧基)乙酸
在0℃下，向2-(1-(4-(6-(N-(1-氰基環丙基)-N-((2-(三甲基甲矽基)乙氧基)甲基)胺基磺醯基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌𠯤-1-羰基)環丙氧基)乙酸三級丁酯 (55 mg, 0.068 mmol) 的 二氯甲烷 (1 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1 mL)。反應液在室溫下攪拌反應2小時。反應完全後，將反應液滴入冰水浴冷卻的5%碳酸氫鈉水溶液中，二氯甲烷萃取。合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC (C18，10 - 50% 乙腈的含有0.1% FA 水溶液) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 15 mg, 產率35.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 53.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.98 - 3.63 (m, 4H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 623 [M+H]
+ .
實施例382: 2-(1-(4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(1-甲基環丙基)胺磺醯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)哌𠯤-1-羰基)環丙氧基)乙酸
標題化合物參照實施例381的製備方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 53.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.98 - 3.59 (m, 4H), 3.61 - 3.10 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 4H), 0.80 - 0.68 (m, 2H), 0.52 - 0.40 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 612 [M+H]
+.
實施例383: 8-(4-(1-(2-羥基乙氧基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯
步驟1: 2-(1-(苄氧基)羰基)環丙氧基)乙酸
在0℃下，向1-(2-(三級丁氧基)-2-氧代乙氧基)環丙烷-1-甲酸苄酯 (1.8 g, 5.87 mmol) 的二氯甲烷 (9 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (4.5 mL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完全後，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色液體, 1.5 g, 產率100%)。LC/MS (ESI) (m/z): 251 [M+H]
+.
步驟2: 1-(2-羥基乙氧基)環丙烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向 2-(1-(苄氧基)羰基)環丙氧基)乙酸 (1.5 g, 5.87 mmol) 的四氫呋喃 (10 mL) 溶液中緩慢滴加硼烷四氫呋喃 (11.7 mL, 11.7 mmol, 1M) 溶液。反應混合物在65℃下攪拌反應1小時。反應完全後，在冰水浴下緩慢滴加甲醇淬滅反應液。將反應液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 15% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (無色液體, 900 mg, 產率64.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 237 [M+H]
+ .
步驟3: 1-(2-羥基乙氧基)環丙烷-1-甲酸
在室溫下，向1-(2-羥基乙氧基)環丙烷-1-甲酸苄酯 (50 mg, 2.12 mmol) 的乙酸乙酯 (2 mL) 溶液中加入氫氧化鈀 (10 mg, 質量分數10%)。反應液用氮氣置換三次，在氫氣球保護下室溫攪拌反應2小時。反應完畢，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (無色液體, 30 mg, 產率97.0%)，無需純化直接用於下一步。LC/MS (ESI) (m/z): 147 [M+H]
+.
步驟4: 8-(4-(1-(2-羥基乙氧基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫下，向N-(1-甲基環丙基)-8-(哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (50 mg, 0.103 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 溶液中加入1-(2-羥基乙氧基)環丙烷-1-甲酸 (23 mg, 0.206 mmol)，N,N-二異丙基乙胺 (33 mg, 0.256 mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (47 mg, 0.123 mmol)。反應液在氮氣保護下室溫攪拌反應4小時。反應完全後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC (C18，10 - 50% 乙腈的含有0.1% FA的水溶液) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 16 mg, 產率25.2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.62 (t,
J= 5.1 Hz, 1H), 4.18 - 3.65 (m, 4H), 3.51 - 3.45 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H), 0.49 - 0.41 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 616 [M+H]
+ .
實施例384: 8-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 1-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙氧基)環丙烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向1-(2-羥基乙氧基)環丙烷-1-甲酸苄酯 (800 mg，3.38 mmol) 的二氯甲烷 (8 mL) 溶液中加入三乙胺 (684 mg, 6.77 mmol) 和甲基磺醯氯 (503 mg, 4.39 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌反應30分鐘。反應完全後，將反應液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (無色液體, 888 mg, 產率83.5%)，無需純化直接用於下一步。LC/MS (ESI) (m/z): 315 [M+H]
+.
步驟2: 1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)環丙烷-1-甲酸苄酯
在0℃下，向1-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙氧基)環丙烷-1-甲酸苄酯 (888 mg，2.82 mmol) 的四氫呋喃 (5 mL) 溶液中加入2M的二甲胺的四氫呋喃 (5.6 mL, 5.64 mmol)溶液。將反應液在65℃下密封反應3小時。反應完全後，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇，梯度: 0 - 8% 甲醇) 分離得到標題化合物 (無色液體, 500 mg, 產率67.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 264 [M+H]
+.
步驟3: 1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)環丙烷-1-甲酸
在室溫下，向1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)環丙烷-1-甲酸苄酯 (150 mg，0.570 mmol) 的乙酸乙酯 (3 mL) 溶液中加入氫氧化鈀 (20 mg, 質量分數10%)。反應液用氮氣置換三次，在氫氣球保護下室溫攪拌反應2小時。反應完畢，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (無色液體, 90 mg, 產率91.2%)，無需純化直接用於下一步。LC/MS (ESI) (m/z): 174 [M+H]
+.
步驟4: 8-(4-(1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫下，向N-(1-甲基環丙基)-8-(哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (55 mg，0.133 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 溶液中依次加入1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)環丙烷-1-甲酸 (39 mg, 0.266 mmol), N,N-二異丙基乙胺 (36 mg, 0.282 mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (51 mg, 0.135 mmol)。反應液在氮氣保護下室溫攪拌反應4小時。反應完全後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC (C18, 10 - 50% 乙腈的含有0.1% FA的水溶液) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 28 mg, 產率38.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.13 - 3.68 (m, 4H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.50 - 0.41 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 643 [M+H]
+.
實施例385: 8-(4-(1-(3-(二甲胺基)丙氧基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 1-(3-羥丙氧基)環丙烷-1-羧酸苄酯
在0℃下，向1-羥基環丙烷-1-羧酸苄酯 (900 mg, 4.68 mmol) 的二甲基亞碸 (9 mL) 溶液中加入氫氧化鉀 (525 mg, 9.36 mmol) 和3-溴丙烷-1-醇 (840 mg, 6.08 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應3小時。反應完全後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 45% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (無色液體, 900 mg, 產率76.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 251 [M+H]
+.
步驟2: 1-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙氧基)環丙烷-1-羧酸苄基酯
在0℃下，向1-(3-羥丙氧基)環丙烷-1-羧酸苄酯 (900 mg, 3.60 mmol) 的二氯甲烷 (9 mL) 溶液中加入三乙胺 (910 mg, 8.99 mmol) 和甲基磺醯氯 (540 mg, 4.67 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌反應30分鐘。反應完全後，將反應液用二氯甲烷稀釋，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (無色液體, 570 mg, 產率48.2%)，無需純化直接用於下一步。LC/MS (ESI) (m/z): 329 [M+H]
+.
步驟3: 1-(3-(二甲胺基)丙氧基)環丙烷-1-羧酸苄基酯
在0℃下，向1-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙氧基)環丙烷-1-羧酸苄基酯 (570 mg, 1.74 mmol) 的四氫呋喃 (2 mL) 溶液中加入2 M的二甲胺四氫呋喃 (5 mL)溶液。反應液在65℃下密封反應3小時。反應完全後，將反應液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇, 梯度: 0 - 8% 甲醇) 分離得到標題化合物 (無色液體, 217 mg, 產率45.1%)。LC/MS (ESI) (m/z): 278 [M+H]
+.
步驟4: 1-(3-(二甲胺基)丙氧基)環丙烷-1-羧酸
在室溫下，向1-(3-(二甲胺基)丙氧基)環丙烷-1-羧酸苄基酯 (217 mg, 0.78 mmol) 的乙酸乙酯 (3 mL) 溶液中加入氫氧化鈀 (20 mg, 質量分數10% )。反應液在氫氣球保護下抽換氣三次並且在氫氣下室溫攪拌2小時。反應完畢，過濾，濾液反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物 (無色液體, 140 mg, 產率95.5%)，無需純化直接用於下一步。LC/MS (ESI) (m/z): 188 [M+H]
+.
步驟5: 8-(4-(1-(3-(二甲胺基)丙氧基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫下，向N-(1-甲基環丙基)-8-(哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.14 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 溶液中加入1-(3-(二甲胺基)丙氧基)環丙烷-1-羧酸 (32 mg, 0.17 mmol), N,N-二異丙基乙胺 (55 mg, 0.43 mmol) 和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (82 mg, 0.21 mmol)。反應液在氮氣保護下室溫攪拌反應4小時。反應完全後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC (C18，10 - 50% 乙腈含有0.1% FA水溶液) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 26 mg, 產率27.5%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.23 - 3.85 (m, 4H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 2H), 1.06 - 1.02 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.51 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 657 [M+H]
+ .
實施例386: (R)-N-環丙基-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 6-(苄硫基)-8-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸乙酯
在氮氣保護下，向8-溴-6-碘-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸乙酯 (2 g，5.25 mmol) 和苯基甲硫醇 (0.65 g, 5.25 mmol) 的1,4-二㗁烷 (40 mL) 溶液中依次加入N,N-二異丙基乙胺 (2.0 g, 15.7 mmol)，XantPhos (510 g, 0.503 mmol)，Pd
2(dba)
3(480 mg, 0.503 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣下80
oC攪拌反應4小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 1.5 g, 產率78%)。LC/MS (ESI) (m/z): 392 [M+H]
+.
步驟2: 6-(苄硫基)-8-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-碳醯肼
在氮氣保護下，向6-(苄硫基)-8-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸乙酯 (1.3 g, 3.3 mmol) 的甲醇 (20 mL) 溶液中加入水合肼 (660 mg, 16.6 mmol)。反應液在60
oC攪拌反應30分鐘。反應完全後減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 1.5 g)。LC/MS (ESI) (m/z): 378 [M+H]
+.
步驟3: 6-(苄硫基)-8-溴-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-碳醯肼
在氮氣保護下，向6-(苄硫基)-8-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-碳醯肼 (1 g, 2.64 mmol) 的二氯甲烷 (10 mL) 溶液中加入三氟乙酸酐 (722 mg, 3.44mmol)。反應液在室溫攪拌反應30分鐘。反應完全後，加入水，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 60% 乙酸乙酯) 純化分離得到標題化合物 (黃色固體, 750 mg,產率60%)。LC/MS (ESI) (m/z): 474 [M+H]
+.
步驟4: 2-(6-(苄硫基)-8-溴-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在氮氣保護下，向6-(苄硫基)-8-溴-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-碳醯肼 (750 mg, 1.58 mmol) 的無水甲苯 (7.5 mL) 溶液中加入勞森試劑 (704 mg, 1.74 mmol)。反應液在110
oC攪拌反應4小時。反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 25% 乙酸乙酯) 純化分離得到標題化合物 (黃色固體, 700 mg,產率94%)。LC/MS (ESI) (m/z): 472 [M+H]
+.
步驟5: 8-溴-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯氯
在0
oC下,向2-(6-(苄硫基)-8-溴-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑 (750 mg, 1.59 mmol) 的乙腈 (8 mL) 溶液中依次加入1N 鹽酸 (2 mL)，水(2 mL) 和二氯海因 (941 g, 4.77 mmol)。反應液在冰浴下攪拌反應10分鐘。反應完全後，加入水，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 1.05 g)。無需純化直接用於下一步。
步驟6: 8-溴-N-環丙基-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下，向環丙胺 (255 mg, 4.46 mmol) 的無水二氯甲烷 (4 mL) 溶液中加8-溴-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯氯 (400 mg，0.89 mmol)。反應液在室溫下攪拌反應30分鐘。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 50% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 300 mg, 產率72%)。LC/MS (ESI) (m/z): 469 [M+H]
+.
步驟7: 8-溴-N-環丙基-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲矽基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下,向8-溴-N-環丙基-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 (300 mg, 0.64 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 溶液中依次加入N,N-二異丙基乙胺 (247 mg, 1.92 mmol)，2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯 (160 mg, 0.96 mmol)。反應液在室溫攪拌反應1小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 15% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 300 mg, 產率78%)。LC/MS (ESI) (m/z): 599 [M+H]
+.
步驟8: (R)-N-環丙基-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向8-溴-N-環丙基-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲矽基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 (300 mg，0.50 mmol) 和 (R) -(1-甲基環丙基)(2-甲基哌𠯤-1-基)甲酮 (183 mg, 1.00 mmol) 的1,4-二㗁烷 (6 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (490 mg, 1.51 mmol)，Ruphos (23 mg, 0.05 mmol)，Ruphos Pd G3 (42 mg, 0.05 mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣下80
oC攪拌反應3小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 40 - 80% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 150 mg, 產率43%)。LC/MS (ESI) (m/z): 701 [M+H]
+.
步驟9: (R)-N-環丙基-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下, 向 (R)-N-環丙基-8-(3-甲基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 (150 mg，0.21 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)。反應液在0
oC攪拌反應1 小時。反應完全後，將反應液滴入冰浴冷卻的5%碳酸氫鈉水溶液中，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC (C18，10 - 50% 乙腈的 H
2O 溶液和 0.1% FA) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 42 mg, 產率34%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.78 – 4.66 (m, 1H), 4.53 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 4.37 – 4.24 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.29 – 3.24 (m, 1H), 3.15 – 3.02 (m, 1H), 2.32 – 2.24 (m, 1H), 1.33 (d,
J= 5.7 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.93 – 0.81 (m, 2H), 0.64 – 0.48 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 571 [M+H]
+.
以下實施例是參照實施例386的製備方法，從合適的起始原料開始，按照類似的路線合成得到粗產品，粗產品經過反相HPLC製備，冷凍乾燥後得到標題化合物。
| 實施例 | 結構及名稱 | 分析數據 |
| 實施例387 | N-環丙基-8-(4-異丁醯哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.59 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.92 – 3.85 (m, 6H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 3.09 – 2.99 (m, 1H), 2.34 – 2.29 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.64 – 0.58 (m, 4H). LC/MS (ESI) (m/z): 545 [M+H] +. |
| 實施例388 | 8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-磺醯胺 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.58 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 4H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.84 - 0.81 (m, 2H), 0.54 - 0.50 (m, 2H). LC/MS (ESI) (m/z): 559 [M+H] +. |
實施例389: N-(1-氰基環丙基)-1-(2-異丁醯基-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-(1-氰基環丙基)-1-(2-異丁醯基-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下，向 N-(1-氰基丙基)-1-(2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯-6-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (60 mg, 0.096 mmol) 的二氯甲烷 (4 mL) 溶液中依次加入三乙胺 (40 mg, 0.38 mmol)，異丁醯氯(25 mg, 0.24 mmol) 加入完畢，反應混合液在室溫攪拌1小時。反應完畢，反應液加入水，用二氯甲烷取三次，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物溶解在甲醇(5 mL)中，0
oC下加入氫氧化鋰 (10 mg, 0.19mmol) 應混合液在室溫攪拌30 分鐘，反應完畢，反應液加入水，用二氯甲烷取三次，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC分離得到標題化合物 (黃色固體, 8.1 mg, 產率14.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.98 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.42 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 9.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 4.20 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 3.99 (d,
J= 9.7 Hz, 1H), 3.88 (d,
J= 9.4 Hz, 1H), 2.99 – 2.95 (m, 2H), 2.47 – 2.44 (m, 1H), 2.36 – 2.31 (m, 2H), 1.52 – 1.49 (m, 2H), 1.39 – 1.36 (m, 2H), 1.02 – 1.00 (m, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 592 [M+H]
+.
實施例390: N-(1-氰基環丙基)-7-氟-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: N-(1-氰基環丙基)-7-氟-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-8-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (80 mg, 0.14 mmol) 的乙腈 (2 ml) 溶液中加入NFSI (30 mg, 0.14 mmol)。反應液25 ℃下攪拌1 小時。反應完畢, 將反應液用乙酸乙酯稀釋, 用乙酸乙酯萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥, 過濾並減壓濃縮。殘留物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 20 mg, 產率25%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.95 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.85 – 3.80 (m, 4H), 3.50 – 3.44 (m, 4H), 3.05 – 3.00 (m, 1H), 1.59 – 1.55 (m, 2H), 1.49 – 1.45 (m, 2H), 1.15 (d,
J= 6.7 Hz, 6H). LC/MS (ESI) (m/z): 586 [M+H]
+.
實施例391: 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-((甲氧基-
d
3 )甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 4-苄基-1-(三級丁基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸酯
在0°C下，向4-苄基-1-(三級丁基)2-(羥甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸酯 (500 mg, 1.42 mmol) 的DMSO (10 mL) 溶液中依次加入氫氧化鉀 (159 mg, 2.84 mmol)和氘代碘甲烷 (613 mg, 4.26 mmol)。反應液在冰浴攪拌反應2小時。反應完全後，加入水，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0 - 30% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (白色固體, 320 mg, 產率30%)。LC/MS (ESI) (m/z): 368 [M+H]
+.
步驟2: 2-((甲氧基-
d
3 )甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯
在氮氣保護下，向4-苄基-1-(三級丁基)-2-((甲氧基-d3)甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸酯 (320 mg, 0.87 mmol) 的乙酸乙酯 (20 mL) 溶液中加入質量分數爲10%的鈀碳 (30 mg)，反應液用氮氣置換三次，在15psi氫氣氛圍下攪拌反應2小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (無色油狀物, 180 mg, 產率88%)。LC/MS (ESI) (m/z): 234 [M+H]
+.
步驟3: 4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)胺基磺醯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯
在氮氣保護下，向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (60 mg, 0.10 mmol) 和2-((甲氧基-d3)甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯 (30 mg, 0.13 mmol) 的1,4-二㗁烷 (8 mL) 溶液中依次加入碳酸銫 (97 mg, 0.30 mmol), Ruphos (9 mg, 0.02 mmol) 和Ruphos Pd G
3(9 mg, 0.01mmol)。反應液用氮氣置換三次，在氮氣保護下80℃攪拌反應2小時。反應完全後，將反應液冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 30 mg, 產率37%)。LC/MS (ESI) m/z: 797 [M+H]
+.
步驟4: 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-((甲氧基-
d
3 )甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃下，向4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)胺基磺醯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯 (30 mg, 0.03mmol) 的二氯甲烷 (8 mL) 溶液中緩慢滴加三氟乙酸 (3 mL)。混合物在室溫下攪拌反應30分鐘。將混合物減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 4.8 mg, 產率22%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.64 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.70 (t,
J= 53.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 2H), 4.21 - 4.18 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 6H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 1.50 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 567 [M+H]
+.
實施例392： 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-((甲氧基-
d
3 )甲基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例391步驟3-4的製備方法得到目標分子。
1HNMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.63 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 53.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 3.80 - 3.46 (m, 7H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 1.50 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 533 [M+H]
+.
實施例393: 8-(2'-甲基-4'-氧代六氫-4'H,8'H-螺[環丙烷-1,3'-吡𠯤並[1,2-a]吡𠯤]-8'-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 4-(三級丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)環丙基)胺基)甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸1-苄酯
在氮氣保護下，向4-(三級丁基)2-甲醯基哌𠯤-1,4-二羧酸1-苄酯 (400 mg, 0.89 mmol) 的二氯甲烷 (6 mL) 溶液中加入1-胺基環丙烷-1-甲酸甲酯
(154 mg, 1.34 mmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉 (731 mg, 3.45 mmol)。反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌反應2小時。反應完全後，向反應液中加入氯化銨飽和水溶液，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 60% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (黃色油狀物, 340 mg, 產率66.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 448 [M+H]
+.
步驟2: 4-(三級丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)環丙基)(甲基)胺基)甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸1-苄酯
在0℃下,向4-(三級丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)環丙基)胺基)甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸1-苄指 (340 mg, 0.76 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 溶液中依次加入氟化銫 (346 mg, 2.28 mmol) 和碘甲烷 (162 mg, 1.14 mmol)。反應液在80
oC下攪拌反應16小時。反應完全後，加入水，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (黃色油狀物, 140 mg, 產率39.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 462 [M+H]
+.
步驟3: 2'-甲基-4'-氧代六氫-4'H,8'H-吡[環丙烷-1,3'-吡𠯤並[1,2-a]吡𠯤]-8'-羧酸三級丁酯
在0℃下，向4-(三級丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)環丙基)(甲基)胺基)甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸1-苄基 (140 mg, 0.30 mmol) 的無水甲醇 (5 mL) 溶液中加入質量分數爲10%的氫氧化鈀碳 (28 mg)。反應液在室溫下攪拌反應16小時。反應完全後，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/二氯甲烷, 梯度: 0 - 35% 二氯甲烷) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 70 mg, 產率78.2%)。LC/MS (ESI) (m/z): 296 [M+H]
+.
步驟4: 2'-甲基六氫-2'H,4'H-螺[環丙烷-1,3'-吡𠯤[1,2-a]吡𠯤]-4'-酮
在室溫下，向2'-甲基-4'-氧代六氫-4'H,8'H-吡[環丙烷-1,3'-吡𠯤並[1,2-a]吡𠯤]-8'-羧酸三級丁酯 (70 mg, 0.23 mmol) 的甲醇 (2 mL) 溶液中加入鹽酸的1,4-二㗁烷溶液 (1 mL)。反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌反應2小時。反應完全後，減壓濃縮，殘餘物加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物, 45 mg, 產率97.2%)。LC/MS (ESI) m/z: 196 [M+H]
+.
步驟5-6: 8-(2'-甲基-4'-氧代六氫-4'H，8'H-螺[環丙烷-1,3'-吡𠯤[1,2-a]吡𠯤]-8'-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例391步驟3-4的製備方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.81 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 4H), 4.34 - 4.30 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.96 - 0.94 (m, 1H). LC/MS (ESI) (m/z): 613 [M+H]
+ .
實施例394：N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(3-氧代六氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤-7(1H)-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代六氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤-7(1H)-羧酸三級丁酯
在0℃下，向 7(1H)-(三級丁氧羰基)-3-氧代六氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤 (30 mg, 0.12 mmol) 的四氫呋喃 (3 mL) 溶液中加入質量分數爲60%的鈉氫 (10 mg, 0.25 mmol)和 4-甲氧基氯苄 (45 mg, 0.3 mmol)。反應液65℃下攪拌反應2小時。反應完畢，將反應液用冰水冷卻的飽和氯化銨水溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥, 過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯, 梯度：0 – 50% 乙酸乙酯) 分離得到標題化合物 (黃色固體, 35 mg, 產率77.9%)。LC/MS (ESI) (m/z): 362 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.10 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (dd,
J= 11.0, 8.1 Hz, 1H), 3.20 (t,
J= 8.7 Hz, 1H), 2.82 (t,
J= 11.2 Hz, 1H), 2.71 (dd,
J= 9.0, 4.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.39 (s, 9H).
步驟2: 2-(4-甲氧基苄基)六氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤-3(2H)-酮鹽酸鹽
在0℃下, 向(2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代六氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤-7(1H)-羧酸三級丁酯(35 mg, 0.1 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (0.5 mL)。反應液25℃下攪拌反應1小時。反應完畢，將反應液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色固體, 31 mg, 產率99%)。LC/MS (ESI) (m/z): 262 [M+H]
+.
步驟3-4：N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(3-氧代六氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤-7(1H)-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例391步驟3-4的製備方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.79 (d,
J= 6.1 Hz, 2H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.93 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 1.63 (s, 3H).
實施例395: N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(6-氧代八氫-2H-吡𠯤並[1,2-a]吡𠯤-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1:(2,4-二甲氧基苄基)甘胺酸甲酯
在氮氣保護下，向 (2,4-二甲氧基苯基)甲胺 (2 g, 12.0 mmol) 的四氫呋喃 (6 mL) 溶液中加入三乙胺
(1.81 g, 18.0 mmol) 和溴乙酸甲酯 (1.83 g, 12.0 mmol)。反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌過夜。反應完全後，加入乙酸乙酯過濾，濾液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 100% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (黃色油狀物, 2.3 g, 產率80.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 240 [M+H]
+.
步驟2: 4-((三級丁基)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)(2-甲氧基-2-氧乙基)胺基)甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸1-酯
在氮氣保護下，向4-(三級丁基)2-甲醯基哌𠯤-1,4-二羧酸1-苄酯 (200 mg, 0.57 mmol) 的二氯甲烷 (6 mL) 溶液中加入 (2,4-二甲氧基苄基)甘胺酸甲酯
(206 mg, 0.86 mmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉 (366 mg, 1.72 mmol)。反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌反應2小時。反應完全後，加入氯化銨飽和水溶液，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 0 - 30% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (黃色油狀物, 230 mg, 產率70.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 572 [M+H]
+.
步驟3: 8-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氧代八氫-2H-吡𠯤並[1，2-a]吡𠯤-2-羧酸三級丁酯
在室溫下，向4-((三級丁基)-2-(((2,4-二甲氧基苄基)(2-甲氧基-2-氧乙基)胺基)甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸1-苄基 (230 mg, 0.40 mmol) 的甲醇 (6 mL) 溶液中加入質量分數爲10%的氫氧化鈀碳 (40 mg)。反應液在室溫下攪拌過夜。反應完全後，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/二氯甲烷, 梯度: 0 - 35% 二氯甲烷) 純化得到標題化合物 (黃色固體, 100 mg, 產率61.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 406 [M+H]
+.
步驟4: 2-(2,4-二甲氧基苄基)八氫-4H-吡𠯤並[1，2-a]吡𠯤-4-酮
向8-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氧代八氫-2H-吡𠯤並[1,2-a]吡𠯤-2-羧酸三級丁酯 (100 mg, 0.23 mmol) 的甲醇 (2 mL) 溶液中加入鹽酸1，4-二氧六環溶液 (1 mL， 4 M)。反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌反應2小時。反應完全後，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調pH爲8，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物, 65 mg, 產率86.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 306 [M+H]
+.
步驟5-6: N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-(6-氧代八氫-2H-吡𠯤並[1,2-a]吡𠯤-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例391步驟3-4的製備方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.37 - 5.33 (m, 2H), 5.21 - 5.14 (m, 2H), 4.32 (d,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 4H), 2.04 - 2.02 (m, 2H), 1.64 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 573 [M+H]
+.
實施例396： 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2R,6S)-2-(羥甲基)-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: (S)-1-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-2-醇
在氮氣保護下，向 (S)-1-胺基丙-2-醇 (6 g, 80 mmol) 的甲醇 (60 mL) 溶液中加入對甲氧基苯甲醛
(10.3 mg, 76 mmol)，反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌1小時，然後在零度下分批加入硼氫化鈉 (3.0 g, 80 mmol)。反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌反應2小時。反應完全後，向反應液加入飽和氯化銨水溶液，然後用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物 (白色固體, 10 g, 產率64.1%)。LC/MS (ESI) m/z: 196 [M+H]
+.
步驟2: ((2R,6S)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲醇
在氮氣保護下，向 (S)-1-((4-甲氧基苄基)胺基)丙-2-醇 (8 g, 41.03 mmol) 的甲苯 (60 mL) 溶液中加入(S)-2-(氯甲基)環氧乙烷
(3 g, 32.61 mmol) 和和高氯酸鋰 (3.5 g, 32.6 mmol)。反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌反應18小時。加入30% 甲醇鈉的甲醇溶液 (25 mL), 反應完全後， 加入氯化銨飽和水溶液，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯，梯度: 0 - 60% 乙酸乙酯)純化得到標題化合物 (黃色油狀物, 1.8 g, 產率22.0%)。LC/MS (ESI) m/z: 252 [M+H]
+.
步驟3: (2R,6S)-2-(羥甲基)-6-甲基嗎啉-4-羧酸三級丁酯
在0℃下，向 ((2R,6S)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基嗎啉-2-基)甲醇 (900 mg, 3.59 mmol) 的無水甲醇 (10 mL) 溶液中加入質量分數爲10%的鈀碳 (90 mg)，質量分數爲10%氫氧化鈀碳 (90 mg) 和二碳酸二三級丁酯 (1.17 g, 5.38 mmol)。將反應液用氮氣置換三次，在15 psi氫氣氛圍下60
oC下攪拌反應16小時。反應完全後，過濾，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/二氯甲烷, 梯度: 0 - 35% 二氯甲烷) 純化得到標題化合物 (黃色油狀物, 690 mg, 產率83.3%)。LC/MS (ESI) (m/z): 232 [M+H]
+.
步驟4: ((2R,6S)-6-甲基嗎啉-2-基)甲醇鹽酸鹽
向 (2R,6S)-2-(羥甲基)-6-甲基嗎啉-4-羧酸三級丁酯 (400 mg, 0.23 mmol) 的1,4-二㗁烷 (5 mL) 溶液中加入氯化氫的1,4-二㗁烷溶液 (3 mL)。反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌反應2小時。反應完全後，將反應液減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物, 350 mg, 產率91.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 132 [M+H]
+.
步驟5-6: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2R,6S)-2-(羥甲基)-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例391步驟3-4的製備方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 - 7.52 (m, 1H), 6.70 (d,
J= 0.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (d,
J= 6.2 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 531 [M+H]
+ .
實施例397： 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2R,6S)-2-(羥甲基)-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
該實施例參考實施例396的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 53.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.19 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.23 (d,
J= 6.3 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 565 [M+H]
+ .
實施例398： 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2S,6S)-2-((二甲基胺基)甲基)-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2R，6S)-2-甲醯基-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在氮氣保護下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2R，6S)-2-(羥甲基)-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-[(2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (20 mg, 0.03 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑
(26 mg, 0.06 mmol)。反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌反應1小時。反應完全後，將反應液用二氯甲烷稀釋，依次用飽和亞硫酸鈉水溶液以及飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到標題化合物 (黃色油狀物, 19 mg, 產率95.3%)。LC/MS (ESI) m/z: 659 [M+H]
+.
步驟2: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2S,6S)-2-((二甲基胺基)甲基)-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N(((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在室溫下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2R,6S)-2-甲醯基-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (19 mg, 0.03 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中加入二甲胺的四氫呋喃溶液 (1 mL, 2 mol/L)。反應液在氮氣保護下室溫攪拌反應30分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (18 mg, 0.09 mmol)，反應液在氮氣保護下室溫繼續攪拌反應30分鐘。反應完畢，加水，用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。得到標題化合物 (黃色油狀物, 19 mg, 產率95.8%)。LC/MS (ESI) (m/z): 688 [M+H]
+.
步驟3: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2S,6S)-2-((二甲基胺基)甲基)-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0℃ 下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2S,6S)-2-((二甲基胺基)甲基)-6-甲基嗎啉基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N(((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (19 mg, 003 mmol) 的二氯甲烷 (1 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1 mL)。反應液25℃下攪拌反應1小時。反應完畢，將反應液減壓濃縮。殘留物經製備HPLC純化得到標題化合物 (黃色固體, 5.0 mg, 產率31.3%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.86 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 4.81 - 4.78 (m, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (d,
J= 14.3 Hz, 6H), 1.65 (s, 3H), 1.48 (d,
J= 6.4 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 558 [M+H]
+.
實施例399：3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S，5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.13 mmol)的二氯甲烷 (2 mL)溶液中依次加入N,N-二異丙基乙胺 (50 mg, 0.39 mmol)，1-甲氧基環丙烷羧酸 (19 mg, 0.17 mmol) 和 HATU (74 mg, 0.19 mmol) 加入完畢，反應混合液在50
oC攪拌反應1小時。反應完畢，反應液加入水，用二氯甲烷取三次，有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚 /乙酸乙酯，梯度：0 - 70%乙酸乙酯) 分離，分離物經製備HPLC分離得到標題化合物得到標題化合物 (黃色固體, 9.6 mg, 產率12%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.48 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (t,
J= 53.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 2H), 4.20 - 4.17 (m, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 6H), 1.08 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 1H). LC/MS (ESI) (m/z): 612 [M+H]
+.
實施例400：3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-((3S,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-8-((3S，5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.13 mmol) 的甲醇 (2 mL) 溶液中依次加入甲醛 (8 mg, 0.26 mmol)，乙酸 (10 mg, 0.17 mmol) 和氰基硼氫化鈉 (24 mg, 0.39 mmol)。加入完畢，反應混合液在0
oC攪拌反應20分鐘。反應完畢，反應液加入水，用二氯甲烷取三次。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑：石油醚 /乙酸乙酯，梯度：50 - 80%乙酸乙酯) 純化後通過製備HPLC進一步純化得到標題化合物 (黃色固體, 17 mg, 產率24%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.64 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 8.77 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d,
J= 3.1 Hz, 1H), 7.82 (t,
J= 53.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 4H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 6H), 1.41 (s, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 528 [M+H]
+
實施例401： 8-((3S，5S)-4-乙醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: 8-((3S,5S)-4-乙醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
在0
oC下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺 (70 mg, 0.13 mmol) 的二氯甲烷 (2 mL) 溶液中依次加入N,N-二異丙基乙胺 (50 mg, 0.39 mmol)，乙酸 (10 mg, 0.17 mmol) 和 HATU (74 mg, 0.19 mmol)。加入完畢，將反應混合液在50
oC攪拌反應1小時。反應完畢，反應液加入水，用二氯甲烷取三次。有機相用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經製備HPLC分離得到標題化合物 (黃色固體, 14 mg, 產率19%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (t,
J= 53.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 4H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 556 [M+H]
+.
實施例402：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5S)-3-(羥甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: (S)-(1-(苄基胺基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
將 (S)-(1-氧代丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (5 g, 28.9 mmol) 和苄胺 (3.7 g, 34.7 mmol) 溶於甲醇 (50 mL) 中。在冰浴下，將氰基硼氫化鈉 (5.5 g, 86.7 mmol) 和醋酸 (0.327 g, 2.89mmol) 依次加入到反應混合物中，並將混合物在室溫下攪拌反應16小時。反應完全後，冰浴冷卻下，加入飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 10 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀物, 5.5 g, 產率72.4%)。LC/MS (ESI) m/z: 265 [M+H]
+.
步驟2: (S)-(1-(N-苄基-2-氯乙醯胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯
將 (S)-(1-(苄基胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (5.5 g, 20.8 mmol) 與飽和碳酸氫鈉水溶液 (50 mL) 和乙酸乙酯 (50 mL) 混合。在冰水浴下，將2-氯乙醯氯 (4.7 g, 41.6 mmol) 加入到混合物中，並攪拌反應2小時。將有機層分液，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 10 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀物, 5.4 g, 產率77.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 341 [M+H]
+.
步驟3: (S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌𠯤-1-羧酸三級丁酯
將 (S)-(1-(N-苄基-2-氯乙醯胺基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (5.4 g, 15.9 mmol) 與四氫呋喃 (50 mL) 和N，N-二甲基甲醯胺 (50 mL) 混合。在冰水浴冷卻下，分批緩慢加入60% 質量分數的氫化鈉 (1.6 g，41.3 mmol)。加完將該混合物升至室溫攪拌反應2小時。將反應混合物倒入冰水冷卻的飽和氯化銨水溶液中，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 10 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀物, 2.4 g, 產率49.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 305 [M+H]
+.
步驟4: (2S,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-3-氧代哌𠯤-1-羧酸三級丁酯
將 (S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌𠯤-1-羧酸三級丁酯 (1.0 g，3.3 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (10 mL) 中。在氮氣氛圍下，在-78℃下向該混合物中滴加1.0 M的雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰/四氫呋喃溶液 (4 mL, 4 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌反應1小時，並逐滴加入苄基氯甲基醚 (1.3 g, 8.6 mmol)。加完在-78℃下繼續攪拌反應1小時。在-20℃下向反應混合物中加入1N鹽酸 (4 mL)，並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 10 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀物, 800 mg, 產率77.7%)。LC/MS (ESI) m/z: 425 [M+H]
+.
步驟5: (2R,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯
將 (2S, 6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-3-氧代哌𠯤-1-羧酸三級丁酯 (800 mg, 1.9 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 中。在0℃下向該混合物中滴加1M的硼烷/四氫呋喃溶液 (9.5 mL, 9.5 mmol)。加完升溫至60℃下攪拌反應6小時。將反應混合物在0℃下加入甲醇 (~10 mL) 淬滅並在60℃下攪拌反應1小時。減壓濃縮，殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 10 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀物, 450 mg, 產率57.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 411 [M+H]
+.
步驟6: (2R,6S)-2-(羥甲基)-6-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯
在高壓釜中，向 (2R,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯 (200 mg, 488 mmol) 的甲醇 (5 mL) 溶液中加入20% 質量分數的氫氧化鈀碳 (50 mg)，反應液用氫氣置換三次，並且在1 MPa氫氣氛圍下室溫攪拌反應16 小時。反應完畢，將反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物 (白色固體, 90 mg, 產率80.4%)。LC/MS (ESI) (m/z): 231 [M+H]
+.
步驟7-8: 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5S)-3-(羥甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例391步驟3-4的製備方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.91 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 7.35 (t,
J= 53.5 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.07 - 3.86 (m, 4H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.53 (d,
J= 4.8 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 564 [M+H]
+.
實施例403：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5S)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
步驟1: (2S,6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代哌𠯤-1-羧酸三級丁酯
在-78℃下，向 (S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌𠯤-1-羧酸三級丁酯 (500 mg, 1.64 mmol) 的無水四氫呋喃 (5 mL) 溶液中緩慢滴加1.0 M的雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰/四氫呋喃溶液 (2 mL, 1.97 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時後逐滴加入氯甲基甲醚 (328 mg, 4.10 mmol) 並繼續攪拌反應1小時。反應完全後，在-20℃下加入1 N鹽酸 (2 mL)，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 10 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀物, 200 mg, 產率34.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 349 [M+H]
+.
步驟2: (2R,6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯
在0℃下，向 (2S,6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代哌𠯤-1-羧酸三級丁酯 (200 mg, 0.57 mmol) 的無水四氫呋喃 (10 mL) 溶液中緩慢滴加1.0 M的硼烷/四氫呋喃溶液 (2.9 mL, 2.85 mmol)。反應液在60℃下攪拌反應6小時。反應完全後，將反應混合物在0℃下加入甲醇 (~5 mL) 淬滅後升溫至60攝氏度攪拌1小時。減壓濃縮，殘餘物經柱色譜 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯, 梯度: 10 - 30% 乙酸乙酯) 純化得到標題化合物 (無色油狀物, 120 mg, 產率62.8%)。LC/MS (ESI) m/z: 335 [M+H]
+.
步驟3: (2R, 6S)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯
在室溫下，向 (2R,6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯 (120 mg, 0.36 mmol) 的甲醇 (2 mL) 溶液中加入10% 質量分數的氫氧化鈀碳 (10 mg )。反應液在氮氣保護下抽換氣三次並且在氫氣球下室溫攪拌反應1小時。反應完畢，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物 (無色油狀物, 85 mg, 產率96.9%)，無需純化直接用於下一步。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.13 - 3.10 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (d,
J= 6.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 245 [M+H]
+.
步驟4-5: 1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5S)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例391步驟3-4的製備方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.90 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 7.34 (t,
J= 53.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.83 - 4.79 (m, 2H), 4.34 (d,
J= 5.9 Hz, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.49 (d,
J= 3.7 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 578 [M+H]
+.
實施例404: 3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R, 5S)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-磺醯胺
標題化合物參照實施例403的製備方法得到。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.82 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (t,
J= 53.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.79 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 4.32 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.47 (d,
J= 5.4 Hz, 3H). LC/MS (ESI) (m/z): 544 [M+H]
+.
效果實施例
實驗方法：
1. 生化實驗 （Biochemical Assay）
1）用 Echo 550 (LABCYTE，#550) 將20 nL 不同濃度化合物添加在384孔板中（化合物終濃度爲：1000 nM，300 nM，100 nM，30 nM，10 nM，3 nM，1 nM，0.3 nM，0.1 nM，0.03 nM，0 nM）；
2）配置反應緩衝液I：50 mM Tris (2-胺基-2-羥甲基-1,3-丙二醇，Sigma，#T1503) PH 7.4，0.015 % Triton X-100 (4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇， Sigma，#T8787)，0.1% BSA (牛血清白蛋白，Sigma，#A1933)，5 mM KCl，66.2 uM TFMU-ADPr (螢光素-4-三氟甲基傘形酮-ADP核糖)；
3）將反應緩衝液I以10μL/孔添加在384孔板中；
4）配置反應緩衝液II：50 mM Tris PH 7.4，0.015 % Triton X-100，0.1% BSA，5 mM KCl，4 nM PARG(多聚ADP-核糖水解酶)；
5）將反應緩衝液II以10μL/孔添加在384孔板中，起始反應；
6）室溫孵育3min 進行反應；
7）將384孔板放在酶標儀中，震蕩5s後進行信號檢測；
8）使用GraphPad軟體對數據進行分析，確定IC50。
2. 細胞功能實驗 (In-Cell Western)
1）將人乳腺鱗狀癌細胞HCC1806（ATCC）（20000個/孔）接種在384孔細胞培養板(Corning，#3764)，37℃的CO
2（5%）培養箱中孵育24h，使細胞完全貼壁；
2）用Echo 550 (LABCYTE，#550)將120 nL 化合物或 DMSO 添加在細胞培養板中，使細胞分別在不同濃度化合物（化合物終濃度爲：30000 nM，10000 nM，3000 nM，1000 nM，300 nM，100 nM，30 nM，10 nM，3 nM，1 nM，0 nM）下37℃孵育1h；
3）用Echo 550 將40 nL MMS (甲磺酸甲酯，Sigma，#129925) 添加在細胞培養板中，使細胞在終濃度0.5 mM MMS 中孵育1h；
4）弃培養基，用50μL/孔 的 3.7% 多聚甲醛在室溫環境下固定細胞20min；
5）用PBST ( 136 mM NaCl, 2.6 mM KCl, 8 mM Na
2HPO
4, 2 mM KH
2PO
4, 0.05% Tween-20 )緩衝液洗滌細胞2次，每次5min；
6）細胞固定後，用50μL/孔的0.3% Triton X-100 在室溫環境下通透細胞5min；
7）用PBST ( 136 mM NaCl, 2.6 mM KCl, 8 mM Na
2HPO
4, 2 mM KH
2PO
4, 0.05% Tween-20 )緩衝液洗滌細胞3次，每次5min；
8）細胞通透後，用50 μL/孔的5%的BSA在室溫環境下封閉細胞90min；
9）細胞封閉後，將PAR/ pADPr（R&D，#4335-MC-100）抗體以1：2000 進行稀釋，25 μL/孔添加在細胞中，4℃孵育16h；
10）用PBST( 136 mM NaCl, 2.6 mM KCl, 8 mM Na
2HPO
4, 2 mM KH
2PO
4, 0.05% Tween-20 )緩衝液洗滌細胞4次，每次5min；
11）將800CW 山羊抗小鼠（1：200）(LiCRO，#926-32210)和DRAQ5 （1：200）（Cell Signaling Technology，#4084L）進行稀釋，25 μL/孔添加在細胞中，室溫孵育60min；
12）用PBST( 136 mM NaCl, 2.6 mM KCl, 8 mM Na
2HPO
4, 2 mM KH
2PO
4, 0.05% Tween-20 )緩衝液洗滌細胞4次，每次5min；
13）細胞中加入PBS(136 mM NaCl, 2.6 mM KCl, 8 mM Na
2HPO
4, 2 mM KH
2PO
4)緩衝液，使用 Li-Cor Bioscience 掃描進行信號檢測；14）使用GraphPad軟體對數據進行分析，確定IC50。
3. 細胞活力檢測實驗（Cell Viability Assay）
1）在96孔細胞培養板中進行細胞鋪板，HCC1806（南京科佰，ATCC細胞庫，200個/孔）分別在37℃的CO
2（5%）培養箱中孵育24h，使細胞完全貼壁；
2）將含有不同濃度待測化合物（化合物終濃度爲：30000 nM，10000 nM，3000 nM，1000 nM，300 nM，100 nM，30 nM，10 nM，3 nM，1 nM，0 nM）的培養基（100 μL/孔）添加在細胞中分別在37℃的CO
2（5%）培養箱中孵育7天；
3）將含有細胞的培養板室溫放置30min，使平板及內容物平衡到室溫；
4）每孔細胞中加入與細胞培養基體積相等的 CellTiter-Glo (Promega: V9101)試劑，在定軌振蕩器上混合內容物2分鐘，誘導細胞裂解；
5）將平板室溫孵育10分鐘，使信號值穩定後，酶標儀(Thermo: VarioskanLUX)進行檢測並記錄發光值；
6）使用GraphPad軟體對數據進行分析，確定IC
50。
數據列表：
生化實驗以及細胞功能實驗：
++++ ≤100nM，100 nM ＜ +++ ≤500 nM，500 nM ＜ ++ ≤1 μM， + ＞1 μM；
細胞活力檢測實驗：
++++ ≤ 500 nM，500 nM＜ +++ ≤5 μM，5 μm ＜ ++ ≤30 μM， + ＞30 μM；
NT = 沒有檢測；
。
| 實施例 | 化合物結構 | 生化實驗IC 50(nM) | 細胞功能實驗 IC 50 (nM) | 細胞活力檢測實驗IC50 (nM) |
| 1 | NT | NT | NT | |
| 2 | NT | NT | NT | |
| 3 | NT | NT | NT | |
| 4 | NT | NT | NT | |
| 5 | NT | NT | NT | |
| 6 | NT | NT | NT | |
| 7 | NT | NT | NT | |
| 8 | NT | NT | NT | |
| 9 | NT | NT | NT | |
| 10 | ++ | NT | NT | |
| 11 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 12 | ++++ | NT | ++++ | |
| 13 | ++++ | NT | NT | |
| 14 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 15 | NT | NT | NT | |
| 16 | ++++ | NT | NT | |
| 17 | NT | NT | NT | |
| 18 | ++++ | NT | NT | |
| 19 | NT | NT | NT | |
| 20 | ++++ | NT | NT | |
| 21 | NT | NT | NT | |
| 22 | ++++ | NT | + | |
| 23 | NT | NT | NT | |
| 24 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 25 | ++++ | NT | ++++ | |
| 26 | ++++ | + | NT | |
| 27 | ++++ | +++ | +++ | |
| 28 | ++++ | NT | NT | |
| 29 | ++++ | NT | ++ | |
| 30 | ++++ | NT | + | |
| 31 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 32 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 33 | ++++ | +++ | NT | |
| 34 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 35 | ++ | NT | NT | |
| 36 | ++ | NT | NT | |
| 37 | ++++ | NT | NT | |
| 38 | ++++ | NT | NT | |
| 39 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 40 | ++++ | +++ | +++ | |
| 41 | ++++ | NT | NT | |
| 42 | ++++ | NT | NT | |
| 43 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 44 | ++++ | NT | ++ | |
| 45 | +++ | NT | NT | |
| 46 | ++++ | NT | NT | |
| 47 | ++++ | NT | NT | |
| 48 | ++++ | NT | NT | |
| 49 | ++++ | NT | ++ | |
| 50 | + | NT | + | |
| 51 | + | NT | + | |
| 52 | ++++ | +++ | +++ | |
| 53 | ++++ | +++ | +++ | |
| 54 | ++++ | ++++ | ++ | |
| 55 | ++++ | +++ | ++ | |
| 56 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 57 | ++++ | + | + | |
| 58 | ++++ | + | + | |
| 59 | + | NT | + | |
| 60 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 61 | +++ | NT | + | |
| 62 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 63 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 64 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 65 | ++++ | +++ | ++ | |
| 66 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 67 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 68 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 69 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 70 | ++++ | NT | +++ | |
| 71 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 72 | ++++ | NT | +++ | |
| 73 | ++++ | NT | +++ | |
| 74 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 75 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 76 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 77 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 78 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 79 | ++++ | NT | +++ | |
| 80 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 81 | + | NT | ++ | |
| 82 | +++ | NT | ++ | |
| 83 | +++ | NT | +++ | |
| 84 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 85 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 86 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 87 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 88 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 89 | +++ | NT | +++ | |
| 90 | ++++ | NT | +++ | |
| 91 | ++++ | NT | ++++ | |
| 92 | ++++ | NT | +++ | |
| 93 | ++++ | NT | +++ | |
| 94 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 95 | ++++ | NT | +++ | |
| 96 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 97 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 98 | NT | NT | + | |
| 99 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 100 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 101 | ++++ | + | ++ | |
| 102 | ++++ | ++++ | ++ | |
| 103 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 104 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 105 | ++++ | NT | ++ | |
| 106 | ++++ | NT | ++ | |
| 107 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 108 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 109 | ++++ | NT | ++ | |
| 110 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 111 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 112 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 113 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 114 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 115 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 116 | ++++ | NT | +++ | |
| 117 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 118 | ++++ | NT | +++ | |
| 119 | ++++ | NT | ++++ | |
| 120 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 121 | ++++ | NT | NT | |
| 122 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 123 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 139 | ++++ | NT | NT | |
| 140 | ++++ | NT | NT | |
| 141 | +++ | NT | NT | |
| 142 | ++++ | NT | NT | |
| 143 | ++++ | NT | NT | |
| 144 | +++ | NT | ++ | |
| 145 | +++ | NT | +++ | |
| 146 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 147 | ++++ | NT | ++ | |
| 148 | ++++ | + | ++ | |
| 149 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 150 | ++++ | NT | NT | |
| 151 | +++ | NT | NT | |
| 152 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 153 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 154 | ++++ | ++++ | +++ | |
| 155 | ++++ | +++ | +++ | |
| 156 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 159 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 161 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 162 | ++ | NT | ++ | |
| 163 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 167 | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 366 | ++++ | ++++ | ++ | |
| 367 | ++++ | NT | ++ | |
| 378 | ++++ | NT | ++ |
| 實施例 | 生化實驗IC 50(nM) | 細胞功能實驗 IC 50 (nM) | 細胞活力檢測實驗IC50 (nM) |
| 1 | 1535 | NT | NT |
| 2 | 2100 | NT | NT |
| 3 | 33.1 | NT | NT |
| 4 | NT | NT | NT |
| 5 | NT | NT | NT |
| 6 | NT | NT | NT |
| 7 | NT | NT | NT |
| 8 | 9685 | NT | NT |
| 9 | NT | NT | NT |
| 10 | NT | NT | NT |
| 11 | 1.99 | 22.4 | 456 |
| 12 | 2.4 | 9.15 | 500 |
| 13 | 10.9 | NT | NT |
| 14 | 0.76 | 2.01 | 64 |
| 15 | NT | NT | NT |
| 16 | 29.7 | NT | NT |
| 17 | NT | NT | NT |
| 18 | 40 | NT | NT |
| 19 | 7244 | NT | NT |
| 20 | 178 | NT | NT |
| 21 | 912 | NT | NT |
| 22 | 5.17 | NT | 30000 |
| 23 | NT | NT | NT |
| 24 | 2.46 | 52.6 | 500 |
| 25 | 4.84 | NT | 490 |
| 26 | 5.37 | 4693 | NT |
| 27 | 4.98 | 76.3 | 3526 |
| 28 | 33 | NT | NT |
| 29 | 94.6 | NT | NT |
| 30 | 88.9 | NT | NT |
| 31 | 0.84 | 4.7 | 101 |
| 32 | 0.77 | 10.8 | 222 |
| 33 | 6.52 | 155 | NT |
| 34 | 1.22 | 5.77 | 77 |
| 35 | 128 | NT | NT |
| 36 | 649 | NT | NT |
| 37 | 4.7 | 166 | 2666 |
| 38 | 16.4 | NT | NT |
| 39 | 2.72 | 13.2 | 220 |
| 40 | 8.37 | 309 | 1408 |
| 41 | 29.8 | NT | NT |
| 42 | 18 | NT | NT |
| 43 | 0.96 | 9.32 | 283 |
| 44 | 10.7 | NT | 14000 |
| 45 | 135 | NT | NT |
| 46 | 6.31 | NT | NT |
| 47 | 5.91 | NT | NT |
| 48 | 13.2 | NT | NT |
| 49 | 38.4 | NT | 11932 |
| 50 | NT | NT | NT |
| 51 | NT | NT | NT |
| 52 | 3.66 | 53.2 | 738 |
| 53 | 2.37 | 145 | 1376 |
| 54 | 11.4 | 26.5 | 9382 |
| 55 | 3.92 | 324 | 9890 |
| 56 | 0.86 | 22.9 | 802 |
| 57 | 21.2 | 1106 | NT |
| 58 | 25.1 | 2872 | NT |
| 59 | NT | NT | NT |
| 60 | 0.19 | 2.85 | 438 |
| 61 | 121 | NT | NT |
| 62 | 3.75 | 3.52 | 242 |
| 63 | 2.12 | 1.356 | 48 |
| 64 | 3.44 | 6.92 | 220 |
| 65 | 7.02 | 122 | 6000 |
| 66 | 2.89 | 18.2 | 1002 |
| 67 | 8.83 | 40.1 | 1931 |
| 68 | 25.1 | 34.7 | 1664 |
| 69 | 20.0 | 9.05 | 432 |
| 70 | 32.9 | NT | 2068 |
| 71 | 1.32 | 0.67 | 55 |
| 72 | 17.8 | NT | 805 |
| 73 | 41.7 | NT | 2046 |
| 74 | 6.61 | 1.50 | 200 |
| 75 | 13.2 | 3.78 | 370 |
| 76 | 13.8 | 3.59 | 450 |
| 77 | 24.0 | 14.8 | 1587 |
| 78 | 7.59 | 7.34 | 866 |
| 79 | 52.5 | NT | 3090 |
| 80 | 28.8 | 7.57 | 764 |
| 81 | NT | NT | 10735 |
| 82 | 209 | NT | 7049 |
| 83 | 347 | NT | 5016 |
| 84 | 11.0 | 6.85 | 472 |
| 85 | 15.2 | 13.7 | 1051 |
| 86 | 16.6 | 11.4 | 1331 |
| 87 | 7.24 | 49.9 | 2458 |
| 88 | 8.69 | 6.77 | 1525 |
| 89 | 115 | NT | 2436 |
| 90 | 34.7 | NT | 1526 |
| 91 | 31.6 | NT | 264 |
| 92 | 27.5 | NT | 974 |
| 93 | 75.9 | NT | 1759 |
| 94 | 9.55 | 23.4 | 350 |
| 95 | 100 | NT | 4514 |
| 96 | 2.09 | 1.68 | 100 |
| 97 | 5.01 | 7.52 | 135 |
| 98 | NT | NT | NT |
| 99 | 6.51 | 26.8 | 372 |
| 100 | 1.99 | 4.96 | 448 |
| 101 | 8.15 | 1543 | 20000 |
| 102 | 2.54 | 32.1 | 5000 |
| 103 | 1.50 | 33.6 | 1619 |
| 104 | 0.65 | 9.76 | 206 |
| 105 | 78.6 | NT | 10000 |
| 106 | 28.2 | NT | 5000 |
| 107 | 2.04 | 74.0 | 513 |
| 108 | 1.50 | 22.6 | 520 |
| 109 | 30.5 | NT | 7000 |
| 110 | 14.0 | 89.5 | 850 |
| 111 | 0.37 | 72.9 | 916 |
| 112 | 3.67 | 36.3 | 3540 |
| 113 | 5.20 | 9.00 | 1140 |
| 114 | 1.57 | 17.5 | 462 |
| 115 | 1.88 | 8.51 | 215 |
| 116 | 50 | NT | 2700 |
| 117 | 8.71 | 1.49 | 256 |
| 118 | 72.4 | NT | 1113 |
| 119 | 41.7 | NT | 431 |
| 120 | 1.49 | 2.28 | 218 |
| 121 | 60.1 | NT | 2588 |
| 122 | 3.16 | 4.58 | 218 |
| 123 | 9.12 | 7.13 | 584 |
| 124 | 2.54 | NT | 759 |
| 125 | 31.2 | NT | 518 |
| 126 | 5.34 | NT | 602 |
| 127 | 1.01 | NT | 95 |
| 128 | 0.99 | NT | 28 |
| 129 | 0.16 | NT | 12.7 |
| 130 | 36.3 | NT | 1200 |
| 131 | 22.9 | NT | 1685 |
| 132 | 60.1 | NT | 2588 |
| 133 | 13.18 | NT | NT |
| 134 | 69.18 | NT | NT |
| 135 | 12.58 | NT | NT |
| 136 | 7.94 | NT | NT |
| 137 | 15.84 | NT | NT |
| 138 | 0.93 | NT | NT |
| 139 | 45.6 | NT | NT |
| 140 | 26.2 | NT | NT |
| 141 | 280 | NT | NT |
| 142 | 38.4 | NT | NT |
| 143 | 12 | NT | NT |
| 144 | 263 | NT | 7018 |
| 145 | 316 | NT | 1877 |
| 146 | 11.5 | 28.9 | 692 |
| 147 | 34.1 | NT | 9944 |
| 148 | 2.04 | 8507 | 8809 |
| 149 | 6.23 | 57.7 | 3453 |
| 150 | 8.29 | NT | NT |
| 151 | 178 | NT | NT |
| 152 | 13.2 | 2.89 | 990 |
| 153 | 5.34 | 2.99 | 352 |
| 154 | 8.22 | 9.94 | 2000 |
| 155 | 1.68 | 39.1 | 727 |
| 156 | 6.92 | 12.0 | 280 |
| 157 | 33.1 | NT | 1015 |
| 158 | 15.84 | NT | NT |
| 159 | 0.46 | 1.12 | 199 |
| 160 | 0.23 | NT | 23.5 |
| 161 | 0.88 | 1.02 | 77 |
| 162 | 525 | NT | 6069 |
| 163 | 1.58 | 5.14 | 87 |
| 164 | 3.31 | NT | 100 |
| 165 | 20.0 | NT | 1000 |
| 166 | 13.2 | NT | 882 |
| 167 | 16.6 | 6.34 | 290 |
| 168 | 0.15 | NT | 14 |
| 169 | 1.82 | NT | 27 |
| 170 | 1.66 | NT | 122 |
| 171 | 0.71 | NT | 32 |
| 172 | 10 | NT | 308 |
| 173 | 50.1 | NT | 400 |
| 174 | 5.01 | NT | 856 |
| 175 | 18.2 | NT | 565 |
| 176 | 4.37 | NT | 1340 |
| 177 | 0.54 | NT | 15 |
| 178 | 1.18 | NT | 945 |
| 179 | 0.35 | NT | 24.0 |
| 180 | 5.62 | NT | 517 |
| 181 | 1.78 | NT | 151 |
| 182 | 0.53 | NT | 128 |
| 183 | 0.91 | NT | 26.8 |
| 184 | 1.15 | NT | 18.0 |
| 185 | 4.58 | NT | 797 |
| 186 | 5.62 | NT | 485 |
| 187 | 3.37 | NT | 874 |
| 188 | 0.71 | NT | 85.0 |
| 189 | 3.55 | NT | 112 |
| 190 | 6.23 | NT | 593 |
| 191 | 32.0 | NT | 723 |
| 192 | 0.83 | NT | 30.0 |
| 193 | 0.36 | NT | 5.76 |
| 194 | 3.21 | NT | 84.8 |
| 195 | 5.62 | NT | 666 |
| 196 | ＜0.10 | NT | 6.34 |
| 197 | 0.19 | NT | 6.58 |
| 198 | 0.66 | NT | 27.8 |
| 199 | 0.34 | NT | 11.5 |
| 200 | 0.63 | NT | 54.6 |
| 201 | 0.14 | NT | 9.06 |
| 202 | 1.16 | NT | 133 |
| 203 | 0.91 | NT | 26.8 |
| 204 | 36.3 | NT | 360 |
| 205 | 22.9 | NT | 699 |
| 206 | 21.9 | NT | 1178 |
| 207 | 39.8 | NT | 1200 |
| 208 | 110 | NT | 3350 |
| 209 | 60.3 | NT | 765 |
| 210 | 83.2 | NT | 929 |
| 211 | 209 | NT | 222 |
| 212 | 110 | NT | 3000 |
| 213 | 31.6 | NT | 1200 |
| 214 | 174 | NT | 4000 |
| 215 | 69.2 | NT | 1500 |
| 216 | 31.6 | NT | 2338 |
| 217 | 66.1 | NT | 3069 |
| 218 | 39.8 | NT | 1046 |
| 219 | 100 | NT | 4613 |
| 220 | 57.5 | NT | 664 |
| 221 | 43.7 | NT | 150 |
| 222 | 2.09 | NT | 1672 |
| 223 | 1.45 | NT | 250 |
| 224 | 13.8 | NT | 1024 |
| 225 | 7.94 | NT | 600 |
| 226 | 26.3 | NT | 4854 |
| 227 | 5.01 | NT | 300 |
| 228 | 0.38 | NT | 107 |
| 229 | 3.31 | NT | 800 |
| 230 | 120 | NT | 8000 |
| 231 | 8.32 | NT | 500 |
| 232 | 31.6 | NT | 953 |
| 233 | 45.7 | NT | 3000 |
| 234 | 13.2 | NT | 4000 |
| 235 | 4.37 | NT | 4937 |
| 236 | 3.80 | NT | 1100 |
| 237 | 2.88 | NT | 4393 |
| 238 | 38.0 | NT | 15000 |
| 239 | 380 | NT | 9786 |
| 240 | 13.2 | NT | 2437 |
| 241 | 24.0 | NT | 4183 |
| 242 | 52.5 | NT | 2981 |
| 243 | 871 | NT | 200 |
| 244 | 75.9 | NT | 9000 |
| 245 | 28.8 | NT | 2362 |
| 246 | NT | NT | NT |
| 247 | NT | NT | 27235 |
| 248 | 692 | NT | 6441 |
| 249 | 115 | NT | 7321 |
| 250 | 38.0 | NT | 1283 |
| 251 | 6.03 | NT | 8784 |
| 252 | 16.6 | NT | 2000 |
| 253 | 57.5 | NT | 1000 |
| 254 | 11.5 | NT | 700 |
| 255 | 17.4 | NT | 420 |
| 256 | 8.71 | NT | 80.0 |
| 257 | 191 | NT | 2107 |
| 258 | 550 | NT | 2832 |
| 259 | 45.7 | NT | 1500 |
| 260 | 28.8 | NT | 250 |
| 261 | 100 | NT | 370 |
| 262 | NT | NT | 2000 |
| 263 | NT | NT | 4500 |
| 264 | 75.9 | NT | 6640 |
| 265 | 158 | NT | 8000 |
| 266 | 132 | NT | 370 |
| 267 | NT | NT | 1500 |
| 268 | 100 | NT | 2211 |
| 269 | 79.4 | NT | 19952 |
| 270 | 91.2 | NT | 35925 |
| 271 | 11.5 | NT | 36240 |
| 272 | 7.24 | NT | 5410 |
| 273 | 1.91 | NT | 5939 |
| 274 | 41.7 | NT | 700 |
| 275 | 22.9 | NT | 472 |
| 276 | 45.7 | NT | 1750 |
| 277 | 25.1 | NT | 4474 |
| 278 | 40.7 | NT | 1983 |
| 279 | 95.5 | NT | 29853 |
| 280 | 45.7 | NT | NT |
| 281 | 66.1 | NT | 229 |
| 282 | 20.0 | NT | 84.3 |
| 283 | 3.80 | NT | 539 |
| 284 | 16.6 | NT | 310 |
| 285 | 20.0 | NT | 246 |
| 286 | 3.98 | NT | 235 |
| 287 | 4.37 | NT | 137 |
| 288 | 6.03 | NT | NT |
| 289 | 1.51 | NT | 6148 |
| 290 | 14.5 | NT | 151 |
| 291 | 9.55 | NT | 65 |
| 292 | 4.57 | NT | 40 |
| 293 | 9.12 | NT | 97 |
| 294 | 12.0 | NT | 110 |
| 295 | 39.8 | NT | 2818 |
| 296 | 3.02 | NT | 38.7 |
| 297 | 55.0 | NT | 362 |
| 298 | 19.1 | NT | 175 |
| 299 | 24.0 | NT | 1032 |
| 300 | 31.6 | NT | 403 |
| 301 | 50.1 | NT | 436 |
| 302 | 15.4 | NT | 329 |
| 303 | 20.9 | NT | 435 |
| 304 | 3.86 | NT | 70.0 |
| 305 | 6.91 | NT | 130 |
| 306 | 6.11 | NT | 89 |
| 307 | 4.13 | NT | 540 |
| 308 | 0.73 | NT | 104 |
| 309 | 1.03 | NT | 570 |
| 310 | ＜0.10 | NT | 38.0 |
| 311 | 0.21 | NT | 234 |
| 312 | ＜0.10 | NT | 6.02 |
| 313 | 1.64 | NT | 2050 |
| 314 | 0.68 | NT | 241 |
| 315 | 0.96 | NT | 5700 |
| 316 | 4.46 | NT | 918 |
| 317 | 3.54 | NT | 1140 |
| 318 | 1.84 | NT | 363 |
| 319 | 5.62 | NT | 147 |
| 320 | 2.71 | NT | 93.9 |
| 321 | 2.93 | NT | 175 |
| 322 | 16.5 | NT | 334 |
| 323 | 5.41 | NT | 181 |
| 324 | 4.29 | NT | 205 |
| 325 | 4.46 | NT | 120 |
| 326 | 4.82 | NT | 257 |
| 327 | 0.15 | NT | 6.13 |
| 328 | 1.21 | NT | 55.6 |
| 329 | 7.64 | NT | 187 |
| 330 | 6.55 | NT | 194 |
| 331 | 0.44 | NT | 78.1 |
| 332 | 10.8 | NT | 745 |
| 333 | 3.83 | NT | 310 |
| 334 | 6.31 | NT | 354 |
| 335 | 6.55 | NT | 480 |
| 336 | 54.1 | NT | 1078 |
| 337 | 4.82 | NT | 245 |
| 338 | 0.48 | NT | 50.0 |
| 339 | 3.16 | NT | 226 |
| 340 | 2.15 | NT | 1585 |
| 341 | 2.42 | NT | 139 |
| 342 | 3.04 | NT | 297 |
| 343 | 5.41 | NT | 852 |
| 344 | 38.3 | NT | 586 |
| 345 | 5.01 | NT | 374 |
| 346 | 1.53 | NT | 109 |
| 347 | 4.64 | NT | 282 |
| 348 | 1.99 | NT | 257 |
| 349 | 3.98 | NT | 455 |
| 350 | 20.0 | NT | 713 |
| 351 | 4.13 | NT | 163 |
| 352 | 15.3 | NT | 561 |
| 353 | 12.6 | NT | 434 |
| 354 | 0.27 | NT | 65.8 |
| 355 | 0.50 | NT | 85.0 |
| 356 | 6.31 | NT | NT |
| 357 | 8.31 | NT | NT |
| 358 | 15.84 | NT | NT |
| 359 | 1.44 | NT | 47 |
| 360 | 36.31 | NT | NT |
| 361 | 18.19 | NT | NT |
| 362 | 6.31 | NT | 158 |
| 363 | 1.71 | NT | 63.0 |
| 364 | 41.4 | NT | 791 |
| 365 | 8.58 | NT | 1071 |
| 366 | 7.94 | 70.4 | 7728 |
| 367 | 32.8 | NT | 6777 |
| 368 | 13.8 | NT | 900 |
| 369 | 1.91 | NT | 505 |
| 370 | 41.7 | NT | 240 |
| 371 | 4.57 | NT | 360 |
| 372 | 3.80 | NT | 580 |
| 373 | 3.31 | NT | 21.1 |
| 374 | NT | NT | 2318 |
| 375 | NT | NT | 855 |
| 376 | NT | NT | 30000 |
| 377 | 1.41 | NT | 60.0 |
| 378 | 27.7 | NT | 6000 |
| 379 | 2.09 | NT | 20.0 |
| 380 | 3.31 | NT | 21.1 |
| 381 | 27.1 | NT | 3630 |
| 382 | 6.55 | NT | 828 |
| 383 | 0.25 | NT | 14.8 |
| 384 | ＜0.15 | NT | 17.6 |
| 385 | 0.48 | NT | 40.0 |
| 386 | 263 | NT | 7881 |
| 387 | 38.0 | NT | 800 |
| 388 | 10.00 | NT | 320 |
| 389 | 20.0 | NT | 2132 |
| 390 | 28.2 | NT | 793 |
| 391 | 5.01 | NT | NT |
| 392 | 10.96 | NT | NT |
| 393 | 5.75 | NT | 222 |
| 394 | 6.56 | NT | 1700 |
| 395 | NT | NT | NT |
| 396 | 2.08 | NT | NT |
| 397 | 13.18 | NT | NT |
| 398 | 27.54 | NT | NT |
| 399 | 12.6 | NT | 755 |
| 400 | 6.31 | NT | 267 |
| 401 | 158 | NT | 2804 |
| 402 | 20.89 | NT | NT |
| 403 | 21.87 | NT | NT |
| 404 | 1.09 | NT | NT |
4. 溶解度實驗（Solubility Assay）
1). 溶液配製:
FaSSGF溶液的配製如下:
a) FaSSGF緩衝液的準備：將原料2.0g NaCl在約0.9L的純化水中溶解;
b) 調節緩衝溶液pH：用1N HCL調節溶液pH至1.6，用純淨水補充緩衝液體積至1L。
c) 加入FaSSGF粉末配製FaSSGF液：將0.06g FaSSGF粉末加入約0.5L緩衝液中；攪拌直至粉末完全溶解；用緩衝液補足體積（1L）。
FaSSIF溶液的配製如下:
a) FaSSIF緩衝液的準備：將原料0.42gNaOH，3.44g無水NaH2PO4，6.19g NaCl在約0.9L的純化水中溶解；
b) 調節緩衝溶液pH：用1N NaOH或1N HCL調節溶液pH至6.5，用純淨水補充緩衝液體積至1L。
c) 加入FaSSIF粉末配製FaSSIF溶液：將2.24g FaSSIF粉末加入約0.5L緩衝液中；攪拌直至粉末完全溶解；用緩衝液補足體積（1L）。
2) 配製對照化合物溶液:
秤量對照化合物，並在DMSO中溶解至10 mM作爲原液。
3) 配製待測化合物溶液:
將待測化合物配置成10mM DMSO原液。
4) 配製內標溶液:
a) 秤量內標，並在DMSO中溶解至10 mM作爲內標原液（ISTD stock solution）
b) 用ACN:methano混合液（體積比1:1）將內標原液用稀釋至 500 nM (Tolbutamide)，作爲猝滅溶液。
5) 測試
a) 預熱FaSSGF溶液pH 1.6和FaSSIF溶液pH 6.5；然後將化合物注入緩衝液。
b) 吸取8µL待測化合物/對照化合物原液(10mM)至792µL FaSSGF溶液pH 1.6配製成100µM濃度(FaSSGF溶解度測試樣品)。
c) 吸取8µL待測化合物SY002-410-01/對照化合物原液(10mM)至792µL FaSSIF溶液pH 6.5配製成100µM濃度(FaSSIF溶解度測試)樣品。
d) 然後將溶解度樣品板轉移到搖床上，在25°C, 1000 rpm下搖2小時。完成後，樣品在12000 rpm下離心10分鐘，並將上清轉移到新的管中。上清液用FaSSGF溶液pH 1.6或FaSSIF溶液pH 6.5稀釋10倍和100倍。將20µL樣品(1x, 10x, 100x和標準曲線)加入500µL IS溶液中。强力渦旋1分鐘，在4°C下4500轉離心15分鐘。轉移150µL上清用於LC-MS/MS樣品分析。
對照化合物信息:
| 化合物名稱 | 生產廠家 | 批號 |
| Ketoconazole | Sigma | SCCC4160 |
| Propranolol | Sigma | BCCB3791 |
試劑信息:
| 試劑名稱 | 生產廠家 | 批號 | 儲存條件 |
| FaSSIF, FeSSIF & FaSSGF粉末 | biorelevant | FFF-0722-A | 2-8℃ |
| 乙腈 | Thermo Fisher Scientific | A998-4 | RT |
| 甲醇 | Thermo Fisher Scientific | FCM#A452-4 | RT |
實驗結果:
| 實施例 | FaSSGF溶解度(μM) | FaSSIF溶解度(μM) |
| 32 | 0.90 | 3.18 |
| 167 | 57.5 | 96.5 |
| 159 | 5.19 | 17.4 |
| 60 | 3.83 | 10.0 |
| 107 | 15.9 | 24.2 |
| 120 | 81.8 | 140 |
| 124 | 38.5 | 88.2 |
| 175 | 21.5 | 97.2 |
| 227 | 73.8 | 82.4 |
| 236 | 75.7 | 82.6 |
| 251 | 80.6 | 78.1 |
| 298 | ＞100 | 97.7 |
5. PXR實驗（PXR Assay）
1) 細胞系信息
DPX2（穩定轉染PXR和螢光素酶報告基因的HepG2細胞）細胞購自Puracyp Inc(Carlsbad, CA).
2) 實驗步驟
a) 試劑與耗材
| 項目 | 供應商 | 貨號或型號 |
| 384 孔板 | Corning | 354660 |
| 生長培養基 | Puracyp | C‐500‐100 |
| 處理培養基 | Puracyp | D‐500‐100 |
| 胎牛血清 | Acantor | 76294‐180 |
| CellTiter‐Fluor™ Cell 細胞活力檢測試劑盒 | Promega | G6081 |
| One‐Glo 螢光檢測試劑盒 | Promega | E6120 |
| 離心機 | Eppendorf | 5810R |
| 二氧化碳培養箱 | Thermo Scientific | 371 |
| 細胞計數儀 | Invitrogen | Countess II |
| 酶標儀 | Tecan | Infinite M200 |
| TECAN | Tecan | 30020020 |
| Echo | Beckman | Echo, 655T |
| 震蕩混勻儀 | IKA | MS 3 |
b) 細胞接種
DPX2細胞在含有10%胎牛血清的生長培養基中培養。DPX2細胞用T‐75培養瓶在37°C, 5% CO
2, 95%相對濕度的孵箱中培養，在細胞長滿培養瓶瓶底80‐90%時消化細胞。用10 mL PBS清洗T‐75培養的細胞表層，吸走PBS，加入3‐5 mL胰蛋白酶， 在37°C消化5分鐘或者直到細胞被消化下來呈懸浮狀態，加入過量的含胎牛血清的培養基終止胰酶消化作用。將細胞懸液轉移至錐形底的離心管中，並在室溫下150 g轉速離心5分鐘後，小心吸取上清液，用處理培養基重懸細胞並調濃度爲3.2×105 cells/mL（孵育時間爲24小時，種板密度4.0×105 cells/mL）。在384孔細胞培養板中每孔加入25 μL細胞懸液。將細胞板放置在濕度爲95%、溫度37°C和5% CO
2的培養箱中培養24小時。
c) 化合物配製
用DMSO準備1000×的測試化合物、陽性對照藥(利福平)和陰性對照藥(普萘洛爾)的儲備液。陽性對照藥(利福平)的終濃度是1 μM 和10 μM，陰性對照藥(普萘洛爾)的終濃度是10 μM。測試化合物的終濃度爲10、1、0.1μM 或EC50 (30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 μM)。DMSO 的終濃度爲0.1%。將孵箱中的細胞培養板拿出，用Echo直接加入25 nL 的陽性、陰性對照藥或測試化合物儲備液，各濃度設置三個平行。將細胞板放入培養箱繼續孵育24小時。在使用底物開始實驗之前，檢查細胞形態和單層完整性，以確保單層具有可接受的研究質量。
d) PXR 激活定量檢測
加藥處理24小時後，培養物可以做PXR激活定量檢測。將CellTiter‐Fluor™細胞活力檢測試劑盒和One‐Glo Luciferase 試劑平衡至室溫。GF‐AFC 底物 (10 μL)加入Assay Buffer (10 ml) 形成2X 的試劑，然後用10ml PBS 稀釋成1X 試劑。ONE‐Glo Luciferase 底物加入ONE‐Glo Luciferase Assay Buffer。從培養箱拿出培養板，弃去培養基，把1X的CellTiter‐Fluor™試劑倒入加樣槽，用移液工作站在培養板中每孔加入25 μL試劑，再放入培養箱孵育30分鐘。從培養箱拿出細胞培養板，稍稍冷卻至室溫，用全自動定量酶標儀測定螢光值，激發光400nm，發射光505nm。把ONE‐Glo試劑倒入加樣槽，每孔加入25μL，輕輕混勻板子，室溫孵育5分鐘，測定發光值。
實驗結果:
| 實施例 | PXR Activation @30uM (Fold) | PXR Activation @30uM (% Ctrl) |
| 6.4 | 44 | |
| 32 | 2.7 | 19 |
| 167 | 5.0 | 34 |
| 236 | 1.5 | 7 |
| 251 | 1.5 | 11 |
| 254 | 1.6 | 12 |
| 193 | 2.4 | 15 |
| 284 | 1.1 | 7 |
| 285 | 1.7 | 10 |
| 287 | 1.6 | 15 |
| 311 | 1.1 | 5 |
| 324 | 1.8 | 14 |
| 330 | 1.3 | 9 |
| 336 | 0.3 | 2 |
| 179 | 3.2 | 22 |
| 190 | 2.2 | 12 |
6. 小鼠PK實驗（Mouse PK Assay）
本實驗的目的是受試化合物經口服給藥對CD1小鼠（6-8周齡，浙江維特生物科技有限公司）的藥動學研究。實驗過程如下：
1) 將化合物溶解在8%DMSO +72%PEG 400+20%(10%TPGS in purified water)中，濃度爲0.5mg/mL，然後口服給藥（5 mL/Kg）；
2) 采集血樣，0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24小時各采集0.03mL，並加入EDTA-K2。CD1小鼠：每個時間點采集約0.03 mL血液。在4℃離心機中4000g離心5分鐘收集血漿。血漿樣品分裝至乾淨的聚乙烯微量離心管中，然後置於-75±15°C冰箱保存直至分析；
3) 樣品分析，血漿樣品中的化合物濃度將使用LC-MS/MS方法進行分析。對血漿測定結果，將用WinNonlin (PhoenixTM, version 8.3)或其它類似軟體進行藥代動力學參數計算。
實驗結果:
| 實施例 | 32 | 167 |
| 給藥劑量(mg/kg) | 30 | 30 |
| 半衰期 (hr) | 1.31 | 2.75 |
| 平均滯留時間 (hr) | 1.92 | 4.81 |
| 達峰時間 (hr) | 0.333 | 1.67 |
| 峰濃度 (ng/mL) | 5317 | 4087 |
| 曲線下面積 (0-last; hr*ng/mL) | 13174 | 29273 |
| 生物利用度(%) | 47 | 85 |
無
無
Claims (25)
- 一種如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物； A爲 、 或 ； R A爲氫或C 1-C 6烷基； 環B爲未取代的或被1個或2個R B取代的5元並6元雜芳環或未取代的或被1個或2個R B取代的5元並5元雜芳環；所述5元並6元雜芳環的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5元並5元雜芳環的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R B獨立地爲氧代、羥基、鹵素或C 1-C 6烷基，或兩個R B與其相連的原子一起形成3-6元環烷基； R 1爲羥基、未取代或被一個或多個R 1-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 1-3取代的3-6元雜環烷基、 或未取代或被一個或兩個R 1-5取代的胺基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 1-1獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R 1-1-1獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R 1-1-2獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R 1-1-3獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素； 各個R 1-2獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-2-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2-2取代的C 2-C 6炔基、未取代或被一個或多個R 1-2-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 1-2-4取代的C 2-C 6烯基、未取代或被一個或兩個R 1-2-5取代的胺基或 ；各個R 1-2-1獨立地爲氘、鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-1-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-1-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-2獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-2-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-2-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-3獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-3-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-3-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-4獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-4-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-4-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-6獨立地爲胺基；各個R 1-2-5獨立地爲 ；各個R 1-2-5-1獨立地爲C 1-C 6烷基；各個R 1-3獨立地爲氰基、氘、羥基、胺基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-3-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-3-2取代的C 1-C 6烷氧基或C 2-C 6炔基；各個R 1-3-1獨立地爲鹵素；各個R 1-3-2獨立地爲鹵素； R 1-4爲C 1-C 6烷基； 各個R 1-5爲獨立地爲C 1-C 6烷基、 或C 3-C 6環烷基； R 1-5-1爲C 1-C 6烷基或胺基； 或，R 1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R 0取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O、P和S中的一種或多種，雜原子個數爲3個、4個或5個；各個R 0獨立地爲C 1-C 6烷基或氧代； R 2爲氫、未取代或被一個或多個R 2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R 2-3取代的4-12元雜環烷基、 、 、未取代或被一個或多個R 2-6取代的C 1-C 6烷基、 、 、未取代或被一個或多個R 2-9取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 2-10取代的C 3-C 6環烯基、 ；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的C 1-C 6烷基、 、 或未取代或被一個或多個R 2-1-4取代的C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-1-1獨立地爲氰基或鹵素；R 2-1-2爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-1-3獨立地爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-1-4獨立地爲鹵素； 各個R 2-2獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-2-1取代的C 1-C 6烷基、 、 、C 1-C 6烷氧基或 ； 各個R 2-2-1獨立地爲氰基或鹵素；R 2-2-2爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-2-3獨立地爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-2-4獨立地爲C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基； 各個R 2-3獨立地爲氰基、氧代、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-3-1取代的C 1-C 6烷基、 、 、未取代或被一個或多個R 2-3-4取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-5取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-3-6取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-7取代的胺基、 、未取代或被一個或多個R 2-3-9取代的5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3-1獨立地爲羥基、氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-3-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-3-1-2取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-1-3取代的胺基； R 2-3-2爲氫、未取代或被一個或多個R 2-3-2-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2取代的C 3-C 6環烷基、 、未取代或被一個或多個R 2-3-2-4取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-5取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-6取代的5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3-3獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R 2-3-3-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-4獨立地爲C 1-C 6烷基或氧代； 各個R 2-3-5獨立地爲鹵素或氘； 各個R 2-3-6獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-7獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-8獨立地爲C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基； 各個R 2-3-9獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-1-1獨立地爲鹵素； 各個R 2-3-1-2獨立地爲C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-3-1-3獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-2-1獨立地爲鹵素、羧基、羥基、氧代、C 1-C 6烷氧基、 、未取代或被一個或多個R 2-3-2-1-2取代的胺基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-1-3取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3-2-1-1獨立地爲C 1-C 6烷基或6-10元芳基； 各個R 2-3-2-1-2獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-2-1-3獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-2-2獨立地爲鹵素、羥基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-2取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-3取代的胺基； 各個R 2-3-2-2-1獨立地爲鹵素或羥基； 各個R 2-3-2-2-2獨立地爲羧基、鹵素、氘、氧代或羥基； 各個R 2-3-2-2-3獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-2-3獨立地爲氫或 ；各個R 2-3-2-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各個R 2-3-2-3-1-1獨立地爲C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-3-2-4獨立地爲鹵素； 各個R 2-3-2-5獨立地爲鹵素、羥基、氧代、C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-5-1取代的C 1-C 6烷基；各個R 2-3-2-5-1獨立地爲鹵素； 各個R 2-3-2-6獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-3-3-1-1取代的胺基；各個R 2-3-3-1-1獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-4爲未取代或被一個或多個R 2-4-1取代的4-10元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-4-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R 2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一個或多個R 2-4-4取代的C 3-C 6環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-4-1獨立地爲羥基、鹵素、C 1-C 6烷基、 或 ；各個R 2-4-2獨立地爲羥基、鹵素或C 1-C 6烷基；各個R 2-4-3獨立地爲羥基、鹵素或C 1-C 6烷基；各個R 2-4-4獨立地爲羥基、鹵素或C 1-C 6烷基；R 2-4-1-1爲C 1-C 6烷基；各個R 2-4-1-2爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-5獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R 2-5-1取代的4-10元雜環烷基、 、未取代或被一個或多個R 2-5-3取代的6-10元芳基、C 1-C 6烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-5-1獨立地爲 或 ； R 2-5-1-1爲氫或C 1-C 6烷基； 各個R 2-5-1-2獨立地爲氫或C 1-C 6烷基； R 2-5-2獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-5-3獨立地爲C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-6獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-6-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R 2-6-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-6-1獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基或 ；R 2-6-1-1爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-6-2獨立地爲鹵素或C 1-C 6烷基； R 2-7爲C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-7-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R 2-7-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-7-1獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基、 或 ；R 2-7-1-1爲C 1-C 6烷基；R 2-7-1-2爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-7-2獨立地爲鹵素或C 1-C 6烷基； 各個R 2-8獨立地爲C 1-C 6烷基，或兩個R 2-8與其相連接原子形成未取代或被一個或多個R 2-8-1取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-8-1獨立地爲 ；R 2-8-1-1爲氫或C 1-C 6烷基； 各個R 2-9獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-9-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-9-1獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-10獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-10-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-10-1獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-11獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-11-1取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R 2-11-2取代的3-6元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-11-1獨立地爲C 1-C 6烷基；各個R 2-11-2獨立地爲C 1-C 6烷基； R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R 3-2取代的3-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 3-1獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基或 ； 各個R 3-1-1獨立地爲鹵素或羥基；R 3-1-2爲C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； 各個R 3-2獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 3-2-1取代的C 1-C 6烷基或 ； 各個R 3-2-1獨立地爲鹵素；R 3-2-2爲C 1-C 6烷基或C 2-C 4烯基； R 4爲氫、氘、鹵素、氰基、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R 4-2取代的C 1-C 6烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 4-1獨立地爲 或 ； 各個R 4-2獨立地爲未取代或被一個或多個R 4-2-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； R 4-1-1爲C 1-C 6烷基；各個R 4-1-2獨立地爲C 1-C 6烷基；各個R 4-2-1獨立地爲C 1-C 6烷基； 當環B爲 時，R 2爲 或 。
- 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中， A爲 、 或 ； R A爲氫或C 1-C 6烷基； 環B爲未取代的或被1個或2個R B取代的5元並6元雜芳環或未取代的或被1個或2個R B取代的5元並5元雜芳環；所述5元並6元雜芳環的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5元並5元雜芳環的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R B獨立地爲氧代、羥基、鹵素或C 1-C 6烷基，或兩個R B與其相連的原子一起形成3-6元環烷基； R 1爲羥基、未取代或被一個或多個R 1-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 1-3取代的3-6元雜環烷基、 或未取代或被一個或兩個R 1-5取代的胺基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 1-1獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R 1-1-1獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R 1-1-2獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R 1-1-3獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素； 各個R 1-2獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-2-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2-2取代的C 2-C 6炔基、未取代或被一個或多個R 1-2-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 1-2-4取代的C 2-C 6烯基或未取代或被一個或兩個R 1-2-5取代的胺基；各個R 1-2-1獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-1-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-1-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-2獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-2-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-2-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-3獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-3-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-3-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-4獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-4-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-4-1獨立地爲鹵素； 各個R 1-3獨立地爲氰基、氘、羥基、胺基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-3-1取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-3-2取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-3-1獨立地爲鹵素；各個R 1-3-2獨立地爲鹵素； R 1-4爲C 1-C 6烷基； 各個R 1-5爲獨立地爲C 1-C 6烷基、 或C 3-C 6環烷基； R 1-5-1爲C 1-C 6烷基或胺基； 或，R 1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R 0取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O、P和S中的一種或多種，雜原子個數爲3個、4個或5個；各個R 0獨立地爲C 1-C 6烷基或氧代； R 2爲氫、未取代或被一個或多個R 2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R 2-3取代的4-10元雜環烷基、 、 、未取代或被一個或多個R 2-6取代的C 1-C 6烷基、 或 ；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的C 1-C 6烷基、 、 或未取代或被一個或多個R 2-1-4取代的C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-1-1獨立地爲氰基或鹵素；R 2-1-2爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-1-3獨立地爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-1-4獨立地爲鹵素； 各個R 2-2獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-2-1取代的C 1-C 6烷基、 或 ； 各個R 2-2-1獨立地爲氰基或鹵素；R 2-2-2爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-2-3獨立地爲氫或C 1-C 6烷基； 各個R 2-3獨立地爲氰基、氧代、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-3-1取代的C 1-C 6烷基、 、 、未取代或被一個或多個R 2-3-4取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-5取代的C 1-C 6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-3-1-1取代的C 1-C 6烷氧基； R 2-3-2爲氫或未取代或被一個或多個R 2-3-2-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-3獨立地爲氫或C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-4獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-5獨立地爲鹵素； 各個R 2-3-1-1獨立地爲鹵素； 各個R 2-3-2-1獨立地爲鹵素； 各個R 2-4爲未取代或被一個或多個R 2-4-1取代的4-10元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-4-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R 2-4-3取代的6-10元芳基或未取代或被一個或多個R 2-4-4取代的C 3-C 6環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-4-1獨立地爲羥基、鹵素、C 1-C 6烷基、 或 ；各個R 2-4-2獨立地爲羥基、鹵素或C 1-C 6烷基；各個R 2-4-3獨立地爲羥基、鹵素或C 1-C 6烷基；各個R 2-4-4獨立地爲羥基、鹵素或C 1-C 6烷基；R 2-4-1-1爲C 1-C 6烷基；各個R 2-4-1-2爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-5獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R 2-5-1取代的4-10元雜環烷基、 ；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-5-1獨立地爲 或 ； R 2-5-1-1爲氫或C 1-C 6烷基； 各個R 2-5-1-2獨立地爲氫或C 1-C 6烷基； R 2-5-2獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-6獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-6-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R 2-6-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-6-1獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基或 ；R 2-6-1-1爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-6-2獨立地爲鹵素或C 1-C 6烷基； R 2-7爲C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-7-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R 2-7-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-7-1獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基、 或 ；R 2-7-1-1爲C 1-C 6烷基；R 2-7-1-2爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-7-2獨立地爲鹵素或C 1-C 6烷基； 各個R 2-8獨立地爲C 1-C 6烷基，或兩個R 2-8與其相連接原子形成未取代或被一個或多個R 2-8-1取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-8-1獨立地爲 ；R 2-8-1-1爲氫或C 1-C 6烷基； R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R 3-2取代的3-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 3-1獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基或 ； 各個R 3-1-1獨立地爲鹵素；R 3-1-2爲C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； 各個R 3-2獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 3-2-1取代的C 1-C 6烷基或 ； 各個R 3-2-1獨立地爲鹵素；R 3-2-2爲C 1-C 6烷基或C 2-C 4烯基； R 4爲氫、鹵素、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R 4-2取代的C 1-C 6烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 4-1獨立地爲 或 ； 各個R 4-2獨立地爲未取代或被一個或多個R 4-2-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； R 4-1-1爲C 1-C 6烷基；各個R 4-1-2獨立地爲C 1-C 6烷基；各個R 4-2-1獨立地爲C 1-C 6烷基； 當環B爲 時，R 2爲 或 。
- 如請求項2所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）R A中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （2）環B中，所述5元並5元雜芳環的雜原子爲N，雜原子個數可爲1個、2個或3個，例如 ； （3）環B中，所述3-6元環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基；例如環丙基； （4）環B中，所述5元並6元雜芳環的雜原子選自N和/或O，雜原子個數可爲1個、2個或3個，例如 、 、 、 、 或 ； （5）R 1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基或異丙基； （6）R 1中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環戊烷；例如環丙基、環丁烷或雙環戊烷； （7）R 1中，所述3-6元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個；所述3-6元雜環烷基的雜原子可爲O或N，雜原子個數還可爲1；例如 、 或 ； （8）R 1-1中，所述3-6元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個；所述3-6元雜環烷基的雜原子還可爲O或N，雜原子個數還可爲1；例如 、 或 ； （9）各個R 1-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （10）各個R 1-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基或異丙基； （11）各個R 1-1中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基； （12）各個R 1-1中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基； （13）各個R 1-1-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （14）各個R 1-1-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （15）各個R 1-1-3中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （16）各個R 1-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （17）各個R 1-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基或異丙基； （18）各個R 1-2中，所述C 2-C 6炔基爲 、 、 、 、 或 ，例如 ； （19）各個R 1-2中，所述C 2-C 6烯基爲 、 、 、 、 、 或 ，例如 ； （20）R 1-2中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基； （21）各個R 1-2-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （22）各個R 1-2-1中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基； （23）各個R 1-2-1-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （24）各個R 1-2-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （25）各個R 1-2-2中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基； （26）各個R 1-2-2-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （27）各個R 1-2-3中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （28）各個R 1-2-3中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基； （29）各個R 1-2-3-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （30）各個R 1-2-4中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （31）各個R 1-2-4中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基； （32）各個R 1-2-4-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （33）各個R 1-2-5中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基或異丙基； （34）各個R 1-2-5中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環戊烷；例如環丙基、環丁烷或雙環戊烷； （35）各個R 1-3中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （36）各個R 1-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （37）各個R 1-3中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基； （38）各個R 1-3-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （39）各個R 1-3-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （40）R 1-4中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （41）各個R 1-5中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （42）各個R 1-5中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基或雙環戊烷；例如環丙基、環丁烷或雙環戊烷； （43）R 1-5-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （44）當R 1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R 0取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基爲5-6元雜環烷基，例如 或 ； （45）各個R 0中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （46）R 2中，所述6-10元芳基爲苯基或萘基，例如苯基； （47）R 2中，所述5-10元雜芳基爲5或6元雜芳基或5元並6元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子可選自N和/或S中的一種或多種，雜原子個數可爲1個或2個；所述5元雜芳基的雜原子可選自N和/或S，雜原子個數爲2個；所述6元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個或2個；所述5元並6元雜芳基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數爲2個； （48）R 2中，所述4-10元雜環烷基爲單環、橋環、並環或螺環；所述單環可爲4-6元雜環烷基；所述並環可爲5元並6元雜環烷基或4元並6元雜環烷基；所述螺環可爲4環螺6環、4環螺5環或4環螺4環；所述4-10元雜環烷基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數可爲1個或2個； （49）R 2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （50）各個R 2-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （51）各個R 2-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （51）各個R 2-1中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基； （53）各個R 2-1-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （54）各個R 2-1-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （55）各個R 2-1-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （56）各個R 2-1-4中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （57）各個R 2-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （58）各個R 2-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基； （59）各個R 2-2-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （60）各個R 2-2-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （61）各個R 2-2-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （62）各個R 2-3中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （63）各個R 2-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （64）各個R 2-3中，所述3-6元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個；所述3-6元雜環烷基的雜原子還可爲O或N，雜原子個數還可爲1；例如 ； （65）各個R 2-3中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基； （66）各個R 2-3-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （67）各個R 2-3-1中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基或乙氧基；R 2-3-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基； （68）各個R 2-3-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （69）各個R 2-3-4中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲異丙基； （70）各個R 2-3-5中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （71）各個R 2-3-1-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （72）各個R 2-3-2-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （73）各個R 2-4中，所述4-10元雜環烷基爲單環；所述4-10元雜環烷基可爲4-6元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個或2個； （75）各個R 2-4中，所述5-10元雜芳基爲5元並6元雜芳基；所述5元並6元雜芳基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數可爲2個； （76）各個R 2-4中，所述6-10元芳基爲苯基或萘基，例如苯基； （77）各個R 2-4中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環戊基； （78）各個R 2-4-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （79）各個R 2-4-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （80）各個R 2-4-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （81）各個R 2-4-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （82）各個R 2-4-3中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （83）各個R 2-4-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （84）各個R 2-4-4中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （85）各個R 2-4-4中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （86）R 2-4-1-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基； （86）各個R 2-4-1-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基； （88）各個R 2-5中，所述4-10元雜環烷基爲單環；所述4-10元雜環烷基爲4-6元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數可爲1個或2個； （89）R 2-5-1-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （90）各個R 2-5-1-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基； （91）R 2-5-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基； （92）各個R 2-6中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （93）各個R 2-6中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （94）各個R 2-6中，所述4-10元雜環烷基爲單環；所述4-10元雜環烷基爲4-6元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數可爲1個或2個； （95）各個R 2-6中，所述5-10元雜芳基爲5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子可選自N和/或S，雜原子個數可爲2個； （96）各個R 2-6-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （97）各個R 2-6-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （98）R 2-6-1-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （99）各個R 2-6-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，可爲甲基或異丙基； （100）各個R 2-6-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （101）各個R 2-7中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （102）各個R 2-7中，所述4-10元雜環烷基爲單環或螺環；所述單環可爲4-6元雜環烷基；所述螺環4環螺6環、4環螺5環或4環螺4環；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個或2個； （103）各個R 2-7中，所述5-10元雜芳基爲5或6元雜芳基或5元並6元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子可選自N和/或S中的一種或多種，雜原子個數可爲1個或2個；所述5元雜芳基的雜原子可選自N和/或S，雜原子個數爲2個；所述6元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個或2個；所述5元並6元雜芳基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數爲2個； （104）各個R 2-7-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （105）各個R 2-7-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （106）R 2-7-1-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （107）各個R 2-7-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （108）各個R 2-7-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （109）各個R 2-8中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （110）各個R 2-8中，所述4-10元雜環烷基爲單環；所述單環可爲4-6元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個或2個； （111）各個R 2-8-1-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （112）R 3中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基、5元並5元雜芳基或5元並6元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子可選自N和/或S中的一種或多種，雜原子個數可爲1個或2個；所述5元雜芳基的雜原子可選自N和/或S，雜原子個數爲2個；所述5元並6元雜芳基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5元並5元雜芳基的雜原子可選自N和/或O，雜原子個數爲2個； （113）R 3中，所述3-10元雜環烷基爲單環；所述單環可爲4-6元雜環烷基；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N，雜原子個數爲1個或2個； （114）各個R 3-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （115）各個R 3-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （116）各個R 3-1-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （117）R 3-1-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或乙基； （118）R 3-1-2中，所述C 2-C 6烯基爲 、 、 、 、 、 或 ，例如 ； （119）R 3-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （120）R 3-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，可爲甲基； （121）R 3-2-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （122）R 3-2-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （123）R 3-2-2中，所述C 2-C 6烯基爲 、 、 、 、 、 或 ，例如 ； （125）R 4中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （126）R 4中，所述5-10元雜環烷基爲螺環；所述螺環可爲4環螺6環、4環螺5環或4環螺4環；所述4-10元雜環烷基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個或2個； （127）R 4中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （128）各個R 4-2中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基；所述5元雜芳基的雜原子可選自N和/或S，雜原子個數爲2個； （129）R 4-1-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或異丙基； （130）各個R 4-1-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （131）各個R 4-2-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基； （132）R 1-2-5-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基或異丙基； 和（133）R 2-7-1-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基。
- 如請求項2所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）R 1爲未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基或未取代或被一個或多個R 1-3取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個； （2）各個R 1-2獨立地爲氰基或未取代或被一個或多個R 1-2-1取代的C 1-C 6烷基； （3）各個R 1-2-1獨立地爲鹵素； （4）各個R 1-3獨立地爲未取代或被一個或多個R 1-3-1取代的C 1-C 6烷基； （5）各個R 1-3-1獨立地爲鹵素； （6）R 2爲氫或未取代或被一個或多個R 2-3取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個； （7）各個R 2-3獨立地爲 ； （8）R 2-3-2爲C 1-C 6烷基； （9）R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R 3-2取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個； （10）各個R 3-1獨立地爲羥基、鹵素或未取代或被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基； （11）各個R 3-1-1獨立地爲鹵素； （12）各個R 3-2獨立地爲 ； （13）R 3-2-2爲C 1-C 6烷基或C 2-C 4烯基； （14）R 4爲未取代或被一個或多個R 4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個、2個或3個； （15）各個R 4-1獨立地爲 或 ； （16）R 4-1-1爲C 1-C 6烷基； 和（17）各個R 4-1-2獨立地爲C 1-C 6烷基。
- 如請求項2所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）R 1爲未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基或4元雜環烷基；所述4元雜環烷基的雜原子爲O，雜原子個數爲1個； （2）R 2爲氫或未取代或被一個或多個R 2-3取代的6-10元雜環烷基；所述6-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2； （3）R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-6元雜芳基或未取代或被一個或多個R 3-2取代的5-6元雜環烷基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個； （4）R 3-2-2爲C 2-C 4烯基； 和（5）R 4爲未取代或被一個或多個R 4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2個。
- 如請求項2所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）R 1爲未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基； （2）R 2爲氫或未取代或被一個或多個R 2-3取代的6-10元雜環烷基；所述6-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2； （3）R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個； 和（4）R 4爲未取代或被一個或多個R 4-1取代的7-9元雜環烷基；所述7-9元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個。
- 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述如式I所示的化合物爲如式I-a所示的化合物； ； Y爲C或N，X爲C或N， W爲N、CH、O、NR 4或CR 4； Z爲CH、O或N； T 1爲C或N； T 2爲C或N； A、R 1、R 2、R 3和R 4的定義如權利要求1-6任一項所述。
- 如請求項7所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，T 1、T 2、X和Y中至少一個爲N，或Y、W和Z中僅含一個雜原子。
- 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式I-A、如式I-B或如式I-C所示的化合物 、 或 ； 和/或，所述如式I所示的化合物爲如式I-b、如式I-c、如式I-d、如式I-e、如式I-f、如式I-g、如式I-h、如式I-i、如式I-j、如式I-k、如式I-L或如式I-m所示的化合物 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 如請求項2所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物爲方案1、方案2或方案3； 方案1、R 1爲未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基或未取代或被一個或多個R 1-3取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個； 各個R 1-2獨立地爲氰基或未取代或被一個或多個R 1-2-1取代的C 1-C 6烷基；各個R 1-2-1獨立地爲鹵素； 各個R 1-3獨立地爲未取代或被一個或多個R 1-3-1取代的C 1-C 6烷基；各個R 1-3-1獨立地爲鹵素； R 2爲氫或未取代或被一個或多個R 2-3取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個； 各個R 2-3獨立地爲 ； R 2-3-2爲C 1-C 6烷基； R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R 3-2取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個； 各個R 3-1獨立地爲羥基、鹵素或未取代或被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 3-1-1獨立地爲鹵素； 各個R 3-2獨立地爲 ； R 3-2-2爲C 1-C 6烷基或C 2-C 4烯基； R 4爲未取代或被一個或多個R 4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 4-1獨立地爲 或 ； R 4-1-1爲C 1-C 6烷基； 各個R 4-1-2獨立地爲C 1-C 6烷基； 方案2、R 1爲未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基或4元雜環烷基；所述4元雜環烷基的雜原子爲O，雜原子個數爲1個； 各個R 1-2獨立地爲氰基或未取代或被一個或多個R 1-2-1取代的C 1-C 6烷基；各個R 1-2-1獨立地爲鹵素； R 2爲氫或未取代或被一個或多個R 2-3取代的6-10元雜環烷基；所述6-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2； 各個R 2-3獨立地爲 ； R 2-3-2爲C 1-C 6烷基； R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-6元雜芳基或未取代或被一個或多個R 3-2取代的5-6元雜環烷基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個； 各個R 3-1獨立地爲鹵素或未取代或被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 3-1-1獨立地爲鹵素； 各個R 3-2獨立地爲 ； R 3-2-2爲C 2-C 4烯基； R 4爲未取代或被一個或多個R 4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2個； 各個R 4-1獨立地爲 或 ； R 4-1-1爲C 1-C 6烷基； 各個R 4-1-2獨立地爲C 1-C 6烷基； 方案3、R 1爲未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基； 各個R 1-2獨立地爲氰基或未取代或被一個或多個R 1-2-1取代的C 1-C 6烷基；各個R 1-2-1獨立地爲鹵素； R 2爲氫或未取代或被一個或多個R 2-3取代的6-10元雜環烷基；所述6-10元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個或2； 各個R 2-3獨立地爲 ； R 2-3-2爲C 1-C 6烷基； R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個； 各個R 3-1獨立地爲鹵素或未取代或被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 3-1-1獨立地爲鹵素； R 4爲未取代或被一個或多個R 4-1取代的7-9元雜環烷基；所述7-9元雜環烷基的雜原子爲N，雜原子個數爲1個； 各個R 4-1獨立地爲 或 ； R 4-1-1爲C 1-C 6烷基； 各個R 4-1-2獨立地爲C 1-C 6烷基。
- 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）R 1爲羥基、未取代或被一個或多個R 1-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 1-3取代的3-6元雜環烷基、 或未取代或被一個或兩個R 1-5取代的胺基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 1-1獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R 1-1-1獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R 1-1-2獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R 1-1-3獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素； 各個R 1-2獨立地爲氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-2-2取代的C 2-C 6炔基、未取代或被一個或多個R 1-2-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 1-2-4取代的C 2-C 6烯基、未取代或被一個或兩個R 1-2-5取代的胺基或 ；各個R 1-2-2-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-3獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-3-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-3-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-4獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-4-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-4-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-6獨立地爲胺基；各個R 1-2-5獨立地爲 ；各個R 1-2-5-1獨立地爲C 1-C 6烷基；各個R 1-3獨立地爲氰基、氘、羥基、胺基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-3-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-3-2取代的C 1-C 6烷氧基或C 2-C 6炔基；各個R 1-3-1獨立地爲鹵素；各個R 1-3-2獨立地爲鹵素； R 1-4爲C 1-C 6烷基； 各個R 1-5爲獨立地爲C 1-C 6烷基、 或C 3-C 6環烷基； R 1-5-1爲C 1-C 6烷基或胺基； 或，R 1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R 0取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O、P和S中的一種或多種，雜原子個數爲3個、4個或5個；各個R 0獨立地爲C 1-C 6烷基或氧代； （2）R 2爲氫、未取代或被一個或多個R 2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的5-10元雜芳基、被一個或多個R 2-3取代的4-12元雜環烷基、 、 、未取代或被一個或多個R 2-6取代的C 1-C 6烷基、 、 、未取代或被一個或多個R 2-9取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 2-10取代的C 3-C 6環烯基、 ；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的C 1-C 6烷基、 、 或未取代或被一個或多個R 2-1-4取代的C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-1-1獨立地爲氰基或鹵素；R 2-1-2爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-1-3獨立地爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-1-4獨立地爲鹵素； 各個R 2-2獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-2-1取代的C 1-C 6烷基、 、 、C 1-C 6烷氧基或 ； 各個R 2-2-1獨立地爲氰基或鹵素；R 2-2-2爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-2-3獨立地爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-2-4獨立地爲C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基； 各個R 2-3獨立地爲被一個或多個R 2-3-1取代的C 1-C 6烷基、 、未取代或被一個或多個R 2-3-4取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-7取代的胺基、未取代或被一個或多個R 2-3-9取代的5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3-1獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R 2-3-1-2取代的C 3-C 6環烷基； R 2-3-2爲氫或、被一個或多個R 2-3-2-1取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個R 2-3-2-2取代的C 3-C 6環烷基、 、未取代或被一個或多個R 2-3-2-5取代的3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-6取代的5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3-4獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-7獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-9獨立地爲氧代或C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-1-2獨立地爲C 1-C 6烷氧基；各個R 2-3-2-1獨立地爲羥基、氧代、 、未取代或被一個或多個R 2-3-2-1-3取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3-2-1-1獨立地爲C 1-C 6烷基或6-10元芳基；各個R 2-3-2-1-2獨立地爲C 1-C 6烷基；各個R 2-3-2-1-3獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-2-2獨立地爲鹵素、羥基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-2取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-3取代的胺基； 各個R 2-3-2-2-1獨立地爲鹵素或羥基； 各個R 2-3-2-2-2獨立地爲鹵素、氘、氧代或羥基； 各個R 2-3-2-2-3獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-2-3獨立地爲氫或 ；各個R 2-3-2-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各個R 2-3-2-3-1-1獨立地爲C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-3-2-4獨立地爲鹵素； 各個R 2-3-2-5獨立地爲鹵素、羥基、氧代、C 1-C 6烷氧基、被一個或多個R 2-3-2-5-1取代的C 1-C 6烷基；各個R 2-3-2-5-1獨立地爲鹵素； 各個R 2-3-2-6獨立地爲C 1-C 6烷基；各個R 2-4爲被一個或多個R 2-4-1取代的4-10元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-4-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R 2-4-3取代的6-10元芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-4-1獨立地爲羥基、鹵素、C 1-C 6烷基、 或 ；各個R 2-4-2獨立地爲羥基、鹵素或C 1-C 6烷基；各個R 2-4-3獨立地爲羥基、鹵素或C 1-C 6烷基； 各個R 2-5獨立地爲氫、被一個或多個R 2-5-1取代的4-10元雜環烷基、 、未取代或被一個或多個R 2-5-3取代的6-10元芳基、C 1-C 6烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-5-1獨立地爲 或 ； R 2-5-1-1爲氫或C 1-C 6烷基； 各個R 2-5-1-2獨立地爲氫或C 1-C 6烷基； R 2-5-2獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-5-3獨立地爲C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-6獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-6-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R 2-6-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-6-1獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基或 ；R 2-6-1-1爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-6-2獨立地爲鹵素或C 1-C 6烷基； R 2-7爲C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-7-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R 2-7-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-7-1獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基、 或 ；R 2-7-1-1爲C 1-C 6烷基；R 2-7-1-2爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-7-2獨立地爲鹵素或C 1-C 6烷基； 各個R 2-8獨立地爲C 1-C 6烷基，或兩個R 2-8與其相連接原子形成未取代或被一個或多個R 2-8-1取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-8-1獨立地爲 ；R 2-8-1-1爲氫或C 1-C 6烷基； 各個R 2-9獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-9-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-9-1獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-10獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-10-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-10-1獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-11獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-11-1取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R 2-11-2取代的3-6元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-11-1獨立地爲C 1-C 6烷基；各個R 2-11-2獨立地爲C 1-C 6烷基； （3）R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R 3-2取代的3-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 3-1獨立地爲羥基、鹵素、被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基或 ； 各個R 3-1-1獨立地爲羥基R 3-1-2爲C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； 各個R 3-2獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 3-2-1取代的C 1-C 6烷基或 ； 各個R 3-2-1獨立地爲鹵素；R 3-2-2爲C 1-C 6烷基或C 2-C 4烯基； （4）R 4爲氘、氰基、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5-10元雜環烷基、或被一個或多個R 4-2取代的C 1-C 6烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 4-1獨立地爲 或 ； 各個R 4-2獨立地爲未取代或被一個或多個R 4-2-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； R 4-1-1爲C 1-C 6烷基；各個R 4-1-2獨立地爲C 1-C 6烷基；各個R 4-2-1獨立地爲C 1-C 6烷基。
- 如請求項2所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）R 1爲羥基、未取代或被一個或多個R 1-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 1-3取代的3-6元雜環烷基、 或未取代或被一個或兩個R 1-5取代的胺基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 1-1獨立地爲氘、羥基、氰基、鹵素、3-6元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-1取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；各個R 1-1-1獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R 1-1-2獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素；各個R 1-1-3獨立地爲氘、羥基、氰基或鹵素； 各個R 1-2獨立地爲氘、羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-2-2取代的C 2-C 6炔基、未取代或被一個或多個R 1-2-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 1-2-4取代的C 2-C 6烯基或未取代或被一個或兩個R 1-2-5取代的胺基；各個R 1-2-2獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-2-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-2-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-3獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-3-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-3-1獨立地爲鹵素；各個R 1-2-4獨立地爲鹵素、羥基或未取代或被一個或多個R 1-2-4-1取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-2-4-1獨立地爲鹵素； 各個R 1-3獨立地爲氰基、氘、羥基、胺基、鹵素、未取代或被一個或多個R 1-3-1取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一個或多個R 1-3-2取代的C 1-C 6烷氧基；各個R 1-3-1獨立地爲鹵素；各個R 1-3-2獨立地爲鹵素； R 1-4爲C 1-C 6烷基； 各個R 1-5爲獨立地爲C 1-C 6烷基、 或C 3-C 6環烷基； R 1-5-1爲C 1-C 6烷基或胺基； 或，R 1中的原子與A中的原子相連形成未取代或被一個或多個R 0取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O、P和S中的一種或多種，雜原子個數爲3個、4個或5個；各個R 0獨立地爲C 1-C 6烷基或氧代； （2）R 2爲氫、未取代或被一個或多個R 2-1取代的6-10元芳基、未取代或被一個或多個R 2-2取代的5-10元雜芳基、被一個或多個R 2-3取代的4-10元雜環烷基、 、 、未取代或被一個或多個R 2-6取代的C 1-C 6烷基、 或 ；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-1獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-1-1取代的C 1-C 6烷基、 、 或未取代或被一個或多個R 2-1-4取代的C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-1-1獨立地爲氰基或鹵素；R 2-1-2爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-1-3獨立地爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-1-4獨立地爲鹵素； 各個R 2-2獨立地爲氰基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-2-1取代的C 1-C 6烷基、 或 ； 各個R 2-2-1獨立地爲氰基或鹵素；R 2-2-2爲氫或C 1-C 6烷基；各個R 2-2-3獨立地爲氫或C 1-C 6烷基； 各個R 2-3獨立地爲被一個或多個R 2-3-1取代的C 1-C 6烷基、 、 、未取代或被一個或多個R 2-3-4取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3-1獨立地爲氰基； R 2-3-2爲氫；各個R 2-3-4獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-4爲被一個或多個R 2-4-1取代的4-10元雜環烷基、未取代或被一個或多個R 2-4-2取代的5-10元雜芳基、未取代或被一個或多個R 2-4-3取代的6-10元芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-4-1獨立地爲羥基、鹵素、C 1-C 6烷基、 或 ；各個R 2-4-2獨立地爲羥基、鹵素或C 1-C 6烷基；各個R 2-4-3獨立地爲羥基、鹵素或C 1-C 6烷基； 各個R 2-5獨立地爲氫、被一個或多個R 2-5-1取代的4-10元雜環烷基、 ；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-5-1獨立地爲 或 ； R 2-5-1-1爲氫或C 1-C 6烷基； 各個R 2-5-1-2獨立地爲氫或C 1-C 6烷基； R 2-5-2獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-6獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-6-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R 2-6-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-6-1獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基或 ；R 2-6-1-1爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-6-2獨立地爲鹵素或C 1-C 6烷基； R 2-7爲C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-7-1取代的4-10元雜環烷基或未取代或被一個或多個R 2-7-2取代的5-10元雜芳基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-7-1獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷基、 或 ；R 2-7-1-1爲C 1-C 6烷基；R 2-7-1-2爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-7-2獨立地爲鹵素或C 1-C 6烷基； 各個R 2-8獨立地爲C 1-C 6烷基，或兩個R 2-8與其相連接原子形成未取代或被一個或多個R 2-8-1取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-8-1獨立地爲 ；R 2-8-1-1爲氫或C 1-C 6烷基； （3）R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-10元雜芳基或未取代或被一個或多個R 3-2取代的3-10元雜環烷基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述3-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 3-1獨立地爲羥基、鹵素或 ； R 3-1-2爲C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基； 各個R 3-2獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 3-2-1取代的C 1-C 6烷基或 ； 各個R 3-2-1獨立地爲鹵素；R 3-2-2爲C 1-C 6烷基或C 2-C 4烯基； （4）R 4爲未取代或被一個或多個R 4-1取代的5-10元雜環烷基、被一個或多個R 4-2取代的C 1-C 6烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 4-1獨立地爲 或 ； 各個R 4-2獨立地爲未取代或被一個或多個R 4-2-1取代的5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； R 4-1-1爲C 1-C 6烷基；各個R 4-1-2獨立地爲C 1-C 6烷基；各個R 4-2-1獨立地爲C 1-C 6烷基。
- 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）環B中，所述5元並6元雜芳環的雜原子爲N和/或O，雜原子個數可爲1個、2個或3個，例如 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （2）R 1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基、乙基、異丙基或三級丁基； （3）R 1中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環戊烷或 ；例如環丙基、環丁烷、雙環戊烷或 ； （4）R 1中，所述3-6元雜環烷基的雜原子爲N、O或S，雜原子個數爲1個或2個；所述3-6元雜環烷基的雜原子可爲O或N，雜原子個數還可爲1個；例如 、 、 或 ； （5）各個R 1-3中，所述C 2-C 6炔基爲 、 、 、 、 或 ，例如 ； （6）R 2中，所述5-10元雜芳基爲5或6元雜芳基、5元並5元雜芳基、5元並6元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲2個，例如 ；所述6元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個，例如 ；所述5元並5元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲3個，例如 ；所述5元並6元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數爲1個、2個或3個， 、 或 ； （7）R 2中，所述4-12元雜環烷基爲單環、橋環、並環和螺環中的一種或多種；所述4-12元雜環烷基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數可爲1個、2個或3個；所述單環可爲4-6元雜環烷基；所述並環可爲5元並6元雜環烷基、4元並6元雜環烷基或5元並5元雜環烷基；所述螺環可爲4環螺6環、4環螺5環、4環螺4環、5環螺6環或3環螺6環；所述橋環可爲二環辛雜烷或二環庚雜烷； （8）R 2中，所述4-12元雜環烷基爲飽和雜環烷基或含有1到2個雙鍵的雜環烷基； （9）R 2中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環戊基； （10）R 2中，所述C 3-C 6環烯基爲含有1個雙鍵環烯基，可爲五元環烯基，例如 ； （11）各個R 2-2中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基； （12）各個R 2-2-4中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （13）各個R 2-2-4中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環丙基； （14）各個R 2-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基、乙基、異丙基或三級丁基； （15）各個R 2-3中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，可爲甲氧基、乙氧基或異丙氧基； （16）各個R 2-3中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環丙基； （17）各個R 2-3中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基或6元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數可爲1個、2個或3個；所述5元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數爲2個或3個，例如 、 、 或 ；所述6元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個或2個，例如 ； （18）各個R 2-3-1中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環丙基； （19）R 2-3-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基、乙基、異丙基或三級丁基； （20）R 2-3-2中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環丙基或環丁基； （21）R 2-3-2中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如異丙氧基； （22）R 2-3-2中，所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個或2個；例如 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （23）R 2-3-2中，所述5-10元雜芳基爲5或6元雜芳基或5元並6元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數可爲1個或2個；所述5元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數爲2個；所述6元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個；所述5元並6元雜芳基的雜原子可爲O，雜原子個數爲2個； （24）各個R 2-3-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基或乙基； （25）各個R 2-3-6中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （26）各個R 2-3-7中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （27）各個R 2-3-8中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基或異丙基； （28）各個R 2-3-8中，所述C 3-C 6環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如環丙基； （29）各個R 2-3-9中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （30）各個R 2-3-1-2中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基； （31）各個R 2-3-1-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （32）各個R 2-3-2-1中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基； （33）各個R 2-3-2-1中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基；所述5元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲3個； （34）各個R 2-3-2-1-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （35）各個R 2-3-2-1-1中，所述6-10元芳基爲苯基或萘基，例如苯基； （36）各個R 2-3-2-1-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （37）各個R 2-3-2-1-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （38）各個R 2-3-2-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （39）各個R 2-3-2-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （40）各個R 2-3-2-2中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基； （41）各個R 2-3-2-2-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （42）各個R 2-3-2-2-2中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （43）各個R 2-3-2-2-3中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （44）各個R 2-3-2-3-1中，所述6-10元芳基爲苯基或萘基，例如苯基； （45）各個R 2-3-2-3-1-1中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基； （46）各個R 2-3-2-4中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （47）各個R 2-3-2-5中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （48）各個R 2-3-2-5中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基； （49）各個R 2-3-2-5中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基； （50）各個R 2-3-2-5-1中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟； （51）各個R 2-3-2-6中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （52）各個R 2-3-3-1-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （53）各個R 2-5中，所述6-10元芳基爲苯基或萘基，例如苯基； （54）各個R 2-5中，所述C 1-C 6烷基爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （55）R 2-5-1-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基或異丙基； （56）各個R 2-5-3中，所述C 1-C 6烷氧基爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、一級丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基，例如甲氧基； （57）各個R 2-9中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子可爲N和/或S，雜原子個數可爲1個或2個；所述5元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲2個；例如 ； （58）各個R 2-10中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子可爲N和/或S，雜原子個數可爲1個或2個；所述5元雜芳基的雜原子可爲N，雜原子個數爲2個；例如 ； （59）各個R 2-11中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基；所述5元雜芳基的雜原子可爲N和/或S，雜原子個數可爲2個；例如 或 ； （60）各個R 2-11中，所述3-6元雜環烷基的雜原子爲O，雜原子個數可爲1個；例如 ； （61）各個R 2-11-1中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （62）各個R 2-11-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基； （63）R 3中，所述5-10元雜芳基爲5元雜芳基、5元並5元雜芳基或5元並6元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子可爲N和/或S，雜原子個數可爲1個、2個或3個；所述5元雜芳基的雜原子可爲N和/或S，雜原子個數爲2個或3個；所述5元並6元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5元並5元雜芳基的雜原子可爲N和/或O，雜原子個數爲2個，雜原子個數爲1個、2個或3個； （64）R 3-2-2中，所述C 1-C 6烷基爲C 1-C 4烷基，可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，例如甲基或乙基； （65）R 4中，所述鹵素爲氟、氯、溴或碘，例如氟或氯； （66）R 4中，所述4-10元雜環烷基爲單環或螺環；所述單環可爲6元雜環烷基；所述螺環可爲4環螺6環、4環螺5環或4環螺4環；所述4-10元雜環烷基的雜原子可爲N，雜原子個數爲1個或2個。
- 如請求項13所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）所述4-12元雜環烷基爲3環螺6元並6元雜環烷基，例如 ； （2）所述二環辛雜烷爲二環[2.2.2]辛雜烷，例如 ； （3）所述二環庚雜烷爲二環[3.1.1]庚雜烷，例如 ； （4）所述4-6元雜環烷基爲 、 、 、 、 或 ； （5）所述5元並6元雜環烷基爲 、 、 或 ； （6）所述5元並5元雜環烷基爲 ； （7）所述4環螺6環爲 、 、 或 ； （8）所述3環螺6環爲 ； （9）所述5環螺6環爲 。
- 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）R 1爲被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基、未取代或被一個或多個R 1-3取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； （2）各個R 1-2獨立地爲C 2-C 6炔基； （3）各個R 1-3獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R 1-3-1取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基； （4）各個R 1-3-1獨立地爲鹵素； （5）R 2爲被一個或多個R 2-3取代的4-12元雜環烷基；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； （6）各個R 2-3獨立地爲 、5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲2個或3個； （7）R 2-3-2爲被一個或多個R 2-3-2-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2取代的C 3-C 6環烷基、 、未取代或被一個或多個R 2-3-2-5取代的3-6元雜環烷基、5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N和/或O，雜原子個數爲1個或2個； （8）各個R 2-3-2-1獨立地爲羥基、 ； （9）各個R 2-3-2-1-1獨立地爲C 1-C 6烷基； （10）各個R 2-3-2-2獨立地爲鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-2取代的C 1-C 6烷氧基、胺基； （11）各個R 2-3-2-2-2獨立地爲氘； （12）各個R 2-3-2-3獨立地爲氫或 ； （13）各個R 2-3-2-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各個R 2-3-2-3-1-1獨立地爲C 1-C 6烷氧基； （14）各個R 2-3-2-5獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-5-1取代的C 1-C 6烷基； （15）各個R 2-3-2-5-1獨立地爲鹵素； （16）R 3爲未取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個； （17）R 3爲 ； （18）R 4爲氘、氰基、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個或2個； （19）各個R 4-1獨立地爲 ；R 4-1-1爲C 1-C 6烷基。
- 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物爲方案4、方案5、方案6或方案7： 方案4、 R 1爲未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基； 各個R 1-2獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R 1-2-1取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基； 各個R 1-2-1獨立地爲氘、鹵素、羥基； R 2爲被一個或多個R 2-3取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3獨立地爲 、5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲2個或3個； R 2-3-2爲被一個或多個R 2-3-2-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2取代的C 3-C 6環烷基、 、未取代或被一個或多個R 2-3-2-5取代的3-6元雜環烷基、5-10元雜芳基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲1個或2個； 各個R 2-3-2-1獨立地爲羥基、 ； 各個R 2-3-2-1-1獨立地爲C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-2-2獨立地爲鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-2取代的C 1-C 6烷氧基、胺基； 各個R 2-3-2-2-2獨立地爲氘； 各個R 2-3-2-3獨立地爲氫或 ； 各個R 2-3-2-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各個R 2-3-2-3-1-1獨立地爲C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-3-2-5獨立地爲鹵素、C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-5-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-2-5-1獨立地爲鹵素； R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個； 各個R 3-1獨立地爲被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 3-1-1獨立地爲鹵素； R 4爲氫、氰基、鹵素、C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 4-1取代的5-10元雜環烷基；所述5-10元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個或2個； 各個R 4-1獨立地爲 ；R 4-1-1爲C 1-C 6烷基； 方案5、 R 1爲未取代或被一個或多個R 1-2取代的C 3-C 6環烷基； 各個R 1-2獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R 1-2-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 1-2-1獨立地爲氘、鹵素； R 2爲被一個或多個R 2-3取代的4-10元雜環烷基；所述4-10元雜環烷基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3獨立地爲 ； R 2-3-2爲被一個或多個R 2-3-2-2取代的C 3-C 6環烷基、被一個或多個R 2-3-2-5取代的3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個；所述5-10元雜芳基的雜原子爲N和/或O，雜原子個數爲1個或2個； 各個R 2-3-2-2獨立地爲C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-2取代的C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-3-2-2-2獨立地爲氘； 各個R 2-3-2-5獨立地爲C 1-C 6烷基； R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個； 各個R 3-1獨立地爲被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 3-1-1獨立地爲鹵素； R 4爲氫、氰基、C 1-C 6烷基； 方案6、 R 1爲未取代或被一個或多個R 1-3取代的3-6元雜環烷基； 各個R 1-3獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R 1-3-1取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基； 各個R 1-3-1獨立地爲鹵素、氘； R 2爲未取代或被一個或多個R 2-3取代的4-12元雜環烷基；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3獨立地爲氧代、未取代或被一個或多個R 2-3-1取代的C 1-C 6烷基、 、 ； 各個R 2-3-1獨立地爲羥基、鹵素、未取代或被一個或多個R 2-3-1-1取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一個或多個R 2-3-1-3取代的胺基； 各個R 2-3-1-1獨立地爲氘； 各個R 2-3-1-3獨立地爲C 1-C 6烷基； R 2-3-2爲C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2取代的C 3-C 6環烷基； 各個R 2-3-2-2獨立地爲C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-2取代的C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-3-2-2-2獨立地爲氘； 各個R 2-3-3獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R 2-3-3-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-3-3-1-1取代的胺基； 各個R 2-3-3-1-1獨立地爲C 1-C 6烷基； R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個； 各個R 3-1獨立地爲被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 3-1-1獨立地爲鹵素； R 4爲氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基； 方案7、 R 1爲未取代或被一個或多個R 1-3取代的3-6元雜環烷基； 各個R 1-3獨立地爲氰基、未取代或被一個或多個R 1-3-1取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基； 各個R 1-3-1獨立地爲鹵素； R 2爲未取代或被一個或多個R 2-3取代的4-12元雜環烷基；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 各個R 2-3獨立地爲氧代、未取代或被一個或多個R 2-3-1取代的C 1-C 6烷基、 、 ； 各個R 2-3-1獨立地爲羥基、未取代或被一個或多個R 2-3-1-1取代的C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-3-1-1獨立地爲氘； R 2-3-2爲C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2取代的C 3-C 6環烷基； 各個R 2-3-2-2獨立地爲C 1-C 6烷基、未取代或被一個或多個R 2-3-2-2-2取代的C 1-C 6烷氧基； 各個R 2-3-2-2-2獨立地爲氘； 各個R 2-3-3獨立地爲氫、未取代或被一個或多個R 2-3-3-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 2-3-3-1獨立地爲未取代或被一個或多個R 2-3-3-1-1取代的胺基； 各個R 2-3-3-1-1獨立地爲C 1-C 6烷基； R 3爲未取代或被一個或多個R 3-1取代的5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基的雜原子爲N和/或S，雜原子個數爲3個； 各個R 3-1獨立地爲被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-C 6烷基； 各個R 3-1-1獨立地爲鹵素； R 4爲氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基。
- 如請求項7所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式IV所示的化合物， 環D爲3-6元雜環烷基；所述3-6元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 環C爲4-12元雜環烷基；所述4-12元雜環烷基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； 環A爲5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基的雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子個數爲1個、2個或3個； n爲0、1或2；m爲0、1或2；k爲0、1或2； R 1-3’爲氫或R 1-3； R 1-3、R 2-3和R 3-1的定義如權利要求1-6、11-16中任一項所述。
- 如請求項17所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述如式I-a所示的化合物可爲如式V所示的化合物， M爲N、O或S； i爲0、1或2；j爲0、1或2；i和j不同時爲0； 環C、環A、R 1-3’、R 1-3、R 2-3、R 3-1、n、m和k的定義如權利要求17所述； 較佳地，所述如式I-a所示的化合物可爲如式VI所示的化合物， 環C、環A、R 1-3’、R 1-3、R 2-3、R 3-1、n、m、k、i和j的定義如權利要求17所述； 更佳地，所述如式I-a所示的化合物可爲如式VII所示的化合物， V 1爲CH、N或O；V 2爲CH、N或O；V 1和V 2不同時爲CH； R 3-1’爲氫或R 3-1； R V 1爲氫或R 2-3；R V 2爲氫R 2-3； R 1-3’、R 1-3、R 2-3、R 3-1、n、m、i和j的定義如權利要求17所述； 或，所述如式I-a所示的化合物可爲如式VIII所示的化合物， R V 1、R V 2、R 1-3’、R 1-3、R 2-3、R 3-1’、n、m、i和j的定義如權利要求17所述； 最佳地，所述如式I-a所示的化合物可爲如式IX所示的化合物， U爲CH、N或O； p爲0、1或2；q爲0、1或2； R 1-3’、R 1-3、R 2-3、R 3-1’、n、m、i和j的定義如權利要求17所述； 或，所述如式I-a所示的化合物可爲如式X所示的化合物， R G爲R 2-3-2或 ； R 1-3’、R 1-3、R 2-3、R 3-1’、R 2-3-2、R 2-3-3、V 1、V 2、n、m、i和j的定義如權利要求17所述。
- 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述的如式I所示的化合物滿足如下條件中的一種或多種： （1）環B爲 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （2）R 1爲 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、OH、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ，或R 1中的原子與A中的原子相連形成 或 ； （3）R 2爲氫、甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； （4）R 3爲 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 和（5）R 4爲氫、氘、Cl、F、CN、甲基、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；其中，所述如式I所示的化合物爲如下任一化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 一種藥物組合物，其包含物質Z以及藥用輔料，所述物質Z爲如權利要求1-20任一項所述的如式I所示化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物。
- 一種物質Z在製備PARG抑制劑以及治療和/或預防PARG相關疾病的藥物的應用，所述物質Z爲如式I所示化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物；所述PARG相關疾病可爲乳腺癌，例如三陰性乳腺癌。
- 一種物質Z在製備治療和/或預防乳腺癌的藥物的應用，所述物質Z爲如權利要求1-20任一項所述的如式I所示化合物、其藥學上可接受的鹽或同位素化合物，所述乳腺癌可爲三陰性乳腺癌。
- 一種如式II、III、IV或V所示化合物或其鹽， 、 、 、 ； 其中，R5爲氫或PMB；R6爲鹵素、氘；R7爲R3、氫或 ；R8爲氫或C1-C6烷基；R9爲 、 或鹵素； R1、R2、R3、X、Y、Z和W的定義如權利要求1-19任一項所述； 較佳地，R6中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氯或溴； 和/或，R8中，所述C1-C6烷基可爲C1-C4烷基，又可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、一級丁基、二級丁基或三級丁基，還可爲甲基或乙基； 和/或，R9中，所述鹵素可爲氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。
- 如權利要求24所述的如式II、III、IV或V所示化合物或其鹽，其中，所述如式II所示化合物爲如下任一結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 和/或，所述如式III所示化合物爲如下任一結構： 、 或 ； 和/或，所述如式IV所示化合物爲如下任一結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 和/或，所述如式V所示化合物爲如下任一結構： 、 、 或 。
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